Elspar

Description d'Elspar

Elspar (asparaginase) contient l'enzyme L-asparagine amidohydrolase EC-2 dérivée d'Escherichia coli. L'activité Elspar s'exprime en termes d'unités internationales en fonction de la recommandation de l'Union internationale de biochimie. Une unité internationale d'asparaginase est définie comme la quantité d'enzyme nécessaire pour générer 1 μmol d'ammoniac par minute à pH 7,3 et 37 ° C. L'activité spécifique de l'Elspar est d'au moins 225 unités internationales par milligramme de protéines.

Elspar est fourni sous forme de bouchon ou de poudre lyophilisé blanc stérile. Chaque flacon contient 10000 unités internationales d'asparaginase et 80 mg de mannitol.

Utilisations pour l'électricité

Elspar est indiqué comme un composant d'un régime chimiothérapeutique multi-agents pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (ALL).

Posologie pour l'économie d'électricité

Dose recommandée

La dose recommandée d'Elspar est de 6000 unités internationales / m² par voie intramusculaire (IM) ou par voie intraveineuse (iv) trois fois par semaine.

Instructions pour l'administration

Lorsque l'Elspar est administré, le volume à un seul site d'injection doit être limité à 2 ml. Si un volume supérieur à 2 ml doit être administré, deux sites d'injection doivent être utilisés. Jetez la partie inutilisée.

Le produit IV administré à l'elspar sur une période d'au moins trente minutes à travers le bras latéral d'une perfusion d'injection de chlorure de sodium ou d'injection de dextrose 5% (D5W). Jetez la partie inutilisée.

Préparation et manipulation des précautions

Pour l'administration IM, reconstituez l'elspar en ajoutant 2 ml d'injection de chlorure de sodium au flacon 10000 unitaire. Avec le volume de dose reconstituée contenant une dose calculée en seringue stérile. La solution reconstituée contient 5000 unités internationales (UI) / ml.

Pour l'administration IV, reconstituez l'elspar en ajoutant 5 ml de stérile stérile pour l'injection ou l'injection de chlorure de sodium au flacon 10000 unité. Avec le volume de dose reconstituée contenant une dose calculée en seringue stérile. La solution reconstituée contient 2000 UI / ml.

Utilisez Elspar reconstitué dans les huit heures.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour la nébulosité ou la décoloration des particules avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Si l'un d'eux est présent jeté la solution. Cependant, un très petit nombre de particules de fibres gélatineuses peuvent se développer sur la position debout. La filtration à travers un filtre de 5,0 micron pendant l'administration éliminera les particules sans perte de puissance qui en résultera.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

10000 unités internationales sous forme de poudre lyophilisée dans du flacon à usage unique.

Forme de dosage

NDC 67386-411-51

10000 unités internationales sous forme de poudre lyophilisée dans un flacon à dose unique emballé individuellement dans un carton.

Stockage et manipulation

Gardez les flacons réfrigérés à 2-8 ° C (36-46 ° F).

Elspar ne contient pas de conservateur. Stockez une solution reconstituée inutilisée à 2-8 ° C (36-46 ° F) et jetez-les après huit heures ou plus tôt si elle devient nuageuse.

Lundbeck Deerfield IL 60015 U.S.A. Révisé: juillet 2013

Effets secondaires pour Elspar

Les réactions indésirables graves suivantes se produisent avec le traitement par elspar [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]::

• Anaphylaxie et réactions allergiques graves
• Thrombose grave
• Pancréatite
• Intolérance au glucose
• Coagulopathie
• Hépatotoxicité et fonction hépatique anormale
• Syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES)
• Risque d'erreurs de médicaments

Les réactions indésirables les plus courantes avec l'Elspar sont les réactions allergiques (y compris l'anaphylaxie) l'hyperglycémie pancréatite du système nerveux central (SNC) de la thrombose de la thrombose hyperbilirubinémie et des transaminases élevées.

Essais cliniques et expérience post-commercialisation

Les effets indésirables inclus dans cette section ont été identifiés dans des essais cliniques à bras unique dans lesquels Elspar a été administré dans le cadre d'un régime multi-agents ou de rapports spontanés post-marketing ou de littérature publiée.

Étant donné que ces événements indésirables ont été identifiés dans des essais cliniques qui n'ont pas été conçus pour isoler les effets indésirables d'Elspar ou ont été signalés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Réactions indésirables graves

Anaphylaxie et réactions allergiques graves. Allergic reactions have occurred with the first dose and with subsequent doses of Elspar. The risk of serious allergic reactions appears to be higher in patients with prior exposure to Elspar or other Escherichia coli-derived L-asparaginases.

Thrombose grave including sagittal sinus thrombosis

Pancréatite in some cases fulminant or fatal

Intolérance au glucose in some cases irreversible

Coagulopathie including increased prothrombin time increased partial thromboplastin time and decreased fibrinogen protein C protein S and antithrombin III. CNS hemorrhages have been reported.

L'hépatotoxicité dans certains cas mortelle peut se produire.

Effets du système nerveux central, y compris les crises de coma et les hallucinations.

Réactions indésirables courantes

Anomalies de la fonction hépatique d'azotémie, y compris l'hyperbilirubinémie et des transaminases élevées.

Autre

Hyperammonémie Jacétoacidose diabétique et hyperlipidémie, y compris l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité définie comme le développement d'anticorps de liaison et / ou de neutralisation avec le produit.

Elspar est une protéine bactérienne et peut provoquer des anticorps chez les patients traités par le médicament. Dans 2 essais cliniques conçus de manière prospective (n = 59 et 24), environ un quart des patients ont développé des anticorps qui se sont liés à l'Elspar, mesurés par des tests immunosorbants liés à l'enzyme (ELISA). Hypersensibilité clinique Les réactions à Elspar dans les études étaient communes de 32,5% à 75%. Dans ces études, les médicaments et les programmes de dosage concomitants variaient. Les patients présentant des réactions d'hypersensibilité étaient plus susceptibles d'avoir des anticorps que ceux sans réactions d'hypersensibilité. Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à une clairance accrue d'Elspar. L'incidence de la formation d'anticorps était plus faible lors de la première administration d'Elspar que la deuxième administration. La fréquence de formation d'anticorps chez les adultes par rapport aux enfants est inconnue. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour commenter les anticorps neutralisants; Cependant, des niveaux d'anticorps plus élevés étaient corrélés à une diminution de l'activité d'asparaginase.

La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test et de l'incidence observée de la positivité des anticorps dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la gestion des médicaments concomitants et les maladies sous-jacentes. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps avec Elspar avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.

Interactions médicamenteuses pour Elspar

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse entre Elspar et d'autres médicaments n'a été réalisée.

Avertissements pour Elspar

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Elspar

Anaphylaxie et réactions allergiques graves

Des réactions allergiques graves peuvent survenir chez les patients recevant Elspar. Le risque de réactions allergiques graves est plus élevée chez les patients présentant une exposition préalable à Elspar ou à d'autres lasparaginases dérivées d'Escherichia Coli. Observez les patients pendant une heure après l'administration d'Elspar dans un cadre avec un équipement de réanimation et d'autres agents nécessaires pour traiter l'anaphylaxie (par exemple les antihistaminiques intraveineux d'oxygène épinéphrine). Arrêtez l'elSpar chez les patients présentant de graves réactions allergiques.

Thrombose

Des événements thrombotiques graves, notamment une thrombose sinusale sagittale, peuvent survenir chez les patients recevant Elspar. Arrêtez l'elspar chez les patients présentant de graves événements thrombotiques.

Pancréatite

Pancréatite in some cases fulminant or fatal can occur in patients receiving Elspar. Evaluate patients with abdominal pain for evidence of pancreatitis. Discontinue Elspar in patients with pancreatitis.

Intolérence au glucose

Intolérance au glucose can occur in patients receiving Elspar. In some cases glucose intolerance is irreversible. Cases of diabetic ketoacidosis have been reported. Monitor serum glucose.

Coagulopathie

Une augmentation du temps de prothrombine a augmenté le temps de thromboplastine partielle et l'hypofibrinogémie peut se produire chez les patients recevant Elspar. Des hémorragies du SNC ont été observées. Surveillez les paramètres de coagulation au départ et périodiquement pendant et après le traitement. Initier un traitement avec du plasma frais-congé pour remplacer les facteurs de coagulation chez les patients par une coagulopathie sévère ou symptomatique.

Hépatotoxicité et fonction hépatique anormale

Une insuffisance hépatique fulminante se produit. L'hépatotoxicité et la fonction hépatique anormale, y compris les élévations de la bilirubine alcaline de phosphatase AST (SGOT) (SGPT) (SGPT), de la bilirubine (directe et indirecte) et de la dépression de l'albumine sérique et du fibrinogène plasmatique peuvent survenir. Des changements gras dans le foie ont été documentés sur la biopsie. Évaluez les enzymes hépatiques et le prétraitement de la bilirubine et périodiquement pendant le traitement.

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Neurotoxicité

Il a été rapporté que les patients traités par Elspar dans une combinaison avec d'autres agents chimiothérapeutiques développent un syndrome d'encéphalopathie réversible postérieur (PRES). Le PRES est un trouble neurologique avec des symptômes cliniques de crises de maux de tête de perturbations visuelles de l'état mental et de l'hypertension. Les symptômes peuvent être non spécifiques et le diagnostic nécessite une confirmation par les procédures radiologiques. Interrompre l'utilisation d'Elspar si le président est suspecté ou diagnostiqué. Contrôler rapidement la pression artérielle et surveiller de près l'activité des crises.

Risque d'erreurs de médicaments

Des erreurs de médicament impliquant Elspar se sont produites. En particulier, différentes formulations et voies d'administration (intramusculaires et intraveineuses) de l'asparaginase ont été échangées de manière inappropriée, ce qui peut entraîner des taux sanguins sous-thérapeutiques d'asparaginase ou une toxicité supplémentaire liée à une surdose. Confirmez la formulation de l'asparaginase avant l'administration. N'échangez pas Elspar avec Erwinia asparaginase ou E. coliasparaginase PEGylée [polyéthylène glycol (PEG) asparaginase].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité à long terme chez les animaux n'a été réalisée avec Elspar. Aucune étude pertinente portant sur le potentiel mutagène n'a été menée. Elspar n'a pas présenté d'effet mutagène lorsqu'il a été testé contre les souches de Salmonella typhimurium dans le test Ames. Aucune étude n'a été réalisée sur la déficience de la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category C

Chez les souris et les rats, Elspar s'est avéré retarder le gain de poids des mères et des fœtus lorsqu'il est donné à des doses de plus de 1000 unités internationales / kg (approximativement équivalent à la dose humaine recommandée lorsqu'elle est ajustée pour la surface totale du corps). Des résorption des anomalies brutes et des anomalies squelettiques ont été observées. L'administration intraveineuse de 50 ou 100 unités internationales / kg (approximativement équivalentes à 10 à 20% de la dose humaine recommandée lorsqu'elle est ajustée pour la surface totale du corps) aux lapins enceintes au jour 8 et 9 de la gestation a entraîné une embryotoxicité dépendante de la dose et des anomalies brutes. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Elspar ne doit être remis à une femme enceinte uniquement si elle est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si Elspar est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers d'Elspar, une décision doit être prise pour interrompre les soins infirmiers ou pour interrompre le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

[Voir Études cliniques ]

Utilisation gériatrique

Les études cliniques d'Elspar ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes.

Informations sur la surdose pour l'électricité Spar

Aucune information fournie.

Contre-indications pour Elspar

• Réactions allergiques graves à Elspar ou à d'autres Asparaginases dérivées d'Escherichia Coli
• Thrombose grave with prior L-asparaginase therapy
• Pancréatite with prior L-asparaginase therapy
• Événements hémorragiques graves avec traitement antérieur de la L-Asparaginase

Pharmacologie clinique for Elspar

Mécanisme d'action

On pense que le mécanisme d'action de l'Elspar est basé sur la mise à mort sélective des cellules leucémiques en raison de l'épuisement de l'asparagine plasmatique. Certaines cellules leucémiques sont incapables de synthétiser l'asparagine en raison d'un manque d'asparagine synthétase et dépendent d'une source exogène d'asparagine pour la survie. L'épuisement de l'asparagine qui résulte du traitement avec l'enzyme lasparaginase tue les cellules leucémiques. Les cellules normales sont cependant moins affectées par l'épuisement en raison de leur capacité à synthétiser l'asparagine.

Pharmacodynamique

La relation entre l'activité d'asparaginase et les niveaux d'asparagine a été étudiée dans les essais cliniques. Chez le risque standard précédemment non traité, tous les patients traités par asparaginase native chez lesquels l'activité des enzymes plasmatiques était supérieure à 0,1 unités internationales / ml des taux d'asparagine plasmatique diminuait d'un niveau moyen de prétraitement de 41 μm à moins de 3 μm. Dans cette étude, les niveaux d'asparagine de liquide céphalorachidien chez les patients traités par asparaginase ont diminué de 2,8 μM (prétraitement) à 1,0 μm et 0,3 μm au jour 7 et au 28 jour de l'induction respectivement.

Pharmacocinétique

Dans une étude chez les patients atteints de cancer métastatique et de leucémie quotidiennement, l'administration intraveineuse de L-Asparaginase a entraîné une augmentation cumulée des taux plasmatiques. La demi-vie du plasma variait de 8 à 30 heures. Le volume apparent de distribution était légèrement supérieur au volume du plasma. Les niveaux d'asparaginase dans le liquide céphalo-rachidien étaient inférieurs à 1% des taux plasmatiques simultanés.

Dans une étude dans laquelle les patients atteints de leucémie et de cancer métastatique ont reçu des taux plasmatiques de plasma pics de L-Asparaginase intramusculaire d'asparaginase ont été atteints de 14 à 24 heures après le dosage. La demi-vie du plasma était de 34 à 49 heures.

Toxicologie animale

L'œdème et la nécrose des îlots pancréatiques ont été observés chez les lapins après une seule injection intraveineuse de 12500 à 50000 unités internationales Elspar / kg (environ équivalent à 25 à 100 fois la dose humaine recommandée lorsqu'elle est ajustée pour la surface totale du corps). Ces changements ne reflétaient pas la pancréatite et n'ont pas été observés chez les lapins après une seule injection intraveineuse de 1000 unités internationales / kg (approximativement équivalent à deux fois la dose humaine recommandée lorsqu'elles ont été ajustées pour la surface totale du corps).

Études cliniques

L'Elspar a été évalué dans une étude à bras unique multi-centres ouvert dans lequel 823 patients de moins de 16 ans avec une leucémie lymphoblastique aiguë ou aiguë aiguë non traitée auparavant ont reçu l'Elspar comme composant de plusieurs agents chimiothérapie pour l'induction de la première rémission. Elspar a été administré à une dose de 6000 unités internationales / m² par voie intramusculaire 3 fois par semaine pour un total de 9 doses. Sur 815 patients évaluables, 758 (93%) ont obtenu une rémission complète. Dans une étude précédente d'une population de patients similaires qui a utilisé un régime de chimiothérapie d'induction initial contenant les mêmes agents sans 429 de 499 (86%) de patients en rémission complète.

Informations sur les patients pour Elspar

Conseiller aux patients de contacter immédiatement un professionnel de la santé pour signaler l'un des éléments suivants:

• gonflement des bras du visage ou des jambes avec ou sans douleur dans le bras ou la jambe
• difficulté aiguë à respirer / essoufflement
• Les crises de maux de tête graves changent de l'état mental
• Nouvelle douleur thoracique à début
• douleurs abdominales sévères

Conseiller aux patients d'informer leur professionnel de la santé de:

• soif excessif ou augmentation du volume ou de la fréquence de la miction
• grossesse