Bidil

Description de Bidil

Bidil est une combinaison à dose fixe de dinitrate d'isosorbide un vasodilatateur avec des effets sur les artères et les veines et le chlorhydrate d'hydralazine un vasodilatateur à prédominance artérielle.

Le dinitrate d'isosorbure est décrit chimiquement comme 14: 36-dianhydro-d-glucitol Dinitrate et sa formule structurelle est:

Le dinitrate d'isosorbure est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec la formule empirique C ₆ H ₈ N ₂ O ₈ et un poids moléculaire de 236,14. Il est librement soluble dans les solvants organiques tels que le chloroforme d'alcool et l'éther, mais n'est que peu soluble dans l'eau.

Le chlorhydrate d'hydralazine est décrit chimiquement comme un monohydrochorhydrate 1-hydrazinophtalazine et sa formule structurelle est:

Le chlorhydrate d'hydralazine est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec la formule empirique C ₈ H ₈ N ₄ • HCl et un poids moléculaire de 196,64. Il est soluble dans l'eau légèrement soluble dans l'alcool et très légèrement soluble dans l'éther.

Quelle est la posologie pour Sudafed

Chaque comprimé bidil pour l'administration orale contient 20 mg de dinitrate d'isosorbide et 37,5 mg de chlorhydrate d'hydralazine.

Les ingrédients inactifs dans les comprimés bidil comprennent: la cellulose anhydre, la cellulose de sodium, le glycolate de sodium Glycolate dioxyde de dioxyde de magnésium stéarate hypromellose FD

Utilisations pour bidil

Traitement de l'insuffisance cardiaque chez les patients noirs auto-identifiés

Bidil est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque en complément de la thérapie standard chez les patients noirs auto-identifiés afin d'améliorer la survie pour prolonger le temps à l'hospitalisation pour l'insuffisance cardiaque et à améliorer l'état fonctionnel déclaré par le patient.

Limitations d'utilisation

There is little experience in patients with NYHA class IV heart failure.

Dosage pour bidil

Bidil doit être initié à une dose d'une tablette Bidil trois fois par jour. Titrer à un maximum de deux comprimés trois fois par jour s'il est toléré.

Bien que le titrage de Bidil puisse être rapide (3 à 5 jours), certains patients peuvent subir des effets secondaires et peuvent prendre plus de temps pour atteindre leur dose maximale tolérée. La posologie peut être diminuée à aussi peu que la moitié de la tablette bidil trois fois par jour si des effets secondaires intolérables se produisent. Des efforts doivent être faits pour titrer dès que les effets secondaires se calment.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les comprimés de dinitrate d'isosorbide Bidil (dinitrate d'isosorbide de 20 mg) sont des comprimés de chlorhydrate d'hydralazine) sont des bconvex oranges d'environ 8 mm de diamètre à revêtement de film et débossés avec 20 d'un côté sur la partition et n de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Tablettes bidil Contiennent 20 mg de dinitrate d'isosorbide et 37,5 mg de chlorhydrate d'hydralazine. Ils sont du biconvexe environ 8 mm de diamètre de diamètre des comprimés orange enrobés de film débossés 20 d'un côté sur la partition et n de l'autre côté.

NDC 24338-010-09: bouteilles de 90

Conserver à 25 ° C (77 ° F) excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .] Gardez les bouteilles bien fermées.

Protéger de la lumière. Dispenser dans un récipient serré résistant à la lumière.

Fabriqué pour: Arbor Pharmaceuticals LLC Atlanta GA 30328. Fabriqué par: Lannett Company Inc. Philadelphia PA 19136. Révisé: avril 2021

Effets secondaires de Bidil

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Bidil a été évalué pour la sécurité chez 517 patients atteints d'insuffisance cardiaque en A-HEFT. Au total, 317 de ces patients ont reçu Bidil pendant au moins 6 mois et 220 ont reçu Bidil pendant au moins 12 mois. Dans A-HEFT, 21% des patients ont interrompu les bidil pour les effets indésirables, contre 12% qui ont arrêté le placebo. Les effets indésirables globaux étaient plus fréquents chez les patients traités par Bidil que chez les patients traités par placebo. Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés avec une incidence après arrondir ≥ 2% plus élevé sur BIDIL que sur le placebo dans A-HEFT, quelle que soit la causalité. Les raisons les plus courantes de l'arrêt de Bidil dans l'essai A-HEFT ont été les maux de tête (7%).

Tableau 1: Réactions indésirables se produisant dans l'étude A-HEFT chez ≥ 2% des patients traités par Bidil.

	Bidil (N = 517)%	Placebo (N = 527)%
Mal de tête	50	21
Vertiges	32	14
Asthénie	14	11
Nausée	10	6
Hypotension	8	4
Sinusite	4	2
Tachycardie ventriculaire	4	2
Paresthésie	4	2
Vomissement	4	2
Amblyopie	3	1

Dans les études cliniques V-HEFT I et II, un total de 587 patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont été traités avec la combinaison de dinitrate d'isosorbide et de chlorhydrate d'hydralazine. La fréquence du modèle de type et la gravité des effets indésirables rapportées dans ces études étaient similaires à celles rapportées dans un hier a décrit ci-dessus et aucune réaction indésirable inhabituelle n'a été signalée.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Bidil. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Utilisation de Bidil: Les effets indésirables suivants ont été identifiés à l'utilisation de Bidil.

Troubles cardiaques: Palpitations

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: Étourdissements en acouphènes

Troubles oculaires: Vision de l'œdème des paupières floues

Troubles gastro-intestinaux: Constipation de l'inconfort abdominal

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Douleur faciale rinçage goit

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Douleur en extrémité myalgie

Troubles nerveux: Dysgeusia Hypoestesthésie Migraine Syncope

Troubles rénaux et urinaires: Chromaturia syndrome rénal pulmonaire

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Dyspnée

Système de reproduction et troubles mammaires: Dysfonction érectile

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Érythème hyperhidrose prurit de gonflement

Utilisation de chlorhydrate d'hydralazine ou de dinitrate d'isosorbure: Les réactions suivantes ont été rapportées avec l'utilisation d'un chlorhydrate d'hydralazine ou d'un dinitrate d'isosorbure.

Troubles du système sanguin et lymphatique: Dyscrasies sanguines agranulocytose purpura eosinophilia splénomégalie.

Troubles oculaires: Conjonctivite lacrimation.

Troubles gastro-intestinaux: Ileus paralytique.

Troubles hépatobiliaires: Hépatite.

Troubles psychiatriques: Désorientation des réactions psychotiques.

Troubles rénaux et urinaires: Difficulté de miction.

Interactions médicamenteuses pour bidil

Inhibiteurs de la phosphodiestérase

Bidil is contraindicated in patients who are using a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)- specific phosphodiesterase type 5 (PDE5) PDE5 inhibitors such as avanafil sildenafil vardenafil and tadalafil have been shown to potentiate the hypotensive effects of organic nitrates. Do not use Bidil in patients who are taking the soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator riociguat. Concomitant use can cause hypotension [see Contre-indications ].

Avertissements pour Bidil

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Bidil

Hypotension

Une hypotension symptomatique, en particulier avec une posture verticale, peut se produire avec même de petites doses de bidil. L'hypotension est plus susceptible de se produire chez les patients qui ont été épuisés en volume ou en sel; Correction avant le début de Bidil [voir Effets indésirables ].

Lupus érythémateux systémique

Il a été rapporté que le chlorhydrate d'hydralazine provoque un syndrome systémique du lupus érythémateux (LED) induit par le médicament. Les symptômes et les signes régressent généralement lorsque le chlorhydrate d'hydralazine est interrompu.

Aggraver les maladies cardiaques ischémiques

Le chlorhydrate d'hydralazine peut provoquer une tachycardie et une hypotension conduisant potentiellement à une ischémie myocardique et à l'angine, en particulier chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique.

Névrite périphérique

Le chlorhydrate d'hydralazine a été associé à la névrite périphérique mis en évidence par l'engourdissement et les picotements de paresthésie qui peuvent être liés à un effet antipyridoxine. La pyridoxine doit être ajoutée au traitement bidil si de tels symptômes se développent.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Chlorhydrate d'hydralazine

Une incidence accrue de tumeurs pulmonaires (adénomes et adénocarcinomes) a été observée dans une étude à vie chez des souris albinos suisses recevant du chlorhydrate d'hydralazine en continu dans leur eau potable à une dose d'environ 250 mg / kg par jour (6 fois le MRHD fourni par bidil sur une surface corporelle). Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans sur des rats recevant du chlorhydrate d'hydralazine par gavage à des niveaux de dose de 15 30 et 60 mg / kg / jour (jusqu'à 3 fois le MRHD de bidil sur une base de surface corporelle) examen microscopique du foie groupes). Les tumeurs cellulaires interstitielles bénignes des testicules ont également été significativement augmentées dans le groupe à forte dose.

Le chlorhydrate d'hydralazine est mutagène dans les systèmes bactériens et est positif dans les études de réparation de l'ADN des hépatocytes de rat et de lapin in vitro. Des études supplémentaires in vivo et in vitro utilisant des cellules de lymphome des cellules germinales fibroblastes des cellules de moelle osseuse de souris des hamsters chinois et des fibroblastes des lignées cellulaires humaines n'ont démontré aucun potentiel mutagène ou clastogène de l'hydrochloride d'hydralazine.

Dinitrate d'isosorbide

Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène ou cancérigène du dinitrate d'isosorbide. Une étude de reproduction modifiée à deux liberes chez les rats nourris avec un dinitrate d'isosorbide à 25 ou 100 mg / kg / jour (jusqu'à 9 fois la dose humaine maximale recommandée de bidil sur une surface corporelle) n'a révélé aucune preuve de fertilité ou de gestation altérée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur l'utilisation des bidil chez les femmes enceintes et des données insuffisantes sur ses composants (hydralazine et dinitrate d'isosorbide) pour évaluer un risque associé aux médicaments de malformations congénitales ou de fausse couche avec une utilisation du premier trimestre. Les données publiées disponibles sur l'utilisation de l'hydralazine pendant la grossesse au cours des deuxième et troisième trimestres n'ont pas montré d'association avec des résultats défavorables liés à la grossesse.

Le chlorhydrate d'hydralazine est tératogène chez les souris à 66 mg / kg et peut-être chez les lapins à 33 mg / kg (2 et 3 fois le MRHD de bidil sur une base corporelle).

Il a été démontré que le dinitrate d'isosorbure provoque une augmentation liée à la dose de l'embryon-toxicité (excès de chiots momifiés) chez le lapin à 70 mg / kg (12 fois le MRHD de bidil sur une surface corporelle).

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Les femmes enceintes souffrant d'insuffisance cardiaque courent un risque accru de naissances prématurées. La classification clinique des maladies cardiaques peut s'aggraver avec une grossesse et entraîner une mort maternelle et / ou une mortinaissance.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de bidil dans le lait humain ou animal les effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Bidil et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de Bidil ou de l'état maternel sous-jacent.

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Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Bidil chez les enfants n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Bidil n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé devrait commencer à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique et rénale et de la maladie concomitante ou d'autres thérapies médicamenteuses.

Isosorbide Dinitrate Ses métabolites actifs et Hydralazine peuvent être éliminés plus lentement chez les patients âgés.

Trouble rénal

Il n'y a pas d'études sur les troubles rénaux à l'aide de Bidil. Aucun ajustement de dose n'est requis pour l'hydralazine ou l'isosorbure de dinitrite [voir Pharmacologie clinique ].

La dialyzabilité de l'hydralazine n'a pas été déterminée. La dialyse n'est pas une méthode efficace pour éliminer le dinitrate d'isosorbide ou son isosorbide-5-mononitrate métabolite du corps.

Trouble hépatique

L'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de l'hydralazine seul n'a pas été déterminé. Les concentrations de dinitrates d'isosorbide augmentent chez les patients atteints de cirrhose. Il n'y a pas d'études sur les troubles hépatiques utilisant Bidil.

Informations sur la surdose pour Bidil

Les signes et symptômes de surdosage avec Bidil devraient être ceux d'un effet pharmacologique excessif, c'est-à-dire que la vasodilatation a réduit le débit cardiaque et l'hypotension et les signes et les symptômes comprennent la confusion de maux de tête tachycardie et le rinçage de la peau généralisée. Les complications peuvent inclure une ischémie myocardique et une arythmie cardiaque infarcale myocardique ultérieure et un choc profond. Syncope Coma et la mort peuvent s'ensuivre sans traitement approprié.

Expérience humaine

Il n'y a pas de cas documentés de surdosage avec Bidil. Aucun décès par empoisonnement aigu n'a été signalé.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le soutien du système cardiovasculaire est d'une importance primordiale. Le choc doit être traité avec des vasopresseurs à expanseurs plasmatiques et des agents inotropes positifs. Le contenu gastrique doit être évacué en prenant des précautions adéquates pour prévenir l'aspiration. Ces manipulations doivent être effectuées après que le statut cardiovasculaire a été stabilisé car ils pourraient précipiter les arythmies cardiaques ou augmenter la profondeur du choc.

Chez les patients atteints d'une maladie rénale ou d'un traitement par insuffisance cardiaque congestive, entraînant une expansion centrale du volume n'est pas sans danger. Le traitement de la surdose de dinitrate d'isosorbide chez ces patients peut être difficile et une surveillance invasive peut être nécessaire.

Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par exemple, des manœuvres pour modifier le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination des composants de Bidil. La dialyse n'est pas efficace pour éliminer le dinitrate d'isosorbide circulant. La dialyzabilité de l'hydralazine n'a pas été déterminée.

Méthémoglobinémie

Les ions nitrates libérés pendant le métabolisme du dinitrate d'isosorbide peuvent oxyder l'hémoglobine en méthémoglobine. Il existe des rapports de cas de méthémoglobinémie importante en association avec des surdoses modérées de nitrates organiques. Les niveaux de méthémoglobine sont mesurables par la plupart des laboratoires cliniques. La méthémoglobinémie pourrait être grave chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique en raison de la dynamique d'échange de gaz de tissu de lit vasculaire déjà compromis. Le sang de méthémoglobinémique classique est décrit comme du brun chocolat sans changement de couleur lors de l'exposition à l'air. Lorsque la méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est le bleu de méthylène de 1 à 2 mg / kg par voie intraveineuse.

Contre-indications pour bidil

Bidil is contraindicated in patients who are allergic to organic nitrates.

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N'utilisez pas Bidil chez les patients qui prennent des inhibiteurs de PDE-5 tels que le tadalafil ou le vardenafil ou le vardenafil Avanafil. L'utilisation concomitante peut provoquer une sévère syncope d'hypotension ou une ischémie myocardique [voir Interactions médicamenteuses ].

N'utilisez pas Bidil chez les patients qui prennent le stimulateur soluble soluble de Guanylate cyclase (SGC). L'utilisation concomitante peut provoquer une hypotension.

Pharmacologie clinique for Bidil

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action sous-jacent aux effets bénéfiques de la bidil dans le traitement de l'insuffisance cardiaque n'a pas été établi.

Le dinitrate d'isosorbure est un vasodilatateur affectant à la fois les artères et les veines. Ses propriétés de dilator résultent de la libération d'oxyde nitrique et de l'activation ultérieure de la guanylyl cyclase et de la relaxation ultime du muscle lisse vasculaire.

Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d'exercice pour évaluer l'efficacité anti-anginale des nitrates de la livraison chronique. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs n'étaient pas plus efficaces que le placebo après 24 heures (ou moins) de thérapie continue. Les tentatives de surmonter la tolérance au nitrate par escalade de dose même à des doses bien supérieures à celles utilisées de manière aiguë ont constamment échoué. Ce n'est qu'après que les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures que la réponse aux nitrates est restaurée.

Le chlorhydrate d'hydralazine est un dilatateur sélectif du muscle lisse artériel. Les données sur les animaux suggèrent que l'hydralazine peut également atténuer la tolérance aux nitrates.

Pharmacodynamique

La base des effets cliniques bénéfiques de Bidil n'est pas connu. Dans une petite étude de patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique administré des doses uniques d'hydralazine 75 mg d'isosorbure de dialitrate 20 mg et la combinaison que la combinaison a provoqué une diminution statistiquement significative de la pression du coin capillaire pulmonaire par rapport à l'hydralazine seule. L'augmentation du débit sanguin rénal du débit cardiaque et du flux sanguin des membres avec la combinaison n'était cependant pas supérieure à celle de l'hydralazine seule. Il n'y a pas d'étude des effets hémodynamiques après un dosage multiple.

Pharmacocinétique

Absorption

Bidil

Après une seule dose orale de 75 mg d'hydralazine plus 40 mg de dinitrate d'isosorbide à 19 adultes en bonne santé, des concentrations plasmatiques maximales d'hydralazine (88 ng / ml / 65 kg) et un dinitrate d'isosorbide (76 ng / ml / 65 kg) ont été atteints dans 1 heure.

Les demi-vies étaient d'environ 4 heures pour l'hydralazine et environ 2 heures pour le dinitrate d'isosorbide. Les concentrations plasmatiques maximales des deux métabolites actifs isosorbide-2-mononitrate et isosorbide-5-mononitrate étaient respectivement de 98 et 364 ng / ml / 65 kg à environ 2 heures. Aucune information n'est actuellement disponible concernant l'effet de la nourriture sur la biodisponibilité de l'hydralazine ou de l'isosorbide Dinitrate des comprimés bidil.

Chlorhydrate d'hydralazine

Environ 2/3 d'une dose de 50 mg de ¹⁴ Le chlorhydrate de C-hydralazine donné dans les capsules de gélatine a été absorbé chez les sujets hypertendus. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la biodisponibilité absolue moyenne d'une seule dose orale d'hydralazine 75 mg varie de 10 à 26% avec les pourcentages plus élevés des acétylateurs lents. L'administration de doses passant de 75 mg à 1000 mg trois fois par jour à des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive a entraîné une augmentation jusqu'à 9 fois de la dose normalisée par la dose indiquant la cinétique non linéaire de l'hydralazine reflétant probablement le métabolisme de premier passage satuable.

Dinitrate d'isosorbide

Absorption of isosorbide dinitrate from tablets after oral dosing is nearly complete. The average bioavailability of isosorbide dinitrate is about 25% but is highly variable (10%-90%) because of first-pass metabolism and increases progressively during chronic therapy. Serum concentrations reach their maximum about one hour after ingestion.

Distribution

Chlorhydrate d'hydralazine

Après l'administration intraveineuse d'hydralazine à une dose de 0,3 mg / kg, le volume de distribution à l'état d'équilibre chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive était de 2,2 L / kg.

Dinitrate d'isosorbide

Le volume de distribution du dinitrate d'isosorbide est de 2 à 4 L / kg. Environ 28% du dinitrate d'isosorbide circulant est lié aux protéines.

Dans des conditions à l'état d'équilibre, le dinitrate d'isosorbide s'accumule de manière significative dans la paroi musculaire (pectorale) et veineuse (saphène) par rapport aux concentrations plasmatiques simultanées.

Métabolisme

Hydralazine est métabolisé par oxydation et conjugaison du cycle d'acétylation avec des composés endogènes, y compris l'acide pyruvique. L'acétylation se produit principalement pendant le premier passage après l'administration orale qui explique la dépendance de la biodisponibilité absolue sur le phénotype de l'acétylateur. Environ 50% des patients sont des acétylateurs rapides et ont une exposition plus faible.

Après l'administration orale d'hydralazine, les principaux métabolites circulants sont l'hydralazine pyruvate hydrazone et la méthyltriazolophtalazine. L'hydralazine est l'entité pharmacologique principale; L'hydralazine pyruvate hydrazone n'a qu'une activité hypotensive et tachycardique minimale. L'activité pharmacologique de la méthyltriazolophtalazine n'a pas été déterminée. La principale métabolite identifiée d'hydralazine excrétée dans l'urine est l'acétylhydrazinophtalazinone.

Dinitrate d'isosorbide Supprime un métabolisme de premier passage dans le foie et est éliminé à un rythme de 2 à 4 L / minute avec une demi-vie sérique d'environ 1 heure. L'autorisation de l'isosorbure de dinitrate est principalement par dénitration au 2 mononitrate (15 à 25%) et au 5-mononitrate (75 à 85%). Les deux métabolites ont une activité biologique, en particulier le 5-mononitrate qui a une demi-vie globale d'environ 5 heures. Le 5-mononitrate est éliminé par dénitration à la glucuronidation à l'isosorbure dans les glucuronides à 5 mononitrates et par dénitration / hydratation au sorbitol. Le 2-mononitrate semble participer aux mêmes voies métaboliques avec une demi-vie d'environ 2 heures.

Élimination

Hydralazine

Métabolisme is the main route for the elimination of hydralazine. Negligible amounts of unchanged hydralazine are excreted in urine.

Dinitrate d'isosorbide

La plupart des dinitrates d'isosorbide sont éliminés de façon réduite sous forme de métabolites conjugués.

Populations spécifiques

Aucune étude pharmacocinétique en populations spéciales n'a été menée avec Bidil. La pharmacocinétique des populations spéciales est basée sur des composants individuels.

Patients gériatriques

La pharmacocinétique de l'hydralazine et de l'isosorbure de dinitrate seule ou en combinaison n'a pas été déterminée chez les patients de plus de 65 ans.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de l'hydralazine et de l'isosorbure de dinitrate seule ou en combinaison n'a pas été déterminée chez les patients de moins de 18 ans.

Genre

Il n'y a pas d'études sur les effets dépendants du genre avec l'hydralazine. Dans une seule étude de dose avec un dinitrate d'isosorbide, aucune différence de sexe dans la pharmacocinétique du dinitrate d'isosorbide et de ses métabolites mononitrates a été trouvée.

Trouble rénal

L'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique de l'hydralazine n'a pas été déterminé. Dans une étude avec 49 patients hypertendus sous traitement chronique avec l'hydralazine à des doses quotidiennes de 25-200 mg, la dose quotidienne d'hydralazine chez 19 sujets avec une fonction rénale gravement altérée (autorisation de créatinine 5-28 ml / min) et chez 17 sujets avec une fonction rénale normale (Créatinine Claimance> 100 ml / min) Utilisation d'une approche PK de la population n'a pas été différente de l'ajustement DOSE. La dialyzabilité de l'hydralazine n'a pas été déterminée. Dans trois études, l'insuffisance rénale n'a pas affecté la pharmacocinétique du dinitrate d'isosorbide. La dialyse n'est pas une méthode efficace pour éliminer le dinitrate d'isosorbide ou son isosorbide-5-mononitrate métabolite du corps.

Trouble hépatique

L'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de l'hydralazine seul n'a pas été déterminé. Les concentrations de dinitrates d'isosorbide augmentent chez les patients atteints de cirrhose.

Interactions médicament-médicament

Aucune étude d'interaction pharmacocinétique médicament-médicament n'a été menée avec Bidil.

Hydralazine

L'administration d'hydralazine peut augmenter l'exposition à un certain nombre de médicaments, y compris les bêta-bloquants. Chez les hommes en bonne santé, les hommes ont administré une seule dose orale d'hydralazine 50 mg et de propranolol 1 mg / kg, le CMAX et l'AUC pour le propranolol ont approximativement doublé. Chez des sujets sains, il a administré une dose orale unique d'hydralazine 50 mg et de métoprolol 100 mg, le CMAX et l'ASC pour le métoprolol ont augmenté respectivement de 50% et 30%. Chez les femmes prééclamptiques, les doses deux fois par jour d'hydralazine 25 mg et de métoprolol 50 mg ont augmenté le CMAX et l'ASC pour le métoprolol de 90% et 40% respectivement.

Chez les mâles en bonne santé, les doses orales uniques d'hydralazine 25 mg et le lisinopril 20 mg ou l'énalapril 20 mg CMAX et AUC pour le lisinopril ont chacune augmenté de 30% mais les concentrations d'énalapril n'ont pas été affectées.

La co-administration intraveineuse de 0,2 mg / kg d'hydralazine HCl et 40 mg de furosémide chez les patients japonais souffrant d'insuffisance cardiaque congestive a entraîné une augmentation de 20% de la clairance du furosémide.

Dinitrate d'isosorbide

Les effets vasodilatants du dinitrate d'isosorbide coadistique peuvent être additifs à ceux d'autres vasodilatateurs, y compris l'alcool.

Une seule dose de 20 mg de dinitrate d'isosorbide a été administrée à des sujets sains après prétraitement avec 80 mg de propranolol trois fois par jour pendant 48 heures, ce qui n'a résulté en aucun impact sur la pharmacocinétique du dinitrate d'isosorbide et de l'isosorbide-5-mononitrate.

Lorsque des doses orales de 100 mg d'aténolol ont été administrées 2 heures avant le dinitrate d'isosorbide à une dose de 10 mg, aucune différence dans la pharmacocinétique du dinitrate d'isosorbide ou ses mononitrates n'a été observée.

Études cliniques

Bidil or a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride was studied in two placebo-controlled clinical trials in 1692 patients with mild to severe heart failure (mostly NYHA class II and III) and one active control trial (vs. enalapril) in 804 patients. The results of the trials follow:

Placebo-Controlled Study

In the multicenter trial V-HeFT I the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily (n=186) was compared to placebo (n=273) in men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (primarily NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. There was no overall significant difference in mortality between the two treatment groups. There was however a trend favoring hydralazine and isosorbide dinitrate which on retrospective analysis was attributable to an effect in blacks (n=128). Survival in white patients (n=324) was similar on placebo and the combination treatment.

Étude contrôlée par actif

In a second study of mortality V-HeFT II the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily was compared to enalapril in 804 men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. The combination of hydralazine and isosorbide dinitrate was inferior to enalapril overall but retrospective analysis showed that the difference was observed in the white population (n=574); there was essentially no difference in the black population (n=215).

Sur la base de ces analyses rétrospectives suggérant un effet sur la survie chez les patients noirs mais montrant peu de preuves d'un effet dans la population blanche, une troisième étude a été menée chez les patients noirs souffrant d'insuffisance cardiaque.

Placebo-Controlled Study

The A-HeFT trial evaluated BiDil vs. placebo among 1050 self-identified black patients (over 95% NYHA class III) at 169 centers in the United States. All patients had stable symptomatic heart failure. Patients were required to have LVEF ≤ 35% or left ventricular internal diastolic dimension > 2.9 cm/m plus LVEF <45%. Patients were maintained on stable background therapy and randomized to Bidil (n=518) or placebo (n=532). Bidil was initiated at 20 mg isosorbide dinitrate/37.5 mg hydralazine hydrochloride three times daily and titrated to a target dose of 40/75 mg three times daily or to the maximum tolerated dose. Patients were treated for up to 18 months.

The randomized population was 60% male 1% NYHA class II 95% NYHA class III and 4% NYHA class IV with a mean age of 57 years and was generally treated with standard treatments for heart failure including diuretics (94% almost all loop diuretics) beta-blockers (87%) angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I; 78%) angiotensin II receptor blockers (ARBs; 28%) either ACE-I or ARB (93%) digitalis glycosides (62%) and aldosterone antagonists (39%).

Le critère d'évaluation principal était un score composite consistant en la mortalité toutes causes de causes, première hospitalisation pour l'insuffisance cardiaque et les réponses au questionnaire sur l'insuffisance cardiaque du Minnesota Living with Heart. L'essai a été licencié tôt à un suivi moyen de 12 mois principalement en raison d'une réduction statistiquement significative de 43% de la mortalité toutes causes confondues dans le groupe traité par bidil (p = 0,012; voir le tableau 2 et la figure 1). Le critère d'évaluation principal était également statistiquement en faveur de Bidil (p ≤ 0,021). Le groupe traité aux bidil a également montré une réduction de 39% du risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (P <0.001; see Table 2 and Figure 2) and had statistically significant improvement in response to the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire a self-report of the patient's functional status at most time points (see Figure 3). Patients in both treatment groups had mean baseline questionnaire scores of 51 (out of a possible 105).

Tableau 2: Résultats de A-HEFT (population en intention de traiter)

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Les effets sur la survie et l'hospitalisation de l'insuffisance cardiaque étaient similaires dans les sous-groupes par la maladie de base du sexe et l'utilisation de médicaments concomitants comme le montre la figure 4.

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Les patients traités par BIDIL dans l'étude A-HEFT avaient mesuré de manière aléatoire la pression artérielle en moyenne 3/3 mmHg plus faible que les patients sur placebo. La contribution de la différence de pression artérielle à la différence globale des résultats est inconnue. La question de savoir si l'hydralazine et le dinitrate d'isosorbide contribuent à la différence globale des résultats n'ont pas été étudiés dans les essais de résultats. Le dinitrate d'isosorbure et l'hydralazine n'ont pas été systématiquement étudiés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque en tant qu'agents distincts et aucun médicament n'est indiqué pour l'insuffisance cardiaque.

Informations sur les patients pour bidil

Les patients doivent être informés des effets secondaires possibles et conseiller de prendre le médicament régulièrement et continuellement comme indiqué.

Mal de tête

Informer les patients que les maux de tête accompagnent souvent le traitement avec Bidil, en particulier lors du début du traitement. Conseiller aux patients de consulter un médecin pour ajuster la dose de Bidil si les maux de tête continuent avec une possibilité répétée.

Hypotension

Avertir les patients des étourdissements sur la position debout.

Informer les patients que l'apport en liquide inadéquat ou une perte excessive de liquide de la diarrhée ou des vomissements de transpiration peuvent entraîner une baisse excessive de la pression artérielle et provoquer des étourdissements ou même une syncope. Si Syncope se produit, conseille aux patients de cesser Bidil et de notifier leur médecin prescripteur dès que possible.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5

Conseiller aux patients d'informer leurs médecins s'ils prennent ou prévoient de prendre du sildénafil vardenafil ou de tadalafil. Bidil ne doit pas être pris en même temps que les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5.

Aggraver les maladies cardiaques ischémiques

Conseiller aux patients d'informer leurs médecins de toute aggravation des symptômes de l'ischémie myocardique, en particulier celles atteints de cardiomyopathie hypertrophique.

Lupus érythémateux systémique-like Symptoms

Conseiller les patients si des symptômes suggérant un lupus érythémateux systémique - tels que la douleur thoracique de la fièvre arthralgie - se produisent pour informer leur médecin prescripteur.

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Névrite périphérique

Conseiller les patients si les symptômes de la névrite périphérique - engourdissement de la paresthésie et picotements - se produisent pour informer le médecin prescripteur.