Café

Description du café

Les deux usp d'injection de citrate de citrate de caféine pour l'administration intraveineuse et la solution orale de citrate de caféine sont des solutions aqueuses sans pyrogéniques sans pyrogéniques stériles claires ajustées à pH 4,7. Chaque ML contient 20 mg de citrate de caféine (équivalent à 10 mg de base de caféine) préparée en solution par l'ajout de 10 mg de caféine anhydre à 5,0 mg monohydrate d'acide citrique 8,3 mg de dihydrate de citrate de sodium et d'eau pour l'injection.

Caféine Un stimulant du système nerveux central est une poudre cristalline blanche sans odor de granule avec un goût amer. Il est peu soluble dans l'eau et l'éthanol à température ambiante. Le nom chimique de la caféine est de 3 7 -dihydro-1 p3 7 -Triméthyl-1h - purine-26-dione. En présence d'acide citrique, il forme du sel de citrate de caféine en solution. La formule structurelle et le poids moléculaire du citrate de caféine suit.

Utilisations pour CAFCIT

Le café (citrate de caféine) est indiqué pour le traitement de l'apnée de la prématurité.

Dosage pour le café

Avant l'initiation des taux sériques de base de la caféine CAFCIT (Cafeine Citrate) doivent être mesurés chez les nourrissons précédemment traités par la théophylline, car les nourrissons prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de base de la caféine doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement, car la caféine traverse facilement le placenta.

La dose de chargement recommandée et les doses de maintenance de CAFCIT suivent.

Notez que la dose de base de caféine est la moitié de la dose lorsqu'elle est exprimée en citrate de caféine (par exemple 20 mg de citrate de caféine équivaut à 10 mg de base de caféine). Les concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées périodiquement tout au long du traitement pour éviter la toxicité. Une toxicité grave a été associée à des taux sériques supérieurs à 50 mg / L. Le café doit être inspecté visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration. Les flacons contenant une solution décolorée ou des particules visibles doivent être jetés.

Compatibilité des médicaments

Pour tester la compatibilité des médicaments avec des solutions ou des médicaments intraveineux communs 20 ml de cafcit

L'injection a été combinée avec 20 ml d'une solution ou d'un médicament à l'exception d'un mélange Intalipid® qui a été combiné à 80 ml / 80 ml. L'apparition physique des solutions combinées a été évaluée pour les précipitations. Les adjuvants ont été mélangés pendant 10 minutes, puis testés pour la caféine. Les adjuvants ont ensuite été continuellement mélangés pendant 24 heures avec un échantillonnage supplémentaire pour les tests de caféine à 2 4 8 et 24 heures.

Sur la base de ce test, l'injection CAFCIT 60 mg / 3 ml est chimiquement stable pendant 24 heures à température ambiante lorsqu'elle est combinée avec les produits de test suivants.

• Injection de dextrose USP 5%
• 50% d'injection de dextrose USP
• Intralipid® 20% émulsion de graisse IV
• Aminosyn® 8,5% Solution d'acide aminé cristallin
• Injection de dopamine HCI USP 40 mg / ml diluée à 0,6 mg / ml avec injection de dextrose USP 5%
• Injection de gluconate de calcium USP 10% (NULL,465 meq / ca ² / ml)
• Injection de sodium d'héparine USP 1000 unités / ml diluée à 1 unité / ml avec injection de dextrose USP 5%
• Injection de citrate de fentanyl USP 50 mcg / ml dilué à 10 mcg / ml avec injection de dextrose USP 5%

Comment fourni

L'injection de Cafcit® (injection de citrate de caféine USP) est disponible en solution aqueuse sans pyrogénique stérile sans pyrogénique sans pyrogénique dans des flacons en verre incolore de 3 ml. Les flacons sont scellés avec un bouchon en caoutchouc gris à face en téflon et un aluminium à l'étranger avec un retournement blanc imprimé avec une utilisation intraveineuse uniquement en rouge.

Les flacons contiennent une solution de 3 ml à une concentration de 20 mg / ml de citrate de citrate de caféine (60 mg / flacon) équivalent à 10 mg / ml de base de caféine (30 mg / flacon).

Injection Cafcit® (injection de citrate de caféine USP) est fourni comme:

NDC 0641-6164-10 3 ml

Vial à dose unique emballé dans un carton de 10

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Non fait de latex en caoutchouc naturel.

Sans conservateur. Pour une seule dose uniquement. Jetez la partie inutilisée.

Pour signaler des réactions indésirables suspectées, contactez Hikma Pharmaceuticals USA Inc. au 1-877845-0689 ou à la FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch. Pour l'enquête sur le produit, appelez le 1-877-845-0689.

Fabrication par: NJ 07724 USA. Révisé: déc

Effets secondaires for Cafcit

Dans l'ensemble, le nombre signalé d'événements indésirables dans la période en double aveugle de l'essai contrôlé était similaire pour les groupes CAFCIT (citrate de caféine) et placebo. Le tableau suivant montre des événements indésirables qui se sont produits dans la période en double aveugle de l'essai contrôlé et qui étaient plus fréquents chez les patients traités au café que le placebo.

Événements indésirables qui se sont produits plus fréquemment chez les patients traités au café que le placebo pendant le traitement en double aveugle

En plus des cas supérieurs à trois cas d'entérocolite nécrosante ont été diagnostiqués chez des patients recevant CAFCIT (citrate de caféine) pendant la phase ouverte de l'étude.

Trois des nourrissons qui ont développé une entérocolite nécrosante pendant le procès sont décédés. Tous avaient été exposés à la caféine. Deux ont été randomisés en caféine et un patient placebo a été secouru avec de la caféine ouverte pour l'apnée non contrôlée.

Les événements indésirables décrits dans la littérature publiée comprennent: la stimulation du système nerveux central (c.-à-d. L'irritabilité de l'agitation tremblement) effets cardiovasculaires (c'est-à-dire la tachycardie augmente de la production ventriculaire gauche et une augmentation du volume de l'AVC) effets gastro-intestinaux (c'est-à-dire une augmentation des altérations gastro-aspirantes gastriées et des effets hyperglycemiques et des effets hypergycemia) et des alcoos (i.E. (c'est-à-dire l'augmentation du débit d'urine, une augmentation du dégagement de la créatinine et une augmentation de l'excrétion de sodium et de calcium). Les études de suivi à long terme publiées n'ont pas montré que la caféine n'affecte pas négativement le développement neurologique ou les paramètres de croissance.

Un essai clinique publié randomisé par placebo chez les nourrissons prématurés avec des poids de naissance de 5001250 grammes a étudié la sécurité du citrate de caféine dans l'apnée de la prématurité (NCT00182312). Cet essai a randomisé environ 2000 nourrissons prématurés avec un âge gestationnel moyen de 27 semaines à la naissance. La durée médiane du traitement de la caféine était de 37 jours. Avant la décharge de décès à domicile, les signes d'échographie de lésion cérébrale et d'entérocolite nécrosante n'étaient pas plus courants dans le groupe de citrate de caféine par rapport au placebo. Au suivi, à 18 mois et 5 ans, la mort de l'âge corrigé n'était pas plus fréquente dans le groupe traité au citrate de la caféine par rapport au placebo, et le citrate de caféine n'a pas affecté les résultats neurodéveloppementaux.

Interactions médicamenteuses for Cafcit

Le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est connu pour être la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de la caféine. Par conséquent, la caféine a le potentiel d'interagir avec les médicaments qui sont des substrats pour le CYP1A2 inhibent le CYP1A2 ou induisent le CYP1A2.

Peu de données existent sur les interactions médicamenteuses avec la caféine chez les nouveau-nés prématurés. Sur la base de données adultes, des doses plus faibles de caféine peuvent être nécessaires après la co-administration de médicaments qui diminuent l'élimination de la caféine (par exemple, la cimétidine et le kétoconazole) et des doses plus élevées de caféine peuvent être nécessaires après la coadmination de médicaments qui augmentent l'élimination de la caféine (par exemple phénobarbitale et phényto).

La caféine administrée simultanément avec le kétoprofène a réduit le volume d'urine chez quatre volontaires sains. La signification clinique de cette interaction chez les nouveau-nés prématurés n'est pas connue.

Une interconversion entre la caféine et la théophylline a été signalée chez les nouveau-nés prématurés. L'utilisation simultanée de ces médicaments n'est pas recommandée.

Avertissements for Cafcit

Entérocolite nécrosante

Au cours de l'essai clinique contrôlé par placebo en double aveugle, 6 cas d'entérocolite nécrosante développé chez les 85 nourrissons étudiés (caféine = 46 placebo = 39) avec 3 cas entraînant la mort. Cinq des six patients atteints d'entérocolite nécrosante ont été randomisés pour ou avaient été exposés à Cafcit (citrate de caféine).

Les rapports dans la littérature publiée ont soulevé une question concernant l'association possible entre l'utilisation des méthylxanthines et le développement d'entérocolite nécrosante, bien qu'une relation causale entre l'utilisation de la méthylxanthine et l'entérocolite nécrosante n'ait pas été établie. Dans un essai clinique publié par placebo randomisé publié qui a étudié l'utilisation du citrate de caféine dans l'apnée de prématurité chez environ 2000 patients nécrosant entérocolite n'était pas plus fréquent chez les patients traités par la caféine par rapport au placebo. Comme pour tous les prématurés, les patients traités avec CAFCIT doivent être soigneusement surveillés pour le développement d'une entérocolite nécrosante.

Précautions for Cafcit

Général

L'apnée de la prématurité est un diagnostic d'exclusion. D'autres causes de l'apnée (par exemple, les troubles du système nerveux central anémie primaire anémie septicémie perturbations métaboliques anomalies cardiovasculaires ou l'apnée obstructive) doivent être exclues ou correctement traitées avant l'initiation du cafcit (citrate de caféine).

La caféine est un stimulant du système nerveux central et en cas de crises de surdose de caféine a été signalée. Le café doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons souffrant de troubles de crise.

La durée du traitement de l'apnée de la prématurité dans l'essai contrôlé par placebo a été limitée à 10 à 12 jours. L'efficacité de CAFCIT pendant de plus longues périodes de traitement n'a pas été établie. L'innocuité et l'efficacité du CAFCIT pour une utilisation dans le traitement prophylactique du syndrome de mort subite du nourrisson (SIDS) ou avant l'extubation chez les nourrissons ventilés mécaniquement n'ont également pas été établies.

Cardiovasculaire

Bien qu'aucun cas de toxicité cardiaque n'ait été signalé dans la caféine d'essai contrôlée contre placebo augmente le débit ventriculaire gauche et le volume de l'AVC dans les études publiées. Par conséquent, le café doit être utilisé avec prudence chez les nourrissons atteints de maladie cardiovasculaire.

Systèmes rénaux et hépatiques

Café should be administered with caution in infants with impaired renal or hepatic function. Serum concentrations of caffeine should be monitored et dose administration of Café should be adjusted to avoid toxicity in this population. (See Pharmacologie clinique Élimination et populations spéciales .)

Tests de laboratoire

Avant l'initiation des taux sériques de base de la caféine CAFCIT (Cafeine Citrate) doivent être mesurés chez les nourrissons précédemment traités par la théophylline, car les nourrissons prématurés métabolisent la théophylline en caféine. De même, les taux sériques de base de la caféine doivent être mesurés chez les nourrissons nés de mères qui ont consommé de la caféine avant l'accouchement, car la caféine traverse facilement le placenta.

Dans les taux de caféine cliniques contrôlés par placebo variant de 8 à 40 mg / L. Une plage de concentration plasmatique thérapeutique de caféine n'a pas pu être déterminée à partir de l'essai clinique contrôlé par placebo. Une toxicité grave a été rapportée dans la littérature lorsque les taux sériques de caféine dépassent 50 mg / L. Les concentrations sériques de caféine peuvent devoir être surveillées périodiquement tout au long du traitement pour éviter la toxicité.

Dans les études cliniques rapportées dans la littérature, des cas d'hypoglycémie et d'hyperglycémie ont été observés. Par conséquent, le glucose sérique peut devoir être surveillé périodiquement chez les nourrissons recevant CAFCIT.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans une étude de 2 ans chez Sprague-Dawley Rats, la caféine (comme base de caféine) administrée dans l'eau potable n'était pas cancérigène chez des rats mâles à des doses allant jusqu'à 102 mg / kg ou chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 170 mg / kg (environ 2 et 4 fois respectivement la base de chargement par voie intraveineuse maximale pour les nourrissons sur une base de mg / m²). Dans une étude de 18 mois chez des souris C57BL / 6, aucune preuve de tumorigénicité n'a été observée à des doses alimentaires allant jusqu'à 55 mg / kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons en mg / m²).

La caféine (comme base de la caféine) a augmenté la métaphase SCE / cellule SCE (SCE) (dépendant du temps d'exposition) dans une analyse de métaphase de souris in vivo. La caféine a également potentialisé la génotoxicité des mutagènes connus et amélioré la formation de micronuclécles (5 fois) chez des souris déficientes en folate. Cependant, la caféine n'a pas augmenté les aberrations chromosomiques dans les tests de cellule ovaire de hamster chinois in vitro (CHO) et les lymphocytes humains et n'était pas mutagène dans un test de mutation CHO / hypoxanthine guanine in vitro (HGPRT), sauf aux concentrations cytotoxiques. De plus, la caféine n'était pas clastogène dans un test de micronucléus de souris in vivo.

La caféine (comme base de caféine) a administré à des rats mâles à 50 mg / kg / jour par voie sous-cutanée (approximativement égal à la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons à base de mg / m²) pendant 4 jours avant l'accouplement avec des féminins non traités provoqués par une réduction des performances de reproduction masculine en plus de l'embryotoxicité. De plus, une exposition à long terme à des doses orales élevées de caféine (3 g sur 7 semaines) était toxique pour les testicules de rats qui se manifestent par la dégénérescence des cellules spermatogènes.

Grossesse

Grossesse Category C

Le souci de la tératogénicité de la caféine n'est pas pertinent lorsqu'il est administré aux nourrissons. Dans les études réalisées chez les animaux adultes, la caféine (comme base de caféine) a été administrée à des souris enceintes en tant que plombs à libération prolongée à 50 mg / kg (moins que la dose de charge intraveineuse maximale recommandée pour les nourrissons à base de mg / m²) pendant la période d'organogenèse a provoqué une faible incidence de palatine de cleft et d'excéphale dans les fœtus. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.

Informations sur la surdose pour CAFCIT

Après une surdose, les taux de caféine sérique ont varié d'environ 24 mg / L (un rapport de cas spontané du marché postal dans lequel un nourrisson a présenté une mauvaise alimentation et une insomnie médiocre) à 350 mg / L. Une toxicité grave a été associée à des taux sériques supérieurs à 50 mg / L (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire et Posologie et administration ). Les signes et symptômes rapportés dans la littérature après une surdose de caféine chez les nourrissons prématurés comprennent la fièvre tachypnée en train de trembler les tremblements d'insomnie des extrémités des extrémités Hypertonia opisthotonos mouvements-clonics de mâchoire non purpose et des mouvements de lèvres vomit une concentration de leukocyte total élevé. Des convulsions ont également été signalées en cas de surdose. Un cas de surdose de caféine compliquée par le développement d'une hémorragie intraventriculaire et de séquelles neurologiques à long terme a été signalée. Un autre cas de surdose de citrate de caféine (de la Nouvelle-Zélande; non CAFCIT) d'un citrate estimé de 600 mg de caféine (environ 322 mg / kg) administré sur 40 minutes a été compliqué par la tachycardie de la dépression de détresse de détresse de détresse cardiaque d'acidose gastronomique d'acidose de la nulgose de la travache des tissus. Aucun décès associé à une surdose de caféine n'a été signalé chez les nourrissons prématurés.

Le traitement de la surdose de caféine est principalement symptomatique et favorable. Il a été démontré que les niveaux de caféine diminuent après les transfusions d'échange. Les convulsions peuvent être traitées avec une administration intraveineuse de diazépam ou un barbiturique tel que le pentobarbital sodium.

Contre-indications pour le café

Café (caffeine citrate) is contraindicated in patients who have demonstrated hypersensitivity to any of its components.

Pharmacologie clinique for Cafcit

Mécanisme d'action

La caféine est structurellement liée à d'autres méthylxanthines théophylline et théobromine. Il s'agit d'un relaxant musculaire lisse bronchique, un stimulant CNS un stimulant musculaire cardiaque et un diurétique.

Bien que le mécanisme d'action de la caféine dans l'apnée de la prématurité ne soit pas connu, plusieurs mécanismes ont été supposés. Ceux-ci comprennent: (1) la stimulation du centre respiratoire (2) une ventilation accrue minutieuse (3) un seuil diminué à l'hypercapnie (4) une réponse accrue à l'hypercapnie (5) une augmentation du tonus musculaire squelettique (6) une augmentation de la fatigue du diaphragmatique (7) a augmenté le taux métabolique et (8) la consommation d'oxygène.

La plupart de ces effets ont été attribués à l'antagonisme des récepteurs d'adénosine à la fois A1 et A2 par la caféine qui a été démontré dans les tests de liaison des récepteurs et observés à des concentrations se rapprochant de ceux obtenus thérapeutiquement.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale de 10 mg de base de caféine / kg pour les nouveau-nés prématurés, le taux de plasma maximal (CMAX) pour la caféine variait de 6 à 10 mg / L et le délai moyen pour atteindre la concentration de pointe (TMAX) variait de 30 minutes à 2 heures. Le Tmax n'a pas été affecté par l'alimentation des formules. La biodisponibilité absolue n'a cependant pas été entièrement examinée chez les nouveau-nés prématurés.

Distribution

La caféine est rapidement répartie dans le cerveau. Les niveaux de caféine dans le liquide céphalo-rachidien des nouveau-nés prématurés se rapprochent de leurs taux plasmatiques. Le volume moyen de distribution de la caféine chez les nourrissons (NULL,8 à 0,9 L / kg) est légèrement supérieur à celui des adultes (NULL,6 L / kg). Les données de liaison aux protéines plasmatiques ne sont pas disponibles pour les nouveau-nés ou les nourrissons. Chez les adultes, la liaison moyenne des protéines plasmatiques in vitro serait d'environ 36%.

Métabolisme

Le cytochrome hépatique P450 1A2 (CYP1A2) est impliqué dans la biotransformation de la caféine. Le métabolisme de la caféine chez les nouveau-nés prématurés est limité en raison de leurs systèmes enzymatiques hépatiques immatures.

Une interconversion entre la caféine et la théophylline a été signalée chez les nouveau-nés prématurés; Les niveaux de caféine représentent environ 25% des niveaux de théophylline après l'administration de théophylline et environ 3 à 8% des caféines administrées devraient se convertir à la théophylline.

Élimination

Chez les jeunes nourrissons, l'élimination de la caféine est beaucoup plus lente que celle chez les adultes en raison de la fonction hépatique et / ou rénale immature. La demi-vie moyenne (T½) et les excrétés de fraction inchangés dans l'urine (AE) de la caféine chez les nourrissons se sont révélés inversement liés à l'âge gestationnel / post-conceptuel. Chez les nouveau-nés, le T½ est d'environ 3 à 4 jours et l'AE est d'environ 86% (dans les 6 jours). À l'âge de 9 mois, le métabolisme de la caféine se rapproche de celui observé chez les adultes (t½ = 5 heures et AE = 1%).

Signes de grossesse sur implanon

Populations spéciales

Des études examinant la pharmacocinétique de la caféine chez les nouveau-nés souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale n'ont pas été menées. Le café (citrate de caféine) doit être administré avec prudence chez les nouveau-nés prématurés avec une fonction rénale ou hépatique altérée. Les concentrations sériques de caféine doivent être surveillées et l'administration de dose de cafcit doit être ajustée pour éviter la toxicité dans cette population.

Études cliniques

Un essai en double aveugle randomisé multicentrique a comparé le cafcit (citrate de caféine) au placebo dans quatre-vingt-cinq (85) nourrissons prématurés (âge gestationnel à 28 ans <33 weeks) with apnea of prematurity. Apnea of prematurity was defined as having at least 6 apnea episodes of greater than 20 seconds duration in a 24hour period with no other identifiable cause of apnea. A 1 ml / kg (20 mg / kg caffeine citrate providing 10 mg/kg as caffeine base) loading dose of Café was administered intravenously followed by a 0,25 ml / kg (5 mg / kg caffeine citrate providing 2.5 mg / kg of caffeine base) daily maintenance dose administered either intravenously or orally (generally through a feeding tube). The duration of treatment in this study was limited to 10 to 12 days. The protocol allowed infants to be rescued&rldquo; with open-label caffeine citrate treatment if their apnea remained uncontrolled during the double-blind phase of the trial.

Le pourcentage de patients sans apnée au jour 2 du traitement (24 à 48 heures après la dose de charge) était significativement plus élevé avec CAFCIT que le placebo. Le tableau suivant résume les critères d'évaluation cliniquement pertinents évalués dans cette étude:

Dans cet essai de 10 à 12 jours, le nombre moyen de jours avec des événements d'apnée zéro était de 3 dans le groupe CAFCIT et 1,2 dans le groupe placebo. Le nombre moyen de jours avec une réduction de 50% par rapport aux événements d'apnée était de 6,8 dans le groupe CAFCIT et de 4,6 dans le groupe placebo.

Informations sur les patients pour CAFCIT

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.