Injection de cours

Pour une utilisation intraveineuse uniquement .

Description de l'injection des constructeurs

Auteur ^® (la lévocarnitine) est une molécule porteuse dans le transport de la longue chaîne acides gras à travers la membrane mitochondriale intérieure.

Le nom chimique de la lévocarnitine est 3-carboxy-2 ( R ) -hydroxy-nnn-triméthyl-1-propanaminium sel intérieur. La lévocarnitine est une poudre hygroscopique cristalline blanche. Il est facilement soluble dans l'eau d'alcool chaud et insoluble dans l'acétone. La rotation spécifique de la lévocarnitine se situe entre -29 ° et -32 °. Sa structure chimique est:

Formule empirique : C ₇ H ₁₅ NON ₃
Poids moléculaire : 161.20

Auteur ^® (la lévocarnitine) L'injection est une solution aqueuse stérile contenant 1 g de lévocarnitine par flacon de 5 ml. Le pH est ajusté à 6,0 à 6,5 avec de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium.

Utilisations pour l'injection des constructeurs

Pour le traitement aigu et chronique des patients présentant une erreur innée du métabolisme, ce qui entraîne une carence en carnitine secondaire.

Pour la prévention et le traitement de la carence en carnitine chez les patients atteints d'une maladie rénale de stade terminal qui subissent une dialyse.

Dosage pour l'injection des battants

Auteur ^® L'injection est administrée par voie intraveineuse.

Troubles métaboliques

La dose recommandée est de 50 mg / kg donnée comme une injection de bolus de 2 à 3 minutes lente ou par perfusion. Souvent, une dose de chargement est donnée chez les patients atteints de crise métabolique sévère suivie d'une dose équivalente au cours des 24 heures suivantes. Il doit être administré Q3H ou Q4H et jamais moins que Q6H soit par perfusion, soit par injection intraveineuse. Toutes les doses quotidiennes ultérieures sont recommandées pour se situer dans la plage de 50 mg / kg ou comme la thérapie peut nécessiter. La dose la plus élevée administrée a été de 300 mg / kg.

Il est recommandé qu'une concentration plasmatique de carnitine soit obtenue avant de commencer cette thérapie parentérale. La surveillance hebdomadaire et mensuelle est également recommandée. Cette surveillance devrait inclure la chimie sanguine des signes vitaux des concentrations plasmatiques de carnitine (la concentration de carnitine sans plasma devrait être comprise entre 35 et 60 μmol / L) et l'état clinique global.

Patients ESRD sous hémodialyse

La dose de départ recommandée est de 10 à 20 mg / kg de poids corporel sec comme une injection de bolus de 2 à 3 minutes lente dans la ligne de retour veineuse après chaque séance de dialyse. L'initiation de la thérapie peut être provoquée par des concentrations de lévocarnitine plasmatiques de creux (pré-dialyse) qui sont inférieures à la normale (40-50 μmol / L). Les ajustements de la dose doivent être guidés par des concentrations de la lévocarnitine au moins (pré-dialyse) et des ajustements de dose à la baisse (par exemple à 5 mg / kg après la dialyse) peuvent être effectués dès la troisième ou quatrième semaine de thérapie.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Compatibilité et stabilité

Auteur ^® L'injection est compatible et stable lorsqu'elle est mélangée dans des solutions parentérales de chlorure de sodium à 0,9% ou des sonneries lactantes en concentrations allant de 250 mg / 500 ml (NULL,5 mg / ml) à 4200 mg / 500 ml (NULL,0 mg / ml) et stockées à température ambiante (25 ° C) pour jusqu'à 24 heures dans des sacs en plastique PVC.

Comment fourni

Auteur ^® (lévocarnitine) Injection est disponible en 1 g par 5 ml de flacons à dose unique emballés 5 flacons par carton ( NDC 54482-147-01). Auteur ^® (lévocarnitine) Injection 5 mL vial is distributed by Leadiant Biosciences Inc.

Stockez les flacons à température ambiante contrôlée (25 ° C). Voir USP. Jeter la partie inutilisée d'un flacon ouvert car la formulation ne contient pas de conservateur.

Fabriqué par: Leadiant Biosciences. Révisé: avril 2018.

Effets secondaires pour l'injection des batteurs

Expérience des essais cliniques

Des nausées et des vomissements transitoires ont été observés. Less frequent adverse reactions are body odor nausea and gastritis. Une incidence pour ces réactions est difficile à estimer en raison des effets de confusion de la pathologie sous-jacente.

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables qui ont été signalés dans deux essais contrôlés par placebo en double aveugle chez les patients sous hémodialyse chronique. Les événements survenant à ≥ 5% sont signalés sans égard à la causalité.

Événements indésirables avec une fréquence ≥5% quelle que soit la causalité par système corporel

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été signalés:

Réactions neurologiques

Des crises se produiraient chez des patients atteints de l'activité de crise préexistante ou sans existant recevant la lévocarnitine orale ou intraveineuse. Chez les patients présentant une activité de crise préexistante, une augmentation de la fréquence des crises et / ou de la gravité a été signalée.

Réactions d'hypersensibilité

Anaphylaxie œdème laryngé et bronchospasme (voir Avertissements ).

Interactions médicamenteuses pour l'injection des carniteurs

Des rapports d'INR augmentent avec l'utilisation de la warfarine ont été observés. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'INR chez les patients sous traitement de la warfarine après le début du traitement par la lévocarnitine ou après des ajustements de dose.

Avertissements pour l'injection des battants

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves, notamment l'œdème laryngéal d'anaphylaxie et le bronchospasme, ont été signalés à la suite d'un auteur ^® Administration principalement chez les patients atteints d'une maladie rénale de stade terminal qui subissent une dialyse. Certaines réactions se sont produites quelques minutes après l'administration intraveineuse de carnité ^® .

Si une réaction d'hypersensibilité sévère se produit, arrêtez le carniteur ^® traitement et lancez un traitement médical approprié. Considérez les risques et les avantages de la réadmissariat Auteur ^® aux patients individuels après une réaction sévère. Si la décision est prise de réinterroger le produit, les patients de surveillance du produit pour une réapparition des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité sévère.

Précautions pour l'injection des automobiles

Général

L'innocuité et l'efficacité de la lévocarnitine orale n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'administration chronique de doses élevées de lévocarnitine orale chez les patients présentant une fonction rénale gravement compromise ou chez les patients ESRD sous dialyse peut entraîner une accumulation de métabolites potentiellement toxiques, la triméthylamine (TMA) et la triméthylamine-n-oxyde (TMAO), car ces métabolites sont normalement exclus dans l'urine.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Tests de mutagénicité effectués dans Salmonella Typhimurium Saccharomyces cerevisiae et Schizosaccharomyces pombe indiquent que la lévocarnitine n'est pas mutagène. Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène de la lévocarnitine.

Grossesse

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et les lapins à des doses allant jusqu'à 3,8 fois la dose humaine sur la base de la surface et n'ont révélé aucune preuve de fertilité ou de préjudice altéré au fœtus en raison de l'auteur ^® . Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.

Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

La supplémentation en lévocarnitine chez les mères allaitées n'a pas été spécifiquement étudiée.

Des études sur les vaches laitières indiquent que la concentration de la lévocarnitine dans le lait est augmentée après l'administration exogène de la lévocarnitine. Chez les mères en soins infirmiers recevant de la lévocarnitine, tout risque pour l'enfant de la consommation en excès de carnitine doit être pesé avec les avantages de la supplémentation en lévocarnitine à la mère. Une considération peut être accordée à l'arrêt des soins infirmiers ou du traitement de la lévocarnitine.

Usage pédiatrique

voir Posologie et administration

Informations sur la surdose pour l'injection des automobiles

Il n'y a eu aucun rapport de toxicité du surdosage de la lévocarnitine. La lévocarnitine est facilement retirée du plasma par dialyse. Le LD intraveineux ₅₀ de la lévocarnitine chez le rat est de 5,4 g / kg et le LD oral ₅₀ de la lévocarnitine chez la souris est de 19,2 g / kg. De grandes doses de lévocarnitine peuvent provoquer une diarrhée.

Contre-indications pour l'injection des carnitors

Aucun connu.

Pharmacologie clinique for Carnitor Injection

Auteur ^® (la lévocarnitine) est une substance naturelle requise dans le métabolisme énergétique des mammifères. Il a été démontré qu'il facilite l'entrée des acides gras à longue chaîne dans les mitochondries cellulaires fournissant ainsi un substrat pour l'oxydation et la production d'énergie ultérieure. Les acides gras sont utilisés comme substrat énergétique dans tous les tissus sauf le cerveau. Dans les acides gras squelettiques et musculaires cardiaques sont le principal substrat de la production d'énergie.

La carence en carnitine systémique primaire est caractérisée par de faibles concentrations de lévocarnitine dans les globules rouges et / ou les tissus plasmatiques. Il n'a pas été possible de déterminer quels symptômes sont dus à une carence ^® . La littérature rapporte que la carnitine peut favoriser l'excrétion des acides organiques ou gras en excès chez les patients atteints de défauts du métabolisme des acides gras et / ou des acidopathies organiques spécifiques qui bioaccumulent les esters acylcoa. ^1-6

Secondary carnitine deficiency can be a consequence of inborn errors of metabolism or iatrogenic factors such as hemodialysis. Auteur ^® Peut atténuer les anomalies métaboliques des patients atteints d'erreurs innées qui entraînent une accumulation d'acides organiques toxiques. Les conditions pour lesquelles cet effet a été démontré est: acidurie glutarique ii acidurie malonique méthyl malonique acidémie et carence en gras de la chaîne moyenne acylcoa déshydrogénase. ⁷⁸ L'autOutoxication se produit chez ces patients en raison de l'accumulation de composés Acylcoa qui perturbent le métabolisme intermédiaire. L'hydrolyse ultérieure du composé Acylcoa à son acide libre entraîne une acidose qui peut être mortelle. La lévocarnitine efface le composé acylcoa par formation de l'acylcarnitine qui est rapidement excrétée. La carence en carnitine est définie biochimiquement comme des concentrations plasmatiques anormalement faibles de carnitine libre de moins de 20 μmol / L à une semaine après le terme et peut être associée à de faibles concentrations de tissu et / ou d'urine. De plus, cette condition peut être associée à un rapport de concentration plasmatique de l'acylcarnitine / lévocarnitine supérieure à 0,4 ou des concentrations anormalement élevées d'acylcarnitine dans l'urine. Chez les nourrissons prématurés et les nouveau-nés, la carence secondaire est définie comme des concentrations plasmatiques de la lévocarnitine inférieures aux concentrations normales liées à l'âge.

Les patients atteints de maladie rénale (ESRD) sur l'hémodialyse d'entretien peuvent avoir de faibles concentrations plasmatiques de carnitine et une augmentation du rapport de l'acylcarnitine / carnitine en raison d'une réduction de l'apport de viande et de produits laitiers réduits la synthèse rénale et les pertes dialytiques. Certaines conditions cliniques courantes chez les patients hémodialysés telles que la faiblesse des muscles du malaise et les arythmies cardiaques peuvent être liées au métabolisme anormal de la carnitine.

Études pharmacocinétiques et cliniques avec l'auteur ^® ont montré que l'administration de lévocarnitine aux patients atteints d'ESRD sous hémodialyse entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de la lévocarnitine.

Pharmacocinétique

Dans une étude relative de biodisponibilité dans 15 volutes de volontaires pour adultes en bonne santé ^® Les comprimés se sont avérés bio-équivalents au carditor ^® Solution orale. Après 4 jours de dosage avec 6 comprimés de carnitor ^® 330 mg offre. ou 2 g de voiture ^® Solution orale B.I.D. La concentration plasmatique maximale (CMAX) était d'environ 80 μmol / L et le temps à une concentration plasmatique maximale (Tmax) s'est produit à 3,3 heures.

Les profils de concentration plasmatique de la lévocarnitine après une dose de bolus intraveineuse intraveineuse de 3 minutes de 20 mg / kg de cartleur ^® ont été décrits par un modèle à deux compartiments. Suivant un seul i.v. L'administration environ 76% de la dose de la lévocarnitine a été excrétée dans l'urine pendant l'intervalle 0-24H. En utilisant des concentrations plasmatiques non corrigées pour la lévocarnitine endogène, la demi-vie de distribution moyenne était de 0,585 heures et la demi-vie moyenne d'élimination terminale apparente était de 17,4 heures.

La biodisponibilité absolue de la lévocarnitine à partir des deux formulations orales de l'auteur ^® Calculé après correction pour les concentrations plasmatiques endogènes circulantes de la lévocarnitine était de 15,1 ± 5,3% pour le battage ^® Comprimés et 15,9 ± 4,9% pour le voiture ^® Solution orale.

La dégagement total du corps de la lévocarnitine (dose / AUC, y compris les concentrations de référence endogène) était une moyenne de 4,00 L / h.

La lévocarnitine n'était pas liée à la protéine plasmatique ou à l'albumine lorsqu'elle est testée à une concentration ou avec une espèce, y compris l'humain. ⁹

Dans une étude de 9 semaines, 12 patients ESRD subissant une hémodialyse pendant au moins 6 mois ont reçu un auteur ^® 20 mg / kg trois fois par semaine après la dialyse. Avant l'initiation de l'auteur ^® Les concentrations plasmatiques moyennes de la lévocarnitine étaient environ 20 μmol / L de pré-dialyse et 6 μmol / L après la dialyse. Le tableau résume les données pharmacocinétiques (moyenne ± SD μmol / L) après la première dose de carniteur ^® et after 8 semaines of Auteur ^® thérapie.

Après une semaine de voiture ^® Thérapie (3 doses) Tous les patients avaient des concentrations de creux entre 54 et 180 μmol / L (40 à 50 μmol / L normaux) et les concentrations sont restées relativement stables ou augmentées au cours de l'étude.

Dans une étude similaire chez les patients ESRD recevant également 20 mg / kg de carniteur ^® 3 fois par semaine après l'hémodialyse, les concentrations de lévocarnitine moyennes de pré-dialyse (creux) de 12 et 24 semaines étaient respectivement de 189 (n = 25) et 243 (n = 23) μmol / L.

Dans une étude qui varie des doses chez les patients atteints d'ESRD subissant des patients hémodialysés a reçu 10 20 ou 40 mg / kg de carrinteur ^® 3 fois par semaine après la dialyse (n ~ 30 pour chaque groupe de dose). Les concentrations moyennes de la lévocarnitine au moins ± SD (μmol / L) par dose après 12 et 24 semaines de thérapie sont résumées dans le tableau.

Tandis que l'efficacité du voiture ^® Pour augmenter les concentrations de carnitine chez les patients atteints d'ESRD subissant une dialyse, a été démontré que les effets de la carnitine supplémentaire sur les signes et symptômes de la carence en carnitine et sur les résultats cliniques de cette population n'ont pas été déterminés.

Métabolisme et excrétion

Dans une étude pharmacocinétique où cinq volontaires masculins adultes normaux ont reçu une dose orale de [ ³ H-méthyl] - L-carnitine après 15 jours d'un régime riche en carnitine et d'un supplément de carnitine supplémentaire 58 à 65% de la dose radioactive administrée a été récupérée dans l'urine et les excréments en 5 à 11 jours. Concentration maximale de [ ³ H-méthyl] -l-carnitine dans le sérum s'est produit de 2,0 à 4,5 heures après l'administration du médicament. Les principaux métabolites trouvés étaient le N-oxyde de triméthylamine principalement dans l'urine (8% à 49% de la dose administrée) et [ ³ H] -γ-butyrobétaïne principalement dans les excréments (NULL,44% à 45% de la dose administrée). L'excrétion urinaire de la lévocarnitine était d'environ 4 à 8% de la dose. L'excrétion fécale de la carnitine totale était inférieure à 1% de la dose administrée. ¹⁰

Après la réalisation de l'état d'équilibre après 4 jours d'administration orale de l'auteur ^® Les comprimés (1980 mg Q12H) ou solution orale (2000 mg Q12H) à 15 volontaires mâles en bonne santé, l'excrétion urinaire moyenne de la lévocarnitine pendant une seule intervalle de dosage (12H) était d'environ 9% de la dose administrée par voie orale (non corrigée pour l'excrétion urinaire endogène).

Références

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4. Lindstedt S. et Lindstedt G. 1961. Distribution et excrétion de la carnitine chez le rat. Acta Chem. Scand. 15: 701-702.

5. Rebouche C.J. et Engel A.G. 1983. Syndromes du métabolisme et de la carence en carnitine. May Clin. Proc. 58: 533-540.

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9. mars A. Arrigoni Martelli E. MANCINELLI A. Cardace G. Corbelletta C. Bassani E. et Solbiati M. 1991. Lignement des protéines des composants de la famille L-Carnitine. EUR. J. Drug Met. Pharmacokin. Numéro spécial III: 364-368.

10. Rebouche C.J. 1991. Estimation quantitative de l'absorption et de la dégradation d'un supplément de carnitine par des adultes humains. Métabolisme 40: 1305-1310.

Informations sur les patients pour l'injection des batteurs

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.