Coreg Cr

Description de Coreg CR

Le phosphate de carvédilol est un agent de blocage β-adrénergique non sélectif avec une activité de blocage α1. Il s'agit (2R) -1- (9H-carbazol-4-yloxy) -3 - [[2- (2-méthoxyphénoxy) Ethyl] amino] hémihydrate de phosphate de phosphate de phosphate (1: 1) de propan-2-ol (1: 1). C'est un mélange racémique avec la structure suivante:

Le phosphate de carvédilol est un solide blanc blanc à la plupart avec un poids moléculaire de 513,5 (NULL,5 Base libre de carvédilol) et une formule moléculaire de C ₂₄ H ₂₆ N ₂ O ₄ • H. ₃ Pote ₄ • ½ h ₂ LE.

COREG CR est disponible pour l'administration une fois par jour sous forme de capsules orales à libération contrôlée contenant 10 20 40 ou 80 mg de phosphate de carvédilol. Les capsules de gélatine dure COR CR COR sont remplies de microparticules à libération immédiate et à libération contrôlée du carvédilol qui sont engendrées puis enduites de copolymères à acide méthacrylique. Les ingrédients inactifs comprennent l'huile de ricin hydrogénée de crospovidone huile hydrogénée à l'huile végétale hydrogénée de magnésium stéarate d'acide méthacrylique Copolymères microcristallins de cellulose et de povidone.

Utilisations pour Coreg CR

Insuffisance cardiaque

Coreg CR® est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique légère à sévère de l'origine ischémique ou cardiomyopathique généralement en plus des inhibiteurs et des digitalis ACE des diurétiques pour augmenter la survie et également pour réduire le risque d'hospitalisation [voir Études cliniques ].

Dysfonctionnement ventriculaire gauche après infarctus du myocarde

COREG CR est indiqué pour réduire la mortalité cardiovasculaire chez les patients cliniquement stables qui ont survécu à la phase aiguë d'un infarctus du myocarde et ont une fraction d'éjection ventriculaire gauche de moins ou égale à 40% (avec ou sans insuffisance cardiaque symptomatique) [voir Études cliniques ].

Hypertension

Coreg CR est indiqué pour la gestion de l'hypertension essentielle [voir Études cliniques ]. It can be used alun or in combination with other antihypertensive agents especially thiazide-type diuretics [see Interactions médicamenteuses ].

Dosage pour coreg cr

Coreg CR est une capsule à libération prolongée destinée à l'administration une fois par jour. Les patients contrôlés avec des comprimés de carvédilol à libération immédiate seuls seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments peuvent être passés à des capsules COREG CR à libération étendue en fonction des doses quotidiennes totales indiquées dans le tableau 1.

Tableau 1: Conversion de dosage

Coreg CR doit être pris une fois par jour le matin avec de la nourriture. COREG CR doit être avalé comme une capsule entière. COREG CR et / ou son contenu ne doit pas être écrasé mâché ou pris à des doses divisées.

Administration alternative

Les capsules peuvent être soigneusement ouvertes et les perles saupoudrées sur une cuillerée de compote de pommes. La compote de pommes ne doit pas être chaude car elle pourrait affecter les propriétés à libération modifiée de cette formulation. Le mélange de médicament et de compote de pommes doit être consommé immédiatement dans son intégralité. Le mélange de médicament et de compote de pommes ne doit pas être stocké pour une utilisation future. L'absorption des billes saupoudrées sur d'autres aliments n'a pas été testée.

Insuffisance cardiaque

La posologie doit être individualisée et étroitement surveillée par un médecin pendant la transmission. Avant le début de COREG CR, il est recommandé de minimiser la rétention des liquides. La dose de départ recommandée de Coreg CR est de 10 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les patients qui tolèrent une dose de 10 mg une fois par jour peuvent avoir leur dose augmentée à 20 40 et 80 mg sur des intervalles successifs d'au moins 2 semaines. Les patients doivent être maintenus à des doses plus faibles si des doses plus élevées ne sont pas tolérées.

Les patients doivent être informés que l'initiation du traitement et (dans une moindre mesure) des augmentations de dose peuvent être associées à des symptômes transitoires de vertiges ou d'épreuves (et rarement syncope) au cours de la première heure après le dosage. Ainsi, pendant ces périodes, ils devraient éviter des situations telles que des tâches de conduite ou dangereuses où les symptômes pourraient entraîner des blessures. Les symptômes vasodilatatifs ne nécessitent souvent pas de traitement, mais il peut être utile de séparer le temps de dosage du COREG CR de celui de l'inhibiteur de l'ECA ou de réduire temporairement la dose de l'inhibiteur de l'ECA. La dose de Coreg CR ne doit pas être augmentée tant que les symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la vasodilatation n'ont été stabilisés.

La rétention des liquides (avec ou sans aggravation transitoire des symptômes d'insuffisance cardiaque) doit être traitée par une augmentation de la dose de diurétiques.

La dose de Coreg CR doit être réduite si les patients souffrent de bradycardie (fréquence cardiaque inférieure à 55 battements par minute).

Les épisodes de vertige ou de rétention des fluides lors de l'initiation de COREG CR peuvent généralement être gérés sans arrêt du traitement et n'empêchent pas le titrage ultérieur de la réussite ou une réponse favorable à Coreg CR.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche après infarctus du myocarde

La dose doit être individualisée et surveillée pendant la transmission. Le traitement avec COREG CR peut être démarré en tant que hospitalier ou ambulatoire et doit être démarré après que le patient est hémodynamiquement stable et que la rétention des fluides ait été minimisée. Il est recommandé que Coreg CR soit démarré à 20 mg une fois par jour et augmente après 3 à 10 jours en fonction de la tolérabilité à 40 mg une fois par jour, puis à la dose cible de 80 mg une fois par jour. Une dose de départ plus faible peut être utilisée (10 mg une fois par jour) et / ou le taux de transformation de mise en haut peut être ralenti s'il est cliniquement indiqué (par exemple en raison de la pression artérielle basse ou de la fréquence cardiaque ou de la rétention de liquide). Les patients doivent être maintenus à des doses plus faibles si des doses plus élevées ne sont pas tolérées. Le schéma posologique recommandé n'a pas besoin d'être modifié chez les patients qui ont reçu un traitement par un bloqueur IV ou oral pendant la phase aiguë de l'infarctus du myocarde.

Hypertension

Le dosage doit être individualisé. La dose de départ recommandée de Coreg CR est de 20 mg une fois par jour. Si cette dose est tolérée en utilisant la pression systolique debout mesurée environ 1 heure après le dosage comme guide, la dose doit être maintenue pendant 7 à 14 jours, puis augmentée à 40 mg une fois par jour si nécessaire en fonction de la pression artérielle à nouveau en utilisant la pression systolique debout 1 heure après la dosage comme guide pour la tolérance. Cette dose doit également être maintenue pendant 7 à 14 jours et peut ensuite être ajustée vers le haut à 80 mg une fois par jour si elle est tolérée et nécessaire. Bien qu'il ne soit pas spécifiquement étudié, il est prévu que l'effet antihypertenseur complet de Coreg CR serait observé dans les 7 à 14 jours comme cela avait été démontré avec le carvédilol à libération immédiate. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 80 mg.

On peut s'attendre à ce que l'administration concomitante avec un diurétique produise des effets additifs et exagérez la composante orthostatique de l'action du carvédilol.

Trouble hépatique

Coreg CR ne doit pas être donné aux patients souffrant de troubles hépatiques graves [voir Contre-indications ].

Utilisation gériatrique

Lors du changement de patients âgés (âgés de 65 ans ou plus) qui prennent les doses plus élevées de comprimés de carvédilol à libération immédiate (25 mg deux fois par jour) à Coreg Cr une dose de départ plus faible (40 mg) de COREG CR est recommandée pour minimiser le potentiel de syncope d'étourdissements ou d'hypotension. Les patients qui ont changé et qui tolèrent le COR CR devraient, selon leur approprié, leur dose a augmenté après un intervalle d'au moins 2 semaines [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Les capsules de gélatine dure sont remplies de microparticules blanches à blanc cassées et sont disponibles dans les forces suivantes:

• 10 mg - coquille de capsule blanche et verte imprimée avec GSK Coreg CR et 10 mg
• 20 mg - coquille de capsule blanche et jaune imprimée avec GSK Coreg CR et 20 mg
• 40 mg - coquille de capsule jaune et verte imprimée avec GSK Coreg CR et 40 mg
• 80 mg - coque à capsule blanche imprimée avec GSK Coreg CR et 80 mg

Stockage et manipulation

Les capsules de gélatine dure sont disponibles dans les forces suivantes:

• 10 mg - coquille de capsule blanche et verte imprimée avec GSK Coreg CR et 10 mg
• 20 mg - coquille de capsule blanche et jaune imprimée avec GSK Coreg CR et 20 mg
• 40 mg - coquille de capsule jaune et verte imprimée avec GSK Coreg CR et 40 mg
• 80 mg - coque à capsule blanche imprimée avec GSK Coreg CR et 80 mg

10 mg de bouteilles de 30: NDC 0007-3370-13
20 mg de bouteilles de 30: NDC 0007-3371-13
40 mg de bouteilles de 30: NDC 0007-3372-13
80 mg de bouteilles de 30: NDC 0007-3373-13

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Dispenser dans un récipient serré résistant à la lumière.

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GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Révisé: octobre 2015

Effets secondaires for Coreg CR

Expérience des essais cliniques

Le carvédilol a été évalué pour la sécurité chez les sujets souffrant d'insuffisance cardiaque (modérée légère et grave) chez les sujets souffrant de dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde et chez des sujets hypertendus. Le profil d'événements indésirables observé était conforme à la pharmacologie du médicament et à l'état de santé des sujets dans les essais cliniques. Les événements indésirables signalés pour chacune de ces populations reflétant l'utilisation de COREG CR ou du carvédilol à libération immédiate sont fournis ci-dessous. Les événements indésirables sont considérés comme trop généraux pour être informatifs et ceux qui ne sont pas raisonnablement associés à l'utilisation du médicament car ils étaient associés à la condition traitée ou sont très fréquentes dans la population traitée. Les taux d'événements indésirables étaient généralement similaires à tous les sous-ensembles démographiques (hommes et femmes noirs et non noirs et non âgés). COREG CR a été évalué pour la sécurité dans un carvédilol de 4 semaines (2 semaines de carvédilol à libération immédiate et 2 semaines d'essai clinique CORS CR) (n = 187) qui comprenait 157 sujets avec une insuffisance cardiaque chronique modérée légère légère légère et grave et 30 sujets souffrant de dysfonction ventriculaire gauche après infarctus aigu du myocardise aiguë. Le profil des événements indésirables observés avec COREG CR dans ce petit essai à court terme était généralement similaire à celui observé avec le carvédilol à libération immédiate. Les différences de sécurité ne seraient pas attendues sur la base de la similitude des taux plasmatiques pour COREG CR et le carvédilol à libération immédiate.

Insuffisance cardiaque

Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans l'insuffisance cardiaque avec le carvédilol à libération immédiate.

Le carvédilol a été évalué pour la sécurité dans l'insuffisance cardiaque chez plus de 4500 sujets dans le monde dont plus de 2100 ont participé à des essais cliniques contrôlés par placebo. Environ 60% de la population totale traitée dans les essais cliniques contrôlées par placebo a reçu du carvédilol pendant au moins 6 mois et 30% ont reçu du carvédilol pendant au moins 12 mois. Dans l'essai COMET 1511, des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque légère à modérée ont été traités avec du carvédilol jusqu'à 5,9 ans (moyenne: 4,8 ans). Les deux essais cliniques américains dans une insuffisance cardiaque légère à modérée qui ont comparé le carvédilol à des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (n = 765) avec un placebo (n = 437) et dans un essai clinique multinational dans une insuffisance cardiaque sévère (copernic) qui ont comparé la carvédilol à des doses quotidiennes allant jusqu'à 50 mg (n = 1156) avec un placement et n = 1133) sujets placebo. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la seule cause d'arrêt supérieure à 1% et se produisant plus souvent sur le carvédilol était des étourdissements (NULL,3% sur le carvédilol 0,6% sur le placebo dans l'essai de Copernic).

Le tableau 2 montre les événements indésirables rapportés chez les sujets souffrant d'insuffisance cardiaque légère à modérée inscrite aux essais cliniques contrôlés par un placebo américain et avec une insuffisance cardiaque sévère inscrite à l'essai de Copernic. Les événements indésirables qui se sont produits plus fréquemment chez les sujets traités au médicament que les sujets traités au placebo ont une incidence supérieure à 3% chez les sujets traités avec du carvédilol indépendamment de la causalité. L'exposition aux médicaments médians des essais était de 6,3 mois pour les sujets carvédilols et placebo dans les essais d'insuffisance cardiaque légère à modérée et 10,4 mois dans l'essai de sujets souffrant d'insuffisance cardiaque sévère. Le profil de l'événement indésirable du carvédilol observé dans l'essai de COMET à long terme était généralement similaire à celui observé dans les essais d'insuffisance cardiaque américains.11

Tableau 2: Événements indésirables (%) se produisant plus fréquemment avec du carvédilol à libération immédiate qu'avec un placebo chez les sujets souffrant d'insuffisance cardiaque légère à modérée (HF) inscrits aux essais d'insuffisance cardiaque américains ou chez des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque sévère dans l'essai de Copernicus (incidence> 3% chez les sujets traités avec le carvédilol, quelle que soit la causalité).

Une insuffisance cardiaque et une dyspnée ont également été signalées dans ces essais, mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets qui ont reçu un placebo.

Les événements indésirables suivants ont été signalés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure ou égale à 3% et plus fréquemment avec du carvédilol dans les essais américains contrôlés par placebo chez des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque légère à modérée ou chez des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque sévère dans l'essai de Copernicus.

Incidence supérieure à 1% à inférieure ou égale à 3%

Le corps dans son ensemble: Allergy Malaise Hypovolémie Fever Leg Elema.

Cardiovasculaire: Hypotension posturale de surcharge de fluide Angine de poitrine aggravée Palpitation du bloc AV Hypertension.

Système nerveux central et périphérique: HYPESTHESIE VERTIGO Paresthésie.

Gastro-intestinal: Parodontite Mehena.

Système hépatique et biliaire: Le SGPT a augmenté le SGOT a augmenté.

Métabolique and Nutritional: Hyperuricémie hypoglycémie hyponatrémie a augmenté la phosphatase alcaline glycosurie hypervolémie diabète sucré GGT a augmenté l'hyperkaliémie de perte de poids.

Musculo-squelette: Crampes musculaires.

Saignement plaquettaire et coagulation: La prothrombine a diminué la thrombocytopénie du purpura.

Psychiatrique: Somnolence.

Mâle reproductif: Impuissance.

Sens spéciaux: Vision floue.

Système urinaire: Insuffisance rénale Albuminuria Hématurie.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche après infarctus du myocarde

Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans le dysfonctionnement ventriculaire gauche après un infarctus aigu du myocarde avec du carvédilol à libération immédiate.

Carvédilol has been evaluated for safety in survivors of an acute myocardial infarction with left ventricular dysfunction in the CAPRICORN trial which involved 969 subjects who received carvedilol and 980 who received placebo. Approximately 75% of the subjects received carvedilol for at least 6 months and 53% received carvedilol for at least 12 months. Subjects were treated for an average of 12.9 months and 12.8 months with carvedilol and placebo respectively.

Les événements indésirables les plus courants signalés avec le carvédilol dans l'essai du Capricorne étaient conformes au profil du médicament dans les essais de rupture cardiaque américains et à l'essai de Copernic. Les seuls événements indésirables supplémentaires rapportés en Capricorne dans plus de 3% des sujets et plus souvent sur le carvédilol étaient l'anémie de dyspnée et l'œdème pulmonaire. Les événements indésirables suivants ont été signalés avec une fréquence supérieure à 1% mais inférieure ou égale à 3% et plus fréquemment avec le carvédilol: Syndrome de la grippe Accident cérébrovasculaire Trouble vasculaire périphérique Hypotonie Dépression Dépression de la douleur gastro-intestinale et la goutte. Les taux globaux d'arrêts dus aux événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de sujets. Dans cette base de données, la seule cause d'arrêt supérieure à 1% et se produisant plus souvent sur le carvédilol était l'hypotension (NULL,5% sur le carvédilol 0,2% sur le placebo).

Hypertension

Coreg CR a été évalué pour la sécurité dans un essai en double aveugle de 8 semaines chez 337 sujets souffrant d'hypertension essentielle. Le profil des événements indésirables observés avec CoreG CR était généralement similaire à celui observé avec le carvédilol à libération immédiate. Les taux globaux d'arrêts dus aux événements indésirables étaient similaires entre Coreg CR et Placebo.

Tableau 3: Événements indésirables (%) se produisant plus fréquemment avec COREG CR qu'avec un placebo chez les sujets souffrant d'hypertension (incidence ≥ 1% chez les sujets traités avec du carvédilol indépendamment de la causalité)

Les informations suivantes décrivent l'expérience de sécurité dans l'hypertension avec le carvédilol à libération immédiate.

Carvédilol has been evaluated for safety in hypertension in more than 2193 subjects in US clinical trials and in 2976 subjects in international clinical trials. Approximately 36% of the total treated population received carvedilol for at least 6 months. In general carvedilol was well tolerated at doses up to 50 mg daily. Most adverse events reported during carvedilol therapy were of mild to moderate severity. In US controlled clinical trials directly comparing carvedilol monotherapy in doses up to 50 mg (n = 1142) with placebo (n = 462) 4.9% of carvedilol subjects discontinued for adverse events versus 5.2% of placebo subjects. Although there was no overall difference in discontinuation rates discontinuations were more common in the carvedilol group for postural hypotension (1% versus 0). The overall incidence of adverse events in US placebo-controlled trials was found to increase with increasing dose of carvedilol. For individual adverse events this could only be distinguished for vertiges which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg as single or divided doses.

Le tableau 4 montre les événements indésirables dans les essais cliniques contrôlés par placebo américain pour l'hypertension qui se sont produits avec une incidence supérieure ou égale à 1% indépendamment de la causalité et qui étaient plus fréquentes chez les sujets traités au médicament que les sujets traités au placebo.

Tableau 4: Événements indésirables (% d'occurrence) dans les essais d'hypertension contrôlés par placebo aux États-Unis avec du carvédilol à libération immédiate (incidence ≥ 1% chez les sujets traités avec du carvédilol, quelle que soit la causalité) *

La dyspnée et la fatigue ont également été signalées dans ces essais, mais les taux étaient égaux ou supérieurs chez les sujets qui ont reçu un placebo.

Les événements indésirables suivants non décrits ci-dessus ont été signalés comme éventuellement ou probablement liés au carvédilol dans les essais ouverts ou contrôlés mondiaux avec du carvédilol chez des sujets souffrant d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque.

Incidence supérieure à 0,1% à inférieure ou égale à 1%

Cardiovasculaire: Tachycardie à ischémie périphérique.

Système nerveux central et périphérique: Hypokinésie.

Gastro-intestinal: La bilirubinémie a augmenté les enzymes hépatiques (NULL,2% des patients atteints d'hypertension et 0,4% des patients atteints d'insuffisance cardiaque ont été interrompus du traitement en raison de l'augmentation des enzymes hépatiques) [voir Anomalies de laboratoire ].

Psychiatrique: Nervousness Sleep Trouble de la dépression aggravée de la dépression a altéré la concentration anormale de la paronirie de la paronirie émotionnelle.

Respiratoire System: Asthme [voir Contre-indications ].

Mâle reproductif: Diminution de la libido.

Peau et appendices: Réaction de photosensibilité érythémateuse érythémateuse érythémateuse érythémateuse.

Sens spéciaux: Acouphènes.

Système urinaire: La fréquence de la miction a augmenté.

Système nerveux autonome: La transpiration de la bouche sèche a augmenté.

Métabolique and Nutritional: Hypokaliémie hypertriglycéridemie.

Hématologique: Anémie leukopénie.

Les événements suivants ont été signalés dans moins ou égaux à 0,1% des sujets et sont potentiellement importants: les convulsions de la branche AV complète des blocs de bosses AV Migraine neurale névralgie parésie réaction anaphylacte alopécie exfoliative Dermatite Amnésie Gi Hémorragie a augmenté le bronossas pancytopénie et lymphocytes atypiques.

Anomalies de laboratoire

Des élévations réversibles dans les transaminases sériques (ALT ou AST) ont été observées pendant le traitement par du carvédilol. Les taux d'élévation de la transaminase (2 à 3 fois la limite supérieure de la normale) observés lors des essais cliniques contrôlés ont généralement été similaires entre les sujets traités avec du carvédilol et ceux traités avec un placebo. Cependant, des élévations de transaminase confirmées par rechallenge ont été observées avec le carvédilol. Dans un essai contrôlé par placebo à long terme chez les sujets d'insuffisance cardiaque sévères traités avec du carvédilol, des valeurs plus faibles pour les transaminases hépatiques que les sujets traitées avec un placebo, probablement parce que des améliorations induites par le carvédilol de la fonction cardiaque ont conduit à une congestion hépatique moins et / ou à un débit sanguin hépatique amélioré.

Carvédilol therapy has not been associated with clinically significant changes in serum potassium total triglycerides total cholesterol HDL cholesterol uric acid blood urea nitrogen or creatinine. No clinically relevant changes were noted in fasting serum glucose in hypertensive subjects; fasting serum glucose was not evaluated in the heart failure clinical trials.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de CoreG® ou Coreg CR. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie aplastique.

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité (par exemple les réactions anaphylactiques urticaires angio-œdème).

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire.

Respiratoire Thoracic and Mediastinal Disorders

Pneumonite interstitielle.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Syndrome de Stevens-Johnson Toxique Nécrolyse épidermique érythème multiforme.

Interactions médicamenteuses for Coreg CR

Inhibiteurs du CYP2D6 et métaboliseurs pauvres

Les interactions du carvédilol avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme du CYP2D6 (comme la quinidine fluoxétine paroxétine et la propafénone) n'ont pas été étudiés, mais ces médicaments devraient augmenter les taux sanguins de l'énantiomère R () du carvédilol [voir [voir Pharmacologie clinique ]. Retrospective analysis of side effects in clinical trials showed that poor 2D6 metabolizers had a higher rate of vertiges during up-titration presumably resulting from vasodilating effects of the higher concentrations of the α-blocking R(+) enantiomer.

Agents hypotensifs

Les patients prenant les deux agents ayant des propriétés de blocage β et un médicament qui peuvent épuiser les catécholamines (par exemple les inhibiteurs de la réserpine et de la monoamine oxydase) doivent être observés de près pour les signes d'hypotension et / ou de bradycardie sévère.

L'administration concomitante de clonidine avec des agents ayant des propriétés de blocage β peut potentialiser les effets hypotesques et cardiaques et cardiaques. Lorsque le traitement concomitant avec des agents ayant des propriétés de blocage β et la clonidine doit être interrompu, l'agent de blocage β doit être interrompu en premier. La thérapie par la clonidine peut ensuite être interrompue plusieurs jours plus tard en diminuant progressivement le dosage.

Cyclosporine

Des augmentations modestes des concentrations moyennes de cyclosporine au moins ont été observées après le début du traitement par le carvédilol chez 21 sujets de transplantation rénale souffrant d'un rejet vasculaire chronique. Chez environ 30% des sujets, la dose de cyclosporine a dû être réduite afin de maintenir les concentrations de cyclosporine dans la plage thérapeutique tandis que dans le reste, aucun ajustement n'était nécessaire. En moyenne pour le groupe, la dose de cyclosporine a été réduite d'environ 20% chez ces sujets. En raison de la grande variabilité interindividuelle de l'ajustement de la dose requise, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de cyclosporine après le début du traitement du carvédilol et que la dose de cyclosporine soit ajustée comme appropriée.

Digitalis Glycosides

Les glycosides numériques et les β-bloquants ralentissent la conduction autrioventriculaire et diminuent la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante peut augmenter le risque de bradycardie. Les concentrations de digoxine sont augmentées d'environ 15% lorsque la digoxine et le carvédilol sont administrés concomitamment. Par conséquent, une surveillance accrue de la digoxine est recommandée lors de l'initiation de l'ajustement ou de l'arrêt de Coreg CR [voir Pharmacologie clinique ].

Inducteurs / inhibiteurs du métabolisme hépatique

La rifampine a réduit les concentrations plasmatiques de carvédilol d'environ 70% [voir Pharmacologie clinique ]. Cimétidine increased area under the curve (AUC) by about 30% but caused no change in Cmax [see Pharmacologie clinique ].

Amiodarone

Amiodarone and its metabolite desethyl amiodarun inhibitors of CYP2C9 and P-glycoprotein increased concentrations of the S(-) enantiomer of carvedilol by at least 2 fold [see Pharmacologie clinique ]. The concomitant administration of amiodarun or other CYP2C9 inhibitors such as fluconazole with Coreg Cr may enhance the β-blocking properties of carvedilol resulting in further slowing of the heart rate or cardiac conduction. Patients should be observed for signs of bradycardia or heart block particularly when un agent is added to pre-existing treatment with the other.

Bloqueurs de canaux calciques

Des troubles de la conduction (rarement avec un compromis hémodynamique) ont été observés lorsque le carvédilol est co-administré avec du diltiazem. Comme pour les autres agents ayant des propriétés de blocage β, si CoreG CR doit être administré par voie orale avec des bloqueurs de canaux calciques du type de vérapamil ou de diltiazem, il est recommandé de surveiller l'ECG et la pression artérielle.

Insuline ou hypoglycémies orales

Les agents ayant des propriétés de blocage β peuvent améliorer l'effet de réduction du sang de l'insuline et des hypoglycémies orales. Par conséquent, chez les patients prenant de l'insuline ou des hypoglycémiques orales, une surveillance régulière de la glycémie est recommandée [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Inhibiteurs de la pompe à protons

Il n'y a pas d'augmentation cliniquement significative de l'ASC et du CMAX avec l'administration concomitante de capsules à libération prolongée de carvédilol avec du pantoprazole.

Anesthésie

Si un traitement avec COREG CR doit être poursuivi en périopératoire, des soins particuliers doivent être pris lorsque des agents anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique tels que l'éther cyclopropane et le trichloréthylène sont utilisés [voir Sur-ladosage ].

Avertissements pour Coreg CR

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Coreg CR

Dans les essais cliniques de COREG CR chez des sujets souffrant d'hypertension (338 sujets) et chez des sujets souffrant de dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque (187 sujets), le profil des événements indésirables observés par le carvédilol est généralement similaire à celui observé avec l'administration de carvédilol de carvédilol. Par conséquent, les informations incluses dans cette section sont basées sur des données provenant d'essais cliniques contrôlés avec COREG CR ainsi que du carvédilol à libération immédiate.

Cessation de la thérapie

Les patients atteints d'une maladie coronarienne qui sont traités avec COREG CR doivent être informés de l'arrêt brutal du traitement. Une exacerbation sévère de l'angine de poitrine et de la survenue d'infarctus du myocarde et d'arythmies ventriculaires ont été rapportées chez les patients d'angine après l'arrêt brutal du traitement avec des β-bloquants. Les 2 dernières complications peuvent se produire avec ou sans exacerbation précédente de l'angine de poitrine. Comme pour les autres β-bloquants lors de l'arrêt du COREG CR, les patients doivent être soigneusement observés et conseillés de limiter l'activité physique au minimum. COREG CR doit être interrompu sur 1 à 2 semaines dans la mesure du possible. Si l'angine de poitrine aggrave ou que l'insuffisance coronarienne aiguë se développe, il est recommandé de rétablir rapidement le Coreg CR au moins temporairement. Étant donné que la maladie coronarienne est courante et peut être méconnue, il peut être prudent de ne pas interrompre le traitement avec le Coreg CR, même chez les patients traités uniquement pour l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque.

Bradycardie

Dans les essais cliniques avec une bradycardie de carvédilol à libération immédiate, a été signalé chez environ 2% des sujets hypertendus 9% des sujets d'insuffisance cardiaque et 6,5% des sujets d'infarctus du myocarde avec un dysfonction ventriculaire gauche. La bradycardie a été signalée chez 0,5% des sujets recevant Coreg CR dans un essai de sujets d'insuffisance cardiaque et de sujets d'infarctus du myocarde avec un dysfonctionnement ventriculaire gauche. Il n'y a eu aucun rapport de bradycardie dans l'essai clinique de Coreg CR dans l'hypertension. Cependant, si le taux d'impulsion baisse en dessous de 55 battements par minute, la dose de Coreg CR doit être réduite.

Hypotension

Dans les essais cliniques d'une insuffisance cardiaque principalement légère à modérée avec une hypotension et une hypotension posturales à libération immédiate se sont produites dans 9,7% et la syncope chez 3,4% des sujets recevant respectivement le carvédilol par rapport à 3,6% et 2,5% des sujets placebo respectivement. Le risque pour ces événements a été le plus élevé au cours des 30 premiers jours de dosage correspondant à la période de transmission de la hausse et était une cause d'arrêt de la thérapie chez 0,7% des sujets de carvédilol contre 0,4% des sujets placebo. Dans un essai contrôlé par placebo à long terme dans une hypotension sévère d'insuffisance cardiaque (copernic) et une hypotension posturale se sont produites dans 15,1% et la syncope chez 2,9% des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque recevant respectivement le carvédilol par rapport à 8,7% et 2,3% des sujets placebo respectivement. Ces événements ont été une cause d'arrêt de la thérapie chez 1,1% des sujets de carvédilol contre 0,8% des sujets placebo.

Dans un essai comparant les sujets à insuffisance cardiaque, transférés à COREG CR ou maintenus sur le carvédilol à libération immédiate, il y a eu une augmentation de 2 fois de l'incidence combinée de la syncope d'hypotension ou des étourdissements chez les sujets âgés (plus de 65 ans) sont passés de la dose la plus élevée de carvédilol (25 mg deux fois par jour) à Coreg CRI 80 mg une fois par jour [voir par jour [voir le carvédilol (25 mg deux fois par jour) à Coreg CRI 80 mg une fois par jour [voir par jour [Voir Posologie et administration Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dans l'essai clinique de COREG CR dans les sujets hypertendus, la syncope a été signalée chez 0,3% des sujets recevant Coreg CR, contre 0% des sujets recevant un placebo. Il n'y a eu aucun rapport d'hypotension posturale dans ce procès. L'hypotension posturale s'est produite dans 1,8% et la syncope chez 0,1% des sujets hypertendus recevant du carvédilol à libération immédiate après la dose initiale ou au moment de l'augmentation de la dose et était une cause d'arrêt de la thérapie chez 1% des sujets.

Dans l'essai du Capricorne des survivants d'un infarctus aigu du myocarde avec une hypotension ou une hypotension posturale ventriculaire gauche s'est produite chez 20,2% des sujets recevant du carvédilol, contre 12,6% des sujets placebo. La syncope a été signalée dans 3,9% et 1,9% des sujets respectivement. Ces événements ont été une cause d'arrêt de la thérapie chez 2,5% des sujets recevant du carvédilol contre 0,2% des sujets placebo.

Commencer par une administration à faible dose avec de la nourriture et une transmission progressive devrait diminuer la probabilité de syncope ou d'hypotension excessive [voir Posologie et administration ].

Lors du début du traitement, le patient doit être mis en garde pour éviter des situations telles que la conduite ou les tâches dangereuses où des blessures pourraient entraîner une syncope.

Insuffisance cardiaque/Fluid Retention

L'aggravation de l'insuffisance cardiaque ou de la rétention des liquides peut se produire lors de la transmission du carvédilol. Si de tels symptômes se produisent, les diurétiques doivent être augmentés et que la dose de Coreg CR ne doit pas être avancée jusqu'à ce que la stabilité clinique reprenne [voir Posologie et administration ]. Occasionally it is necessary to lower the dose of Coreg Cr or temporarily discontinue it. Such episodes do not preclude subsequent successful titration of or a favorable response to Coreg Cr. In a placebo-controlled trial of subjects with severe heart failure worsening heart failure during the first 3 months was reported to a similar degree with immediate-release carvedilol and with placebo. When treatment was maintained beyond 3 months worsening heart failure was reported less frequently in subjects treated with carvedilol than with placebo. Worsening heart failure observed during long-term therapy is more likely to be related to the patients' underlying disease than to treatment with carvedilol.

Bronchospasme non allergique

Les patients atteints de maladie bronchospastique (par exemple la bronchite chronique et l'emphysème) devraient en général ne pas recevoir de β-bloquants. COREG CR peut être utilisé avec prudence cependant chez les patients qui ne répondent pas ou ne peuvent pas tolérer d'autres agents antihypertenseurs. Il est prudent si Coreg CR est utilisé pour utiliser la plus petite dose efficace afin que l'inhibition des β-agonistes endogènes ou exogènes soit minimisée.

Dans les essais cliniques de sujets atteints d'insuffisance cardiaque, des sujets de maladie bronchospastique ont été recueillis s'ils n'avaient pas besoin de médicaments oraux ou inhalés pour traiter leur maladie bronchospastique. Chez ces patients, il est recommandé de faire preuve de prudence de Coreg CR. Les recommandations de dosage doivent être suivies de près et la dose doit être abaissée si des preuves de bronchospasme sont observées pendant la transmission de la hausse.

Contrôle glycémique dans le diabète de type 2

En général, les β-bloquants peuvent masquer certaines des manifestations de l'hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les β-bloquants non sélectifs peuvent potentialiser l'hypoglycémie induite par l'insuline et retarder la récupération des taux sériques de glucose. Les patients soumis à une hypoglycémie spontanée ou à des patients diabétiques recevant de l'insuline ou des agents hypoglycémiques oraux devraient être mis en garde contre ces possibilités.

Chez l'insuffisance cardiaque, les patients atteints d'un thérapie par le diabète carvédilol peuvent entraîner une aggravation de l'hyperglycémie qui répond à l'intensification du traitement hypoglycémique. Il est recommandé que la glycémie soit surveillée lorsque le dosage avec COREG CR est initié ou interrompu. Des essais conçus pour examiner les effets du carvédilol sur le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète et d'insuffisance cardiaque n'ont pas été menés.

Dans un essai conçu pour examiner les effets du carvédilol à libération immédiate sur le contrôle glycémique dans une population souffrant d'hypertension légère à modérée et de diabète sucré de type 2 bien contrôlé n'a eu aucun effet indésirable sur le contrôle glycémique basé sur les mesures d'Hba1c [voir [voir Études cliniques ].

Maladie vasculaire périphérique

Les β-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes de l'insuffisance artérielle chez les patients atteints de maladie vasculaire périphérique. La prudence doit être exercée chez ces individus.

Détérioration de la fonction rénale

L'utilisation rarement du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque a entraîné une détérioration de la fonction rénale. Les patients à risque semblent être ceux qui ont une pression artérielle basse (pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg) cardiaque ischémique et une maladie vasculaire diffuse et / ou une insuffisance rénale sous-jacente. La fonction rénale est revenue à la ligne de base lorsque le carvédilol a été arrêté. Chez les patients présentant ces facteurs de risque, il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée lors de la transmission de la COREG CR et que le médicament interrompu ou dosage réduit si l'aggravation de la fonction rénale se produit.

Chirurgie majeure

La thérapie bêta administrée chronique ne doit pas être systématiquement retirée avant la chirurgie majeure; Cependant, la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques de l'anesthésie générale et des procédures chirurgicales.

Thyrotoxicose

Le blocage β-adrénergique peut masquer les signes cliniques d'hyperthyroïdie tels que la tachycardie. Un retrait brusque du bloc β peut être suivi d'une exacerbation des symptômes de l'hyperthyroïdie ou peut précipiter la tempête thyroïdienne.

Phéochromocytome

Chez les patients atteints de phéochromocytome, un agent de blocage α doit être initié avant l'utilisation de tout agent de blocage β. Bien que le carvédilol ait des activités pharmacologiques de blocage α et β, il n'y a eu aucune expérience de son utilisation dans cette condition. Par conséquent, il faut être prudent dans l'administration de carvédilol aux patients soupçonnés d'avoir du phéochromocytome.

Variante de Prinzmetal

Les agents ayant une activité de blocage β non sélective peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients atteints de poitrine de poitrine de Prinzmetal. Il n'y a eu aucune expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients, bien que l'activité de blocage α puisse prévenir de tels symptômes. Cependant, il faut être prudent dans l'administration de COREG CR aux patients soupçonnés d'avoir la variante d'angine de poitrine de Prinzmetal.

Risque de réaction anaphylactique

Tout en prenant les patients β avec des antécédents de réaction anaphylactique sévère à une variété d'allergènes peut être plus réactif au défi répété soit diagnostique accidentel ou thérapeutique. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter la réaction allergique.

Syndrome de l'iris de la disquette peropératoire

Syndrome de l'iris de la disquette peropératoire (IFIS) has been observed during cataract surgery in some patients treated with alpha-1 blockers (Coreg Cr is an alpha/beta blocker). This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with standard mydriatic drugs and potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. The patient's ophthalmologist should be prepared for possible modifications to the surgical technique such as utilization of iris hooks iris dilator rings or viscoelastic substances. There does not appear to be a benefit of stopping alpha-1 blocker therapy prior to cataract surgery.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Les patients prenant COREG CR doivent être informés des éléments suivants:

• Les patients ne doivent pas interrompre ou interrompre en utilisant COREG CR sans les conseils d'un médecin.
• Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque devraient consulter leur médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes d'aggravation de l'insuffisance cardiaque tels que la prise de poids ou l'augmentation de l'essoufflement.
• Les patients peuvent subir une baisse de la pression artérielle lorsqu'ils sont debout entraînant des étourdissements et des évanouissements rarement. Les patients doivent s'asseoir ou s'allonger lorsque ces symptômes de pression artérielle abaissée se produisent.
• Si vous ressentez des étourdissements ou des patients en fatigue, il faut éviter de conduire ou des tâches dangereuses.
• Les patients doivent consulter un médecin s'ils subissent des étourdissements ou des fascières au cas où la posologie devrait être ajustée.
• Les patients ne doivent pas écraser ou mâcher des capsules CR Coreg.
• Les patients doivent prendre Coreg CR avec de la nourriture.
• Les patients diabétiques doivent signaler tout changement dans la glycémie à leur médecin.
• Les porteurs de lentilles de contact peuvent subir une diminution du déracination.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans des études sur 2 ans menées chez le rat, un carvédilol à des doses allant jusqu'à 75 mg par kg par jour (12 fois le MRHD par rapport à un mg par m²) ou chez des souris données jusqu'à 200 mg par kg par jour (16 fois le MRHD sur une base de m²) le carvédilol n'a pas eu d'effet cancérigène.

Carvédilol was negative when tested in a battery of genotoxicity assays including the Ames and the CHO/HGPRT assays for mutagenicity and the in vitro hamster micronucleus et en vain Tests des cellules des lymphocytes humains pour la clastogénicité.

À des doses supérieures ou égales à 200 mg par kg par jour (supérieures ou égales à 32 fois le MRHD en mg par m²), le carvédilol était toxique pour les rats adultes (gain de poids réduit de sédation) et a été associé à un nombre réduit de tir réussis prolongé, un temps d'accouplement est significativement inférieur à Corpora Lutea et des implants par DAM et une résorption complète de 18% des lieux. Le niveau de dose à effet non observé pour la toxicité et la déficience de la fertilité étaient de 60 mg par kg par jour (10 fois le MRHD en mg par m²).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category C

Des études réalisées chez des rats et des lapins enceintes recevant du carvédilol ont révélé une augmentation de la perte post-implantation chez le rat à des doses de 300 mg par kg par jour (50 fois la dose humaine maximale recommandée [MRHD] comme mg par m²) et chez les lapins à des doses de 75 mg par kg par jour (25 fois le MRHD que mg par m²). Chez les rats, il y a également eu une diminution du poids corporel fœtal à la dose maternelle toxique de 300 mg par kg par jour (50 fois le MRHD en mg par m²) qui était accompagné d'une altitude de la fréquence des fœtus avec un développement squelettique retardé (manquant ou 13ème côtes). Chez le rat, le niveau d'effets non observés pour la toxicité du développement était de 60 mg par kg par jour (10 fois le MRHD en mg par m²); Chez les lapins, il était de 15 mg par kg par jour (5 fois le MRHD en mg par m²). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. COREG CR ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Des études chez le rat ont montré que le carvédilol et / ou ses métabolites (ainsi que d'autres β-bloquants) traversent la barrière placentaire et sont excrétés dans le lait maternel. Il y avait une mortalité accrue à 1 semaine après le partum chez les nouveau-nés des rats traités avec 60 mg par kg par jour (10 fois le MRHD comme mg par m²) et au-dessus au cours du dernier trimestre au jour 22 de la lactation. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers des β-bloquants, en particulier de la bradycardie, une décision devrait être prise de cessation de soins infirmiers ou de l'arrêt du médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Les effets d'autres agents de blocage α et β ont inclus une détresse périnatale et néonatale.

Usage pédiatrique

L'efficacité du carvédilol chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été établie.

In a double-blind trial 161 children (mean age: 6 years; range: 2 months to 17 years; 45% younger than 2 years) with chronic heart failure [NYHA class II-IV left ventricular ejection fraction less than 40% for children with a systemic left ventricle (LV) and moderate-severe ventricular dysfunction qualitatively by echo for those with a systemic ventricle that was not an LV] who were receiving standard background treatment were randomized to placebo or to 2 dose levels of carvedilol. These dose levels produced placebo-corrected heart rate reduction of 4 to 6 heart beats per minute indicative of β-blockade activity. Exposure appeared to be lower in pediatric subjects than adults. After 8 months of follow-up there was no significant effect of treatment on clinical outcomes. Adverse reactions in this trial that occurred in greater than 10% of subjects treated with immediate-release carvedilol and at twice the rate of placebo-treated subjects included chest pain (17% versus 6%) dizziness (13% versus 2%) and dyspnea (11% versus 0%).

Utilisation gériatrique

Les premiers essais cliniques de CoreG CR chez les sujets souffrant d'insuffisance cardiaque hypertension et de dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde n'incluaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Un essai randomisé (n = 405) comparant les sujets avec une insuffisance cardiaque légère à sévère est passé à Coreg CR ou maintenu sur le carvédilol à libération immédiate comprenait 220 sujets âgés de 65 ans ou plus. Dans ce sous-groupe âgé, l'incidence combinée de l'hypotension ou de la syncope des étourdissements était de 24% (18/75) chez les sujets passant de la dose la plus élevée de carvédilol à libération immédiate (25 mg deux fois par jour) à la dose la plus élevée de Coreg CR (80 mg une fois par jour) par rapport à 11% (4/36) dans les sujets maintenus sur des voitures immédiates immédiates (25 mg Twice). Lors du passage des doses plus élevées de carvédilol à libération immédiate à Coreg Cr, une dose de départ plus faible est recommandée pour les patients âgés [voir Posologie et administration ].

Les informations suivantes sont disponibles pour les essais avec un carvédilol à libération immédiate. Sur les 765 sujets souffrant d'insuffisance cardiaque randomisés en carvédilol dans les essais cliniques américains, 31% (235) étaient âgés de 65 ans ou plus et 7,3% (56) étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les 1156 sujets randomisés en carvédilol dans un essai contrôlé par placebo à long terme dans une insuffisance cardiaque sévère, 47% (547) étaient âgés de 65 ans ou plus et 15% (174) étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur 3025 sujets recevant du carvédilol dans les essais d'insuffisance cardiaque dans le monde, 42% étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur les 975 sujets atteints d'infarctus du myocarde randomisé en carvédilol dans l'essai du Capricorne, 48% (468) étaient âgés de 65 ans ou plus et 11% (111) étaient âgés de 75 ans ou plus. Sur les sujets hypertendus 2065 des essais cliniques américains d'efficacité ou de sécurité qui ont été traités avec du carvédilol 21% (436) étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur 3722 sujets recevant du carvédilol à libération immédiate dans l'hypertension, des essais cliniques menés dans le monde 24% étaient âgés de 65 ans ou plus.

À l'exception des étourdissements chez les sujets hypertendus (incidence 8,8% chez les personnes âgées contre 6% chez les sujets plus jeunes), aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité (voir les figures 2 et 4) n'a été observée entre les sujets plus âgés et les sujets plus jeunes dans chacune de ces populations. De même, d'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les sujets âgés et les plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Informations sur la surdose pour Coreg CR

Le surdosage peut provoquer une hypotension grave Bradycardie insuffisance cardiaque choc cardiogénique et arrêt cardiaque. Problèmes respiratoires Les bronchospasmes vomissent des tours de conscience et des crises généralisées peuvent également se produire.

Le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, maintenu sous observation et traité dans des conditions de soins intensifs. Les agents suivants peuvent être administrés:

Pour une bradycardie excessive: atropine 2 mg IV.

Pour prendre en charge la fonction cardiovasculaire: Glucagon 5 à 10 mg IV rapidement sur 30 secondes, suivi d'une perfusion continue de 5 mg par heure; sympathomimétique (dobutamine isoprénaline adrénaline) à des doses en fonction du poids corporel et de l'effet.

Si la vasodilatation périphérique domine, il peut être nécessaire d'administrer l'adrénaline ou la noradrénaline avec une surveillance continue des conditions circulatoires. Pour la thérapie par la Bradycardie résistante au thérapie, la thérapie du pacemaker doit être effectuée. Pour le bronchospasme, les β-sympathomimétiques (comme aérosol ou IV) ou aminophylline IV doivent être administrés. En cas de crises, une injection de diazépam ou de clonazépam lente est recommandée.

NOTE: En cas d'intoxication sévère où il y a des symptômes de traitement par choc avec des antidotes doit être poursuivi pendant une période suffisamment longue conforme à la demi-vie de 7 à 10 heures de carvédilol.

Il n'y a aucune expérience de surdosage avec Coreg CR. Des cas de surdosage avec du carvédilol seul ou en combinaison avec d'autres médicaments ont été signalés. Les quantités ingérées dans certains cas dépassaient 1000 milligrammes. Les symptômes ressentis comprenaient une faible pression artérielle et une fréquence cardiaque. Un traitement de soutien standard a été fourni et les individus ont récupéré.

Contre-indications pour Coreg CR

Coreg Cr is contraindicated in the following conditions:

• Asthme bronchique ou conditions bronchospatiques apparentées. Les décès de statut asthmaticus ont été signalés après des doses uniques de carvédilol à libération immédiate.
• Bloc AV au deuxième ou au troisième degré.
• Syndrome du sinus malade.
• Bradycardie sévère (sauf si un stimulateur cardiaque permanent est en place).
• Les patients souffrant de choc cardiogénique ou qui ont une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant l'utilisation d'un traitement inotrope intraveineux. Ces patients devraient d'abord être sevrés de la thérapie intraveineuse avant de lancer Coreg Cr.
• Patients souffrant de troubles hépatiques graves.
• Les patients ayant des antécédents d'une réaction d'hypersensibilité grave (par exemple le syndrome de Stevens-Johnson réaction anaphylactique-œdème de réaction) au carvédilol ou à l'un des composants de Coreg Cr.

Pharmacologie clinique for Coreg CR

Mécanisme d'action

Carvédilol is a racemic mixture in which nonselective β-adrenoreceptor blocking activity is present in the S(-) enantiomer and α1-adrenergic blocking activity is present in both R(+) and S(-) enantiomers at equal potency. Carvédilol has no intrinsic sympathomimetic activity.

Pharmacodynamique

Insuffisance cardiaque and Dysfonctionnement ventriculaire gauche après infarctus du myocarde

La base des effets bénéfiques du carvédilol chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et chez les patients atteints de dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus aigu du myocarde n'est pas connu. La relation de concentration-réponse pour le bloc β1 après l'administration de CoreG CR est équivalente (± 20%) aux comprimés de carvédilol à libération immédiate.

Hypertension

Le mécanisme par lequel le bloc β produit un effet antihypertenseur n'a pas été établi.

Une activité de blocage des β-adrénécepteurs a été démontrée dans les études animales et humaines montrant que le carvédilol (1) réduit le débit cardiaque chez les sujets normaux; (2) réduit la tachycardie induite par l'exercice et / ou l'isoprotérénol; et (3) réduit la tachycardie orthostatique réflexe. L'effet de blocage significatif des β-adrénécepteurs est généralement observé dans l'heure suivant l'administration du médicament.

Une activité de blocage α1-adrénécepteur a été démontrée dans les études humaines et animales montrant que le carvédilol (1) atténue les effets presseurs de la phényléphrine; (2) provoque une vasodilatation; et (3) réduit la résistance vasculaire périphérique. Ces effets contribuent à la réduction de la pression artérielle et sont généralement observés dans les 30 minutes suivant l'administration du médicament.

En raison de l'activité de blocage des récepteurs α1 de la pression artérielle du carvédilol est plus abaissée dans la position que dans la position couchée et les symptômes de l'hypotension posturale (NULL,8%), y compris de rares cas de syncope. Après l'administration orale, lorsque l'hypotension posturale s'est produite, elle a été transitoire et est rare lorsque le carvédilol à libération immédiate est administré avec de la nourriture à la dose de départ recommandée et que les incréments de titrage sont suivis de près [voir Posologie et administration ].

Dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle randomisé, l'effet de blocage β1 de COREG CR mesuré par la réponse de la fréquence cardiaque à l'ergométrie par vélo sous-maximale s'est avéré équivalent à celui observé avec le carvédilol à libération immédiate à l'état d'équilibre chez les sujets adultes souffrant d'hypertension essentielle.

Chez les sujets hypertendus avec une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques de carvédilol ont diminué la résistance vasculaire rénale sans changement dans le taux de filtration glomérulaire ou l'écoulement du plasma rénal. Les changements dans l'excrétion de l'acide urique de sodium potassium et du phosphore chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale étaient similaires après le carvédilol et le placebo.

Carvédilol has little effect on plasma catecholamines plasma aldosterun or electrolyte levels but it does significantly reduce plasma renin activity when given for at least 4 weeks. It also increases levels of atrial natriuretic peptide.

Pharmacocinétique

Absorption

Carvédilol is rapidly and extensively absorbed following oral administration of immediate-release carvedilol tablets with an absolute bioavailability of approximately 25% to 35% due to a significant degree of first-pass metabolism. Coreg Cr extended-release capsules have approximately 85% of the bioavailability of immediate-release carvedilol tablets. For corresponding dosages [see Posologie et administration ] L'exposition (concentration de creux AUC CMAX) du carvédilol en tant que capsules à libération prolongée COR CR est équivalente à celles des comprimés de carvédilol à libération immédiate lorsque les deux sont administrés avec de la nourriture. L'absorption du carvédilol de Coreg CR est plus lente et plus prolongée par rapport au comprimé de carvédilol à libération immédiate avec des concentrations de pointe atteintes environ 5 heures après l'administration. Les concentrations plasmatiques de carvédilol augmentent d'une manière dose-proportionnelle sur la plage posologique de Coreg CR 10 à 80 mg. La variabilité intra-surs et inter-sujets pour l'AUC et le CMAX est similaire pour COREG CR et le carvédilol à libération immédiate.

Effet de la nourriture : L'administration de Coreg CR avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation (~ 20%) de l'ASC et du CMAX par rapport à CoreG CR administré avec un repas standard. Des diminutions de l'ASC (27%) et du CMAX (43%) ont été observées lorsque Coreg CR a été administré à l'état à jeun par rapport à l'administration après un repas standard. Coreg CR doit être pris avec de la nourriture.

Dans un essai avec des sujets adultes, la répartition du contenu de la capsule COR Coreg sur la compote de pommes ne semble pas avoir un effet significatif sur l'exposition globale (ASC) par rapport à l'administration de la capsule intacte après un repas standard mais a entraîné une diminution de CMAX (18%).

Distribution

Carvédilol is more than 98% bound to plasma proteins primarily with albumin. The plasma-protein binding is independent of concentration over the therapeutic range. Carvédilol is a basic lipophilic compound with a steady-state volume of distribution of approximately 115 L indicating substantial distribution into extravascular tissues.

Métabolisme et excrétion

Carvédilol is extensively metabolized. Following oral administration of radiolabelled carvedilol to healthy volunteers carvedilol accounted for only about 7% of the total radioactivity in plasma as measured by AUC. Less than 2% of the dose was excreted unchanged in the urine. Carvédilol is metabolized primarily by aromatic ring oxidation and glucuronidation. The oxidative metabolites are further metabolized by conjugation via glucuronidation and sulfation. The metabolites of carvedilol are excreted primarily via the même dans les excréments. La déméthylation et l'hydroxylation à l'anneau du phénol produisent 3 métabolites actifs avec une activité de blocage des récepteurs β. Sur la base des études précliniques, le métabolite 4'-hydroxyphényle est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol pour le bloc β.

Par rapport au carvédilol, les 3 métabolites actifs présentent une faible activité vasodilatante. Les concentrations plasmatiques des métabolites actives sont d'environ un dixième de celles observées pour le carvédilol et ont une pharmacocinétique similaire au parent.

Carvédilol undergoes stereoselective first-pass metabolism with plasma levels of R(+)-carvedilol approximately 2 to 3 times higher than S(-)-carvedilol following oral administration of Coreg Cr in healthy subjects. Apparent clearance is 90 L per h and 213 L per h for R(+)- and S(-)-carvedilol respectively.

Les enzymes P450 primaires responsables du métabolisme de R () et de S (-) - carvédilol dans les microsomes hépatiques humains étaient CYP2D6 et CYP2C9 et dans une moindre mesure CYP3A4 2C19 1A2 et 2E1. Le CYP2D6 est la principale enzyme de la 4'et 5'-hydroxylation du carvédilol avec une contribution potentielle de 3A4. Le CYP2C9 est considéré comme d'une importance primordiale dans la voie O-méthylation de S (-) - carvédilol.

Carvédilol is subject to the effects of genetic polymorphism with poor metabolizers of debrisoquin (a marker for cytochrome P450 2D6) exhibiting 2- to 3-fold higher plasma concentrations of R(+)-carvedilol compared with extensive metabolizers. In contrast plasma levels of S(-)-carvedilol are increased only about 20% to 25% in poor metabolizers indicating this enantiomer is metabolized to a lesser extent by cytochrome P450 2D6 than R(+)-carvedilol. The pharmacokinetics of carvedilol do not appear to be different in poor metabolizers of S-mephenytoin (patients deficient in cytochrome P450 2C19).

Populations spécifiques

Insuffisance cardiaque

Following administration of immediate-release carvedilol tablets steady-state plasma concentrations of carvedilol and its enantiomers increased proportionally over the dose range in subjects with heart failure. Compared with healthy subjects subjects with heart failure had increased mean AUC and Cmax values for carvedilol and its enantiomers with up to 50% to 100% higher values observed in 6 subjects with NYHA class IV heart failure. The mean apparent terminal elimination half-life for carvedilol was similar to that observed in healthy subjects.

Pour les niveaux de dose correspondants [voir Posologie et administration ] La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du carvédilol (concentrations de creux de l'AUC CMAX) observée après l'administration de Coreg CR aux sujets souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (modéré et grave) était similaire à celle observée après l'administration de comprimés de carvédilol à libération immédiate.

Hypertension

Pour les niveaux de dose correspondants [voir Posologie et administration ] La pharmacocinétique (AUC CMAX et les concentrations de creux) observée avec l'administration de Coreg CR était équivalente (± 20%) à celles observées avec des comprimés de carvédilol à libération immédiate après une dose répétée chez les sujets souffrant d'hypertension essentielle.

Gériatrique

Les taux plasmatiques de carvédilol en moyennent environ 50% plus élevés chez les personnes âgées par rapport aux jeunes sujets après l'administration de carvédilol à libération immédiate.

Trouble hépatique

Aucun essai n'a été réalisé avec Coreg CR chez des sujets souffrant de troubles hépatiques. Par rapport à des sujets sains, des sujets souffrant d'atteinte hépatique sévère (cirrhose) présentent une augmentation de 4 à 7 fois des niveaux de carvédilol. Le carvédilol est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Trouble rénal

Aucun essai n'a été effectué avec Coreg CR chez des sujets souffrant de troubles rénaux. Bien que le carvédilol soit métabolisé principalement par les concentrations plasmatiques hépatiques de carvédilol aurait augmenté chez les patients atteints de troubles rénaux après dosage avec du carvédilol à libération immédiate. Sur la base de données moyennes AUC, environ 40% à 50% de concentrations plasmatiques plus élevées de carvédilol ont été observées chez des sujets hypertendus présentant une insuffisance rénale modérée à sévère par rapport à un groupe témoin de sujets hypertendus avec une fonction rénale normale. Cependant, les plages des valeurs AUC étaient similaires pour les deux groupes. Les changements dans les taux plasmatiques de pic moyens étaient moins prononcés environ 12% à 26% plus élevés chez les sujets présentant une fonction rénale altérée.

Conformément à son degré élevé de liaison aux protéines plasmatiques, le carvédilol ne semble pas être effacé de manière significative par l'hémodialyse.

Interactions médicament-médicament

Étant donné que le carvédilol subit un métabolisme oxydatif substantiel, le métabolisme et la pharmacocinétique du carvédilol peuvent être affectés par l'induction ou l'inhibition des enzymes du cytochrome P450.

Les essais d'interaction médicamenteuse suivants ont été effectués avec des comprimés de carvédilol à libération immédiate.

Amiodarone

Dans un essai pharmacocinétique mené dans 106 sujets japonais atteints de co-administration d'insuffisance cardiaque de petites doses de chargement et d'entretien d'amiodarone avec du carvédilol, a entraîné une augmentation de 2 fois les concentrations de creux à l'état d'équilibre de S (-) - carvédilol [voir Interactions médicamenteuses ].

Cimétidine

Dans un essai pharmacocinétique mené chez 10 sujets masculins en bonne santé, la cimétidine (1000 mg par jour) a augmenté l'ASC à l'état d'équilibre du carvédilol de 30% sans changement de CMAX [voir Interactions médicamenteuses ].

Digoxine

Après l'administration concomitante de carvédilol (25 mg une fois par jour) et de digoxine (NULL,25 mg une fois par jour) pendant 14 jours à l'état d'équilibre et les concentrations de digoxine à l'état d'équilibre ont augmenté respectivement de 14% et 16% chez 12 sujets hypertendus [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Glyburide

Chez 12 sujets sains, l'administration combinée de carvédilol (25 mg une fois par jour) et une seule dose de glyburide n'ont pas entraîné une interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente pour l'un ou l'autre composé.

Hydrochlorothiazide

Une seule dose orale de carvédilol 25 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique d'une seule dose orale d'hydrochlorothiazide 25 mg chez 12 sujets d'hypertension. De même, l'hydrochlorothiazide n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du carvédilol.

Rifampin

Dans un essai pharmacocinétique mené dans 8 sujets masculins en bonne santé, la rifampine (600 mg par jour pendant 12 jours) a diminué l'ASC et le CMAX du carvédilol d'environ 70% [voir Interactions médicamenteuses ].

Torsemide

Dans un essai de 12 sujets sains, combinée l'administration orale de carvédilol 25 mg une fois par jour et le torsémide 5 mg une fois par jour pendant 5 jours n'a pas entraîné de différences significatives dans leur pharmacocinétique par rapport à l'administration des médicaments seuls.

Warfarine

Carvédilol (12.5 mg twice daily) did not have an effect on the steady-state prothrombin time ratios and did not alter the pharmacokinetics of R(+)- and S(-)-warfarin following concomitant administration with warfarin in 9 healthy volunteers.

Études cliniques

Support pour l'utilisation de capsules à libération étendue COR CR pour le traitement d'une insuffisance cardiaque légère à sévère et pour les patients atteints de dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde est basé sur l'équivalence du pharmacocinétique et de la pharmacodynamique (bloc β1) entre les paramètres CORAG CR et le cardilel-cardiol [voir β1) Pharmacologie clinique ].

Les essais cliniques effectués avec du carvédilol à libération immédiate dans l'insuffisance cardiaque et la dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde sont présentés ci-dessous.

Insuffisance cardiaque

Au total, 6975 sujets souffrant d'insuffisance cardiaque légère à sévère ont été évalués dans des essais contrôlés par placebo et contrôlés actifs de carvédilol à libération immédiate.

Insuffisance cardiaque légère à modérée

Carvédilol was studied in 5 multicenter placebo-controlled trials and in 1 active-controlled trial (COMET trial) involving subjects with mild-to-moderate heart failure.

Four US multicenter double-blind placebo-controlled trials enrolled 1094 subjects (696 randomized to carvedilol) with NYHA class II-III heart failure and ejection fraction less than or equal to 0.35. The vast majority were on digitalis diuretics and an ACE inhibitor at trial entry. Subjects were assigned to the trials based upon exercise ability. An Australia-New Zealand double-blind placebo-controlled trial enrolled 415 subjects (half randomized to immediate-release carvedilol) with less severe heart failure. All protocols excluded subjects expected to undergo cardiac transplantation during the 7.5 to 15 months of double-blind follow-up. All randomized subjects had tolerated a 2-week course on immediate-release carvedilol 6.25 mg twice daily.

Dans chaque essai, il y avait un critère principal soit la progression de l'insuffisance cardiaque (1 essai américain) ou la tolérance à l'exercice (2 essais américains atteignent des objectifs d'inscription et le procès australien en zéland). De nombreux points finaux secondaires ont été spécifiés dans ces essais, notamment les évaluations globales du patient et le médecin de la classification NYHA et l'hospitalisation cardiovasculaire. D'autres analyses non planifiées de manière prospective comprenaient la somme des décès et les hospitalisations cardiovasculaires totales. Dans les situations où les principaux points finaux d'un essai ne montrent pas un avantage significatif de l'attribution du traitement des valeurs de signification aux autres résultats est complexe et de telles valeurs doivent être interprétées avec prudence.

Les résultats des essais américains et en Australie en Zélande étaient les suivants:

Ralentissement de la progression de l'insuffisance cardiaque : Un essai multicentrique américain (366 sujets) avait comme principal point final la somme de l'hospitalisation cardiovasculaire de mortalité cardiovasculaire et une augmentation soutenue des médicaments contre l'insuffisance cardiaque. La progression de l'insuffisance cardiaque a été réduite au cours d'un suivi moyen de 7 mois de 48% (p = 0,008).

En Australie, le décès de l'essai en zélandais et les hospitalisations totaux ont été réduits d'environ 25% sur 18 à 24 mois. Dans les 3 plus grands essais américains, les décès et les hospitalisations totales ont été réduits de 19% 39% et 49% nominalement statistiquement significatifs au cours des 2 derniers essais. Les résultats de l'Australie-Nouvelle-Zélande étaient statistiquement limites.

Mesures fonctionnelles : None of the multicenter trials had NYHA classification as a primary end point but all such trials had it as a secondary end point. There was at least a trend toward improvement in NYHA class in all trials. Exercise tolerance was the primary end point in 3 trials; in none was a statistically significant effect found.

Mesures subjectives : La qualité de vie liée à la santé mesurée avec un questionnaire standard (un point final principal dans 1 essai) n'a pas été affectée par le carvédilol. Cependant, les évaluations globales des patients et des enquêteurs ont montré une amélioration significative de la plupart des essais.

Mortalité : La mort n'était pas un point final pré-spécifié dans un procès, mais a été analysé dans tous les essais. Dans l'ensemble, dans ces 4 essais américains, la mortalité a été réduite nominalement significativement dans 2 essais.

Le procès de la comète

In this double-blind trial 3029 subjects with NYHA class II-IV heart failure (left ventricular ejection fraction less than or equal to 35%) were randomized to receive either carvedilol (target dose: 25 mg twice daily) or immediate-release metoprolol tartrate (target dose: 50 mg twice daily). The mean age of the subjects was approximately 62 years 80% were males and the mean left ventricular ejection fraction at baseline was 26%. Approximately 96% of the subjects had NYHA class II or III heart failure. Concomitant treatment included diuretics (99%) ACE inhibitors (91%) digitalis (59%) aldosterone antagonists (11%) and statin lipid-lowering agents (21%). The mean duration of follow-up was 4.8 years. The mean dose of carvedilol was 42 mg per day.

L'essai avait 2 points finaux principaux: la mortalité toutes causes confondues et le composite de la mort plus l'hospitalisation pour quelque raison que ce soit. Les résultats de la comète sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous. La mortalité toutes causes confondues portait la majeure partie du poids statistique et était le principal déterminant de la taille de l'essai. La mortalité toutes causes confondues était de 34% chez les sujets traités avec du carvédilol et était de 40% dans le groupe de métoprolol à libération immédiate (P = 0,0017; rapport de risque = 0,83 95% IC: 0,74 à 0,93). L'effet sur la mortalité était principalement dû à une réduction de la mort cardiovasculaire. La différence entre les 2 groupes par rapport au point d'extrémité composite n'était pas significative (p = 0,122). La survie moyenne estimée était de 8,0 ans avec le carvédilol et 6,6 ans avec du métoprolol à libération immédiate.

Tableau 5: Résultats de la comète

On ne sait pas si cette formulation de métoprolol à une dose ou cette faible dose de métoprolol dans toute formulation a un effet sur la survie ou l'hospitalisation chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Ainsi, cet essai prolonge le temps sur lequel le carvédilol manifeste des avantages sur la survie dans l'insuffisance cardiaque, mais il n'est pas la preuve que le carvédilol améliore les résultats par rapport à la formulation du métoprolol (Toprol-XL®) avec des avantages dans l'insuffisance cardiaque.

Insuffisance cardiaque sévère (Copernic)

Dans un essai en double aveugle, 2289 sujets souffrant d'insuffisance cardiaque au repos ou avec un effort minimal et une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 25% (moyenne 20%) malgré les diurétiques de digitalis (66%) (99%) et les inhibiteurs de l'ECA (89%) ont été randomisés pour le placebo ou le carvédilol. Le carvédilol a été titré à partir d'une dose de départ de 3,125 mg deux fois par jour à la dose tolérée maximale ou jusqu'à 25 mg deux fois par jour sur un minimum de 6 semaines. La plupart des sujets ont atteint la dose cible de 25 mg. Le procès a été mené en Europe orientale et occidentale en Israël et au Canada aux États-Unis. Un nombre similaire de sujets par groupe (environ 100) s'est retiré pendant la période de titrage.

Le principal critère d'évaluation de l'essai était la mortalité toutes causes confondues, mais la mortalité spécifique à la cause et le risque de décès ou d'hospitalisation (total cardiovasculaire [CV] ou d'insuffisance cardiaque [HF]) ont également été examinés. Les données de développement des essais ont été suivies d'un comité de surveillance des données et des analyses de mortalité ont été ajustées pour ces looks multiples. L'essai a été arrêté après un suivi médian de 10 mois en raison d'une réduction observée de 35% de la mortalité (de 19,7% par année du patient sur le placebo à 12,8% sur le rapport de risque de carvédilol 0,65 95% IC: 0,52 à 0,81 p = 0,0014 ajusté) (voir figure 1). Les résultats de Copernics sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Résultats de l'essai de Copernic chez les sujets souffrant d'insuffisance cardiaque sévère

Figure 1: Analyse de survie pour Copernic (en intention de traiter)

L'effet sur la mortalité était principalement le résultat d'une réduction du taux de mort subite chez les sujets sans aggraver l'insuffisance cardiaque.

Les évaluations globales des patients dans lesquelles les sujets traités au carvédilol ont été comparés au placebo ont été basés sur des auto-évaluations prémériques des patients prédéfinies quant à savoir si le post-traitement clinique a montré une aggravation d'amélioration ou aucun changement par rapport à la ligne de base. Les sujets traités par du carvédilol ont montré des améliorations significatives des évaluations globales par rapport à celles traitées avec un placebo chez Copernic.

Le protocole a également précisé que les hospitalisations seraient évaluées. Moins de sujets sur le carvédilol à libération immédiate que sur le placebo ont été hospitalisés pour quelque raison que ce soit (372 contre 432 p = 0,0029) pour des raisons cardiovasculaires (246 contre 314 p = 0,0003) ou pour l'aggravation de l'insuffisance cardiaque (198 contre 268 p = 0,0001).

Le carvédilol à libération immédiate a eu un effet cohérent et bénéfique sur la mortalité toutes causes de causes ainsi que sur les points finaux combinés de la mortalité toutes causes, plus l'hospitalisation (CV total ou pour l'insuffisance cardiaque) dans la population d'essai globale et dans tous les sous-groupes examinés, y compris les hommes et les femmes âgées et les Noirs non âgés et les non-noirs et les diabétiques et les non-diabétiques (voir figure 2).

Figure 2: Effets sur la mortalité des sous-groupes de Copernicus

Bien que les essais cliniques utilisés par les données pharmacologiques et pharmacocinétiques cliniques de dosage deux fois par jour fournissent une base raisonnable pour conclure que la possibilité de CORD COR-COR-COR-COR-COR-CORA est adéquate dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

Dysfonctionnement ventriculaire gauche après infarctus du myocarde

Le Capricorne était un essai en double aveugle comparant le carvédilol et le placebo dans les sujets de 1959 avec un récent infarctus du myocarde (dans les 21 jours) et la fraction d'éjection ventriculaire gauche de moins ou égale à 40% avec (47%) ou sans symptômes d'insuffisance cardiaque. Les sujets donnés par le carvédilol ont reçu 6,25 mg deux fois par jour titré comme toléré à 25 mg deux fois par jour. Les sujets devaient avoir une tension artérielle systolique supérieure à 90 mm Hg une fréquence cardiaque assise supérieure à 60 battements par minute et aucune contre-indication à l'utilisation du blocage β. Le traitement de l'infarctus de l'indice comprenait de l'aspirine (85%) IV ou des β-bloquants oraux (37%) des nitrates (73%) de l'héparine (64%) thrombolytiques (40%) et une angioplastie aiguë (12%). Le traitement de fond comprenait des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (97%) des agents anticoagulants (20%) des lipides (23%) et des diurétiques (34%). Les caractéristiques de la population de référence comprenaient un âge moyen de 63 ans 74% mâle à 95% de pression artérielle du Caucase 121/74 mm Hg 22% avec diabète et 54% avec des antécédents d'hypertension. La dose moyenne obtenue du carvédilol était de 20 mg deux fois par jour; La durée moyenne du suivi était de 15 mois.

Mortalité toutes causes was 15% in the placebo group and 12% in the carvedilol group indicating a 23% risk reduction in subjects treated with carvedilol (95% CI: 2% to 40% P = 0.03) as shown in Figure 3. The effects on mortality in various subgroups are shown in Figure 4. Nearly all deaths were cardiovascular (which were reduced by 25% by carvedilol) and most of these deaths were sudden or related to pump failure (both types of death were reduced by carvedilol). Another trial end point total mortality and all-cause hospitalization did not show a significant improvement.

Il y a également eu une réduction significative de 40% de l'infarctus du myocarde mortel ou non fatal observé dans le groupe traité avec du carvédilol (IC à 95%: 11% à 60% p = 0,01). Une réduction similaire du risque d'infarctus du myocarde a également été observée dans une méta-analyse des essais contrôlés par placebo de carvédilol dans l'insuffisance cardiaque.

Figure 3: Analyse de survie pour le Capricorne (intention de traiter)

Figure 4: Effets sur la mortalité pour les sous-groupes en Capricorne

Bien que les essais cliniques utilisés par les données pharmacologiques et pharmacocinétiques cliniques et pharmacocinétiques fournissent une base raisonnable pour conclure que la possibilité de dysfonctionnement une fois par jour avec COREG CR devrait être adéquate dans le traitement du dysfonction ventriculaire gauche après l'infarctus du myocarde.

Hypertension

Un essai de 8 semaines contrôlé par placebo en double aveugle a évalué les effets de la pression artérielle de Coreg CR 20 mg 40 mg et 80 mg une fois par jour chez 338 sujets souffrant d'hypertension essentielle (tension artérielle diastolique assis [DBP] supérieure à ou égal à 90 et moins que ou égale à 109 mm Hg). Sur 337 sujets évaluables, un total de 273 sujets (81%) ont terminé l'essai. Sur les 64 (19%) sujets retirés de l'essai 10 (3%) étaient dus à des événements indésirables 10 (3%) étaient dus au manque d'efficacité; Les 44 autres (13%) se sont retirés pour d'autres raisons. L'âge moyen des sujets était d'environ 53 ans 66% étaient des hommes et la pression artérielle systolique assis moyenne (SBP) et le DBP au départ étaient respectivement de 150 mm Hg et 99 mm Hg. Le titrage de dose s'est produit à des intervalles de 2 semaines.

Des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle mesurées par une surveillance de la pression artérielle ambulatoire 24 heures (ABPM) ont été observées à chaque dose de COREG CR par rapport au placebo. Les changements moyens soustraits par placebo par rapport à la ligne de base en SBP / DBP moyen étaient -6,1 / -4,0 mm Hg -9.4 / -7,6 mm Hg et -11,8 / -9,2 mm Hg pour COREG CR 20 mg 40 mg et 80 mg respectivement. Les changements moyens soustraits du placebo par rapport à la ligne de base dans le creux moyen (moyenne des heures de 20 à 24) SBP / DBP étaient de -3,3 / -2,8 mm Hg -4,9 / -5,2 mm Hg et -8,4 / -7,4 mm Hg pour COREG CR 20 mg 40 mg et 80 mg respectivement. Le rapport creux / pic (3 à 7 h) corrigé par placebo était d'environ 0,6 pour COREG CR 80 mg. Dans cet essai, les évaluations de la surveillance de l'ABPM 24 heures ont démontré des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle avec COREG CR tout au long de la période de dosage (figure 5).

Figure 5: Modifications par rapport à la base de base de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique mesurée par ABPM 24 heures

Le carvédilol à libération immédiate a été étudié dans 2 essais contrôlés par placebo qui ont utilisé un dosage deux fois par jour à des doses quotidiennes totales de 12,5 à 50 mg. Dans ces essais et dans d'autres, la dose de départ n'a pas dépassé 12,5 mg. À 50 mg par jour, le Coreg a réduit le creux assis (12 heures) de la pression artérielle d'environ 9 / 5,5 mm Hg; À 25 mg par jour, l'effet était d'environ 7,5 / 3,5 mm Hg. Les comparaisons de la pression artérielle du creux à la crête ont montré un rapport creux / crête pour la réponse à la pression artérielle d'environ 65%. La fréquence cardiaque a chuté d'environ 7,5 battements par minute à 50 mg par jour. En général, comme cela est vrai pour les autres β-bloquants, les réponses étaient plus petites en noir que les sujets non noirs. Il n'y avait aucune différence liée à l'âge ou au sexe en réponse. La réponse à la pression artérielle liée à la dose s'est accompagnée d'une augmentation liée à la dose des effets indésirables [voir Effets indésirables ].

Hypertension With Type 2 Diabetes Mellitus

Dans un essai en double aveugle (Gémeaux), un carvédilol ajouté à un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur de récepteurs de l'angiotensine a été évalué dans une population souffrant d'hypertension légère à modérée et de diabète sucré bien contrôlé. L'HbA1c moyen au départ était de 7,2%. Coreg a été titré à une dose moyenne de 17,5 mg deux fois par jour et maintenue pendant 5 mois. CoreG n'a eu aucun effet négatif sur le contrôle glycémique basé sur les mesures d'HbA1c (changement moyen par rapport à la ligne de base de 0,02% à 95% IC: -0,06 à 0,10 p = ns) [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Informations sur les patients pour Coreg CR

Coreg Cr®
(Co-reg) (phosphate de carvédilol) capsules à libération prolongée

Lisez les informations des patients fournies avec Coreg CR avant de commencer à les prendre et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre médecin de votre état médical ou de votre traitement. Si vous avez des questions sur Coreg CR, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Coreg CR?

Il est important pour vous de prendre vos médicaments tous les jours comme indiqué par votre médecin. Si vous arrêtez de prendre Coreg CR soudainement, vous pourriez avoir des douleurs thoraciques et une crise cardiaque. Si votre médecin décide que vous devez arrêter de prendre Coreg CR, votre médecin peut lentement abaisser votre dose au fil du temps avant de l'arrêter complètement.

Qu'est-ce que Coreg CR?

Coreg Cr is a prescription medicine that belongs to a group of medicines called beta-blockers. Coreg Cr is used often with other medicines for the following conditions:

• pour traiter les patients atteints de certains types d'insuffisance cardiaque
• pour traiter les patients qui ont eu une crise cardiaque qui a aggravé la façon dont le cœur pompe
• pour traiter les patients atteints d'hypertension artérielle (hypertension)

Coreg Cr is not approved for use in children under 18 years of age.

Qui ne devrait pas prendre Coreg CR?

Ne prenez pas Coreg CR si vous:

• ont une insuffisance cardiaque sévère et nécessitent certains médicaments intraveineux qui aident à soutenir la circulation.
• avoir de l'asthme ou d'autres problèmes respiratoires.
• avoir un rythme cardiaque lent ou certaines conditions qui font sauter votre cœur (rythme cardiaque irrégulier).
• avoir des problèmes de foie.
• sont allergiques à l'un des ingrédients de Coreg CR. Voir Quels sont les ingrédients de Coreg CR?

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Coreg CR?

Parlez à votre médecin de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont de l'asthme ou d'autres problèmes pulmonaires (comme la bronchite ou l'emphysème).
• Ayez des problèmes de flux sanguin dans vos pieds et vos jambes (maladie vasculaire périphérique). Coreg CR peut aggraver certains de vos symptômes.
• avoir le diabète.
• avoir des problèmes thyroïdiens.
• avoir une condition appelée phéochromocytome.
• ont eu de graves réactions allergiques.
• sont programmés pour la chirurgie et recevront des agents anesthésiques.
• sont prévus pour la chirurgie de la cataracte et ont pris ou prennent actuellement Coreg CR.
• sont enceintes ou essaient de devenir enceintes. On ne sait pas si Coreg CR est sans danger pour votre bébé à naître. Vous et votre médecin devriez parler de la meilleure façon de contrôler votre pression artérielle élevée pendant la grossesse.
• allaitent. On ne sait pas si Coreg CR passe dans votre lait maternel. Vous ne devez pas allaiter lors de l'utilisation de Coreg CR.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sans ordonnance et les suppléments à base de plantes. Coreg CR et certains autres médicaments peuvent s'affecter mutuellement et provoquer des effets secondaires graves. Coreg CR peut affecter le fonctionnement des autres médicaments. D'autres médicaments peuvent également affecter le fonctionnement de Coreg CR.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre médecin et pharmacien avant de commencer un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Coreg CR?

• Prenez Coreg CR exactement comme prescrit. Prenez Coreg CR un Il est temps chaque jour avec de la nourriture. Il est important que vous preniez Coreg CR une seule fois par jour. Pour réduire les effets secondaires possibles, votre médecin pourrait commencer par une faible dose, puis augmenter lentement la dose.
• Avalent les capsules CR Coreg entières. Ne mâchez pas ou n'écrasez pas les capsules CR Coreg.
• Si vous avez du mal à avaler Coreg CR entier:
  • La capsule peut être soigneusement ouverte et les perles saupoudrées sur une cuillerée de compote de pommes qui doit être consommée immédiatement. La compote de pommes ne doit pas être chaude.
  • Ne saupoudrez pas de perles sur les aliments autres que la compote de pommes.
• N'arrêtez pas de prendre Coreg CR et ne changez pas la quantité de Coreg CR que vous prenez sans parler à votre médecin.
• Si vous manquez une dose de Coreg CR, prenez votre dose dès que vous vous en souvenez, sauf s'il est temps de prendre votre prochaine dose. Prenez votre prochaine dose à l'heure habituelle. Ne prenez pas 2 doses en même temps.
• Si vous prenez trop de COR CR, appelez votre médecin ou votre centre de contrôle de poison immédiatement.

Que dois-je éviter en prenant Coreg CR?

Coreg Cr can cause you to feel dizzy tired or faint. Do not drive a car use machinery or do anything that needs you to be alert if you have these symptoms.

Quels sont les effets secondaires possibles de Coreg CR?

Les effets secondaires graves de Coreg CR comprennent:

• Douleur thoracique et crise cardiaque si vous cessez soudainement de prendre Coreg CR. Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Coreg CR?
• rythme de cœur lent.
• La pression artérielle basse (qui peut provoquer des étourdissements ou des évanouissements lorsque vous vous levez). Si ceux-ci se produisent, assis ou allongez-vous et dites à votre médecin tout de suite.
• aggraver l'insuffisance cardiaque. Dites immédiatement à votre médecin si vous avez des signes et des symptômes que votre insuffisance cardiaque peut être pire, comme une prise de poids ou une essoufflement accrue.
• changements dans votre glycémie. Si vous souffrez de diabète, dites à votre médecin si vous avez des changements dans votre glycémie.
• Masquer (cacher) les symptômes de la glycémie basse, en particulier un rythme cardiaque rapide.
• Symptômes nouveaux ou aggravés des maladies vasculaires périphériques.
  • Douleur des jambes qui se produit lorsque vous marchez mais disparaît lorsque vous vous reposez
  • Aucune sensation (engourdissement) dans vos jambes ou vos pieds pendant que vous vous reposez
  • jambes froides ou pieds
• masquer les symptômes de l'hyperthyroïdie (thyroïde hyperactive) comme un rythme cardiaque rapide.
• aggraver les réactions allergiques graves. Les médicaments pour traiter une réaction allergique grave peuvent ne pas fonctionner également pendant que vous prenez Coreg CR.
• Réactions allergiques rares mais graves (y compris les ruches ou l'enflure des lèvres du visage La langue et / ou la gorge qui peuvent causer des difficultés à respirer ou à avaler) se sont produits chez les patients qui étaient sur Coreg ou Coreg CR. Ces réactions peuvent être mortelles. Dans certains cas, ces réactions se sont produites chez les patients qui avaient été sur Coreg avant de prendre Coreg CR.

Les effets secondaires courants de Coreg CR comprennent l'essoufflement du gain de poids de la diarrhée et de la fatigue. Si vous portez des lentilles de contact, vous pouvez avoir moins de larmes ou de sécheuses qui peuvent devenir gênantes.

Appelez votre médecin si vous avez des effets secondaires qui vous dérangent ou ne partez pas.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Coreg CR?

Stockez Coreg CR à moins de 86 ° F (30 ° C).

Jetez en toute sécurité Coreg CR qui est obsolète ou qui n'est plus nécessaire.

Gardez Coreg CR et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur Coreg CR

Les médicaments sont parfois prescrits pour des conditions autres que celles décrites dans les dépliants d'information des patients. N'utilisez pas Coreg CR pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Coreg CR à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Cette brochure résume les informations les plus importantes sur Coreg CR. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Coreg CR qui est écrite pour les professionnels de la santé. Vous pouvez également en savoir plus sur Coreg CR en visitant le site Web www.coregcr.com ou en appelant le 1-888-825-5249. Cet appel est gratuit.

Quels sont les ingrédients de Coreg CR?

Ingrédient actif: phosphate de carvédilol

Ingrédients inactifs: Crospovidone Hydrogéné Huile d'huile végétale hydrogénée Stéarate de magnésium Stéarate Métré

Coreg Cr capsules come in the following strengths: 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg.

Qu'est-ce que l'hypertension artérielle (hypertension)?

La pression artérielle est la force du sang dans vos vaisseaux sanguins lorsque votre cœur bat et lorsque votre cœur repose. Vous avez une pression artérielle élevée lorsque la force est trop. L'hypertension artérielle rend le cœur plus dur pour pomper le sang à travers le corps et endommage les vaisseaux sanguins. Coreg CR peut aider vos vaisseaux sanguins à se détendre afin que votre tension artérielle soit plus faible. Les médicaments qui abaissent la pression artérielle peuvent abaisser vos chances d'avoir un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque.