Sa marque

Description de Brukinsa

Brukinsa (zanubrutinib) est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La formule empirique du zanubrutinib est c ₂₇ H ₂₉ N ₅ O ₃ et le nom chimique est (S) -7- (1-acryloylpipéridine-4-yl) -2- (4phénoxyphényl) -4567-tétrahydropyrazolo [15- a ] pyrimidine-3-carboxamide. Le zanubrutinib est une poudre blanche à blanc cassé avec un pH de 7,8 en solution saturée. La solubilité aqueuse du zanubrutinib dépend du pH de très légèrement soluble à pratiquement insoluble.

Le poids moléculaire du zanubrutinib est de 471,55 daltons.

Le zanubrutinib a la structure suivante:

Chaque capsule de brukinsa pour l'administration orale contient 80 mg de zanubrutinib et les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium magnésium stéarate microcristalline cellulose et lauryl sulfate de sodium. La coquille de capsule contient de la gélatine à encre noire comestible et du dioxyde de titane.

Utilisations pour brukinsa

Lymphome à cellules du manteau

La brukinsa est indiquée pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (MCL) qui ont reçu au moins une thérapie antérieure.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse global [voir Études cliniques ]. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans un essai de confirmation.

Macroglobulinémie de Waldenstrom

Brukinsa est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de macroglobulinémie (WM) de Waldenstruit [voir Études cliniques ].

Lymphome de zone marginale

La brukinsa est indiquée pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome de zone marginale en rechute ou réfractaire (MZL) qui ont reçu au moins un régime basé sur les CD20.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse global [voir Études cliniques ]. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans un essai de confirmation.

Leucémie lymphocytaire chronique ou petit lymphome lymphocytaire

La brukinsa est indiquée pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphocytaire chronique (LLC) ou de petit lymphome lymphocytaire (SLL) [voir Études cliniques ].

Lymphome folliculaire

La brukinsa est indiquée pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire (FL) en combinaison avec l'obinutuzumab après deux lignes ou plus de thérapie systémique.

Cette indication est approuvée sous l'approbation accélérée en fonction du taux de réponse et de la durabilité de la réponse [voir Études cliniques ]. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description des avantages cliniques dans un essai de confirmation.

Dosage pour brukinsa

Dosage recommandé

La dose recommandée de brukinsa pour la monothérapie ou en combinaison avec l'obinutuzumab est 160 mg prise par voie orale deux fois par jour ou 320 mg pris par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Brukinsa peut être prise avec ou sans nourriture. Conseiller aux patients d'avaler des capsules entières avec de l'eau. Conseiller aux patients de ne pas ouvrir la pause ou de mâcher les capsules. Si une dose de brukinsa est manquée, elle doit être prise dès que possible le même jour avec un retour à l'horaire normal le lendemain.

Dosage Modification For Use In Trouble hépatique

La dose recommandée de brukinsa pour les patients présentant une déficience hépatique sévère est de 80 mg par voie orale deux fois par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Dosage Modifications For Interactions médicamenteuses

Les modifications de posologie recommandées de Brukinsa pour les interactions médicamenteuses sont fournies dans le tableau 1 [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 1: Modifications posologiques à utiliser avec les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A

Drogue à co-administration	Dosage de brukinsa recommandé (dose de départ: 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour)
Clarithromycine 250 mg deux fois par jour a	80 mg deux fois par jour b
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour	80 mg une fois par jour b
Suspension de posaconazole 100 mg une fois par jour	80 mg deux fois par jour b
Posaconazole Suspension Dosage supérieur à 100 mg une fois par jour des comprimés à libération de posaconazole retardé par jour 300 mg une fois par jour du posaconazole intraveineux 300 mg une fois par jour	80 mg une fois par jour b
Autres inhibiteurs forts du CYP3A	80 mg une fois par jour b
Inhibiteur modéré du CYP3A	80 mg deux fois par jour b
Inducteur du CYP3A fort	Évitez l'utilisation concomitante.
Inducteur CYP3A modéré	Évitez l'utilisation concomitante. If these inducers cannot be avoided increase Sa marque dose to 320 mg twice dilly.
a Étant donné que la clarithromycine 250 mg deux fois par jour agit comme un inhibiteur modéré du CYP3A, il est recommandé que les patients soient administrés de la clarithromycine 250 mg deux fois par jour avec 80 mg de brukinsa deux fois par jour [voir Pharmacologie clinique ]. b Modifier ou interrompre la dose de zanubrutinib comme recommandé pour les effets indésirables [voir Posologie et administration ].

Après l'arrêt d'un inhibiteur du CYP3A ou d'un inducteur CYP3A modéré reprendre la dose antérieure de brukinsa [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Dosage Modifications For Réaction indésirables

Les modifications posologiques recommandées de Brukinsa pour les effets indésirables de grade 3 ou plus sont fournis dans le tableau 2.

Tableau 2: Modifications de dosage recommandées pour la réaction indésirable

Réaction indésirable	Réaction indésirable Occurrence	Dosage Modification (Starting Dose: 160 mg twice dilly or 320 mg once dilly)
Toxicités hématologiques [voir Avertissements et précautions ]
Neutropénie fébrile de grade 3 ou de grade 4 Le nombre de plaquettes a diminué à 25000-50000 / mm³ avec des saignements significatifs Le nombre de neutrophiles a diminué à <500/mm³ (lasting more than 10 consecutive days) Le nombre de plaquettes a diminué à <25000/mm³ (lasting more than 10 consecutive days)	D'abord	Interrompre Brukinsa Une fois, la toxicité s'est résolue au grade 1 ou à la baisse ou à la base de base: reprendre 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour.
Deuxième	Interrompre Brukinsa Une fois, la toxicité s'est résolue au grade 1 ou à la baisse ou à la base de base: reprendre 80 mg deux fois par jour ou 160 mg une fois par jour.
Troisième	Interrompre Brukinsa Une fois, la toxicité s'est résolue au grade 1 ou à la baisse ou à la base de base: reprendre 80 mg une fois par jour.
Quatrième	Arrêter Brukinsa
Toxicités non hématologiques [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ]
Toxicités non hématologiques sévères ou potentiellement mortelles a	D'abord	Interrompre Brukinsa Une fois, la toxicité s'est résolue au grade 1 ou à la baisse ou à la base de base: reprendre 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour. a
Deuxième	Interrompre Brukinsa Une fois, la toxicité s'est résolue au grade 1 ou à la baisse ou à la base de base: reprendre 80 mg deux fois par jour ou 160 mg une fois par jour.
Troisième	Interrompre Brukinsa Une fois, la toxicité s'est résolue au grade 1 ou à la baisse ou à la base de base: reprendre 80 mg une fois par jour.
Quatrième	Arrêter Brukinsa.
a Évaluez le risque de prestations avant de reprendre le traitement à la même dose pour la toxicité non hématologique de grade 4.

La lymphocytose asymptomatique dans la LLC et le MCL ne doit pas être considérée comme une réaction indésirable et ces patients devraient continuer à prendre Brukinsa.

Reportez-vous aux informations de prescription de prescription de l'obinutuzumab pour la gestion des toxicités de l'obinutuzumab.

Amox / Clav 875/125

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Capsules : Chaque capsule de 80 mg est une capsule opaque de taille 0 de taille 0 à blanc cassé marqué de Zanu 80 à encre noire.

Stockage et manipulation

Taille de l'emballage	Contenu	Numéro NDC
120 comptes	Bouteille avec un capuchon résistant à l'enfant contenant 120 capsules 80 mg de capsule opaque blanche à blanc cassé marqué de Zanu 80 à l'encre noire	72579-011-02

Stockage

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Fabriqué pour: Beigene USA Inc. 1840 Gateway Dr. FL 3 San Matthew CA 94404. Révisé: Jun

Effets secondaires for Brukinsa

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hémorragie [voir Avertissements et précautions ]
• Infections [voir Avertissements et précautions ]
• Cytopénies [voir Avertissements et précautions
• Deuxième Primary Malignancies [voir Avertissements et précautions ]
• Arythmies cardiaques [voir Avertissements et précautions ]
• Hépatotoxicité y compris Dili [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données dans les avertissements et les précautions reflètent l'exposition à Brukinsa dans neuf monothérapie et 2 essais cliniques combinés administrés à 160 mg deux fois par jour chez 1608 patients et à 320 mg une fois par jour chez 121 patients. Parmi ces 1729 patients, la durée médiane de l'exposition était de 27,6 mois 78% des patients ont été exposés pendant au moins 12 mois et 60% des patients ont été exposés pendant au moins 24 mois.

Dans cette population de sécurité regroupée, les réactions indésirables les plus courantes (≥30%), y compris les anomalies de laboratoire, le nombre de neutrophiles a diminué (51%) le nombre de plaquettes a diminué (41%) une infection des voies respiratoires supérieures (38%) de l'hémorragie (32%) et des douleurs musculo-squelettiques (31%).

Lymphome à cellules du manteau (MCL)

La sécurité de Brukinsa a été évaluée chez 118 patients atteints de MCL qui ont reçu au moins une thérapie antérieure dans deux essais cliniques à bras unique BGB-3111-206 [NCT03206970] et BGB-3111AU-003 [NCT02343120] [voir Études cliniques ]. The median age of patients who received Sa marque in studies BGB-3111-206 et BGB-3111-AU-003 was 62 years (range: 34 to 86) 75% were male 75% were Asian 21% were White et 94% hannonce an ECOG performance status of 0 to 1. Patients hannonce a median of 2 prior lines of therapy (range: 1 to 4). The BGB-3111-206 trial required a nombre de plaquettes ≥75 x 10 ⁹ / L et un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 x 10 ⁹ / L Indépendamment du facteur de croissance Soutenez les enzymes hépatiques ≤2,5 x Limite supérieure de la bilirubine totale normale ≤1,5 ​​x uln. L'essai BGB-3111-AU-003 a nécessité un nombre de plaquettes ≥50 x 10 ⁹ / L et un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 x 10 ⁹ / L Indépendamment du facteur de croissance Soutenir les enzymes hépatiques ≤3 x Limite supérieure de la bilirubine totale normale ≤1,5 ​​x uln. Les deux essais ont nécessité une clairance de créatinine (CLCR) ≥30 ml / min. Les deux essais ont exclu les patients présentant une exposition antérieure à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques à une infection connue de BTK avec un inhibiteur de BTK par le VIH et des preuves sérologiques d'une infection active de l'hépatite B ou de l'hépatite C et des patients nécessitant de forts inhibiteurs du CYP3A ou de forts inducteurs CYP3A. Les patients ont reçu Brukinsa 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour. Parmi les patients recevant du brukinsa, 79% ont été exposés pendant 6 mois ou plus et 68% ont été exposés pendant plus d'un an.

Les effets mortels dans les 30 jours suivant la dernière dose de Brukinsa se sont produits dans 8 (7%) de 118 patients atteints de MCL. Les cas mortels comprenaient une pneumonie chez 2 patients et une hémorragie cérébrale chez un patient.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 36 patients (31%). Les réactions indésirables graves les plus fréquentes qui se sont produites étaient la pneumonie (11%) et l'hémorragie (5%).

Sur les 118 patients atteints de MCL traités avec des patients Brukinsa 8 (7%) ont interrompu le traitement en raison de réactions indésirables dans les essais. La réaction indésirable la plus fréquente conduisant à l'arrêt du traitement était la pneumonie (NULL,4%). Un patient (NULL,8%) a connu une réaction indésirable entraînant une réduction de la dose (hépatite B).

Le tableau 3 résume les effets indésirables dans BGB-3111-206 et BGB-3111-AU-003.

Tableau 3: Réactions indésirables (≥10%) chez les patients recevant du Brukinsa dans les essais BGB-3111-206 et BGB-3111-AU-003

Système corporel	Réaction indésirable	Pour cent de patients (N = 118)
Tous les niveaux	Grade 3 ou plus
Infections et infestations	Infection des voies respiratoires supérieures a	39	0
Pneumonie b	15	10 c
Infection des voies urinaires	11	0.8
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés	Éruption cutanée d	36	0
Ecchymoses e	14	0
Troubles gastro-intestinaux	Diarrhée	23	0.8
Constipation	13	0
Troubles vasculaires	Hypertension	12	3.4
Hémorragie f	11	3.4 c
Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif	Douleur musculo-squelettique g	14	3.4
Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires	Toux	12	0
a Infection des voies respiratoires supérieures includes infection des voies respiratoires supérieures infection des voies respiratoires supérieures viral. b Pneumonie includes pneumonia pneumonia fungal pneumonia cryptococcal pneumonia streptococcal atypical pneumonia lung infection lower respiratory trett infection lower respiratory trett infection betterial lower respiratory trett infection viral. c Comprend une réaction indésirable mortelle. d Éruption cutanée includes all related terms contilning rash. e Ecchymoses includes all related terms contilning bruise bruising contusion ecchymosis. f Hémorragie includes all related terms contilning hemorrhage hematoma. g Douleur musculo-squelettique includes musculoskeletal piln musculoskeletal discomfort myalgia betk piln arthralgia arthritis.

D'autres effets indésirables cliniquement significatifs qui se sont produits dans <10% of patients with mantle cell lymphome include major hemorrhage (defined as ≥ Grannoncee 3 hemorrhage or CNS hemorrhage of any grannoncee) (5%) et heannonceethe (4.2%).

Tableau 4: Anomalies de laboratoire sélectionnées ^a (> 20%) chez les patients atteints de MCL dans des études BGB-3111-206 et BGB-3111-AU-003

Paramètre de laboratoire	Pour cent de patients (N = 118)
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Anomalies hématologiques
Les neutrophiles ont diminué	45	20
Lymphocytose b	41	16
Les plaquettes ont diminué	40	7
L'hémoglobine a diminué	27	6
Anomalies de la chimie
L'acide urique du sang a augmenté	29	2.6
Alt a augmenté	28	0.9
La bilirubine a augmenté	24	0.9
a En fonction des mesures de laboratoire. b La lymphocytose asymptomatique est un effet connu de l'inhibition de BTK.

La macroglobulinémie de Waldenström (WM)

La sécurité de Brukinsa a été étudiée dans deux cohortes d'étude BGB-3111-302 (Aspen). La cohorte 1 comprenait 199 patients atteints de mutation MyD88 (MyD88MUT) WM randomisées et traitées avec Brukinsa (101 patients) ou ibrutinib (98 patients). L'essai comprenait également une cohorte de bras non randomisée 2 avec 26 patients WM de type Wild MyD88 (MyD88WT) et 2 patients avec un statut MyD88 inconnu [voir Études cliniques ].

Parmi les patients qui ont reçu des brukinsa, 93% ont été exposés pendant 6 mois ou plus et 89% ont été exposés pendant plus d'un an.

Dans la cohorte 1 de la population de sécurité de l'étude Aspen (n = 101), l'âge médian des patients ayant reçu du brukinsa était de 70 ans (45-87 ans); 67% étaient des hommes 86% étaient blancs 4% étaient asiatiques et 10% n'étaient pas signalés (race inconnue). Dans la cohorte 2 de la population de sécurité de l'étude Aspen (n = 28), l'âge médian des patients qui ont reçu du brukinsa était de 72 (39-87 ans); 50% étaient des hommes à 96% étaient blancs et 4% n'étaient pas signalés (race inconnue).

Dans la cohorte 1, de graves effets indésirables se sont produits chez 44% des patients qui ont reçu du brukinsa. Des effets indésirables graves chez les patients> 2% des patients comprenaient une pneumonie (3%) de la pneumonie (4%) et le nombre de neutrophiles a diminué (3%) de la pyrexie (3%) (3%) et une neutropénie fébrile (3%). Dans la cohorte 2, de graves effets indésirables se sont produits chez 39% des patients. Des effets indésirables graves chez les patients> 2 patients comprenaient une pneumonie (14%).

L'arrêt permanent de Brukinsa en raison d'une réaction indésirable s'est produit chez 2% des patients de la cohorte 1 et comprenait une hémorragie (1 patient) neutropénie et le nombre de neutrophiles diminués (1 patient); Dans la cohorte 2, l'arrêt permanent de Brukinsa en raison d'une réaction indésirable s'est produit chez 7% des patients et comprenait une hémorragie sous-durale (1 patient) et de la diarrhée (1 patient).

Les interruptions posologiques de Brukinsa en raison d'une réaction indésirable se sont produites chez 32% des patients de la cohorte 1 et chez 29% dans la cohorte 2. pneumonie et pyrexie.

Les réductions de dose de Brukinsa dues à une réaction indésirable se sont produites chez 11% des patients de la cohorte 1 et dans 7% dans la cohorte 2. Les réactions indésirables qui ont nécessité une réduction de dose chez> 2% des patients incluaient la neutropénie dans la cohorte 1. Une réaction indésirable conduisant à une réduction de la dose s'est produite chez 2 patients dans la cohorte 2 (avec un événement: dirrhée et pneumonie).

Le tableau 5 résume les effets indésirables de la cohorte 1 dans Aspen.

Tableau 5: Réactions indésirables (≥ 10%) survenant chez les patients atteints de WM qui ont reçu Brukinsa dans la cohorte 1

Système corporel	Réaction indésirable	Sa marque (N = 101)	Ibrutinib (N = 98)
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)	Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Infections et infestations	Infection des voies respiratoires supérieures a	44	0	40	2
Pneumonie b	12	4	26	10
Infection des voies urinaires	11	0	13	2
Troubles gastro-intestinaux	Diarrhée	22	3	34	2
Nausée	18	0	13	1
Constipation	16	0	7	0
Vomissement	12	0	14	1
Troubles généraux	Fatigue c	31	1	25	1
Pyrexie	16	4	13	2
Œdème périphérique	12	0	20	0
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés	Ecchymoses d	20	0	34	0
Éruption cutanée e	29	0	32	0
Prurit	11	1	6	0
Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif	Douleur musculo-squelettique f	45	9	39	1
Spasmes musculaires	10	0	28	1
Troubles du système nerveux	Mal de tête	18	1	14	1
Vertiges	13	1	12	0
Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires	Toux	16	0	18	0
Dyspnée	14	0	7	0
Troubles vasculaires	Hémorragie g	42	4	43	9
Hypertension	14	9	19	14
a Infection des voies respiratoires supérieures includes infection des voies respiratoires supérieures laryngitis nasopharyngitis sinusitis rhinitis viral infection des voies respiratoires supérieures pharyngitis rhinovirus infection upper respiratory trett congestion. b Pneumonie includes lower respiratory trett infection lung infiltration pneumonia pneumonia aspiration pneumonia viral. c Fatigue includes asthenia fatigue lethargy. d Ecchymoses includes all related terms contilning bruise contusion or ecchymosis. e Éruption cutanée includes all related terms rash metulo-papular rash erythema rash erythematous drug eruption dermatitis allergic dermatitis atopic rash pruritic dermatitis photodermatoses dermatitis etneiform stasis dermatitis vasculitic rash eyelid rash urticaria skin toxicity. f Douleur musculo-squelettique includes betk piln arthralgia piln in extremity musculoskeletal piln myalgia bone piln spinal piln musculoskeletal chest piln neck piln arthritis musculoskeletal discomfort. g Hémorragie includes epistaxis hematuria conjunctival hemorrhage hematoma rectal hemorrhage periorbital hemorrhage mouth hemorrhage post procedural hemorrhage hemoptysis skin hemorrhage hemorrhoidal hemorrhage ear hemorrhage eye hemorrhage hemorrhagic diathesis periorbital hematoma subdural hemorrhage wound hemorrhage gastric hemorrhage lower gastrointestinal hemorrhage spontaneous hematoma traumatic hematoma traumatic intretranial hemorrhage tumor hemorrhage retinal hemorrhage hematochezia diarrhea hemorrhagic hemorrhage melena post-procedural hematoma subdural hematoma anal hemorrhage hemorrhagic disorder pericardial hemorrhage postmenopausal hemorrhage stoma site hemorrhage subarethnoid hemorrhage.

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <10% of patients who received Sa marque included localized infection atrial fibrillation or atrial flutter et hematuria.

Le tableau 6 résume les anomalies de laboratoire à Aspen.

Tableau 6: Sélectionnez des anomalies de laboratoire ^a (≥20%) qui a agi de la ligne de base chez les patients atteints de WM qui ont reçu Brukinsa dans la cohorte 1

Anomalie du laboratoire	Sa marque b	Ibrutinib b
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)	Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Anomalies hématologiques
Les neutrophiles ont diminué	50	24	34	9
Les plaquettes ont diminué	35	8	39	5
L'hémoglobine a diminué	20	7	20	7
Anomalies de la chimie
Le glucose a augmenté	45	2.3	33	2.3
La créatinine a augmenté	31	1	21	1
Le calcium a diminué	27	2	26	0
Le potassium a augmenté	24	2	12	0
Le phosphate a diminué	20	3.1	18	0
Urate a augmenté	16	3.2	34	6
La bilirubine a augmenté	12	1	33	1
a En fonction des mesures de laboratoire. b Le dénominateur utilisé pour calculer le taux variait de 86 à 101 en fonction du nombre de patients avec une valeur de base et au moins une valeur post-traitement.

Lymphome de zone marginale

La sécurité de Brukinsa a été évaluée chez 88 patients atteints de MZL précédemment traités dans deux études cliniques à bras unique BGB-3111-214 et BGB-3111-AU-003 [voir Études cliniques ]. The trials required an ABsolute neutrophil count ≥1 x 10 ⁹ / L COMMANDE PLACETTEURS ≥50 ou ≥75 x 10 ⁹ / L et une fonction hépatique adéquate et les patients exclus nécessitant un fort inhibiteur ou inducteur du CYP3A. Les patients ont reçu Brukinsa 160 mg deux fois par jour (97%) ou 320 mg une fois par jour (3%). L'âge médian dans les deux études combinés était de 70 ans (extrêmes: 37 à 95) 52% étaient des hommes 64% étaient blancs et 19% étaient asiatiques. La plupart des patients (92%) avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1. Quatre-vingt pour cent ont reçu Brukinsa pendant 6 mois ou plus et 67% ont reçu un traitement pendant plus d'un an.

Deux effets indésirables mortels (NULL,3%) se sont produits dans les 30 jours suivant la dernière dose de Brukinsa, y compris l'infarctus du myocarde et une mort liée à Covid-19.

Des effets indésirables graves se sont produits chez 40% des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la pyrexie (8%) et la pneumonie (7%).

Les effets indésirables entraînent l'arrêt du traitement chez 6% des patients de la réduction de la dose de 2,3% et une interruption de dose chez 34%. La principale cause de modification de la dose était les infections des voies respiratoires (13%).

Le tableau 7 résume les réactions indésirables sélectionnées dans BGB-3111-214 et BGB-3111-AU-003.

Tableau 7: Réactions indésirables survenant chez ≥ 10% de patients atteints de MZL qui ont reçu Brukinsa

Système corporel	Réaction indésirable	Sa marque (N = 88)
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Infections et infestations	Infection des voies respiratoires supérieures a	26	3.4
Infection des voies urinaires b	11	2.3
Pneumonie CD	10	6
Troubles gastro-intestinaux	Diarrhée e	25	3.4
Douleurs abdominales f	14	2.3
Nausée	13	0
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés	Ecchymoses g	24	0
Éruption cutanée h	21	0
Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif	Douleur musculo-squelettique i	27	1.1
Troubles vasculaires	Hémorragie j	23	1.1
Troubles généraux	Fatigue k	21	2.3
Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires	Toux l	10	0
a Infection des voies respiratoires supérieures includes infection des voies respiratoires supérieures nasopharyngitis sinusitis tonsillitis rhinitis viral infection des voies respiratoires supérieures. b Infection des voies urinaires includes urinary trett infection cystitis Escherichia urinary trett infection pyelonephritis cystitis. c Pneumonie includes COVID 19 pneumonia pneumonia bronchopulmonary aspergillosis lower respiratory trett infection organizing pneumonia. d Comprend 2 décès de la pneumonie Covid-19. e Diarrhée includes diarrhée et diarrhea hemorrhagic. f Douleurs abdominales includes ABdominal piln ABdominal piln upper ABdominal discomfort. g Ecchymoses includes contusion ecchymosis increased tendency to bruise post procedural contusion. h Éruption cutanée includes rash rash metulo-papular rash pruritic dermatitis dermatitis allergic dermatitis atopic dermatitis contett drug reettion with eosinophilia et systemic symptoms erythema photosensitivity reettion rash erythematous rash papular seborrheic dermatitis. i Douleur musculo-squelettique includes betk piln arthralgia musculoskeletal piln myalgia piln in extremity musculoskeletal chest piln bone piln musculoskeletal discomfort neck piln. j Hémorragie includes epistaxis hematuria hemorrhoidal hemorrhage hematoma hemoptysis conjunctival hemorrhage diarrhea hemorrhagic hemorrhage urinary trett mouth hemorrhage pulmonary hematoma suColombie-Britanniqueutaneous hematoma gingival saignement melena upper gastrointestinal hemorrhage. k Fatigue includes fatigue lethargy asthenia. l Toux includes toux et productive toux.

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <10% of patients who received Sa marque included peripheral neuropathy second primary malignancies vertiges edema heannonceethe Petechiae purpura et atrial fibrillation or flutter.

Le tableau 8 résume certaines anomalies de laboratoire.

Tableau 8: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥20%) qui ont aggravé de la ligne de base chez les patients atteints de MZL

Anomalie du laboratoire a	Sa marque
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Anomalies hématologiques
Les neutrophiles ont diminué	43	15
Les plaquettes ont diminué	33	10
Les lymphocytes ont diminué	32	8
L'hémoglobine a diminué	26	6
Anomalies de la chimie
Le glucose a augmenté	54	4.6
La créatinine a augmenté	34	1.1
Le phosphate a diminué	27	2.3
Le calcium a diminué	23	0
Alt a augmenté	22	1.1
a Le dénominateur utilisé pour calculer le taux variait de 87 à 88 en fonction du nombre de patients avec une valeur de base et au moins une valeur post-traitement.

Leucémie lymphocytaire chronique ou petit lymphome lymphocytaire

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Brukinsa (160 mg deux fois par jour) chez 675 patients atteints de LLC à partir de deux essais cliniques contrôlés randomisés [voir Études cliniques ]. The trials required patients to be unsuitABle for fludarABine cyclophosphamide et rituximAB (FCroisement) therapy defined as age ≥65 years or age 18 to <65 years with either a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)> 6 Clcr 30 à 69 ml / min ou histoire d'infections graves ou fréquentes. L'essai a exclu les patients atteints d'AST ou ALT ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou de la bilirubine ≥3 fois (ULN) et des patients nécessitant un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A fort.

SÉQUOIA

La sécurité de la monothérapie de brukinsa chez les patients atteints de CLL / SLL non traitée non traitée a été évaluée dans un essai randomisé multicentrique à contrôle ouvert activement [voir Études cliniques ]. Patients without deletion of chromosome 17p13.1 (17p deletion) (Cohort 1) received either Sa marque 160 mg twice dilly until disease progression or unetceptABle toxicity (n=240) or bendamustine plus rituximAB (BR) for 6 cycles (n=227). Bendamustine was dosed at 90 mg/m²/day intravenously on the first 2 days of eeth cycle et rituximAB was dosed at 375 mg/m² on day 1 of Cycle 1 et 500 mg/m² on day 1 of Cycles 2 to 6.

De plus, le même régime Brukinsa a été évalué chez 111 patients avec une CLL / SLL non traitée auparavant avec une suppression 17p dans un bras unique non randomisé (cohorte 2).

Cohorte randomisée: CLL / SLL non traité auparavant sans suppression 17p

Chez les patients atteints de CLL / SLL non traitée auparavant sans suppression de 17p, l'âge médian était de 70 62% étaient des hommes 89% étaient blancs 2% étaient asiatiques et 2% étaient noirs. La plupart des patients (93%) avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1.

La durée médiane de l'exposition à Brukinsa était de 26 mois avec 71% exposée pendant plus de 2 ans.

Des effets indésirables graves se sont produits chez 36% des patients qui ont reçu du brukinsa. Les effets indésirables graves qui se sont produits chez ≥5% des patients étaient une pneumonie Covid-19 et une deuxième malignité primaire (5% chacune). Les effets mortels sont survenus chez 11 (NULL,6%) patients avec la principale cause de décès étant Covid-19 (NULL,1%).

Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt permanent de la Brukinsa chez 8% des patients à la réduction de la dose de 8% et à une interruption de dose dans 46%. Les effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt permanent étaient la deuxième malignité primaire et Covid-19. Les principales causes de modification de la dose (≥ 5% de tous les patients) étaient des infections respiratoires (pneumonie Covid-19) et une hémorragie.

Le tableau 9 résume les réactions indésirables sélectionnées dans cette cohorte randomisée.

Tableau 9: Réactions indésirables chez ≥10% de patients avec une CLL / SLL non traitée auparavant sans délétion 17p dans Sequoia

D'autres effets indésirables cliniquement significatifs se produisant dans <10% of Sa marque recipients in this cohort included COVID 19 (9%) edema (8%) ABdominal piln (8%) urinary trett infection (7%) et atrial fibrillation or flutter (3.3%).

Le tableau 10 résume certaines anomalies de laboratoire dans cette cohorte.

Tableau 10: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥20%) qui se sont aggravées de la ligne de base chez les patients atteints de CLL / SLL / SLL non traitée sans traitement sans délétion 17p dans Sequoia

Cohorte à un seul bras: CLL / SLL non traité auparavant et suppression 17p

Chez 111 patients atteints de 17p Del CLL / SLL non traité, l'âge médian était de 70 71% étaient des hommes à 95% étaient blancs et 1% étaient asiatiques. La plupart des patients (87%) avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1. La durée médiane d'exposition à Brukinsa était de 30 mois.

Les effets mortels se sont produits chez 3 (NULL,7%) patients, notamment l'insuffisance rénale de la pneumonie et la dissection aortique (1 patient chacun).

Des effets indésirables graves se sont produits chez 41% des patients traités par brukinsa. Des réactions indésirables graves rapportées chez ≥5% des patients étaient une pneumonie (8%) et une deuxième tumeur maligne primaire (7%).

Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 5% des patients de la réduction de la dose de 5% et une interruption de dose dans 51%. Les principales causes de modification de la dose (≥ 5% de tous les patients) étaient la pneumonie neutropénie, deuxième malignité primaire et diarrhée.

Le tableau 11 résume les réactions indésirables sélectionnées dans cette cohorte.

Tableau 11: Réactions indésirables chez ≥10% des patients atteints de CLL / SLL non traité et de délétion 17p dans Sequoia

Réactions indésirables cliniquement significatives se produisant dans <10% of Sa marque recipients in this cohort included urinary trett infection (8%) edema (7%) atrial fibrillation or flutter (4.5%) et COVID 19 (3.6%).

Le tableau 12 résume certaines anomalies de laboratoire dans cette cohorte.

Tableau 12: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥20%) qui se sont aggravées de la ligne de base chez les patients présentant un CLL / SLL / SLL non traité et une délétion 17p dans Sequoia

ALPIN

La sécurité de la monothérapie de brukinsa a été évaluée chez les patients atteints de CLL / SLL précédemment traités dans un essai randomisé multicentrique à contrôle ouvert activement contrôlé [voir Études cliniques ]. In ALPIN 324 patients received Sa marque monotherapy 160 mg orally twice dilly et 324 patients received ibrutinib monotherapy 420 mg orally dilly until disease progression or unetceptABle toxicity.

En Alpine, la durée médiane de l'exposition était de 24 mois pour Brukinsa. Les effets indésirables entraînant la mort dans le bras de Brukinsa se sont produits chez 24 (7%) patients. Les effets indésirables conduisant à la mort qui s'est produite chez> 1% des patients était une pneumonie (NULL,8%) et une infection Covid-19 (NULL,9%).

Cent quatre patients dans le bras Brukinsa (32%) ont signalé ≥ 1 réaction indésirable grave. Serious adverse reactions occurring in ≥5% of patients were pneumonia (10%) COVID-19 (7%) and second primary malignancies (5%).

Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 13% des patients de la réduction de la dose de 11% et une interruption de dose dans 42%. La principale cause d'arrêt du traitement a été la pneumonie. Les principales causes de modification de la dose (≥ 5% de tous les patients) étaient des infections respiratoires (pneumonie Covid-19) et une neutropénie.

Le tableau 13 résume les réactions indésirables sélectionnées en Alpine.

Tableau 13: Réactions indésirables chez ≥10% des patients atteints de CLL / SLL en rechute ou réfractaire qui ont reçu du brukinsa en Alpine

Système Classe d'organes Terme préféré	Sa marque (N = 324)	Ibrutinib (N = 324)
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)	Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieures a	27	1.2	22	1.2
Pneumonie b	18 *	9	19 †	11
COVID 19 c	14 *	7	10 †	4.6
Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif
Douleur musculo-squelettique d	26	0.6	28	0.6
Troubles vasculaires
Hémorragie e	24 *	2.5	26 †	3.7
Hypertension f	19	13	20	13
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Éruption cutanée g	20	1.2	21	0.9
Ecchymoses h	16	0	14	0
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée	14	1.5	22	0.9
Troubles généraux
Fatigue i	13	0.9	14	0.9
Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires
Toux f	11	0.3	11	0
Troubles du système nerveux
Vertiges f	10	0	7	0
* Comprend les résultats mortels: pneumonie (9 patients) Covid-19 (8 patients) et hémorragie (1 patient). † Comprend les résultats mortels: pneumonie (10 patients) COVID-19 (9 patients) et hémorragie (2 patients). a Infection des voies respiratoires supérieures: infection des voies respiratoires supérieures sinusitis pharyngitis rhinitis nasopharyngitis laryngitis tonsillitis et related terms. b Pneumonie: Pneumonie COVID 19 pneumonia lower respiratory trett infection lung infiltration et related terms including specific types of infection. c COVID 19: COVID 19 COVID 19 pneumonia postetute COVID 19 syndrome SARS-CoV-2 test positive. d Douleur musculo-squelettique: musculoskeletal piln arthralgia betk piln piln in extremity myalgia neck piln spinal piln bone piln et musculoskeletal discomfort. e Hémorragie: all terms contilning hematoma hemorrhage hemorrhagic et related terms indicative of saignement. f Comprend plusieurs termes de réaction indésirable similaires. g Éruption cutanée: Éruption cutanée Dermatitis et related terms. h Ecchymoses: all terms contilning bruise bruising contusion or ecchymosis. i Fatigue: asthenia fatigue lethargy.

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <10% of patients who received Sa marque included urinary trett infection (9%) supraventricular arrhythmias (9%) including atrial fibrillation or flutter (4.6%) ABdominal piln (8%) heannonceethe (8%) pruritus (6.2%) constipation (5.9%) et edema (4.6%).

Le tableau 14 résume certaines anomalies de laboratoire en Alpine.

Tableau 14: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥20%) qui se sont aggravées de la ligne de base chez les patients qui ont reçu du brukinsa en Alpine

Coq10 aide-t-il à la pression artérielle

Anomalie du laboratoire a	Sa marque	Ibrutinib
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)	Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Anomalies hématologiques
Les neutrophiles ont diminué	43	15	33	16
L'hémoglobine a diminué	28	4	32	3.7
Les lymphocytes ont augmenté	24	19	26	19
Les plaquettes ont diminué	22	4	24	3.4
Anomalies de la chimie
Le glucose a augmenté	52	5	29	2.8
La créatinine a augmenté	26	0	23	0
Le phosphate a diminué	21	2.5	13	2.2
Le calcium a diminué	21	0.6	29	0
a Le dénominateur utilisé pour calculer le taux était de 321 dans le bras Brukinsa et variait de 320 à 321 dans le bras d'ibrutinib en fonction du nombre de patients avec une valeur de base et au moins une valeur post-traitement. Le classement est basé sur les critères NCI CTCAE.

Lymphome folliculaire

La sécurité de la brukinsa en combinaison avec l'obinutuzumab a été évaluée chez 143 patients adultes atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire (FL) dans l'étude BGB-3111-212 (bois de rose) un essai ouvert multicentrique randomisé [voir [voir un essai de marquage multicentrique [voir [voir [voir un essai de marquage multicentrique [voir [voir [voir un essai de marquage multicentrique [voir [voir [Voir Études cliniques ]. The trial required an ABsolute neutrophil count ≥1 x 10 ⁹ / L COMMANDE PLACETTEURS ≥50 x 10 ⁹ / L et CLCR ≥30 ml / min et les patients exclus nécessitant un solide inhibiteur ou inducteur du CYP3A.

Les patients ont été randomisés pour recevoir Brukinsa 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable plus l'obinutuzumab (n = 143) ou la monothérapie obinutuzumab (n = 71). L'obinutuzumab a été dosé à 1000 mg par voie intraveineuse les jours 1 8 et 15 du cycle 1; le jour 1 des cycles 2 à 6; Et puis toutes les 8 semaines pour jusqu'à 20 doses. À la discrétion de l'enquêteur, l'obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse le jour 1 (100 mg) et le jour 2 (900 mg) du cycle 1 au lieu de 1000 mg le jour 1 du cycle 1.

Chez les patients qui ont reçu du brukinsa en combinaison avec l'obinutuzumab, l'âge médian était de 63 49% étaient des femmes 63% étaient blanches et 21% étaient asiatiques. La plupart des patients (97%) avaient un statut de performance ECOG de 0 à 1. La durée médiane du traitement de Brukinsa était de 12 mois avec 24% des patients traités pendant au moins 2 ans.

Des effets indésirables graves se sont produits chez 35% des patients qui ont reçu du brukinsa en combinaison avec l'obinutuzumab. Des effets indésirables graves chez ≥ 5% des patients comprenaient une pneumonie (11%) et un Covid-19 (10%). Les effets mortels se sont produits chez 4,2% des patients avec la principale cause de décès étant Covid-19 (NULL,1%).

Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt permanent de la Brukinsa chez 17% des patients de la réduction de la dose de 9% et de l'interruption de dose dans 40%. Les effets indésirables conduisant à l'arrêt permanent chez ≥ 2% des patients étaient la pneumonie Covid-19 et la deuxième tumeur maligne primaire. Les principales causes de modification de la dose de Brukinsa (42% de tous les patients) étaient la thrombocytopénie et la neutropénie de la pneumonie COVID-19.

Le tableau 15 résume les effets indésirables dans le BGB-3111-212.

Tableau 15: Réactions indésirables chez ≥10% des patients atteints de FL en rechute ou réfractaire qui ont reçu du brukinsa dans l'étude BGB-3111-212

Système Classe d'organes Terme préféré	BGB-3111-212
Sa marque + Obinutuzumab (N = 143)	Obinutuzumab (N = 71)
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)	Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Troubles généraux et annonceministration site conditions
Fatigue AB	27	1.4	25	1.4
Pyrexie	13	0	20	0
Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif
Douleur musculo-squelettique et	22	3.5	23	1.4
Troubles vasculaires
Hémorragie annonce	20	1.4	10	1.4
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée	18	2.8	17	1.4
Constipation	13	0	9	0
Douleurs abdominales a	11	2.1	11	0
Infections et infestations
Infection des voies respiratoires supérieures Mais	17	2.8	10	0
Pneumonie de *	15	13	11	7
COVID 19 a *	13	9	11	4.2
Infection par le virus de l'herpès g	11	2.1	1.4	0
Infection des voies urinaires h	10	1.4	7	0
Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires
Toux a	14	0	14	0
Dyspnée a *	11	2.1	13	0
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Éruption cutanée il	11	0	14	0
* Comprend des résultats mortels: Covid-19 (3 ​​patients) pneumonie (2 patients) dyspnée (1 patient). a Comprend plusieurs termes connexes. b Fatigue: Fatigue asthenia et lethargy. c Douleur musculo-squelettique: Betk piln musculoskeletal piln musculoskeletal discomfort noncardiet chest piln neck piln piln in extremity myalgia spinal piln bone piln arthralgia et related terms. d Hémorragie: All terms contilning hematoma hemorrhage hemorrhagic et related terms indicative of saignement. e Infection des voies respiratoires supérieures: Infection des voies respiratoires supérieures sinusitis pharyngitis laryngitis rhinitis nasopharyngitis laryngopharyngitis tonsillitis betterial et related terms. f Pneumonie: Pneumonie COVID 19 pneumonia lung infiltration lung consolidation et related terms including specific types of infection. g Infection par le virus de l'herpès: Herpes viral infection herpes zoster herpes simplex herpes simplex reettivation varicella et Epstein-Barr viremia. h Infection des voies urinaires: Infection des voies urinaires cystitis pyelonephritis et related terms. i Éruption cutanée: Éruption cutanée erythema dermatitis drug eruption skin reettion et related terms.

Réactions indésirables cliniquement pertinentes dans <10% of patients who received Sa marque in combination with obinutuzumAB included bruising edema pruritus Petechiae vomissement heannonceethe arthralgia hypertension sepsis cardiet arrhythmias renal insufficiency febrile neutropénie transaminase elevation et pneumonitis.

Tableau 16: Sélectionnez des anomalies de laboratoire (≥20%) qui ont aggravé de la ligne de base chez les patients qui ont reçu du brukinsa dans l'étude BGB-3111-212

Anomalie du laboratoire a	BGB-3111-212
Sa marque + Obinutuzumab	Obinutuzumab
Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)	Toutes les notes (%)	3e ou 4e année (%)
Anomalies hématologiques
Les plaquettes ont diminué	65	11	43	11
Les neutrophiles ont diminué	47	17	42	14
L'hémoglobine a diminué	31	0.8	23	0
Les lymphocytes ont diminué	30	11	51	25
Chimie
Le glucose a augmenté b	53	8	41	9
L'alanine aminotransférase a augmenté	23	0	28	0
Le phosphate a diminué	21	0.8	14	0
a Le dénominateur utilisé pour calculer le taux était de 122 dans le bras de Brukinsa obinutuzumab et variait de 56 à 58 dans le bras obinutuzumab basé sur le nombre de patients avec une valeur de base et au moins une valeur post-traitement. Le classement est basé sur les critères NCI CTCAE. b Conditions non jetées.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Brukinsa. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Trouble hépatobiliaire: blessure hépatique induite par la drogue

Interactions médicamenteuses for Brukinsa

Effet des autres médicaments sur Brukinsa

Tableau 17: Interactions médicamenteuses qui affectent le zanubrutinib

Inhibiteurs modérés et forts du CYP3A
Impact clinique	La co-administration avec un inhibiteur modéré ou fort du CYP3A augmente le zanubrutinib CMAX et l'AUC [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de toxicités de brukinsa.
Prévention ou gestion	Réduisez la posologie de brukinsa lors du co-administrateur avec des inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A [voir Posologie et administration ].
Inducteurs CYP3A modérés et forts
Impact clinique	La co-administration avec un inducteur CYP3A modéré ou fort diminue le zanubrutinib CMAX et l'AUC [voir Pharmacologie clinique ] qui peut réduire l'efficacité de Brukinsa.
Prévention ou gestion	Évitez la co-administration de brukinsa avec de forts inducteurs CYP3A [voir Posologie et administration ]. Évitez la co-administration de brukinsa avec des inducteurs CYP3A modérés [voir Posologie et administration ]. If these inducers cannot be avoided increase Sa marque dosage to 320 mg twice dilly [voir Posologie et administration ].

Avertissements pour Brukinsa

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Brukinsa

Hémorragie

Une hémorragie mortelle et grave s'est produite chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques traitées par brukinsa. L'hémorragie de grade 3 ou plus, y compris l'hémorragie intracrânienne et gastro-intestinale, l'hématria et l'hémothorax ont été signalées chez 3,8% des patients traités par Brukinsa dans des essais cliniques avec des décès survenant chez 0,2% des patients. Saignement de toute note excluant le purge et Petechiae s'est produit chez 32% des patients.

Des saignements se sont produits chez les patients atteints de thérapie antiplaquettaire ou anticoagulation concomitante et sans traitement. La co-administration de brukinsa avec des médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants peut augmenter davantage le risque d'hémorragie.

Surveillez les signes et symptômes de saignement. Arrêtez la brukinsa si l'hémorragie intracrânienne de tout grade se produit. Considérez le risque de prestations de la refonte de Brukinsa pendant 3 à 7 jours avant et après la chirurgie en fonction du type de chirurgie et du risque de saignement.

Infections

Des infections mortelles et graves (y compris des infections virales ou fongiques bactériennes) et des infections opportunistes se sont produites chez des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques traitées par brukinsa. Des infections de grade 3 ou plus se sont produites chez 26% des patients le plus souvent de la pneumonie (NULL,9%) avec des infections mortelles survenant chez 3,2% des patients. Les infections dues à la réactivation du virus de l'hépatite B (HBV) ont eu lieu.

Considérez la prophylaxie pour le virus de l'herpès simplex pneumocystis jirovecii pneumonie et autres infections selon la norme de soins chez les patients qui courent un risque accru d'infections. Surveillez et évaluez les patients pour la fièvre ou d'autres signes et symptômes d'infection et traiter de manière appropriée.

Cytopénies

Cytopénies de 3 ou 4 de grade neutropénie (21%) thrombocytopénie (8%) et anémie (8%) sur la base de mesures de laboratoire développées chez les patients traités par brukinsa [voir Effets indésirables ]. Grannoncee 4 neutropénie occurred in 10% of patients et Grannoncee 4 thrombocytopenia occurred in 2.5% of patients.

Surveillez régulièrement les numéros sanguins complets pendant le traitement et interrompre le traitement réduit la dose ou interrompre le traitement comme le justifie [voir Posologie et administration ]. Treat using growth fettor or transfusions as needed.

Deuxième Primary Malignancies

Deuxième primary malignancies including non-skin carcinoma have occurred in 14% of patients treated with Sa marque. The most frequent second primary malignancy was non- melanoma skin cancers (8%) followed by other solid tumors in 7% of the patients (including melanoma in 1% of patients) et hematologic malignancies (0.7%). Advise patients to use sun protection et monitor patients for the development of second primary malignancies.

Arythmies cardiaques

Des arythmies cardiaques graves se sont produites chez les patients traités par brukinsa. La fibrillation auriculaire et le flottement auriculaire ont été signalés chez 4,4% des patients traités par Brukinsa, y compris des cas de grade 3 ou plus chez 1,9% des patients. Les patients atteints de facteurs de risque cardiaque hypertension et les infections aiguës peuvent être à risque accru. Des arythmies ventriculaires de grade 3 ou plus ont été signalées chez 0,3% des patients.

Surveiller les signes et les symptômes d'arythmies cardiaques (par exemple les palpitations, les étourdissements syncope dyspnée malaise thoracique) gérer de manière appropriée [voir Posologie et administration ] et considérez les risques et les avantages du traitement continu de Brukinsa.

Hépatotoxicité, y compris les lésions hépatiques induites par les médicaments

L'hépatotoxicité, y compris les cas sévères potentiellement mortels et potentiellement mortels de lésions hépatiques induites par le médicament (DILI), s'est produite chez les patients traités par des inhibiteurs de bruton tyrosine kinase, dont Brukinsa.

Évaluez la bilirubine et les transaminases au départ et tout au long du traitement avec Brukinsa. Pour les patients qui développent des tests hépatiques anormaux après Brukinsa, surveillent plus fréquemment pour les anomalies des tests hépatiques et les signes et symptômes cliniques de la toxicité hépatique. Si Dili est soupçonné de retenir Brukinsa. Lors de la confirmation de DILI, arrêtez Brukinsa.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats chez les animaux, Brukinsa peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. L'administration de zanubrutinib à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse a provoqué une toxicité embryon-foetal, y compris des malformations à des expositions qui étaient 5 fois plus élevées que celles rapportées chez les patients à la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour. Conseillez aux femmes d'éviter de devenir enceintes en prenant Brukinsa et pendant 1 semaine après la dernière dose. Conseiller aux hommes d'éviter la ponction d'un enfant pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel d'un fœtus [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Hémorragie

Informer les patients pour signaler des signes ou des symptômes de saignement sévère. Informer les patients que Brukinsa peut avoir besoin d'être interrompu pour les chirurgies ou les procédures majeures [voir Avertissements et précautions ].

Infections

Informer les patients pour signaler des signes ou des symptômes suggérant une infection [voir Avertissements et précautions ].

Cytopénies

Informer les patients qu'ils auront besoin de tests sanguins périodiques pour vérifier les numéros sanguins pendant le traitement avec Brukinsa [voir Avertissements et précautions ].

Deuxième Primary Malignancies

Informer les patients que d'autres tumeurs malignes ont été signalées chez les patients qui ont été traités avec Brukinsa, y compris le cancer de la peau et d'autres tumeurs solides. Conseiller aux patients d'utiliser la protection solaire et de surveiller le développement d'autres cancers [voir Avertissements et précautions ].

Arythmies cardiaques

Conseiller les patients pour signaler tout signe de palpitations étourdissements étourdissements étourdissements évanouissement essoufflement et malaise [voir Avertissements et précautions ].

Hépatotoxicité, y compris les lésions hépatiques induites par les médicaments

Informer les patients que les problèmes hépatiques, notamment les lésions hépatiques induites par les médicaments et les anomalies dans les tests hépatiques peuvent se développer pendant le traitement de Brukinsa. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils éprouvent une gêne abdominale d'urine sombre ou jaunisse [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du danger potentiel d'un fœtus et d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose de brukinsa [voir Avertissements et précautions ]. Advise males with female sexual partners of reproductive potential to use effective contreteption during Sa marque treatment et for 1 week deter the last dose of Sa marque [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller les femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec Brukinsa et pendant 2 semaines après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Instructions d'administration

Sa marque may be taken with or without food. Advise patients that Sa marque capsules should be swallowed whole with a glass of water without being opened broken or chewed [voir Posologie et administration ].

Dose manquée

Conseillez les patients que s'ils manquent une dose de brukinsa, ils peuvent toujours le prendre dès que possible le même jour avec un retour au calendrier normal le lendemain [voir Posologie et administration ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller aux patients d'informer leurs prestataires de soins de santé de tous les médicaments concomitants, y compris les médicaments en vente libre et les produits à base de plantes [voir Interactions médicamenteuses ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité n'ont pas été menées avec le zanubrutinib.

Le zanubrutinib n'était pas mutagène dans un essai de mutagénicité bactérienne (AMES) n'était pas clastogène dans un essai d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères (CHO) et elle n'était pas clastogène dans un test de micronucleus de moelle osseuse in vivo chez les rats.

Une étude combinée de fertilité masculine et femelle et de développement embryonnaire précoce a été menée chez un rat à des doses orales de zanubrutinib de 30 à 300 mg / kg / jour. Les rats mâles ont été dosés 4 semaines avant l'accouplement et par accouplement et les rats femelles ont été dosés 2 semaines avant l'accouplement et le jour 7 de la gestation. La dose élevée de 300 mg / kg / jour est environ 10 fois la dose recommandée par l'homme en fonction de la surface du corps.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats chez les animaux, Brukinsa peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés aux femmes enceintes. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Brukinsa chez les femmes enceintes pour évaluer un risque associé aux médicaments de malformations congénitales majeures ou de résultats défavorables maternels ou fœtaux. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de zanubrutinib à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse a été associée à une malformation cardiaque fœtale à environ 5 fois les expositions humaines (voir Données ). Women should be annoncevised to avoid pregnancy while taking Sa marque. If Sa marque is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking Sa marque the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond de délai de congédiement perte ou d'autres résultats négatifs. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Des études de toxicité du développement des embryons-foetal ont été menées chez les rats et les lapins. Le zanubrutinib a été administré par voie orale à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses de 30 75 et 150 mg / kg / jour. Des malformations dans le cœur (cœurs 2 ou 3 chambres) ont été notées à tous les niveaux de dose en l'absence de toxicité maternelle. La dose de 30 mg / kg / jour est d'environ 5 fois l'exposition (ASC) chez les patients recevant la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.

L'administration de zanubrutinib en lapins enceintes pendant la période d'organogenèse à 30 70 et 150 mg / kg / jour a entraîné une perte de post-implantation à la dose la plus élevée. La dose de 150 mg / kg est d'environ 32 fois l'exposition (ASC) chez les patients à la dose recommandée et était associée à une toxicité maternelle.

Dans une étude pré et postnatal de toxicité de développement, le zanubrutinib a été administré par voie orale à des rats à des doses de 30 75 et 150 mg / kg / jour de l'implantation par le sevrage. La progéniture des groupes de dose moyenne et élevée avait diminué les poids corporels pré-6 et tous les groupes de dose avaient des résultats oculaires défavorables (par exemple, la cataracte des yeux saillants). La dose de 30 mg / kg / jour est d'environ 5 fois l'ASC chez les patients recevant la dose recommandée.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de zanubrutinib ou de ses métabolites dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves de la Brukinsa chez un enfant allaité conseille aux femmes allaitées de ne pas allaiter pendant le traitement par Brukinsa et pendant deux semaines après la dernière dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sa marque can cause embryo-fetal harm when annonceministered to pregnant women [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Testing

Grossesse testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating Sa marque therapy.

Contraception

Femelles

Conseiller les patientes femelles de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Brukinsa et pendant 1 semaine après la dernière dose de Brukinsa. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant ce médicament, le patient doit être informé du risque potentiel d'un fœtus.

Hommes

Conseiller aux hommes d'éviter de parler d'un enfant tout en recevant Brukinsa et pendant 1 semaine après la dernière dose de Brukinsa.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des brukinsa chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Gel de phosphate de clindamycine en vente libre

Utilisation gériatrique

Sur les 1729 patients atteints de MCL MZL WM CLL / SLL et FL dans les études cliniques avec Brukinsa, 59% étaient âgés de ≥65 ans et 21% étaient âgés de ≥ 75 ans. Les patients ≥ 65 ans avaient des taux numériquement plus élevés de grade 3 ou plus d'effets indésirables et de réactions indésirables graves (57% et 38% respectivement) que les patients <65 years of age (51% et 29% respectively). No overall differences in effectiveness were observed between younger et older patients.

Trouble rénal

Aucune modification de dosage n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée légère ou sévère (CLCR ≥ 15 ml / min estimée par Cockcroft-Gault). Surveiller les effets indésirables de Brukinsa chez les patients sous dialyse [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Dosage modification of Sa marque is recommended in patients with severe hepatic impilrment [voir Posologie et administration ]. The sdeety of Sa marque has not been evaluated in patients with severe hepatic impilrment. No dosage modification is recommended in patients with mild to moderate hepatic impilrment. Monitor for Sa marque annonceverse reettions in patients with hepatic impilrment [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Brukinsa

Aucune information fournie

Contre-indications pour Brukinsa

Aucun.

Pharmacologie clinique for Brukinsa

Mécanisme d'action

Le zanubrutinib est un inhibiteur de petite molécule de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Le zanubrutinib forme une liaison covalente avec un résidu de cystéine dans le site actif BTK conduisant à l'inhibition de l'activité BTK. BTK est une molécule de signalisation du récepteur de l'antigène des cellules B (BCR) et des voies des récepteurs des cytokines. Dans les cellules B, la signalisation BTK entraîne l'activation des voies nécessaires à la chimiotaxie et à l'adhésion du trafic de prolifération des cellules B. Dans les études non cliniques, le zanubrutinib a inhibé la prolifération maligne des cellules B et réduit la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

Occupation BTK dans les PBMC et les ganglions lymphatiques

L'occupation médiane de BTK à l'état d'équilibre dans les cellules mononucléaires du sang périphérique a été maintenue à 100% sur 24 heures à une dose quotidienne totale de 320 mg chez les patients atteints de tumeurs malignes de cellules B. L'occupation BTK médiane à l'état d'équilibre dans les ganglions lymphatiques était de 94% à 100% après la posologie recommandée approuvée.

Électrophysiologie cardiaque

Aux doses recommandées approuvées (160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour), il n'y a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTC. L'effet de Brukinsa sur l'intervalle QTC au-dessus de l'exposition thérapeutique n'a pas été évalué.

Pharmacocinétique

La concentration plasmatique maximale au zanubrutinib (CMAX) et la surface sous la concentration de médicament plasmatique sur la courbe de temps (AUC) augmentent proportionnellement sur une dose de 40 mg à 320 mg (NULL,13 à 1 fois la dose quotidienne totale recommandée). Une accumulation systémique limitée de zanubrutinib a été observée après l'administration répétée.

La moyenne géométrique (% CV) zanubrutinib à l'état d'équilibre AUC est 2099 (42%) ngâ · h / ml après 160 mg deux fois par jour et 1917 (59%) ngâ · h / ml après 320 mg une fois par jour. La moyenne géométrique (% CV) zanubrutinib en régime permanent CMAX est de 295 (55%) ng / ml après 160 mg deux fois par jour et 537 (55%) ng / ml après 320 mg une fois par jour.

Absorption

Le Tmax médian du zanubrutinib est de 2 heures.

Effet de la nourriture

Aucune différence cliniquement significative dans le zanubrutinib AUC ou CMAX n'a ​​été observée après l'administration d'un repas riche en graisses (environ 1000 calories avec 50% de la teneur en calorique totale de la graisse) chez des sujets sains.

Distribution

La moyenne géométrique (% CV) de volume apparente de distribution (VZ / F) du zanubrutinib est de 537 (73%) L. La liaison à la protéine plasmatique du zanubrutinib est d'environ 94% et le rapport sanguin / plasma est de 0,7 à 0,8.

Élimination

La demi-vie moyenne (T½) du zanubrutinib est d'environ 2 à 4 heures après une seule dose orale de zanubrutinib de 160 mg ou 320 mg. La moyenne géométrique (% CV) apparente la clairance orale (Cl / F) du zanubrutinib est de 128 (58%) L / H.

Métabolisme

Le zanubrutinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A.

Excrétion

Après une seule dose de zanubrutinib radiomarquée de 320 mg à des sujets sains, environ 87% de la dose a été récupérée dans les excréments (38% inchangés) et 8% dans l'urine (moins de 1% inchangé).

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zanubrutinib n'a été observée sur la base de l'âge (19 à 90 ans) de race sexuelle (blanc et autres) poids corporel (36 à 144 kg) ou légèrement modéré ou sévère altération rénale (CLCR ≥ 15 ml / min comme estimé par Cockcroft-Gault). L'effet de la dialyse sur la pharmacocinétique du zanubrutinib est inconnu.

Trouble hépatique

The total AUC of zanubrutinib increased by 11% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) by 21% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and by 60% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) relative to subjects with normal liver function. The unbound AUC of zanubrutinib increased by 23% in subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) by 43% in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) and by 194% in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) relative to subjects with normal liver function.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques And Model-Informed Approethes

Inhibiteurs du CYP3A

La co-administration de doses multiples d'inhibiteurs du CYP3A augmente le zanubrutinib CMAX et l'AUC (tableau 18).

Tableau 18: Augmentation observée ou prévue de l'exposition au zanubrutinib après la co-administration des inhibiteurs du CYP3A

Inducteurs du CYP3A

La co-administration de plusieurs doses de rifampine (fort inducteur du CYP3A) a diminué le zanubrutinib CMAX de 92% et l'AUC de 93%. La co-administration de doses multiples de rifabutine (inducteur CYP3A modéré) a diminué le zanubrutinib CMAX de 48% et l'AUC de 44%.

La co-administration de doses multiples d'efavirenz (inducteur CYP3A modéré) devrait diminuer le zanubrutinib CMAX de 58% et l'AUC de 60%.

Substrats du CYP3A

La co-administration de doses multiples de zanubrutinib a diminué le midazolam (substrat du CYP3A) CMAX de 30% et AUC de 47%.

Substrats CYP2C19

La co-administration de doses multiples de zanubrutinib a diminué l'oméprazole (substrat CYP2C19) CMAX de 20% et AUC de 36%.

Combien d'imodium dois-je prendre

Autres substrats CYP

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée avec la pharmacocinétique de la warfarine (substrat CYP2C9) lorsqu'il est co-administré avec du zanubrutinib.

Systèmes de transporteur

La co-administration de doses multiples de zanubrutinib a augmenté la digoxine (substrat P-gp) CMAX de 34% et AUC de 11%. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la rosuvastatine (substrat BCRP) n'a été observée lors de la co-administration avec du zanubrutinib.

Agents réducteurs d'acide gastrique

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zanubrutinib n'a été observée lorsqu'il est co-administré avec des agents réducteurs d'acide gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons antagonistes récepteurs H2).

Études in vitro

Enzymes CYP

Le zanubrutinib est un inducteur de CYP2B6 et CYP2C8.

Systèmes de transporteur

Le zanubrutinib est probablement un substrat de P-gp. Le zanubrutinib n'est pas un substrat ou un inhibiteur de OAT1 OAT3 OCT2 OATP1B1 ou OATP1B3.

Études cliniques

Lymphome à cellules du manteau

L'efficacité de Brukinsa a été évaluée dans BGB-3111-206 [NCT03206970] Un essai à arme multicentrique de phase 2 de 86 patients précédemment traités avec MCL qui avaient reçu au moins une thérapie antérieure. Brukinsa a été administré par voie orale à une dose de 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

L'âge médian des patients était de 60,5 ans (extrêmes: 34 à 75) et la majorité était un homme (78%).

Le temps médian depuis le diagnostic de l'entrée à l'étude était de 30 mois (extrêmes: 3 à 102) et le nombre médian de thérapies antérieures était de 2 (plage: 1 à 4). Les régimes antérieurs les plus courants étaient à base de hop (91%) suivis par un rituximab (74%). La majorité des patients ont eu une atteinte extranodale (71%) et une maladie réfractaire (52%). La variante blastoïde de la MCL était présente chez 14% des patients. Le score MIPI était faible dans 58% intermédiaire en 29% et un risque élevé en 13%.

L'efficacité de Brukinsa a également été évaluée dans BGB-3111-AU-003 [NCT02343120] Une phase ½ dose à l'escalade en plein essai multicentrique mondial des tumeurs malignes de cellules B, dont 32 patients MCL traités précédemment traités par Brukinsa. Brukinsa a été administré par voie orale à des doses de 160 mg deux fois par jour ou 320 mg par jour. L'âge médian des patients atteints de MCL précédemment traité était de 70 ans (extrêmes: 42 à 86) et 38% des patients avaient ≥ 75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (69%) et blancs (78%). Le score MIPI était faible dans 28% intermédiaire en 41% et un risque élevé dans 31%.

La réponse tumorale était selon la classification de Lugano 2014 pour les deux études et le critère d'évaluation de l'efficacité principale était le taux de réponse global, tel qu'évalué par un comité d'examen indépendant (IRC).

Tableau 19: Résultats de l'efficacité par IRC chez les patients atteints de MCL

	Étude BGB-3111-206 (N = 86)	Étude BGB-311 L-AU-003 (N = 32)
ORR (95% CL)	84% (74 91)	84% (67 95)
Croisement	59%	22% a
RP	24%	62%
Médian DOR en mois (95% CL)	19,5 (NULL,6 NE)	18,5 (NULL,6 NE)
ORR: taux de réponse global CR: Réponse complète PR: Réponse partielle DOR: Durée de la réponse CI: Intervalle de confiance NE: Non estimable. a Les analyses FDG-PET n'étaient pas nécessaires pour l'évaluation de la réponse.

Macroglobulinémie de Waldenstruit

L'efficacité de Brukinsa a été évaluée dans Aspen [NCT03053440] Un essai de contrôle actif randomisé en comparant la brukinsa et l'ibrutinib chez les patients avec mutation MyD88 L265P (MyD88MUT) WM. Les patients de la cohorte 1 (n = 201) ont été randomisés 1: 1 pour recevoir Brukinsa 160 mg deux fois par jour ou l'ibrrutinib 420 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée par le nombre de thérapies antérieures (0 vs 1-3 vs> 3) et le statut CXCR4 (présence ou absence d'une mutation de type fantaisie telle que mesurée par le test Sanger).

Le principal résultat d'efficacité était le taux de réponse défini comme des relations publiques ou mieux, comme évalué par l'IRC, en fonction des critères de réponse consensus standard de l'atelier international sur les critères de macroglobulinémie (IWWM) -6 (IWWM). Une mesure des résultats d'efficacité supplémentaire a été la durée de la réponse (DOR).

L'âge médian était de 70 ans (extrêmes: 38 à 90) et 68% étaient des hommes. Parmi ceux inscrits, 2% étaient asiatiques 91% étaient blancs et 7% étaient d'une race inconnue. Le statut de performance de l'ECOG de 0 ou 1 était présent chez 93% de patients au départ et 7% avaient un statut de performance ECOG de base de 2. Un total de 82% avaient une maladie rechutée / réfractaire avec 85% ayant reçu des agents alkylants antérieurs et une thérapie anti-CD20 antérieure de 91%. Le nombre médian de thérapies antérieures chez les personnes atteintes d'une maladie en rechute / réfractaire était de 1 (plage: 1 à 8). Au total, 91 (45%) patients avaient un système international de notation pronostique (IPSS) HIGH WM.

L'étude n'a pas répondu à une signification statistique pour l'efficacité préspécifiée de la CR VGPR supérieure, comme évalué par l'IRC testé d'abord chez les patients atteints de maladie R / R à Aspen.

Le tableau 20 montre les taux de réponse dans Aspen en fonction de l'évaluation de l'IRC.

Tableau 20: Taux de réponse et durée de la réponse basée sur l'évaluation de l'IRC dans Aspen

Catégorie de réponse	IWWM-6 standard a	Iwwm-6 modifié b
Sa marque (N = 102)	Ibrutinib (N = 99)	Sa marque (N = 102)	Ibrutinib (N = 99)
Taux de réponse (CR VGPR PR) N (%)	79 (NULL,5)	77 (NULL,8)	79 (NULL,5)	77 (NULL,8)
95% là-bas (%) c	(68.1 85.1)	(NULL,3 85,5)	(68.1 85.1)	(NULL,3 85,5)
Réponse complète (CR)	0 (0)	0 (0)	0 (0)	0 (0)
Très bonne réponse partielle (VGPR)	16 (15.7)	7 (7.1)	29 (28.4)	19 (19.2)
Réponse partielle (PR)	63 (NULL,8)	70 (NULL,7)	50 (49)	58 (NULL,6)
Durée de la réponse (DOR) sans événement à 12 mois (IC à 95%) d	94,4% (NULL,8 97,9)	87,9% (77 93,8)	94,4% (NULL,8 97,9)	87,9% (77 93,8)
a Les critères IWWM-6 (Owen et al 2013) nécessitent une résolution complète des maladies extramédullaires (EMD) si elles sont présentes au départ pour le VGPR à évaluer. b Iwwm-6 modifié criteria (Treon 2015) require a reduction in EMD if present at baseline for VGRP to be assessed. c Intervalle de confiance à 95% à 2 faces. d Estimé par la méthode de Kaplan-Meier avec 95% CIS estimée en utilisant la méthode de Brookmeyer et Crowley.

Aspen Cohort 2

La cohorte 2 a inscrit des patients avec MyD88 Wildtype (MyD88WT) ou MyD88 Mutation inconnue WM (n = 26 et 2 respectivement) et a reçu Brukinsa 160 mg deux fois par jour. L'âge médian était de 72 ans (extrêmes: 39 à 87) avec 43%> 75 ans 50% étaient des hommes 96% étaient blancs et 4% n'étaient pas signalés (race inconnue). Quatre-vingt-six pour cent des patients avaient un statut de performance ECOG de base 0 ou 1 et 14% avaient un statut de performance de base de 2. Vingt-trois des 28 patients de la cohorte 2 avaient une maladie en rechute ou réfractaire.

Dans la réponse de la cohorte 2 (CR VGPR PR), évalué par l'IRC à l'aide de l'IWWM-6 ou de l'IWWM-6 modifiée, a été observé dans 50% (13 patients sur 26 des patients évaluables; IC à 95%: 29,9 70,1).

Lymphome de zone marginale

L'efficacité de Brukinsa a été évaluée dans l'étude BGB-3111-214 [NCT03846427] Un essai unique multicentrique ouvert qui a évalué 66 patients atteints de MZL qui ont reçu au moins une thérapie antérieure basée sur les CD20. Brukinsa a été donné par voie orale à une dose de 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. L'âge médian était de 70 ans (extrêmes: 37 à 85); 55% étaient des hommes; 38% avaient un MZL extranodal 38% nodal 18% splénique et 6% avaient un sous-type inconnu. Le nombre médian de thérapies systémiques antérieures était de 2 (plage: 1 à 6) avec 27% ayant 3 lignes ou plus de thérapie systémique; 88% avaient une chimiothérapie préalable à base de rituximab; 32% avaient une maladie réfractaire à l'entrée de l'étude.

L'efficacité de Brukinsa a également été évaluée dans BGB-3111-AU-003 [NCT02343120] un essai à bras unique multicentrique ouvert qui comprenait 20 patients atteints de MZL traités précédemment (45% ayant un MZL extranodal 25% nodal 30% splénique). Brukinsa a été administré par voie orale à des doses de 160 mg deux fois par jour ou 320 mg une fois par jour. L'âge médian était de 70 ans (extrêmes: 52 à 85); 50% étaient des hommes. Le nombre médian de thérapies systémiques antérieures était de 2 (plage: 1 à 5) avec 20% ayant 3 lignes ou plus de thérapie systémique; 95% avaient une chimiothérapie préalable à base de rituximab.

L'efficacité était basée sur le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse, telle qu'évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC) en utilisant les critères de LUGANO 2014 (tableau 21).

Tableau 21: Résultats de l'efficacité par IRC chez les patients atteints de MZL

Paramètre	Étude BGB-3111-214 (N = 66)	Étude BGB-3111-AU-003 (N = 20)
Taux de réponse global (basé sur CT) a
Orr de	37 (56%)	16 (80%)
(95% CI%)	(43 68)	(56 94)
Croisement n	13 (20%)	4 (20%)
RP n	24 (36%)	12 (60%)
Temps de réponse
Mois médian (plage)	2.9 (NULL,8 11.1)	2.9 (2.6 23.1)
Durée de réponse b
Médian Dor (IC à 95%)	NE (NE NE)	NE (8.4 NE)
Taux à 12 mois (IC à 95%)	85% (67 93)	72% (40 88)
ORR: taux de réponse global CR: Réponse complète PR: Réponse partielle DOR: Durée de la réponse CI: Intervalle de confiance NE: Non estimable. a Selon 2014, les critères LUGANO basés sur CT. Les analyses FDG-PET n'ont pas été prises en compte pour cette évaluation de la réponse. b Basé sur l'estimation de Kaplan-Meier. Le suivi médian estimé pour le DOR était de 8,3 mois pour l'étude BGB-3111â 214 et 31,4 mois pour l'étude BGB-3111-AU-003.

Dans l'étude BGB-3111-214, l'ORR priorise PET-CT lorsqu'il est disponible (55 patients avec le reste évalué par tomodensitométrie) était de 67% (IC à 95%: 54 78) avec un taux de CR de 26%.

Leucémie lymphocytaire chronique ou petit lymphome lymphocytaire

L'efficacité de Brukinsa chez les patients atteints de CLL / SLL a été évaluée dans deux essais contrôlés randomisés.

SÉQUOIA

L'efficacité de Brukinsa chez les patients atteints de CLL / SLL non traitée auparavant a été évaluée dans un essai ouvert multicentrique (Sequoia; NCT03336333). L'essai obligeait les patients à ne pas être adaptés à la thérapie par FCR définie comme un âge ≥ 65 ans ou à 18 ans <65 with a total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)> 6 Addition de créatinine 30 à 69 ml / min ou histoire d'infection grave ou récurrente. Les patients sans délétion 17p (17p del) ont été randomisés pour recevoir soit brukinsa 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable (n = 241) ou la bendamustine plus le rituximab (BR) pendant 6 cycles (n = 238). La bendamustine a été dosée à 90 mg / m² / jour par voie intraveineuse les 2 premiers jours de chaque cycle et le rituximab a été dosé à 375 mg / m² le jour 1 du cycle 1 et 500 mg / m² le jour 1 des cycles 2 à 6 avec une durée de 28 jours de cycle. La randomisation a été stratifiée par le stade d'âge du stade Binet Immunoglobuline Region variable de la chaîne lourde (IGHV) et la région géographique.

De plus, le même régime Brukinsa a été évalué chez 110 patients atteints de 17p Del CLL / SLL / SLL non traité auparavant dans une cohorte non randomisée.

L'efficacité est résumé selon la cohorte.

Cohorte randomisée: CLL / SLL non traité auparavant sans suppression 17p

Dans la cohorte randomisée de patients atteints de CLL / SLL non traitée auparavant sans suppression 17P, l'âge médian était de 70 ans; 62% étaient des hommes 89% étaient blancs que 3% étaient asiatiques et 1% étaient noirs. Cinquante-trois pour cent des patients avaient un gène IGHV non muté et 29% avaient une maladie de stade C de Binet. Les caractéristiques de base étaient généralement similaires entre les bras de traitement.

L'efficacité dans cette cohorte était basée sur la survie sans progression, comme évalué par un IRC. Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 22 et la figure 1.

Tableau 22: Résultats de l'efficacité par IRC chez les patients atteints de CLL / SLL non traitée auparavant sans délétion 17p dans Sequoia (cohorte randomisée)

Figure 1: Graphique de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l'IRC chez les patients atteints de CLL / SLL / SLL non traité auparavant sans délétion 17p dans Sequoia

Au moment de l'analyse, les données de survie globales étaient immatures. Avec un suivi médian estimé de 25,7 mois, la survie globale a été atteinte dans les deux bras avec moins de 7% des patients ayant subi un événement.

Cohorte à un seul bras: CLL / SLL non traité auparavant avec délétion 17p

Dans cette cohorte, 110 patients atteints de CLL / SLL non traité et de délétion 17P confirmé au centre ont reçu Brukinsa 160 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

L'âge médian était de 70 71% étaient des mâles que 95% étaient blancs et 1% étaient asiatiques. Soixante pour cent des patients avaient un gène IGHV non tué et 35% avaient une maladie de stade C de Binet.

L'efficacité était basée sur le taux de réponse global et la durée de la réponse, comme évalué par un IRC. Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 23.

Tableau 23: Résultats de l'efficacité par IRC chez les patients présentant un CLL / SLL non traité et une suppression 17p dans Sequoia

ALPIN

L'efficacité de la brukinsa chez les patients atteints de CLL / SLL en rechute ou réfractaire a été évaluée dans Alpine un essai randomisé multicentrique à commande activement contrôlée (NCT03734016). L'essai a inscrit 652 patients atteints de CLL / SLL en rechute ou réfractaire après au moins 1 traitement systémique. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1: 1 pour recevoir soit Brukinsa 160 mg par voie orale deux fois par jour (n = 327) ou d'ibrutinib 420 mg par voie orale une fois par jour (n = 325) administré chacun jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

La randomisation a été stratifiée par la réfractarité de la région géographique d'âge au dernier traitement et en délétion 17p / tp53.

Les caractéristiques de base étaient similaires entre les bras de traitement. Dans l'ensemble, l'âge médian était de 67 ans 68% étaient des hommes 81% étaient blancs 14% étaient asiatiques et 1% étaient noirs. Quarante-trois pour cent avaient une maladie de stade avancée, 73% avaient un gène IGHV non tué et 23% avaient une suppression de 17p ou une mutation TP53. Les patients avaient une médiane d'une ligne de thérapie antérieure (plage: 1-8) 18% des patients avaient ≥3 lignes de traitement antérieures 78% avaient une chimio-immunothérapie antérieure et 2,3% avaient un inhibiteur antérieur de BCL2.

L'efficacité était basée sur le taux de réponse global et la durée de la réponse tel que déterminé par un IRC. Pour la survie sans progression par IRC, l'analyse finale s'est produite avec un suivi médian de 31 mois. Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 24 et la figure 2.

Tableau 24: Résultats de l'efficacité par IRC chez les patients atteints de CLL / SLL en rechute ou réfractaire en Alpine

Le délai médian de réponse était de 5,5 mois pour Brukinsa et 5,6 mois pour l'ibrutinib.

Figure 2: Tracé de Kaplan-Meier de la survie sans progression par IRC en Alpine

Au moment de l'analyse finale, la survie globale médiane n'a pas été atteinte dans les deux bras. Il y a eu un total de 108 décès: 48 (NULL,7%) dans le bras zanubrutinib et 60 (NULL,5%) dans le bras d'ibrutinib.

Lymphome folliculaire

L'efficacité de la brukinsa en combinaison avec l'obinutuzumab a été évaluée dans l'étude BGBâ3111-212 (bois de rose; NCT03332017) un essai randomisé multicentrique en ouverture en ouverture 217 patients adultes avec FL en rechute ou réfractaire après au moins 2 traitements systémiques antérieurs. L'étude a nécessité une réception préalable d'un anticorps anti-CD20 et d'une thérapie combinée à base d'alkylators et a exclu les patients atteints de lymphome transformé en FL 3B et une exposition antérieure à un inhibiteur de BTK.

Les patients ont été randomisés dans un rapport 2: 1 pour recevoir soit Brukinsa 160 mg oralement deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable plus l'obinutuzumab ou l'obinutuzumab seul. L'obinutuzumab a été administré 1000 mg par voie intraveineuse les jours 1 8 et 15 du cycle 1 1000 mg le jour 1 des cycles 2 à 6; puis 1000 mg toutes les 8 semaines pour jusqu'à 20 doses. À la discrétion de l'enquêteur, l'obinutuzumab pourrait être administré à 100 mg le jour 1 et 900 mg le jour 2 du cycle 1.

La randomisation a été stratifiée par le nombre de lignes de thérapie antérieures (2 à 3 vs> 3) le statut de rituximabâfractory (oui vs non) et la région géographique.

Sur les 217 patients randomisés (145 à Brukinsa plus l'obinutuzumab 72 à l'obinutuzumab monothérapie), l'âge médian était de 64 ans (extrêmes: 31 à 88) 50% étaient des hommes 64% étaient blancs et 22% étaient asiatiques. Au total, 83% avaient une maladie de stade 3 ou 4 et 57% ont rencontré le groupe dâ € ™ etude des lymphomes folliculaires (Gelf) Critères lors de l'inscription. Les patients avaient une médiane de 3 lignes de thérapie antérieures (plage: 2-11) avec 27% des patients ayant plus de 3 lignes de thérapie antérieures.

Dans la Brukinsa en combinaison avec le bras obinutuzumab, 5% avaient reçu du lénalidomide plus le rituximab 21% avaient reçu une transplantation de cellules souches 53% avaient une maladie réfractaire au rituximab et 37% avaient une progression de la maladie dans les 24 mois suivant la première thérapie systémique.

L'efficacité était basée sur le taux de réponse global et la durée de la réponse tel que déterminé par un IRC. Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 25. Le délai médian de réponse dans le bras combiné Brukinsa était de 2,8 mois (intervalle 2 à 23 mois).

Tableau 25: Résultats de l'efficacité par IRC chez les patients atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire

Paramètre	Sa marque + Obinutuzumab (N = 145)	Obinutuzumab (N = 72)
Taux de réponse global
Orr de (%)	100 (69)	33 (46)
(95% là-bas) a	(61 76)	(34 58)
Croisement	57 (39)	14 (19)
RP	43 (30)	19 (26)
Différence de risque% (IC à 95%) b	22,7 (9 36,5)
Valeur de p 2 faces Colombie-Britannique	0.0012
Durée de réponse
Médian Dor (IC à 95%) d mois	NE (25.3 NE)	14 (9.2 25.1)
CI = intervalle de confiance cr = réponse complète DOR = durée de la réponse NE = non estimable ORR = taux de réponse global Pr = réponse partielle. a Estimé à l'aide de la méthode Clopper-Pearson. b Estimé par la méthode stratifiée Cochran-Mantel-Haenszel. c Niveau de signification 0,05. d Estimé par la méthode Kaplan-Meier. Le suivi médian estimé pour DOR était de 19 mois dans l'ensemble.

Le taux DOR estimé à 18 mois était de 69% (IC à 95%: 58 78) dans le bras combiné Brukinsa et 42% (IC à 95%: 23 60) dans le bras de monothérapie de l'obinutuzumab.

Informations sur les patients pour Brukinsa

Sa marque®
(Broo-kin-tah)
(zanubrutinib) Capsules

Qu'est-ce que Brukinsa?

Que fait l'huile essentielle d'Eucalyptus

Sa marque is a prescription medicine used to treat annonceults with:

• Lymphome à cellules du manteau (MCL) qui ont reçu au moins un traitement antérieur pour leur cancer.
• Macroglobulinémie (WM) de Waldenstruit.
• Lymphome de zone marginale (MZL) lorsque la maladie est revenue ou n'a pas répondu au traitement et qui a reçu au moins un certain type de traitement.
• Leucémie lymphocytaire chronique (LLC) ou petit lymphome lymphocytaire (SLL).
• Lymphome folliculaire (FL) en combinaison avec le médicament obinutuzumab lorsque la maladie est revenue ou n'a pas répondu au traitement et qui a reçu au moins deux traitements antérieurs.

On ne sait pas si Brukinsa est sûr et efficace chez les enfants.

• avoir des problèmes de saignement.
• ont subi une intervention chirurgicale récente ou prévoient de subir une intervention chirurgicale. Votre professionnel de la santé peut arrêter Brukinsa pour toute procédure de chirurgie médicale ou dentaire planifiée.
• avoir une infection.
• avoir ou avoir des problèmes de rythme cardiaque.
• ont une pression artérielle élevée.
• ont des problèmes hépatiques, notamment des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (HBV).
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Brukinsa peut nuire à votre bébé à naître. Si vous êtes en mesure de devenir enceinte, votre fournisseur de soins de santé peut faire un test de grossesse avant de commencer le traitement avec Brukinsa.
  • Femelles devrait éviter de tomber enceinte pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose de brukinsa. Vous devez utiliser un contraception efficace (contraception) pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose de brukinsa.
  • Hommes devrait éviter de faire en sorte que des partenaires féminines enceintes pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose de Brukinsa. Vous devez utiliser un contraception efficace (contraception) pendant le traitement et pendant 1 semaine après la dernière dose de brukinsa.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Brukinsa passe dans votre lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement avec Brukinsa et pendant 2 semaines après la dernière dose de brukinsa.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. La prise de brukinsa avec certains autres médicaments peut affecter le fonctionnement de Brukinsa et peut provoquer des effets secondaires.

Comment devrais-je prendre Brukinsa?

• Prenez Brukinsa exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Ne changez pas votre dose ou n'arrêtez pas de prendre Brukinsa à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous le dise.
• Votre fournisseur de soins de santé peut vous dire de réduire votre dose, arrêtez temporairement ou arrêtez complètement de prendre Brukinsa si vous développez certains effets secondaires.
• Prenez brukinsa avec ou sans nourriture.
• Avalez les capsules brukinsa entières avec un verre d'eau. N'ouvrez pas la pause et ne mâchez pas les capsules.
• Si vous manquez une dose de brukinsa, prenez-le dès que vous vous en souvenez le même jour. Revenez à votre horaire normal le lendemain.

Quels sont les effets secondaires possibles de Brukinsa?

Sa marque may cause serious side effects including:

• Problèmes de saignement (hémorragie). Les problèmes de saignement sont courants avec Brukinsa et peuvent être graves et peuvent entraîner la mort. Votre risque de saignement peut augmenter si vous prenez également un médicament plus mince. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des signes ou des symptômes de saignement, notamment:
  • sang dans vos tabourets ou tabourets noirs (ressemble à du goudron)
  • ecchymoses accrues
  • urine rose ou brune
  • vertiges
  • Saignement ou saignement inattendu qui est grave ou que vous ne pouvez pas contrôler
  • faiblesse
  • confusion
  • Vomiau de sang ou de vomi qui ressemble à un marc de café
  • Changement de discours
  • toux up blood or blood clots
  • Maux de tête qui dure longtemps
• Infections Cela peut être grave et peut entraîner la mort. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez des frissons en fièvre ou des symptômes pseudo-grippaux.
• Diminution du nombre de cellules sanguines (Plaquettes des globules blancs et globules rouges). Votre fournisseur de soins de santé doit effectuer des tests sanguins pendant le traitement avec Brukinsa pour vérifier votre nombre de sang.
• Deuxième primary cancers. De nouveaux cancers ont eu lieu chez les personnes pendant le traitement avec Brukinsa, y compris des cancers de la peau ou d'autres organes. Votre fournisseur de soins de santé vous vérifiera d'autres cancers pendant le traitement avec Brukinsa. Utilisez la protection solaire lorsque vous êtes à l'extérieur au soleil.
• Problèmes de rythme cardiaque (Fibrillation auriculaire Flux auriculaire et arythmies ventriculaires) qui peuvent être graves et peut entraîner la mort. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez l'un des signes ou symptômes suivants:
  • Votre rythme cardiaque est rapide ou irrégulier
  • essoufflement
  • se sentir étourdi ou étourdi
  • malaise
  • s'évanouir (faible)
• Problèmes hépatiques. Des problèmes hépatiques qui peuvent être graves ou mortels ou entraîner la mort peuvent se produire chez les personnes traitées avec Brukinsa. Votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier votre foie avant et pendant le traitement avec Brukinsa. Dites à votre fournisseur de soins de santé ou obtenez une aide médicale immédiatement si vous avez des signes de problèmes de foie, y compris des douleurs à l'estomac ou l'inconfort, l'urine de couleur foncée ou la peau et les yeux jaunes.

Les effets secondaires les plus courants de Brukinsa comprennent:

• diminué Nombre de globules blancs
• saignement
• diminué nombre de plaquettes
• Os musculaire ou douleurs articulaires
• infection des voies respiratoires supérieures

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Brukinsa.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Brukinsa?

• Stockez les capsules de brukinsa à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Sa marque comes in a bottle with a child-resistant cap.

Gardez Brukinsa et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Brukinsa.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Brukinsa pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de brukinsa à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour plus d'informations sur Brukinsa qui sont écrites pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Brukinsa?

Ingrédient actif: zanubrutinib

Ingrédients inactifs: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium magnésium stéarate microcristallin de cellulose et de lauryl sulfate de sodium.

La coquille de capsule contient de la gélatine à encre noire comestible et du dioxyde de titane.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis