Calan SR

Description de Calan SR

Calan SR (chlorhydrate de vérapamil) est un inhibiteur de l'afflux d'ions calcium (bloqueur à canal lent ou antagoniste d'ions calcium). Calan SR est disponible pour l'administration orale sous forme de comprimés (Caplets) en revanche en forme de capsule vert clair contenant 240 mg de chlorhydrate de verapamil; Comme des comprimés de films ovales rose clair (Caplets) contenant 180 mg de chlorhydrate de vérapamil; et comme des comprimés de film ovales violet légers (caplets) contenant 120 mg de chlorhydrate de vérapamil. Les caplets sont conçus pour une libération prolongée du médicament dans le tractus gastro-intestinal; Les caractéristiques à libération prolongée ne sont pas modifiées lorsque le caplet est divisé en deux. La formule structurelle de la HCl en vérapamil est:

Le Verapamil HCL est une poudre cristalline presque blanche pratiquement sans odeur avec un goût amer. Il est soluble dans le chloroforme d'eau et le méthanol. Le HCL vérapamil n'est pas chimiquement lié à d'autres médicaments cardioactifs.

Les ingrédients inactifs comprennent l'alginate de carnauba hypromellose magnésium stéarate microcristallin cellulose polyéthylène glycol polyvinyl pyrrolidone talc dioxyde de titane et agents de coloration: 240 mg - D

Utilisations pour Calan SR

Calan SR est indiqué pour le traitement de l'hypertension pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels principalement des coups et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs à partir d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris ce médicament.

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Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des directives publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale du National Hypertence Education du programme de prévention et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Dosage pour Calan SR

Hypertension essentielle

La dose de Calan SR doit être individualisée par titrage et le médicament doit être administré avec de la nourriture. Initier une thérapie avec 180 mg de Verapamil HCL Calan SR à libération prolongée donnée le matin. Des doses initiales plus faibles de 120 mg par jour peuvent être justifiées chez les patients qui peuvent avoir une réponse accrue à la vérapamil (par exemple les personnes âgées ou les petites personnes). Le titrage ascendant doit être basé sur l'efficacité thérapeutique et la sécurité évalués chaque semaine et environ 24 heures après la dose précédente. Les effets antihypertenseurs de Calan SR sont évidents au cours de la première semaine de traitement.

Si une réponse adéquate n'est pas obtenue avec 180 mg de Calan SR, la dose peut être titrée vers le haut de la manière suivante:

1. 240 mg chaque matin
2. 180 mg chaque matin plus
   180 mg chaque soir; ou
   240 mg chaque matin plus
   120 mg chaque soir
3. 240 mg toutes les 12 heures.

Lors du passage de Calan à libération immédiate à Calan SR, la dose quotidienne totale en milligrammes peut rester la même.

Comment fourni

Calan SR 120 mg Les comprimés à libération prolongée sont un film ovale violet léger recouvert de calan dégivré d'un côté et SR 120 de l'autre
fourni comme

Calan SR 180 mg Les comprimés à libération prolongée sont un film marqué ovale rose clair recouvert de calan dégivré d'un côté et Sr 180 de l'autre

Calan SR 240 mg Les comprimés à libération prolongée sont un film marqué en forme de capsule vert clair enduit de calan dégivré d'un côté et SR 240

Conserver à 15 ° à 25 ° C (59 ° à 77 ° F) et protéger de la lumière et de l'humidité. Dispenser dans des conteneurs étroits résistants à la lumière.

Distribué par: Pfizer Labs Division de Pfizer Inc. New York NY 10017. Révisé: janvier 2022

Effets secondaires for Drapeau SR

Les effets indésirables graves sont rares lorsque le traitement en vérapamil est initié avec un titrage de dose à la hausse dans la dose quotidienne unique et totale recommandée. Voir Avertissements Pour la discussion de l'insuffisance cardiaque, l'hypotension des enzymes hépatiques élevées du bloc AV et de la réponse ventriculaire rapide. L'iléus paralytique non obstructif réversible (lors de l'arrêt du vérapamil) a été rarement rapporté en association avec l'utilisation du vérapamil. Les réactions suivantes au vérapamil administré par voie orale se sont produites à des taux supérieurs à 1,0% ou se sont produites à des taux plus faibles mais sont apparus clairement liés au médicament dans les essais cliniques chez 4954 patients:

Enzymes hépatiques élevées (voir Avertissements )

Dans les essais cliniques liés au contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients numérisés qui avaient une fibrillation auriculaire ou des taux ventriculaires de flottement inférieur à 50 / min à un repos chez 15% des patients et une hypotension asymptomatique s'est produite chez 5% des patients.

Les réactions suivantes rapportées chez 1% ou moins de patients se sont produites dans des conditions (expérience de marketing des essais ouverts) où une relation causale est incertaine; Ils sont répertoriés pour alerter le médecin d'une relation possible:

Cardiovasculaire: Angina pectoris Dissociation atrioventriculaire Douleur thoracique Claudication Infarctus du myocarde Palpitations Purpura (vascularite) Syncope.

Système digestif: Diarrhée Bouche sèche Hyperplasie gingivale gingivale gastro-intestinale.

Hémic et lymphatique: ecchymose ou ecchymose.

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Système nerveux: Troubles de l'équilibre de confusion de confusion de confusion pour accident cérébrovasculaire Insomnie Paresthésie Symptômes psychotiques Somnolence Somnolence.

Peau: arthralgie et éruption cutanée de la perte de cheveux exanthème macules en transpiration d'urticaire de l'urticaire Stevens-Johnson Syndrome érythème multiforme.

Sens spéciaux: Vision floue en acouphènes.

Urogénital: La gynécomastie galactorrhée / hyperprolactinémie a augmenté l'impuissance de la menstruation inégale de miction.

Traitement des effets indésirables cardiovasculaires aigus

La fréquence des effets indésirables cardiovasculaires qui nécessitent une thérapie est rare; Par conséquent, l'expérience avec leur traitement est limitée. Chaque fois qu'une hypotension grave ou un bloc AV complet se produit après l'administration orale de vérapamil, les mesures d'urgence appropriées doivent être appliquées immédiatement; Par exemple, par exemple, administré par voie intraveineuse noradrénaline Bitartrate, sulfate d'atropine Isoprotérénol HCl (tous dans les doses habituelles) ou le gluconate de calcium (solution à 10%). Chez les patients atteints d'agents alpha-adrénergiques de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS) (phényléphrine hCl métaraminol, bitartrate ou méthoxamine HCl) doit être utilisé pour maintenir la pression artérielle et l'isoprotérénol et la noromalien. Si un support supplémentaire est nécessaire HCL dopamine ou dobutamine HCL peut être administré. Le traitement et le dosage réels devraient dépendre de la gravité de la situation clinique et du jugement et de l'expérience du médecin traitant.

Interactions médicamenteuses for Drapeau SR

Inducteurs / inhibiteurs du cytochrome

In vitro Des études métaboliques indiquent que le vérapamil est métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 et CYP2C18. Des interactions cliniquement significatives ont été rapportées avec des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple l'érythromycine ritonavir) provoquant une élévation des taux plasmatiques de vérapamil tandis que les inducteurs du CYP3A4 (par exemple la rifampine) ont provoqué une baisse des taux plasmatiques de verapamil.

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase

L'utilisation d'inhibiteurs de HMG-CoA réductase qui sont des substrats CYP3A4 en combinaison avec le vérapamil a été associée à des rapports de myopathie / rhabdomyolyse.

La co-administration de doses multiples de 10 mg de vérapamil avec 80 mg de simvastatine a entraîné une exposition à la simvastatine 2,5 fois que la simvastatine seule. Limitez la dose de simvastatine chez les patients en vérapamil à 10 mg par jour. Limitez la dose quotidienne de lovastatine à 40 mg. Des doses de démarrage et d'entretien plus faibles d'autres substrats du CYP3A4 (par exemple l'atorvastatine) peuvent être nécessaires car le vérapamil peut augmenter la concentration plasmatique de ces médicaments.

Ivabradine

L'utilisation concomitante du vérapamil augmente l'exposition à l'ivabradine et peut exacerber la bradycardie et les troubles de la conduction. Évitez la co-administration de vérapamil et d'ivabradine.

Bêta-bloquants

Une thérapie concomitante avec des bloqueurs bêta-adrénergiques et du vérapamil peut entraîner des effets négatifs additifs sur la conduction atrioventriculaire et / ou la contractilité cardiaque. La combinaison d'agents de blocage à libération prolongée et de blocage bêta-adrénergique n'a pas été étudié. Cependant, il y a eu des rapports de bradycardie excessive et de bloc AV, y compris un bloc cardiaque complet lorsque la combinaison a été utilisée pour le traitement de l'hypertension. Pour les patients hypertendus, les risques de thérapie combinés peuvent l'emporter sur les avantages potentiels. La combinaison ne doit être utilisée qu'avec la prudence et une surveillance étroite.

La bradycardie asymptomatique (36 battements / min) avec un stimulateur cardiaque auriculaire errant a été observée chez un patient recevant du timolol concomitant (un bloqueur bêta-drénergique) et des éverces et du vérapamil oral.

Une diminution de la clairance du métoprolol et du propranolol a été observée lorsque l'un ou l'autre médicament est administré en concomitance avec le vérapamil. Un effet variable a été observé lorsque le vérapamil et l'aténolol ont été donnés ensemble.

Digitale

L'utilisation clinique du vérapamil chez les patients numériques a montré que la combinaison était bien tolérée si les doses de digoxine sont correctement ajustées. Cependant, le traitement chronique en vérapamil peut augmenter les taux sériques de digoxine de 50% à 75% au cours de la première semaine de thérapie, ce qui peut entraîner une toxicité de la numérisation. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, l'influence du vérapamil sur la cinétique de digoxine est amplifiée. Le vérapamil peut réduire la clairance corporelle totale et la clairance extrarénale de la digitoxine de 27% et 29% respectivement. Les doses de maintenance et de numérisation doivent être réduites lorsque le vérapamil est administré et que le patient doit être soigneusement surveillé pour éviter la sur ou sous-numérisation. Chaque fois que la surdigitalisation est suspectée, la dose quotidienne de numériques doit être réduite ou temporairement interrompue. Lors de l'arrêt de l'inutilisation de Calan, le patient doit être réévalué pour éviter la sous-numérisation.

Agents antihypertenseurs

Le vérapamil administré par concomitance avec des agents antihypertenseurs oraux (par exemple les vasodilators de l'enzyme de conversion de l'angiotensine inhibiteurs des bêta-bloquants de diurétiques) aura généralement un effet additif sur la baisse de la pression artérielle. Les patients recevant ces combinaisons doivent être surveillés de manière appropriée. L'utilisation concomitante d'agents qui atténue la fonction alpha-adrénergique avec le vérapamil peut entraîner une réduction de la pression artérielle excessive chez certains patients. Un tel effet a été observé dans une étude suivant l'administration concomitante de vérapamil et de prazosine.

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Agents antiarythmiques

Désopraïquer

Jusqu'à ce que les données sur les interactions possibles entre le vérapamil et le phosphate de disopyramide soient obtenues, le désopyramide ne doit pas être administré dans les 48 heures avant ou 24 heures après l'administration du vérapamil.

Flécaïnide

Une étude sur des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de flécaïnide et de vérapamil peut avoir des effets additifs sur la contractilité myocardique et la repolarisation. Une thérapie concomitante avec le flécaïnide et le vérapamil peut entraîner un effet inotrope négatif additif et une prolongation de la conduction atrioventriculaire.

Quinidine

Chez un petit nombre de patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS), l'utilisation concomitante de vérapamil et de quinidine a entraîné une hypotension significative. Jusqu'à ce que d'autres données soient obtenues, une thérapie combinée du vérapamil et de la quinidine chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique devrait probablement être évitée.

Les effets électrophysiologiques de la quinidine et du vérapamil sur la conduction AV ont été étudiés chez 8 patients. Le vérapamil a considérablement contrecarré les effets de la quinidine sur la conduction AV. Il y a eu un rapport d'augmentation des niveaux de quinidine pendant la thérapie en vérapamil.

Autres agents

Alcool

Il a été constaté que le vérapamil inhibe l'élimination de l'éthanol entraînant de manière significative des concentrations élevées d'éthanol sanguin qui peuvent prolonger les effets enivrants de l'alcool (voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique et métabolisme).

Nitrates

Le vérapamil a été donné concomitamment avec des nitrates à action court et à long terme sans interactions médicamenteuses indésirables. Le profil pharmacologique des deux médicaments et de l'expérience clinique suggèrent des interactions bénéfiques.

Cimétidine

L'interaction entre la cimétidine et le vérapamil administré chronique n'a pas été étudiée. Des résultats variables sur la clairance ont été obtenus dans des études aiguës de volontaires sains; La clairance du vérapamil a été réduite ou inchangée.

Lithium

Une sensibilité accrue aux effets du lithium (neurotoxicité) a été rapportée pendant la thérapie concomitante en vérapamil-lithium; Il a parfois été observé que les niveaux de lithium augmentent parfois pour diminuer et parfois inchangés. Les patients recevant les deux médicaments doivent être surveillés avec soin.

Carbamazépine

La thérapie en vérapamil peut augmenter les concentrations de carbamazépine pendant la thérapie combinée. Cela peut produire des effets secondaires de carbamazépine tels que l'ataxie des maux de tête de diplopie ou les étourdissements.

Rifampin

La thérapie avec la rifampine peut réduire considérablement la biodisponibilité orale du vérapamil.

Phénobarbital

Phénobarbital therapy may increase verapamil clearance.

Cyclosporine

La thérapie en vérapamil peut augmenter les taux sériques de cyclosporine.

Théophylline

Le vérapamil peut inhiber la clairance et augmenter les taux plasmatiques de la théophylline.

Anesthésie inhalation

Des expériences d'animaux ont montré que les anesthésiques d'inhalation dépressent l'activité cardiovasculaire en diminuant le mouvement intérieur des ions calcium. Lorsqu'ils sont utilisés par inhalation par inhalation concomitante et les antagonistes du calcium tels que le vérapamil doivent chacun être titrés soigneusement pour éviter une dépression cardiovasculaire excessive.

Agents de blocage neuromusculaires

Les données cliniques et les études animales suggèrent que le vérapamil peut potentialiser l'activité des agents de blocage neuromusculaires (curare et dépolarisant). Il peut être nécessaire de diminuer la dose de vérapamil et / ou la dose de l'agent de blocage neuromusculaire lorsque les médicaments sont utilisés de manière concomitante.

Télithromycine

Hypotension et bradyarrhythmias have been observed in patients receiving concurrent telithromycin an antibiotic in the ketolide class.

Clonidine

La bradycardie des sinus entraînant une hospitalisation et une insertion du stimulateur cardiaque a été signalée en association avec l'utilisation de la clonidine simultanément avec le vérapamil. Surveillez la fréquence cardiaque chez les patients recevant du vérapamil et de la clonidine concomitants.

Cible des mammifères des inhibiteurs de la rapamycine (mTOR)

Dans une étude de 25 volontaires sains avec co-administration de vérapamil avec Sirolimus SOOLD SHOOD SIROLIMUS CMAX et AUC ont augmenté respectivement de 130% et 120%. Le plasma S - (-) Verapamil CMAX et AUC ont tous deux augmenté de 50%. La co-administration de vérapamil avec l'évérolimus chez 16 volontaires sains a augmenté le CMAX et l'AUC de l'évérolimus de 130% et 250% respectivement. Avec l'utilisation concomitante des inhibiteurs de mTOR (par exemple Sirolimus temsirolimus et Everolimus) et le vérapamil, considérez les réductions de dose appropriées des deux médicaments.

Avertissements for Drapeau SR

Insuffisance cardiaque

Le vérapamil a un effet inotrope négatif qui, chez la plupart des patients, est compensé par sa réduction de après-charge (diminution de la résistance vasculaire systémique) sans altération nette des performances ventriculaires. Par expérience clinique avec 4954 patients 87 (NULL,8%) ont développé une insuffisance cardiaque congestive ou un œdème pulmonaire. Verapamil should be avoided in patients with severe left ventricular dysfunction (eg ejection fraction less than 30%) or moderate to severe symptoms of cardiac failure and in patients with any degree of ventricular dysfunction if they are receiving a beta-adrenergic blocker (see PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ). Les patients souffrant de dysfonction ventriculaire plus doux doivent être contrôlés, si possible, avec des doses optimales de numérique et / ou de diurétiques avant le traitement en vérapamil. (Notez les interactions avec la digoxine sous PRÉCAUTIONS )

Hypotension

Parfois, l'action pharmacologique du vérapamil peut produire une diminution de la pression artérielle en dessous des niveaux normaux, ce qui peut entraîner des étourdissements ou une hypotension symptomatique. L'incidence de l'hypotension observée chez 4954 patients inscrits à des essais cliniques était de 2,5%. Chez les patients hypertendus, les diminutions de la pression artérielle en dessous de la normale sont inhabituelles. Les tests d'inclinaison (60 degrés) n'ont pas été en mesure d'induire une hypotension orthostatique.

Enzymes hépatiques élevées

Des élévations de transaminases avec et sans élévations concomitantes de la phosphatase alcaline et de la bilirubine ont été signalées. De telles élévations ont parfois été transitoires et peuvent disparaître même face au traitement continu du vérapamil. Plusieurs cas de lésions hépatocellulaires liés au vérapamil ont été prouvés par recharge; La moitié d'entre elles présentaient des symptômes cliniques (fièvre des malaises et / ou douleur au quadrant supérieur droit) en plus de l'élévation de SGOT SGPT et de la phosphatase alcaline. La surveillance périodique de la fonction hépatique chez les patients recevant du vérapamil est donc prudente.

Tractes de dérivation des accessoires (Wolff-Parkinson-White ou Lown-Ganong-Levine)

Certains patients atteints de fibrillation auriculaire paroxystique et / ou chronique ou de flottement auriculaire et une voie AV accessoire coexistante ont développé une conduction antérograde accrue à travers la voie accessoire en contournant le nœud AV produisant une réponse ventriculaire très rapide ou une fibrillation ventriculaire après avoir reçu un verapamil (ou numérique). Bien qu'un risque de cela se produise avec le vérapamil oral n'a pas été établi, ces patients recevant du vérapamil oral peuvent être à risque et que son utilisation chez ces patients soit contre-indiqué (voir Contre-indications ). Le traitement est généralement dccardioversion. La cardioversion a été utilisée en toute sécurité et efficacement après le calan oral.

Bloc auriculo-ventriculaire

L'effet du vérapamil sur la conduction AV et le nœud SA peut provoquer un bloc AV au premier degré asymptomatique et une bradycardie transitoire parfois accompagnée de rythmes d'échappement nodaux. L'allongement PR-intervals est corrélé avec les concentrations plasmatiques de vérapamil, en particulier pendant la phase de titrage précoce du traitement. Cependant, des degrés plus élevés de bloc AV ont été rarement (NULL,8%) observés. Un bloc marqué au premier degré ou un développement progressif au bloc AV au deuxième ou au troisième degré nécessite une réduction de la posologie ou dans de rares cas d'arrêt de la HCL vérapamil et d'une institution de thérapie appropriée en fonction de la situation clinique.

Patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (IHSS)

Chez 120 patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (la plupart d'entre eux réfractaires ou intolérants au propranolol) qui ont reçu un traitement avec du vérapamil à des doses allant jusqu'à 720 mg / jour, une variété d'effets indésirables graves ont été observés. Trois patients sont morts dans un œdème pulmonaire; Tous avaient une obstruction de sortie ventriculaire gauche sévère et des antécédents de dysfonction ventriculaire gauche. Huit autres patients avaient un œdème pulmonaire et / ou une hypotension sévère; Une pression de coin pulmonaire anormalement élevée (supérieure à 20 mm Hg) et une obstruction marquée de sortie ventriculaire gauche étaient présentes chez la plupart de ces patients. Administration concomitante de quinidine (voir Interactions médicamenteuses ) a précédé l'hypotension sévère chez 3 des 8 patients (dont 2 ont développé un œdème pulmonaire). La bradycardie des sinus s'est produite dans 11% du bloc AV du deuxième degré des patients dans 4% et l'arrestation des sinus en 2%. Il faut apprécier que ce groupe de patients avait une maladie grave avec un taux de mortalité élevé. La plupart des effets néfastes ont bien répondu à la réduction de la dose et n'ont rarement que rarement l'utilisation du vérapamil.

Précautions for Drapeau SR

Général

Utilisation chez les patients atteints de fonction hépatique altérée

Étant donné que le vérapamil est fortement métabolisé par le foie, il doit être administré avec prudence aux patients présentant une fonction hépatique altérée. Le dysfonctionnement du foie sévère prolonge la demi-vie d'élimination du vérapamil à libération immédiate à environ 14 à 16 heures; Par conséquent, environ 30% de la dose donnée aux patients présentant une fonction hépatique normale doit être administrée à ces patients. Surveillance minutieuse de la prolongation anormale de l'intervalle de relations publiques ou d'autres signes d'effets pharmacologiques excessifs (voir Surdosage ) doit être effectué.

Utilisation chez les patients atteints de transmission neuromusculaire atténuée (diminuée)

Il a été rapporté que le vérapamil diminue la transmission neuromusculaire chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne et que le vérapamil prolonge la récupération de l'agent de blocage neuromusculaire vecuronium. Il peut être nécessaire de diminuer le dosage du vérapamil lorsqu'il est administré aux patients présentant une transmission neuromusculaire atténuée.

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Utilisation chez les patients atteints de fonction rénale altérée

Environ 70% d'une dose administrée de vérapamil est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine. Le vérapamil n'est pas éliminé par l'hémodialyse. Jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles en vérapamil doivent être administrées avec prudence aux patients présentant une fonction rénale altérée. Ces patients doivent être soigneusement surveillés pour une prolongation anormale de l'intervalle de relations publiques ou d'autres signes de surdosage (voir Surdosage ).

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une étude de toxicité de 18 mois chez le rat à un faible multiple (6 fois) de la dose humaine maximale recommandée et non la dose tolérée maximale n'a pas suggéré de potentiel tumorigène. Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel cancérigène du vérapamil administré dans le régime alimentaire des rats pendant deux ans à des doses de 10 35 et 120 mg / kg / jour ou environ 1 3,5 et 12 fois respectivement la dose quotidienne humaine maximale recommandée (480 mg / jour ou 9,6 mg / kg / jour).

Le vérapamil n'était pas mutagénique dans le test Ames dans 5 souches d'essai à 3 mg par plaque avec ou sans activation métabolique.

Études chez des rats femelles à des doses alimentaires quotidiennes jusqu'à 5,5 fois (55 mg / kg / jour) La dose humaine maximale recommandée n'a pas montré de fertilité altérée. Les effets sur la fertilité masculine n'ont pas été déterminés.

Grossesse

Des études de reproduction ont été réalisées chez des lapins et des rats à des doses orales allant jusqu'à 1,5 (15 mg / kg / jour) et 6 (60 mg / kg / jour), la dose quotidienne orale humaine respectivement et n'a révélé aucune preuve de tératogénicité. Chez le rat cependant, ce multiple de la dose humaine était embryocide et retardé de croissance fœtale et de développement probablement en raison des effets maternels indésirables reflétés dans les gains de poids réduits des barrages. Il a également été démontré que cette dose orale provoque une hypotension chez le rat. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire. Le vérapamil traverse la barrière placentaire et peut être détecté dans le sang de la veine ombilicale à l'accouchement.

Travail et accouchement

On ne sait pas si l'utilisation du Verapamil pendant le travail ou l'accouchement a des effets indésirables immédiats ou retardés sur le fœtus ou s'il prolonge la durée de la main-d'œuvre ou augmente la nécessité de livraison de la pince ou d'une autre intervention obstétricale. De telles expériences indésirables n'ont pas été rapportées dans la littérature malgré une longue histoire d'utilisation du vérapamil en Europe dans le traitement des effets secondaires cardiaques des agents agonistes bêta-adrénergiques utilisés pour traiter la main-d'œuvre prématurée.

Mères qui allaitent

Le vérapamil est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel de réactions indésirables chez les nourrissons en soins infirmiers issus de soins infirmiers en vérapamil doit être interrompu pendant l'administration du vérapamil.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Calan SR chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour Calan SR

Une surdose avec du vérapamil peut entraîner une hypotension prononcée bradycardie et anomalies du système de conduction (par exemple, rythme de jonction avec dissociation AV et bloc AV de haut degré, y compris l'asystole). D'autres symptômes secondaires à l'hypoperfusion (par exemple, l'acidose métabolique hyperglycémie hyperkaliémie dysfonctionnement et les convulsions rénales) peuvent être évidentes.

Traitez toutes les surdoses de vérapamil comme graves et maintenez l'observation pendant au moins 48 heures (en particulier Calan SR) de préférence sous les soins hospitaliers continus. Des conséquences pharmacodynamiques retardées peuvent survenir avec la formulation à libération prolongée. Le vérapamil est connu pour diminuer le temps de transit gastro-intestinal.

Dans une surdose, les comprimés à libération prolongée de Calan SR ont parfois été signalés comme former des concrétions dans l'estomac ou les intestins. Ces concrétions n'ont pas été visibles sur les radiographies simples de l'abdomen et aucun moyen médical de vidange gastro-intestinale n'est prouvé d'efficacité pour les éliminer. L'endoscopie pourrait raisonnablement être considérée en cas de surdose massive lorsque les symptômes sont inhabituellement prolongés.

Le traitement du surdosage doit être favorable. La stimulation bêta-adrénergique ou l'administration parentérale des solutions de calcium peut augmenter le flux d'ions calcium à travers le canal lent et ont été utilisés efficacement dans le traitement du surdosage délibéré avec le vérapamil. Un traitement continu avec de grandes doses de calcium peut produire une réponse. Dans quelques cas signalés, une surdose avec des bloqueurs de canaux calciques qui était initialement réfractaire à l'atropine est devenue plus sensible à ce traitement lorsque les patients ont reçu de grandes doses (près de 1 g / h pendant plus de 24 heures) de chlorure de calcium.

Le vérapamil ne peut pas être éliminé par l'hémodialyse. Des réactions hypotensives cliniquement significatives ou un bloc AV à haut degré doivent être traités avec des agents vasopresseurs ou une stimulation cardiaque respectivement. L'asystole doit être traitée par les mesures habituelles, y compris la réanimation cardiopulmonaire.

Contre-indications pour Calan SR

Les comprimés à libération prolongée du Verapamil HCL sont contre-indiqués dans:

1. Dysfonction ventriculaire gauche grave (voir Avertissements )
2. Hypotension (systolic pressure less than 90 mm Hg) or cardiogenic shock
3. Syndrome du sinus malade (sauf chez les patients avec un stimulateur cardiaque ventriculaire artificiel fonctionnel)
4. Bloc AV au deuxième ou troisième degré (sauf chez les patients avec un stimulateur cardiaque ventriculaire artificiel fonctionnel)
5. Les patients atteints de flottement auriculaire ou de fibrillation auriculaire et un tractus de dérivation accessoire (par exemple, les syndromes de Lown-Genong-Levine de Wolff-Parkinson-White) (voir Avertissements )
6. Patients avec une hypersensibilité connue à un chlorhydrate de vérapamil

Pharmacologie clinique for Drapeau SR

Calan (Verapamil HCL) est un inhibiteur de l'afflux d'ions calcium (bloqueur à canal lent ou antagoniste ionique calcium) qui exerce ses effets pharmacologiques en modulant l'afflux de calcium ionique à travers la membrane cellulaire du muscle lisse artériel ainsi que dans les cellules myoditales conductives et contractiles.

Mécanisme d'action

Hypertension essentielle

Le vérapamil exerce des effets antihypertenseurs en diminuant la résistance vasculaire systémique généralement sans diminution orthostatique de la pression artérielle ou de la tachycardie réflexe; La bradycardie (taux inférieur à 50 battements / min) est rare (NULL,4%). Pendant l'exercice isométrique ou dynamique, le Calan ne modifie pas la fonction cardiaque systolique chez les patients présentant une fonction ventriculaire normale.

Calan ne modifie pas les taux totaux de calcium sérique. Cependant, un rapport a suggéré que les niveaux de calcium au-dessus de la plage normale peuvent modifier l'effet thérapeutique de Calan.

Les autres actions pharmacologiques de Calan comprennent les éléments suivants

Calan dilate les principales artères coronaires et les artérioles coronaires à la fois dans les régions normales et ischémiques et est un puissant inhibiteur du spasme coronarien, qu'ils soient spontanés ou induits par l'ergonovine. Cette propriété augmente l'administration d'oxygène myocardique chez les patients atteints de spasme coronarien et est responsable de l'efficacité du calan dans le vasospastique (Prinzmetal ou variant) ainsi que l'angine instable au repos. Le fait que cet effet joue un rôle dans l'angine d'effort classique n'est pas clair, mais les études de la tolérance à l'exercice n'ont pas montré une augmentation du produit maximal du taux d'exercice-pression Une mesure largement acceptée de l'utilisation de l'oxygène. Cela suggère que dans le soulagement général du spasme ou la dilatation des artères coronaires n'est pas un facteur important dans l'angine de poitrine classique.

Calan réduit régulièrement la résistance systémique totale (après-charge) contre laquelle le cœur fonctionne à la fois au repos et à un niveau d'exercice donné en dilatant les artérioles périphériques.

L'activité électrique à travers le nœud AV dépend dans une mesure significative de l'afflux de calcium à travers le canal lent. En diminuant l'afflux de calan de calcium prolonge la période réfractaire effective dans le nœud AV et ralentit la conduction AV de manière liée au taux.

Le rythme des sinus normaux n'est généralement pas affecté mais chez les patients atteints du syndrome du sinus malade, le calan peut interférer avec la génération d'impulsions de nœuds de sinus et peut induire un arrêt des sinus ou un bloc de sinoatrial. Un bloc auriculo-ventriculaire peut se produire chez les patients sans défauts de conduction préexistants (voir Avertissements ).

Calan ne modifie pas le potentiel d'action auriculaire normal ou le temps de conduction intraventriculaire mais déprime la vitesse d'amplitude de la dépolarisation et de la conduction dans les fibres auriculaires déprimées. Calan peut raccourcir la période réfractaire effective antegrade du tractus de dérivation des accessoires.

L'accélération du taux ventriculaire et / ou de la fibrillation ventriculaire a été signalée chez des patients atteints de flottement auriculaire ou de fibrillation auriculaire et une voie AV accessoire coexistante après l'administration de vérapamil (voir Avertissements ).

Effets secondaires des comprimés d'atorvastatine 20 mg

Calan a une action anesthésique locale qui est 1,6 fois celle de la procaïne sur une base équimolaire. On ne sait pas si cette action est importante aux doses utilisées chez l'homme.

Pharmacocinétique et métabolisme

Avec la formulation à libération immédiate, plus de 90% de la dose de calan administrée par voie orale est absorbée. En raison de la biotransformation rapide du vérapamil lors de son premier passage à travers la biodisponibilité de la circulation portale varie de 20% à 35%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 1 et 2 heures après l'administration orale. L'administration orale chronique de 120 mg de HCl vérapamil toutes les 6 heures a entraîné des taux plasmatiques de vérapamil allant de 125 à 400 ng / ml avec des valeurs plus élevées signalées de temps en temps. Une corrélation non linéaire entre la dose de vérapamil administrée et le niveau de plasma de vérapamil existe. Dans la dose précoce du titrage avec du vérapamil, une relation existe entre la concentration plasmatique de vérapamil et la prolongation de l'intervalle de relations publiques. Cependant, pendant l'administration chronique, cette relation peut disparaître. La demi-vie d'élimination moyenne dans les études à dose unique variait de 2,8 à 7,4 heures. Dans ces mêmes études, après un dosage répétitif, la demi-vie a augmenté à une plage de 4,5 à 12,0 heures (après moins de 10 doses consécutives, à 6 heures d'intervalle). La demi-vie du vérapamil peut augmenter pendant le titrage. Aucune relation n'a été établie entre la concentration plasmatique de vérapamil et une réduction de la pression artérielle.

Le vieillissement peut affecter la pharmacocinétique du vérapamil. La demi-vie d'élimination peut être prolongée chez les personnes âgées. Dans les études à dose multiple dans des conditions de jeûne, la biodisponibilité mesurée par l'AUC de Calan SR était similaire à Calan (libération immédiate); Les taux d'absorption étaient bien sûr différents.

Dans une étude croisée randomisée à dose unique utilisant une administration de volontaires sains de 240 mg de Calan SR avec des concentrations de vérapamil plasmatiques maximales provoquées de 79 ng / ml; Durée de la concentration plasmatique en vérapamil plasmatique de 7,71 heures; et AUC (0–24 h) de 841 ng · h / ml. Lorsque Calan SR a été administré aux sujets à jeun, la concentration de vérapamil plasmatique maximale était de 164 ng / ml; Le temps pour culminer la concentration plasmatique en vérapamil était de 5,21 heures; et l'AUC (0–24 h) était de 1478 ng · h / ml. Des résultats similaires ont été démontrés pour le norvéapamil plasmatique. La nourriture produit ainsi une biodosibilité diminuée (AUC) mais un rapport pic / pâte plus étroit. Une bonne corrélation de la dose et de la réponse n'est pas disponible, mais des études contrôlées sur Calan SR ont montré l'efficacité de doses similaires aux doses efficaces de Calan (libération immédiate).

Chez les hommes en bonne santé, Calan administré par voie orale subit un métabolisme étendu dans le foie. Douze métabolites ont été identifiés dans le plasma; Tous, sauf Norverapamil, sont présents uniquement en quantités de trace. Le norverapamil peut atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre approximativement égales à celles du vérapamil lui-même. L'activité cardiovasculaire du norverapamil semble être d'environ 20% celle du vérapamil. Environ 70% d'une dose administrée est excrétée sous forme de métabolites dans l'urine et 16% ou plus dans les excréments dans les 5 jours. Environ 3% à 4% sont excrétés dans l'urine en tant que médicament inchangé. Environ 90% sont liés aux protéines plasmatiques. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, le métabolisme du vérapamil à libération immédiate est retardé et l'élimination d'une demi-vie prolongée jusqu'à 14 à 16 heures (voir PRÉCAUTIONS )); Le volume de distribution est augmenté et la clairance du plasma réduit à environ 30% de la normale. Les valeurs de clairance du vérapamil suggèrent que les patients atteints de dysfonction hépatique peuvent atteindre des concentrations de plasma thérapeutique en vérapamil avec un tiers de la dose quotidienne orale requise pour les patients présentant une fonction hépatique normale.

Après quatre semaines de dosage oral (120 mg q.i.d.) des niveaux de vérapamil et de norvéapamil ont été notés dans le liquide céphalorachidien avec un coefficient de partition estimé de 0,06 pour le vérapamil et 0,04 pour le norvéapamil.

Chez dix mâles en bonne santé, l'administration de vérapamil oral (80 mg toutes les 8 heures pendant 6 jours) et une seule dose orale d'éthanol (NULL,8 g / kg) ont entraîné une augmentation de 17% des concentrations moyennes d'éthanol de pointe (NULL,45 ± 21,40 à 124,23 ± 24,74 mg · hr / dL) par rapport au placebo. La zone sous la concentration de l'éthanol sanguin en fonction de la courbe temporelle (AUC sur 12 heures) a augmenté de 30% (NULL,67 ± 93,52 à 475,07 ± 97,24 mg · h / dl). Les AUC en vérapamil étaient corrélées positivement (r = 0,71) à une augmentation des valeurs de l'ASC sanguin d'éthanol (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

Hémodynamique et métabolisme du myocarde

Calan réduit la post-charge et la contractilité myocardique. Amélioration de la fonction diastolique ventriculaire gauche chez les patients atteints de sténose subaortique hypertrophique idiopathique (IHSS) et celles atteintes d'une maladie coronarienne ont également été observées avec Calan. Chez la plupart des patients, y compris ceux atteints de maladie cardiaque organique, l'action inotrope négative de Calan est contrée par la réduction de la post-charge et l'indice cardiaque n'est généralement pas réduit. Cependant, chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (par exemple, une pression de coin pulmonaire supérieur à 20 mm Hg ou une fraction d'éjection inférieure à 30%) ou chez les patients prenant des agents de blocage bêta-adrénergiques ou d'autres médicaments cardiodépressifs, une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire (voir (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

Fonction pulmonaire

Calan n'induit pas la bronchoconstriction et n'altéra donc pas la fonction ventilatoire.

Pharmacologie animale et / ou toxicologie animale

Dans les études de toxicologie animale chronique, le vérapamil a provoqué des changements lenticulaires et / ou de suture à 30 mg / kg / jour ou plus et plus les cataractes franches à 62,5 mg / kg / jour ou plus dans le chien Beagle mais pas chez le rat. Le développement de cataractes dus au vérapamil n'a pas été signalé chez l'homme.

Informations sur les patients pour Calan SR

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.