Harvoni

AVERTISSEMENT

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure sur le virus de l'hépatite B (HBV) avant de lancer un traitement par Harvoni. Une réactivation du VHB a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé le traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et ne recevaient pas de thérapie antivirale du VHB. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Surveillez les patients co-infectés par le VHC / HBV pour la réactivation de l'hépatite ou de la réactivation du VHB pendant le traitement du VHC et le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour une infection par le VHB comme indiqué cliniquement [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Harvoni

Harvoni est un comprimé de combinaison à dose fixe contenant ledipasvir et le sofosbuvir pour l'administration orale. LeDipasvir est un inhibiteur du VHC NS5A et le sofosbuvir est un inhibiteur analogique nucléotidique de la polymérase du VHC NS5b.

Chaque comprimé contient 90 mg de ledipasvir et 400 mg de sofosbuvir. Les comprimés comprennent les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal copovidone croscarmellose sodium lactose monohydraté de magnésium stéarate et cellulose microcristalline. Les tablettes sont revêtues d'un film avec un matériau de revêtement contenant les ingrédients inactifs suivants: FD

Ledipasvir

Le nom IUPAC pour Ledipasvir est méthyl [(2s) -1 - {(6s) -6- [5- (99-difluoro-7 {2 - [(1r3s4s) -2 - {(2s) -2 - [(méthoxycarbonyl) amino] -3-méthylbutanoyl} -2azabicyclO [2.2.1] 3-yl] -1h-benzimidazol-6-yl} -9h-fluoren-2-yl) -1h-imidazol-2-yl] -5azaspiro [2.4] hept-5-yl} -3-méthyl-1-oxobutan-2-yl] carbamate.

Il a une formule moléculaire de c ₄₉ H ₅₄ F ₂ N ₈ O ₆ et un poids moléculaire de 889,00. Il a la formule structurelle suivante:

Ledipasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) across the pH range of 3.0-7.5 et is slightly soluble below pH 2.3 (1.1 mg/mL).

Sofosbuvir

Le nom IUPAC pour Sofosbuvir est (S) -isopropyle 2 - ((S) - (((2R3R4R5R) -5 (24-dioxo-34-dihydropyrimidin-1 (2h) -yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-méthyltétrahydrofuran-2-yl) méthoxy) - (phénoxy) phosphorylamino) propanoate. Il a une formule moléculaire de c ₂₂ H ₂₉ FN ₃ O ₉ P et un poids moléculaire de 529,45. Il a la formule structurelle suivante:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2-7.7 at 37 ^o C et est légèrement soluble dans l'eau.

Test et traitement des MST privés

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Utilisations pour Harvoni

Harvoni est indiqué pour le traitement des adultes et des patients pédiatriques de 3 ans et plus avec le virus chronique de l'hépatite C (VHC) [voir Posologie et administration UN Études cliniques ]::

• génotype 1 4 5 ou 6 infection sans cirrhose ou avec cirrhose compensée
• Infection du génotype 1 par cirrhose décompensée pour une utilisation en combinaison avec la ribavirine
• Infection du génotype 1 ou 4 qui sont des receveurs de transplantation hépatique sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée pour une utilisation en combinaison avec la ribavirine

Dosage pour Harvoni

Test avant le début de la thérapie

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) et l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBC) avant de déclencher un traitement par le VHC avec Harvoni [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Schéma de traitement recommandé et durée chez les patients de 3 ans et plus avec le génotype 1 4 5 ou 6 VHC

Le tableau 1 montre le schéma de traitement de Harvoni recommandé et la durée en fonction de la population de patients. Les taux de rechute sont affectés par les facteurs de base de l'hôte et viraux et diffèrent entre les durées de traitement pour certains sous-groupes [voir Études cliniques ].

Pour les patients atteints de co-infection HCV / VIH-1, suivez les recommandations posologiques du tableau 1 [voir Études cliniques ]. Refer to Interactions médicamenteuses (7) for dosage recommendations for concomitant HIV-1 antiviral drugs.

Tableau 1: Régime de traitement recommandé et durée pour Harvoni chez les patients de 3 ans et plus avec le génotype 1 4 5 ou 6 VHC

Dosage recommandé chez les adultes

La posologie recommandée de Harvoni chez les adultes atteints de génotype 1 4 5 ou 6 VHC est un comprimé (90 mg ledipasvir et 400 mg de sofosbuvir) pris par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ].

La dose quotidienne de la ribavirine est basée sur le poids (1000 mg pour les patients <75 kg et 1200 mg for those ≥75 kg) administered orally in two divided doses with food.

Chez les patients atteints de cirrhose décompensée, la dose de départ de la ribavirine est de 600 mg et peut être titrée jusqu'à 1000 mg pour les patients <75 kg et 1200 mg for those ≥75 kg in two divided doses with food. If the starting dosage of ribavirin is not well tolerated the dosage should be reduced as clinically indicated based on hemoglobin levels.

Pour plus d'informations sur les modifications de dosage et de dosage de la ribavirin, reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirin [voir Posologie et administration Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus

La dose recommandée de Harvoni chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus avec le génotype 1 4 5 ou 6 VHC à l'aide de comprimés de Harvoni ou de pastilles orales est basée sur le poids (tableau 2). Le tableau 3 fournit la dose basée sur le poids de la ribavirine lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec Harvoni pour les patients pédiatriques. Prenez des comprimés de Harvoni ou des pastilles (avec ou sans nourriture) une fois par jour [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. Harvoni pellets can be taken in pediatric patients who cannot swallow the tABlet formulation.

Tableau 2: Dosing pour les patients pédiatriques de 3 ans et plus à l'aide de comprimés de Harvoni ou de boulettes orales

Tableau 3: Dossier recommandé pour la ribavirine en thérapie combinée avec Harvoni pour les patients pédiatriques de 3 ans et plus

Préparation et administration des pastilles orales

Voir the Harvoni oral pellets full Instructions for Use for details on the preparation et administration of Harvoni pellets.

Ne mâchez pas les pastilles de Harvoni. Si les pastilles de Harvoni sont administrées avec des aliments, saupoudrez les pastilles sur une ou plusieurs cuillerées d'aliments mous non acidiques à température ambiante ou en dessous. Les exemples d'aliments non acidiques comprennent la pudding Sirop de pomme de terre et la crème glacée. Prenez des granulés de Harvoni dans les 30 minutes suivant le mélange doucement avec de la nourriture et avalez tout le contenu sans mâcher pour éviter un arrière-goût amer.

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique de Harvoni n'est recommandé chez les patients présentant un degré de déficience rénale, y compris la maladie rénale de stade terminal (ESRD) sur la dialyse [voir Posologie et administration ]. Take Harvoni with or without ribavirin according to the recommendations in TABle 1 [see Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ]. Refer to ribavirin tABlet prescribing information for ribavirin dosage modification for patients with CrCl less than or equal to 50 mL per minute.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Harvoni est disponible sous forme de tablettes ou de granulés pour une utilisation orale. Chaque formulaire posologique est disponible en deux forces de dose.

• 90 mg / 400 mg comprimés: tablette enrobée de film en forme de diamant orange débossé avec du GSI d'un côté et 7985 de l'autre côté de la tablette. Chaque comprimé contient 90 mg de ledipasvir et 400 mg de sofosbuvir.
• 45 mg / 200 mg comprimés: comprimés en revêtement de film en forme de capsule blanc débossé avec du GSI d'un côté et du VRC de l'autre côté. Chaque comprimé contient 45 mg de ledipasvir et 200 mg de sofosbuvir.
• 45 mg / 200 mg de pastilles: les pastilles d'orange dans les paquets de dose unitaire. Chaque paquet contient 45 mg de ledipasvir et 200 mg de sofosbuvir.
• 33,75 mg / 150 mg de granulés: les pastilles d'orange dans les paquets de dose unitaire. Chaque paquet contient 33,75 mg de ledipasvir et 150 mg de sofosbuvir.

Stockage et manipulation

Comprimés

Harvoni tABlets 90 mg/400 mg sont-ils débossés par un film en forme de diamant orange avec GSI d'un côté et 7985 de l'autre côté de la tablette. Chaque bouteille contient 28 comprimés ( NDC 61958-1801-1) Une bobine de dessiccants et de polyester en gel de silice et est fermée avec une fermeture résistante à l'enfant.

Harvoni tABlets 45 mg/200 mg sont-ils enduits de film en forme de capsule blanc débossé avec du GSI d'un côté et du VRC de l'autre côté de la tablette. Chaque bouteille contient 28 comprimés ( NDC 61958-1803-1) Une bobine de dessiccants et de polyester de gel de silice et est fermée avec une fermeture résistante à l'enfant.

• Conserver en dessous de 30 ° C (86 ° F).
• Dispenser uniquement dans le conteneur d'origine.
• N'utilisez pas si l'ouverture du sceau sur la bouteille est cassée ou manquante.

Boulettes orales

Harvoni pellets 45 mg/200 mg Les pastilles orange sont-elles fournies comme paquets de dose unitaire dans les cartons. Chaque carton contient 28 paquets ( NDC 61958-1804-1).

Harvoni pellets 33.75 mg/150 mg Les pastilles orange sont-elles fournies comme paquets de dose unitaire dans les cartons. Chaque carton contient 28 paquets ( NDC 61958-1805-1).

• Conserver en dessous de 30 ° C (86 ° F).
• N'utilisez pas si le joint de stimulation ou le joint de paquet de carton est cassé ou endommagé.

Fabriqué et distribué par: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Révisé: déc. 2024

Effets secondaires for Harvoni

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Si Harvoni est administré avec la ribavirine aux adultes, référez-vous aux informations de prescription de la ribavirine pour une description des réactions indésirables associées à la ribavirine.

Essais cliniques chez des sujets adultes

The safety assessment of HARVONI was based on pooled data from three randomized open-label Phase 3 clinical trials (ION-3 ION-1 and ION-2) of subjects with genotype 1 HCV with compensated liver disease (with and without cirrhosis) including 215 539 and 326 subjects who received HARVONI once daily by mouth for 8 12 and 24 weeks respectively [see Études cliniques ].

La proportion de sujets qui ont interrompu de façon permanente le traitement en raison d'événements indésirables étaient de 0% inférieurs à 1% et 1% pour les sujets recevant du Harvoni pendant 8 12 et 24 semaines respectivement.

Les effets indésirables les plus courants (au moins 10%) étaient la fatigue et les maux de tête chez les sujets traités avec 8 12 ou 24 semaines de Harvoni.

Le tableau 4 énumère les réactions indésirables (événements indésirables évalués comme liés de manière causale par l'investigateur tous les grades) observés chez au moins 5% des sujets recevant 8 12 ou 24 semaines de traitement par Harvoni dans des essais cliniques. La majorité des effets indésirables présentés dans le tableau 4 se sont produits à la gravité du grade 1. La tabulation côte à côte consiste à simplifier la présentation; La comparaison directe entre les essais ne doit pas être effectuée en raison de différentes conceptions d'essais.

Tableau 4: Réactions indésirables (toutes les notes) rapportées chez ≥ 5% des sujets recevant 8 12 ou 24 semaines de traitement avec Harvoni

L'évaluation de la sécurité de Harvoni a également été basée sur des données regroupées de trois essais ouverts (étude 1119 ION-4 et Electron-2) chez 118 sujets atteints de génotype chronique du VHC 4 5 ou 6 avec une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) [voir Études cliniques ]. The subjects received Harvoni once tous les jours by mouth for 12 semaines. The safety profile in subjects with chronic HCV genotype 4 5 or 6 infection with compensated liver disease was similar to that observed in subjects with chronic HCV genotype 1 infection with compensated liver disease. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were asthenia (18%) mal de tête (14%) et fatigue (10%).

Réactions indésirables chez les sujets atteints de cirrhose

L'évaluation de la sécurité de Harvoni avec ou sans ribavirine était basée sur un essai randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo dans les sujets du génotype 1 expérimentés au traitement par cirrhose compensée et a été comparé au placebo dans l'essai Sirius. Les sujets ont été randomisés pour recevoir 24 semaines de Harvoni une fois par jour par la bouche sans ribavirine ou 12 semaines de placebo suivis de 12 semaines de Harvoni une fois par jour par la bouche Ribavirin [voir Études cliniques ]. TABle 5 presents the adverse reactions as defined ABove that occurred with at least 5% greater frequency in subjects treated with 24 weeks of Harvoni or 12 semaines of Harvoni Ribavirine compared to those reported for 12 semaines of placebo. The majority of the adverse reactions presented in TABle 5 were Grade 1 or 2 in severity.

Tableau 5: Réactions indésirables avec une fréquence ≥ 5% plus élevée signalée chez les sujets expérimentés par le traitement atteints de cirrhose recevant du Harvoni pendant 24 semaines ou de la ribavirine de la Harvoni pendant 12 semaines par rapport au placebo pendant 12 semaines

Réactions indésirables chez les sujets co-infectés avec le VIH-1

L'évaluation de la sécurité de Harvoni était basée sur un essai clinique ouvert chez 335 sujets de génotype 1 ou 4 atteints de co-infection HCV / VIH-1 qui étaient sous traitement antirétroviral stable dans l'étude ION-4 [voir Études cliniques ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were mal de tête (20%) et fatigue (17%).

Réactions indésirables chez les receveurs de transplantation hépatique et / ou les sujets atteints de cirrhose décompensée

L'évaluation de la sécurité de Harvoni avec la ribavirine chez les receveurs de transplantation hépatique et / ou celles qui avaient une maladie hépatique décompensée étaient basées sur des données regroupées à partir de deux essais cliniques en ouverture de phase 2, dont 336 sujets qui ont reçu Harvoni plus la ribavirine pendant 12 semaines. Les sujets avec des scores d'enfant-Pugh-Turcotte (CPT) supérieurs à 12 ont été exclus des essais [voir Études cliniques ].

Les événements indésirables observés étaient conformes aux séquelles cliniques attendues de la transplantation hépatique et / ou d'une maladie hépatique décompensée ou du profil de sécurité connu de Harvoni et / ou de la ribavirine.

Des diminutions de l'hémoglobine à moins de 10 g / dL et 8,5 g / dL pendant le traitement ont été observées dans 38% et 13% des sujets traités avec du Harvoni plus de la ribavirine pendant 12 semaines respectivement. La ribavirine a été interrompue en permanence chez 11% des sujets traités avec Harvoni plus la ribavirine pendant 12 semaines.

Transplantes hépatiques atteints d'une maladie du foie compensée

Parmi les 174 bénéficiaires de transplantation hépatique atteints d'une maladie du foie compensée qui a reçu le Harvoni avec de la ribavirine pour 12 semaines 2 (1%) ont interrompu la Harvoni en raison d'un événement indésirable.

Sujets atteints d'une maladie hépatique décompensée

Parmi les 162 sujets atteints d'une maladie hépatique décompensée (pré ou post-transplantation) qui ont reçu du Harvoni avec de la ribavirine pour 12 semaines 7 (4%), des sujets sont décédés 4 (2%) ont subi une transplantation hépatique et 1 sujet ( <1%) underwent liver transplantation et died during treatment or within 30 days after discontinuation of treatment. Because these events occurred in patients with advanced liver disease who are at risk of progression of liver disease including liver failure et death it is not possible to reliABly assess the contribution of drug effect to outcomes. A total of 4 (2%) subjects permanently discontinued Harvoni due to an adverse event.

Réactions indésirables moins courantes rapportées dans les essais cliniques (moins de 5%): Les effets indésirables suivants se sont produits chez moins de 5% des sujets recevant Harvoni dans un seul essai. Ces événements ont été inclus en raison de leur gravité ou de leur évaluation de la relation causale potentielle.

Troubles psychiatriques: Dépression (y compris chez les sujets ayant des antécédents préexistants de maladie psychiatrique).

La dépression (en particulier chez les sujets ayant des antécédents préexistants de maladie psychiatrique) s'est produite chez des sujets recevant des sofosbuvir contenant des schémas. Les idées suicidaires et le suicide ont eu lieu chez moins de 1% des sujets traités avec du sofosbuvir en combinaison avec de la ribavirine ou de l'interféron / ribavirine PEGylé dans d'autres essais cliniques.

Anomalies de laboratoire

Élévations de bilirubine: Des élévations de bilirubine supérieures à 1,5 xULN ont été observées dans 3% inférieures à 1% et 2% des sujets traités avec Harvoni pendant 8 12 et 24 semaines respectivement. Des élévations de bilirubine supérieures à 1,5 xULN ont été observées dans 3% 11% et 3% des sujets atteints de cirrhose compensée traités avec du placebo Harvoni Ribavirine pendant 12 semaines et Harvoni pendant 24 semaines respectivement dans l'essai Sirius.

Élévation de la lipase: Des élévations de lipase asymptomatique transitoires supérieures à 3xuln ont été observées dans moins de 1% 2% et 3% des sujets traités avec Harvoni pendant 8 12 et 24 semaines respectivement. Des élévations transitoires de la lipase asymptomatique de plus de 3x uln ont été observées dans 1% 3% et 9% des sujets atteints de cirrhose compensée traités avec du placebo de la ribavirine de Harvoni pendant 12 semaines et du Harvoni pendant 24 semaines respectivement dans l'essai Sirius.

Créatine kinase: La créatine kinase n'a pas été évaluée dans les essais de phase 3 ION-3 ION-1 ou ION-2 de Harvoni. La créatine kinase a été évaluée dans l'essai ION-4. Des élévations isolées asymptomatiques de la créatine kinase de plus ou égale à 10 xULN ont été observées chez 1% des sujets traités avec Harvoni pendant 12 semaines dans l'essai ION-4 et ont également été signalés chez les sujets traités avec du sofosbuvir dans d'autres essais cliniques.

Réactions indésirables chez les adultes présentant une insuffisance rénale sévère, y compris celles sous dialyse

Dans un essai ouvert (essai 0154) dans lequel les adultes atteints de VHC atteints d'une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) et une insuffisance rénale grave ont reçu Harvoni pendant 12 semaines (n = 18), la réaction indésirable la plus courante était la fatigue (17%) [voir Études cliniques ].

Dans un essai clinique en ouvert 4063, un total de 95 adultes atteints de VHC atteints d'une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) et de l'ESRD nécessitant une dialyse ont reçu Harvoni pendant 8 (n = 45) 12 (n = 31) ou 24 (n = 19) semaines. Les réactions indésirables les plus courantes étaient l'insomnie et les maux de tête (chacun rapporté chez 4% des sujets dans l'ensemble) [voir Études cliniques ].

Réactions indésirables chez les sujets pédiatriques de 3 ans et plus

L'évaluation de la sécurité des Harvoni chez les sujets pédiatriques de 3 ans et plus est basée sur les données d'un essai clinique en ouvert de phase 2 (étude 1116). Au total, 226 sujets ont été inscrits qui comprenaient 223 sujets sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée qui ont été traitées avec Harvoni pendant 12 semaines; Un sujet expérimenté par le traitement du génotype 1 par cirrhose qui a été traité avec Harvoni pendant 24 semaines; et deux sujets du génotype 3 qui ont été traités avec Harvoni Ribavirine pendant 24 semaines. Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans les études cliniques de Harvoni chez les adultes. Des données de sécurité limitées sont disponibles dans des sujets pédiatriques recevant Harvoni pendant 24 semaines. Aucune réaction indésirable de grade 3 ou 4 ou l'arrêt en raison d'une réaction indésirable n'a été observée chez les sujets pédiatriques recevant du Harvoni pendant 24 semaines [voir Études cliniques ].

Dans une étude de suivi à 5 ans, 178 des 226 sujets de l'essai clinique en ouvert de phase 2 (étude 1116) ont été suivis pour une durée médiane (Q1 Q3) de 239 (143 244) semaines. Aucun effet notable sur la croissance évaluée par les changements de la ligne de base à la fin de l'étude n'a été observé pour le poids de la taille des centiles BMI et les scores Z pour tout groupe d'âge. Aucun effet notable n'a été observé sur le développement de caractéristiques sexuelles secondaires des sujets, tels qu'évalués par les changements de base à la fin de l'étude aux étapes pubertaires de Tanner [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Harvoni. Étant donné que les réactions post-commercialisation sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles cardiaques

Une bradycardie symptomatique grave a été signalée chez des patients prenant l'amiodarone qui lance un traitement avec Harvoni [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruptions cutanées parfois avec des cloques ou un gonflement en forme d'œdème angio

Œdème de l'angio

Interactions médicamenteuses for Harvoni

Potentiel d'interaction médicamenteuse

Comme Harvoni contient ledipasvir et le sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été identifiées à ces agents individuellement peuvent se produire avec Harvoni.

Après l'administration orale de Harvoni Sofosbuvir, est rapidement absorbé et soumis à une extraction hépatique de premier passage. Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le métabolite inactif GS-331007 ont été surveillés à des fins d'analyses pharmacocinétiques.

Ledipasvir is an inhibitor of the drug transporters P-gp et breast cancer resistance protein (BCRP) et may increase intestinal ABsorption of coadministered substrates for these transporters.

Ledipasvir et sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp et BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin St. John’s wort) may decrease Ledipasvir et sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Harvoni et the use with P-gp inducers is not recommended with Harvoni [see AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses établies et potentiellement significatives

La dégagement de l'infection par le VHC par des antiviraux à action directe peut entraîner des changements dans la fonction hépatique qui peuvent avoir un impact sur l'utilisation sûre et efficace des médicaments concomitants. Par exemple, un contrôle de la glycémie altérée entraînant une grave hypoglycémie symptomatique a été signalé chez les patients diabétiques dans les rapports de cas post-commercialisation et les études épidémiologiques publiées. La gestion de l'hypoglycémie dans ces cas a nécessité une interruption ou une modification de la dose des médicaments concomitants utilisés pour le traitement du diabète.

La surveillance fréquente des paramètres de laboratoire pertinents (par exemple le rapport normalisé international [INR] chez les patients prenant des taux de glycémie de warfarine chez les patients diabétiques) ou des concentrations de médicaments de médicaments concomitants tels que les substrats du cytochrome P450 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple. Des ajustements de dose des médicaments concomitants peuvent être nécessaires.

Le tableau 6 fournit une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement cliniquement significatives. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées avec Harvoni les composants de Harvoni (Ledipasvir et Sofosbuvir) en tant qu'agents individuels ou sont des interactions médicamenteuses prédites qui peuvent survenir avec Harvoni [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Tableau 6: Interactions médicamenteuses potentiellement significatives: l'altération de la dose ou du régime peut être recommandée sur la base d'études d'interaction médicamenteuses ou d'interaction prédite ^a

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec Harvoni

Sur la base des études d'interaction médicamenteuses menées avec les composants de Harvoni (Ledipasvir ou Sofosbuvir) ou de Harvoni, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée ou est attendue lorsque le Harvoni est utilisé avec les médicaments suivants [voir Pharmacologie clinique ]:: ABacavir atazanavir/ritonavir cyclosporine darunavir/ritonavir dolutegravir efavirenz elvitegravir/cobicistat/emtricitABine/tenofovir alafenamide emtricitABine lamivudine methadone midazolam oral contraceptives pravastatin raltegravir rilpivirine tacrolimus or verapamil. Voir TABle 6 for use of Harvoni with certain HIV antiretroviral regimens [see Interactions médicamenteuses ].

Avertissements pour Harvoni

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Harvoni

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé un traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et qui ne recevaient pas de thérapie antivirale du VHB. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Des cas ont été signalés chez des patients positifs HBSAG et également chez les patients présentant des preuves sérologiques d'une infection par le VHB résolue (c'est-à-dire HBSAG négative et anti-HBC positive). La réactivation du VHB a également été rapportée chez les patients recevant certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques; Le risque de réactivation du VHB associé au traitement aux antiviraux à action directe du VHC peut être augmenté chez ces patients.

La réactivation du VHB est caractérisée comme une augmentation brutale de la réplication du VHB se manifestant comme une augmentation rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients atteints d'infection par le VHB résolu, une réapparition de HBSAG peut se produire. La réactivation de la réplication du VHB peut s'accompagner d'une hépatite, c'est-à-dire des augmentations des niveaux d'aminotransférase et dans des cas graves, une augmentation des niveaux de bilirubine est une insuffisance hépatique et une mort peut survenir.

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant le HBSAG et l'anti-HBC avant de lancer un traitement par le VHC avec Harvoni. Chez les patients présentant des preuves sérologiques de moniteur d'infection par le VHB pour les signes cliniques et en laboratoire de réactivation d'hépatite ou de réactivation du VHB pendant le traitement du VHC avec Harvoni et pendant le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour l'infection par le VHB comme indiqué cliniquement.

Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone

Les cas de bradycardie post-bradycardie ainsi qu'un arrêt cardiaque mortel et des cas nécessitant une intervention du stimulateur cardiaque ont été signalés lorsque l'amiodarone est co-administrée avec Harvoni. La bradycardie s'est généralement produite dans des heures à des jours, mais des cas ont été observés jusqu'à 2 semaines après le début du traitement par le VHC. Les patients qui prennent également des bêta-bloquants ou ceux qui ont des comorbidités cardiaques sous-jacentes et / ou une maladie hépatique avancée peuvent être à risque accru de bradycardie symptomatique avec co-administration de l'amiodarone. La bradycardie a généralement résolu après l'arrêt du traitement du VHC. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

La co-administration de l'amiodarone avec Harvoni n'est pas recommandée. Pour les patients qui prennent l'amiodarone qui n'ont pas d'autres options de traitement viables alternatives et qui seront co-administrés par Harvoni:

• Conseiller les patients du risque de bradycardie symptomatique grave
• La surveillance cardiaque dans un cadre hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration est recommandée, après quoi ambulatoire ou auto-surveillance de la fréquence cardiaque devrait se produire quotidiennement au moins les 2 premières semaines de traitement.

Les patients qui prennent des Harvoni qui ont besoin de commencer la thérapie par l'amiodarone en raison de l'absence d'autres options de traitement viables alternatives ne devraient subir une surveillance cardiaque similaire à celle décrite ci-dessus.

En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, les patients à demi-vie interrompent l'amiodarone juste avant le démarrage de Harvoni devraient également subir une surveillance cardiaque similaire à celle décrite ci-dessus.

Les patients qui développent des signes ou des symptômes de bradycardie doivent consulter immédiatement une évaluation médicale. Les symptômes peuvent inclure des étourdissements ou des évanouissements ou des évanouissements des étourdissements malaise faiblesse excessive de fatigue excessive du souffle de la poitrine de la poitrine confusion ou problèmes de mémoire [voir Effets indésirables Interactions médicamenteuses ].

Risque d'effet thérapeutique réduit dû à l'utilisation avec les inducteurs P-gp

L'utilisation concomitante des inducteurs de Harvoni et de P-gp peut diminuer considérablement les concentrations plasmatiques de LEDIPASVIR et de sofosbuvir et peut entraîner un effet thérapeutique réduit de Harvoni. Par conséquent, l'utilisation de Harvoni avec des inducteurs P-gp (par exemple, le millepertuis de Rifampin St. John) n'est pas recommandé [voir Interactions médicamenteuses ].

Risques associés au traitement combiné de la ribavirine

Si Harvoni est administré avec la ribavirine, les avertissements et les précautions de la ribavirine en particulier, l'avertissement d'évitement de la grossesse s'applique à ce schéma de combinaison. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirin pour une liste complète des avertissements et des précautions pour la ribavirin [voir Posologie et administration ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations et instructions pour les patients pour une utilisation ).

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Informer les patients que la réactivation du VHB peut se produire chez les patients co-infectés avec le VHB pendant ou après le traitement de l'infection par le VHC. Conseiller aux patients de dire à leur fournisseur de soins de santé s'ils ont des antécédents d'infection par le VHB [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ].

Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone

Conseiller aux patients de rechercher une évaluation médicale immédiatement pour les symptômes de la bradycardie tels que des étourdissements en quas AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Interactions médicamenteuses

Informer les patients que Harvoni peut interagir avec d'autres médicaments. Conseiller aux patients de faire rapport à leur fournisseur de soins de santé l'utilisation de tout autre médicament sur ordonnance ou sans ordonnance ou des produits à base de plantes, y compris le moût de Saint-Jean [voir AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Grossesse

Conseiller les patients pour éviter la grossesse pendant le traitement combiné avec Harvoni et la ribavirine et pendant 6 mois après la fin du traitement. Informer les patients pour informer leur fournisseur de soins de santé immédiatement en cas de grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Transmission du virus de l'hépatite C

Informer les patients que l'effet du traitement de l'infection à l'hépatite C sur la transmission n'est pas connu et que des précautions appropriées pour prévenir la transmission du virus de l'hépatite C pendant le traitement ou en cas d'échec du traitement doivent être prises.

Administration

Conseiller aux patients de prendre Harvoni tous les jours à l'heure régulière avec ou sans nourriture. Informez les patients qu'il est important de ne pas manquer ou sauter des doses et de prendre Harvoni pour la durée recommandée par le médecin.

Médecine du reflux acide Effets secondaires de l'oméprazole

Pour les granulés oraux de Harvoni, conseille aux patients ou aux soignants de lire et de suivre les instructions à utiliser pour préparer la bonne dose.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Carcinogenèse et mutagenèse

Ledipasvir

Ledipasvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome ABerration using human peripheral blood lymphocytes et in vivo rat micronucleus assays.

Ledipasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH2 transgenic mouse study (up to 300 mg/kg/day). Similarly Ledipasvir was not carcinogenic in a 2-year rat study (up to 100 mg/kg/day in males et 30 mg/kg/day in females) resulting in exposures approximately 10 et 4 times respectively higher than the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome ABerration using human peripheral blood lymphocytes et in vivo mouse micronucleus assays.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males et 600 mg/kg/day in females) et in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metABolite GS-331007 of approximately 4 et 18 times (in mice) et 8 et 10 times (in rats) in males et females respectively the exposure in humans at the RHD.

Altération de la fertilité

Ledipasvir

Ledipasvir had no adverse effects on mating et fertility. In female rats the mean number of corpora lutea et implantation sites were reduced slightly at maternal exposures approximately 3 times the exposure in humans at the RHD. At the highest dose levels without effects exposures of Ledipasvir were approximately 5 et 2 times in males et females respectively the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viABility or on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested exposure to the predominant circulating metABolite GS-331007 was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Si Harvoni est administré avec la ribavirine, le régime combiné est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirine pour plus d'informations sur les risques d'utilisation associés à la ribavirine pendant la grossesse.

Aucune donnée humaine adéquate n'est disponible pour déterminer si Harvoni présente ou non un risque pour les résultats de la grossesse. Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de résultats défavorables de développement n'a été observée avec les composantes de Harvoni (Ledipasvir ou Sofosbuvir) à des expositions supérieures à celles de l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) [voir Données ]. During organogenesis in the rat et rABbit systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were approximately 4 (rats) et 2 (rABbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metABolite of sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) et 7 (rABbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Ledipasvir et GS-331007 were approximately 5 et 7 times respectively the exposure in humans at the RHD.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 ans et de 15%.

Données

Données sur les animaux

Ledipasvir

Ledipasvir was administered orally to pregnant rats (up to 100 mg/kg/day) et rABbits (up to 180 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 et 7 to 20 respectively et also to rats (oral doses up to 100 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. Non significant effects on embryo-fetal (rats et rABbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were ≥4 (rats) et 2 (rABbits) times the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered orally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) et rABbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 et 6 to 19 respectively et also to rats (oral doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. Non significant effects on embryo-fetal (rats et rABbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to the predominant circulating metABolite of sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) et 7 (rABbits) times the exposure in humans at the RHD with exposures increasing during gestation from approximately 3 to 6 (rats) et 7 to 17 (rABbits) times the exposure in humans at the RHD.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si Ledipasvir ou Sofosbuvir Les composants de Harvoni ou de leurs métabolites sont présents dans le lait maternel humain affectent la production de lait maternel ou ont des effets sur le nourrisson allaité. Lorsqu'il est administré à des rats allaitants, Ledipasvir a été détecté dans le plasma des chiots infirmiers probablement en raison de la présence de Ledipasvir dans le lait sans effets clairs sur les chiots infirmiers [voir Données ]. The predominant circulating metABolite of sofosbuvir (GS-331007) was the primary component observed in the milk of lactating rats without effect on nursing pups.

Le développement et les avantages pour la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Harvoni et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de Harvoni ou de l'état maternel sous-jacent.

Si Harvoni est administré avec la ribavirine, les informations de la mère infirmière pour la ribavirine s'appliquent également à ce régime de combinaison. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirine pour plus d'informations sur l'utilisation pendant la lactation.

Données

Ledipasvir

Aucun effet de Ledipasvir sur la croissance et le développement postnatal n'a été observé chez les chiots infirmiers à la dose la plus élevée testée chez le rat. L'exposition systémique maternelle (AUC) à Ledipasvir était environ 5 fois l'exposition chez l'homme au RHD. Bien qu'il n'ait pas été mesuré directement Ledipasvir était probablement présent dans le lait des rats allaitants, car l'exposition systémique (ASC) à Ledipasvir d'environ 25% celle de l'exposition maternelle a été observée chez les chiots de soins infirmiers le jour 10 de lactation.

Sofosbuvir

Aucun effet du sofosbuvir sur la croissance et le développement postnatal n'a été observé chez les chiots en soins infirmiers à la dose la plus élevée testée chez le rat. L'exposition systémique maternelle (ASC) à la métabolite circulante prédominante du sofosbuvir (GS-331007) était d'environ 7 fois l'exposition chez l'homme au RHD avec une exposition d'environ 2% celle de l'exposition maternelle observée dans les chiots infirmiers en lactation 10. Le lait de rats allaitants après l'administration d'une seule dose orale de sofosbuvir (20 mg / kg) au jour de lactation 2 avec des concentrations de lait d'environ 10% celles des concentrations plasmatiques maternelles observées 1 heure après la dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Si Harvoni est administré avec la ribavirine, les informations pour la ribavirine en ce qui concerne la contraception et l'infertilité des tests de grossesse s'appliquent également à ce schéma de combinaison. Reportez-vous aux informations de prescription de Ribavirin pour plus d'informations.

Usage pédiatrique

La pharmacocinétique de sécurité et l'efficacité du Harvoni pour le traitement des infections du génotype 1 et 4 du VHC chez les patients pédiatriques de traitement et de traitement du traitement et avec une cirrhose compensée ont été établies dans un essai clinique multicentrique en plein essor à plusieurs étages (étude sur le traitement du traitement multi 40 et 226; 186 observé chez les adultes.

La sécurité et l'efficacité de Harvoni pour le traitement des génotypes du VHC 5 ou 6 infections chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus sont soutenus par des expositions comparables LeDipasvir Sofosbuvir et GS-331007 entre les adultes et les patients pédiatriques [voir Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. Similar rationale is used to support dosing recommendations for pediatric patients with HCV genotype 1 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C) et for pediatric patients with HCV genotype 1 et 4 infection who are liver transplant recipients sans cirrhose or with compensated cirrhosis.

Chez les patients atteints de troubles rénaux graves, y compris ceux nécessitant des expositions de dialyse de GS-331007, le métabolite inactif du sofosbuvir est augmenté [voir Pharmacologie clinique ]. Non data are availABle regarding the safety of Harvoni in pediatric patients with renal impairment [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

L'innocuité et l'efficacité de Harvoni n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 3 ans.

Dans une étude de suivi à 5 ans, les effets à long terme du Harvoni sur la croissance pédiatrique ont été évalués chez 178 sujets pédiatriques de 3 ans et plus âgés traités avec Harvoni dans l'étude 1116. Aucun effet notable sur la croissance de la ligne de base jusqu'à la fin de l'étude n'a été observé [voir Effets indésirables ]. All subjects who had achieved SVR12 maintained SVR through end of study.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de Harvoni comprenaient 225 sujets âgés de 65 ans et plus (9% du nombre total de sujets dans les études cliniques). Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue. Aucun ajustement posologique de Harvoni n'est justifié chez les patients gériatriques [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique de Harvoni n'est recommandé pour les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée légère ou sévère, y compris l'ESRD nécessitant une dialyse [voir Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. Non safety data are availABle in subjects with both decompensated cirrhosis et severe renal impairment including those on dialysis. Additionally no safety data are availABle in pediatric patients with renal impairment [see Utiliser dans des populations spécifiques ]. Refer to ribavirin tABlet prescribing information regarding use in patients with renal impairment.

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique de Harvoni n'est recommandé pour les patients présentant une déficience hépatique modérée légère ou grave (enfant-Pugh classe A B ou C) [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

La surveillance en laboratoire clinique et hépatique comme indiqué cliniquement est recommandée pour les patients atteints de cirrhose décompensée recevant un traitement avec Harvoni et Ribavirine [voir Effets indésirables ].

Informations sur la surdose pour Harvoni

Aucun antidote spécifique n'est disponible pour une surdose avec Harvoni. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé pour des preuves de toxicité. Le traitement de la surdose avec Harvoni se compose de mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse est peu susceptible de se traduire par une élimination significative de Ledipasvir, car Ledipasvir est fortement lié à la protéine plasmatique. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le métabolite circulant prédominant du sofosbuvir GS-331007 avec un rapport d'extraction de 53%.

Contre-indications pour Harvoni

Si Harvoni est administré avec la ribavirine, les contre-indications à la ribavirine s'appliquent également à ce régime de combinaison. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirin pour une liste de contre-indications pour la ribavirin [voir Posologie et administration ].

Pharmacologie clinique for Harvoni

Mécanisme d'action

Harvoni is a fixed-dose combination of Ledipasvir et sofosbuvir which are direct-acting antiviral agents against the Hépatite 100 virus [see Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Des études QT approfondies ont été menées pour Ledipasvir et Sofosbuvir.

L'effet de Ledipasvir 120 mg deux fois par jour (NULL,67 fois la posologie maximale recommandée) pendant 10 jours sur l'intervalle QTC a été évaluée dans un essai comprimé à trois périodes à trois périodes à trois périodiques dans 59 sujets sains. À la dose de 120 mg deux fois par jour (NULL,67 fois la dose maximale recommandée) Ledipasvir ne prolonge pas l'intervalle QTC dans une mesure cliniquement pertinente.

L'effet du sofosbuvir 400 mg (dose maximale recommandée) et de 1200 mg (trois fois la posologie maximale recommandée) sur l'intervalle QTC a été évaluée dans un essai de croisement à quatre périoches à quatre périodes à quatre périodes à 500 mg de placement à quatre périodes à 500 mg). À une dose, trois fois la dose maximale recommandée, le sofosbuvin ne prolonge pas le QTC dans une mesure cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques de Ledipasvir sofosbuvir et du métabolite circulant prédominant GS-331007 ont été évaluées chez des sujets adultes en bonne santé et chez des sujets atteints d'hépatite chronique C. Après l'administration orale de concentrations de pic médianes de Harvoni Ledipasvir. Le sofosbuvir a été absorbé rapidement et la concentration plasmatique médiane maximale a été observée ~ 0,8 à 1 heure après la dose. Une concentration plasmatique de pointe médiane de GS-331007 a été observée entre 3,5 et 4 heures après la dose.

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC, AUC0-24 à l'état d'équilibre pour le Sofosbuvir (n = 1542) et GS-331007 (n = 2113) étaient respectivement 7290 1320 et 12000 ng - hr / ml. Le CMAX à l'état d'équilibre pour ledipasvir sofosbuvir et GS-331007 était respectivement de 323 618 et 707 ng / ml. Sofosbuvir et GS-331007 AUC0-24 et CMAX étaient similaires chez des sujets adultes en bonne santé et des sujets atteints d'infection par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n ​​= 191) Ledipasvir AUC0-24 et CMAX étaient 24% inférieurs et 32% inférieurs respectivement chez les sujets infectés par le VHC.

Effet de la nourriture

Par rapport aux conditions de jeûne, l'administration d'une seule dose de Harvoni avec une graisse modérée (~ 600 kcal 25% à 30% de matières grasses) ou à haute graisse (~ 1000 kcal 50% de graisse) a augmenté le sofosbuvir UC0-inf d'environ 2 fois mais n'a pas affecté de manière significative Sofosbuvir Cmax. Les expositions de GS-331007 et Ledipasvir n'ont pas été modifiées en présence de l'un ou l'autre type de repas. Les taux de réponse dans les essais de phase 3 étaient similaires chez les sujets infectés par le VHC qui ont reçu Harvoni avec de la nourriture ou sans nourriture. Harvoni peut être administré sans égard à la nourriture.

Distribution

Ledipasvir is greater than 99.8% bound to human plasma proteins. After a single 90 mg dose of [ ¹⁴ C] -ledipasvir chez des sujets sains le rapport sanguin / plasma de ¹⁴ C-radioactivité variait entre 0,51 et 0,66.

Sofosbuvir is approximately 61â€65% bound to human plasma proteins et the binding is independent of drug concentration over the range of 1 microgram/mL to 20 microgram/mL. Protein binding of GS-331007 was minimal in human plasma. After a single 400 mg dose of [ ¹⁴ C] -sofosbuvir chez des sujets sains le rapport sanguin / plasma de ¹⁴ La radioactivité C était d'environ 0,7.

Métabolisme

In vitro Aucun métabolisme détectable de Ledipasvir a été observé par le CYP1A2 humain CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 et CYP3A4. Des preuves de métabolisme oxydatif lent via un mécanisme inconnu ont été observées. Après une seule dose de 90 mg [ ¹⁴ C] -ledipasvir l'exposition systémique était presque exclusivement pour le médicament parent (supérieur à 98%). Ledipasvir inchangé est la principale espèce présente dans les excréments.

Sofosbuvir is extensively metABolized in the liver to form the pharmacologically active nucleoside analog triphosphate GS-461203. The metABolic activation pathway involves sequential hydrolysis of the carboxyl ester moiety catalyzed by human cathepsin A (CatA) or carboxylesterase 1 (CES1) et phosphoramidate cleavage by histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) followed by phosphorylation by the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Dephosphorylation results in the formation of nucleoside metABolite GS-331007 that cannot be efficiently rephosphorylated et lacks anti-HCV activity in vitro. After a single 400 mg oral dose of [ ¹⁴ C] -Sofosbuvir GS-331007 représentait environ plus de 90% de l'exposition systémique totale.

Élimination

Après une seule dose orale de 90 mg de [ ¹⁴ C] -ledipasvir Récupération totale moyenne du [ ¹⁴ C] -Radioactivité dans les excréments et l'urine était d'environ 87% avec la plupart de la dose radioactive récupérée à partir des fèces (environ 86%). Ledipasvir inchangé excrété dans les excréments représentait une moyenne de 70% de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2% de la dose. Ces données indiquent que l'excrétion biliaire de Ledipasvir inchangée est une voie d'élimination majeure, l'excrétion rénale étant une voie mineure (environ 1%). La demi-vie médiane du terminal de Ledipasvir après l'administration de Harvoni était de 47 heures.

Après une seule dose orale de 400 mg de [ ¹⁴ C] -SOFOSBUVER La récupération totale de la dose était supérieure à 92% consistant en environ 80% 14% et 2,5% récupérés dans les excréments d'urine et à l'air expiré respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir a récupéré dans l'urine était GS-331007 (78%) tandis que 3,5% ont été récupérés sous forme de sofosbuvir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination pour GS-331007. Les demi-vies terminales médianes de Sofosbuvir et GS-331007 après l'administration de Harvoni étaient respectivement de 0,5 et 27 heures.

Populations spécifiques

Course

L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que la race n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition de Ledipasvir sofosbuvir et GS-331007.

Genre

L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que le sexe n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition du sofosbuvir et du GS-331007. L'AUC et le CMAX de Ledipasvir étaient 77% et 58% plus élevées respectivement chez les femmes que les hommes; Cependant, la relation entre les expositions entre les sexes et les LEDIPASVIR n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente car des taux de réponse élevés (SVR12> 90%) ont été obtenus chez les sujets masculins et féminins dans les études de phase 3 et les profils de sécurité sont similaires chez les femmes et les hommes.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de LeDipasvir sofosbuvir et GS-331007 a été déterminée dans les sujets pédiatriques infectés par le génotype 1 ou 4 du VHC, recevant une dose quotidienne de Harvoni comme décrit ci-dessous dans le tableau 7. Les exosités chez les sujets pédiatriques étaient similaires à celles observées chez les adultes.

Tableau 7: Propriétés pharmacocinétiques des composants de Harvoni chez les sujets pédiatriques infectés par le VHC de 3 ans et plus ^a

La pharmacocinétique de Ledipasvir Sofosbuvir et GS-331007 n'a pas été établie chez les sujets pédiatriques de moins de 3 ans [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Patients gériatriques

L'analyse pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a montré que dans la tranche d'âge (18 à 80 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à Ledipasvir sofosbuvir et GS-331007 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique de Ledipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg Ledipasvir chez les sujets négatifs du VHC avec une insuffisance rénale sévère (EGFR moins de 30 ml / min par Cockcroft-Gault). Aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de LeDipasvir n'a été observée entre des sujets sains et des sujets souffrant d'agréments rénaux graves.

La pharmacocinétique du sofosbuvirour a été étudiée chez des sujets négatifs du VHC avec un léger (EGFR entre 50 et moins de 80 ml / min / 1,73 m²) une délai sévère (EGFR entre 30 à moins de 50 ml / min / 1,73 m²) de sofosbuvir. Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (EGFR supérieur à 80 ml / min / 1,73 m²), le sofosbuvir UC0-Inf était 61% 107% et 171% plus élevé dans une déficience rénale modérée et grave légère tandis que le GS-331007 AUC0-INF était respectivement 55% 88% et 451%. Chez les sujets atteints d'ESRD par rapport aux sujets atteints de fonction rénale normale, Sofosbuvir et GS-331007 AUC0-INF étaient 28% et 1280% plus élevés lorsque le sofosbuvirour a été dosé 1 heure avant l'hémodialyse par rapport à 60% et 2070% plus élevé lorsque le sofosbuvin a été dosé respectivement 1 heure après l'hémodialysie. Une séance d'hémodialyse de 4 heures a supprimé environ 18% de la dose administrée [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

La pharmacocinétique de LeDipasvir Sofosbuvir et GS-331007 a été étudiée chez des sujets infectés par le VHC présentant une déficience rénale sévère ou une ESRD nécessitant une dialyse traitée avec du Harvoni pendant 8 12 ou 24 semaines. Les résultats étaient généralement cohérents avec ceux observés chez les sujets négatifs du VHC avec l'ESRD nécessitant une dialyse.

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique de Ledipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg Ledipasvir chez les sujets négatifs du VHC avec une déficience hépatique sévère (Child-Pugh classe C). L'exposition au plasma LeDipasvir (AUC0-INF) était similaire chez les sujets présentant une déficience hépatique sévère et des sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition de Ledipasvir [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après un dosage à 7 jours de 400 mg de sofosbuvir dans des sujets infectés par le VHC présentant une déficience hépatique modérée et sévère (Child-Pugh classe B et C). Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, le sofosbuvir UC0-24 était 126% et 143% plus élevé dans une déficience hépatique modérée et sévère tandis que le GS-331007 AUC0-24 était 18% et 9% plus élevé respectivement. L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition du sofosbuvir et du GS-331007 [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Études d'interaction médicamenteuse

Ledipasvir et sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp et BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin or St. John’s wort) may decrease Ledipasvir et sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Harvoni et the use with P-gp inducers is not recommended with Harvoni [see AVERTISSEMENTS ANd PRÉCAUTIONS ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp et/or BCRP may increase Ledipasvir et sofosbuvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration; Harvoni may be coadministered with P-gp et/or BCRP inhibitors. Neither Ledipasvir nor sofosbuvir is a substrate for hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 or OATP1B3. GS-331007 is not a substrate for renal transporters including organic anion transporter OAT1 or OAT3 or organic cation transporter OCT2.

Ledipasvir is subject to slow oxidative metABolism via an unknown mechanism. In vitro no detectABle metABolism of Ledipasvir by CYP enzymes has been observed. Biliary excretion of unchanged Ledipasvir is a major route of elimination. Sofosbuvir is not a substrate for CYP et UGT1A1 enzymes. Clinically significant drug interactions with Harvoni mediated by CYP or UGT1A1 enzymes are not expected.

Les effets des médicaments co-administrés sur l'exposition de Ledipasvir Sofosbuvir et GS-331007 sont présentés dans le tableau 8 [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 8: Interactions médicamenteuses: Changements dans les paramètres pharmacocinétiques Forledipasvir Sofosbuvir et le métabolite circulant prédominant GS-331007 en présence du médicament co-administré ^a

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de Ledipasvir sofosbuvir et GS-331007 a été observé avec Raltegravir et la combinaison de l'abacavir et de la lamivudine; Emtricitabine Rilpivirine et Tenofovir Disoproxil Fumarate; ou Dolutegravir Emtricitabine et Tenofovir Disoproxil Fumarate.

Ledipasvir is an inhibitor of drug transporter P-gp et breast cancer resistance protein (BCRP) et may increase intestinal ABsorption of coadministered substrates for these transporters. Ledipasvir is an inhibitor of transporters OATP1B1 OATP1B3 et BSEP only at concentrations exceeding those achieved in clinic. Ledipasvir is not an inhibitor of transporters MRP2 MRP4 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 et OCT1. The drug-drug interaction potential of Ledipasvir is primarily limited to the intestinal inhibition of P-gp et BCRP. Clinically relevant transporter inhibition by Ledipasvir in the systemic circulation is not expected due to its high protein binding. Sofosbuvir et GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp BCRP MRP2 BSEP OATP1B1 OATP1B3 et OCT1 et GS-331007 is not an inhibitor of OAT1 OCT2 et MATE1.

Ledipasvir sofosbuvir et GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes.

Les effets de Ledipasvir ou Sofosbuvir sur l'exposition des médicaments coadmins sont présentés dans le tableau 9 [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 9: Interactions médicamenteuses: Changements dans les paramètres pharmacocinétiques pour le médicament co-administré en présence de Ledipasvir Sofosbuvir ou ^a

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments coadminisés suivants n'a été observé avec Ledipasvir ou Sofosbuvir: Abacavir cyclosporine darunavir / ritonavir dolutegravir efavirenz emtricitabine lamivudine méthadone ou rilpivirine.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Ledipasvir is an inhibitor of the HCV NS5A protein which is required for viral replication. Résistance selection in cell culture et cross-resistance studies indicate Ledipasvir targets NS5A as its mode of action.

Sofosbuvir is an inhibitor of the HCV NS5B RN / A-dependent RN / A polymerase which is required for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metABolism to form the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incorporated into ARN du VHC by the NS5B polymerase et acts as a chain terminator. In a biochimique Le test GS-461203 a inhibé l'activité polymérase du NS5B recombinant des génotypes du VHC 1B et 4A avec des valeurs IC50 de 3,3 et 2,7 microm respectivement. Le GS-461203 n'est ni un inhibiteur de l'ADN humain et de l'ARN polymérases ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Activité antivirale

Dans les tests de réplicon du VHC, les valeurs EC50 de LeDipasvir contre les réplions pleine longueur des génotypes 1a et 1b étaient respectivement de 0,031 nm et 0,004 nm. Les valeurs médianes EC50 de Ledipasvir contre les répliques chimériques codant pour les séquences NS5A des isolats cliniques à partir de sujets infectés par le VHC naïfs étaient 0. 02 nm pour le génotype 1a (plage 0,007 € 1,0 nm; n = 23) et 0,006 nm pour le génotype 1B (plage 0,002 € € 0 nm; n = 34). LeDipasvir avait des valeurs médianes EC50 variant entre 0,002 nm à 0,16 nm contre 11 sous-types de génotype 4 (4A 4D 4N 4R 4O 4C 4F 4K 4L 4M et 4T). La valeur médiane EC50 pour le sous-type 4B était de 199,6 nm (plage de 0,66 € 1799 nm; n = 3); Les deux isolats 4B avec des valeurs EC50 supérieurs à 100 nm avaient des polymorphismes associés à la résistance NS5A L30S M31M P58S Y93H. La valeur médiane EC50 de Ledipasvir était de 0,03 nm contre les isolats du génotype 5A (plage de 0,008 € 0,081 nm; n = 35). Pour le génotype 6, les valeurs EC50 pour Ledipasvir variaient par le sous-type. Les sous-types 6A et 6H avaient respectivement des valeurs médianes EC50 de 0,55 et 0,17 nm. Pour les sous-types 6E 6L 6N 6Q 6K et 6M, les valeurs médianes EC50 variaient de 60,6 nm à 430,1 nm.

Dans les tests de réplicon du VHC, les valeurs EC50 du sofosbuvir contre les répliques pleine longueur des génotypes 1a 1b et 4a et les répliques chimériques 1B codant pour NS5B à partir de génotypes 5a ou 6A variaient de 14 € nm. La valeur médiane EC50 du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour les séquences NS5B des isolats cliniques était de 62 nm pour le génotype 1a âne âgé

Résistance

Dans la culture cellulaire

Les répliques de VHC avec une sensibilité réduite à Ledipasvir ont été sélectionnées dans la culture cellulaire pour les génotypes 1a et 1b. Une sensibilité réduite au leDipasvir a été associée à la substitution primaire des acides aminés NS5A Y93H dans les génotypes 1a et 1b. De plus, une substitution Q30E a émergé dans les répliques du génotype 1a. La mutagenèse dirigée du site du Y93H dans les deux génotypes 1a et 1b ainsi que la substitution Q30E dans le génotype 1a conféraient des niveaux élevés de sensibilité réduite au leDipasvir (changement de pli dans EC50 supérieur à 1000 fois).

Les réplicons de VHC avec une sensibilité réduite à Sofosbuvir ont été sélectionnés dans la culture cellulaire pour plusieurs génotypes, dont 1b 4A 5A et 6A. Une sensibilité réduite à Sofosbuvir a été associée à la substitution NS5B S282T dans tous les génotypes du réplicon examinés. Une substitution M289L s'est développée avec la substitution S282T dans les répliques des génotypes 5 et 6. La mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les répliques de 8 génotypes conférés de 2 à 18 fois une sensibilité réduite à Sofosbuvir.

Dans les essais cliniques

Génotype 1

Dans une analyse regroupée des sujets qui ont reçu Harvoni dans les essais de phase 3 (ION-3 ION-1 et ION-2) 37 sujets (29 avec le génotype 1a HCV et 8 avec le génotype 1b HCV) qualifié pour l'analyse de résistance en raison de l'échec virologique (35 avec une rechute virologique 2 avec une caserne de traitement en raison de la non-adhérence documentée). Les données d'analyse de séquence de nucléotides profondes NS5A et NS5B après la base (sensibilité au test de 1%) étaient disponibles pour les virus de 37/37 et 36/37 sujets respectivement.

Des 29 sujets virologiques du génotype 1a 55% (16/29) des sujets avaient un virus avec des substitutions émergentes associées à la résistance NS5A K24R M28T / V Q30R / H / K / L L31M ou Y93H / N à l'échec. Cinq de ces 16 virus de sujets avaient également des polymorphismes de base NS5A aux positions des acides aminés associés à la résistance. Les substitutions les plus courantes détectées à l'échec étaient Q30R Y93H ou N et L31M.

Sur les 8 sujets virologiques du génotype 1B, 88% (7/8) avaient un virus avec des substitutions émergentes associées à la résistance NS5A L31V / M / I ou Y93H à l'échec. Le virus de trois de ces 7 sujets avait également des polymorphismes NS5A de base à des positions associées à la résistance. La substitution la plus courante détectée à l'échec était Y93H.

À l'échec, 38% (14/37) des virus des sujets de défaillance virologique avaient 2 substitutions NS5A ou plus à des positions associées à la résistance.

Dans les essais solaires-1 et solaire-2 (receveurs de transplantation hépatique ou sujets atteints d'une maladie hépatique décompensée), il y a eu 24 défaillances virologiques avec une infection du génotype 1 (20 rechapseurs et 4 sujets qui ont arrêté un traitement avant d'atteindre l'ARN du VHC sur le VHC

Dans les analyses phénotypiques, les isolats post-base des sujets qui ont hébergé des substitutions associées à la résistance NS5A à une défaillance ont montré une sensibilité réduite à 20 à 243 fois à Ledipasvir.

Les substitutions NS5B émergentes du traitement L159 (n = 1) et V321 (n = 2) précédemment associées à la défaillance du sofosbuvir ont été détectées dans les essais de phase 3 (ION-3 ION-1 et ION-2). De plus, des substitutions NS5B émergentes au traitement à des positions hautement conservées D61G (n = 3) A112T (n = 2) E237G (n = 2) et S473T (n = 1) ont été détectées à basse fréquence par séquençage de prochaine génération dans les sujets d'échec du traitement infectés par le génotype du VHC 1A. La substitution D61G a été précédemment décrite chez des sujets infectés par le génotype 1a du VHC dans un essai pré-transplantation hépatique. La substitution E237G a été détectée chez 3 sujets infectés par le VHC GT1A dans les essais Solar-1 et Solar-2. La signification clinique de ces substitutions est actuellement inconnue. La substitution de résistance associée aux sofosbuvirons S282T dans NS5B n'a été détectée dans aucun isolat de défaillance des essais de phase 3. Les substitutions NS5B S282T L320V / I et V321I en combinaison avec les substitutions NS5A L31M Y93H et Q30L ont été détectées dans un sujet à l'échec après 8 semaines de traitement par Harvoni dans un essai de phase 2.

Génotype 4 5 ou 6

Résistance analysis was performed for 6 relapse subjects infected with HCV genotype 4 (Study 1119 et Ion-4 N=3) genotype 5 (Study 1119 N=2) or genotype 6 (Électron-2 N=1) et treated with Harvoni for 12 semaines. All the relapse subjects with NS5A sequencing data (5 of 6) had pretreatment NS5A resistance-associated polymorphisms (single or combinations at positions 24 28 30 31 et 58). NS5A resistance substitutions (Y93C or L28V) emerged in two of the genotype 4 relapse subjects post-treatment who also had NS5A polymorphisms pretreatment that were retained post-treatment. Two of the relapsers with genotype 4 HCV infection had an NS5B V321I substitution pretreatment which was retained post-treatment. Three of the relapse subjects (1 each for genotype 4 5 et 6) had virus with emergent sofosbuvir resistance-associated substitution S282T at relapse; the genotype 5 relapse subject also had emergent nucleotide inhibitor substitution M289I.

Persistance des substitutions associées à la résistance

Certaines substitutions associées à la résistance des inhibiteurs de NS5A se sont avérées persister pendant> 1 an chez certains patients. L'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance des substitutions associées à la résistance aux LeDipasvir ou aux Sofosbuvirs contenant des substitutions associées à la résistance de Sofosbuvir.

Effet des polymorphismes de base du VHC sur la réponse au traitement

Adultes

Génotype 1

Des analyses ont été effectuées pour explorer l'association entre les polymorphismes de base NS5A préexistants aux positions associées à la résistance et les taux de rechute. Dans l'analyse regroupée des essais de phase 3, 23% (370/1589) du virus des sujets avaient des polymorphismes NS5A de base à des positions associées à la résistance (tout changement par rapport à la référence aux positions des acides aminés NS5A 24 28 30 31 58 92 ou 93) identifiés par population ou analyse de séquences de nucléotide profonde avec un thème fréquence de 15%.

Chez les sujets naïfs de traitement dont le virus avait des polymorphismes NS5A de base aux positions associées à la résistance dans les études des taux de rechute ION-1 et ION-3 était de 6% (3/48) après 8 semaines et 1% (1/113) après 12 semaines de traitement avec Harvoni. Les taux de rechute chez les sujets sans polymorphismes NS5A de base aux positions associées à la résistance étaient de 5% (8/167) après 8 semaines et 1% (3/306) après 12 semaines de traitement avec Harvoni.

Chez les sujets expérimentés du traitement dans l'étude ION-2 dont le virus avait des polymorphismes de base NS5A aux positions associées à la résistance que les taux de rechute étaient de 22% (5/23) après 12 semaines et 0% (0/19) après 24 semaines de traitement avec Harvoni. Dans une autre étude chez des sujets expérimentés par le traitement (Sirius) 0/15 (0%) avec des polymorphismes NS5A à des positions associées à la résistance rechutées après 12 semaines de traitement avec du Harvoni Ribavirine par rapport aux 2/15 (13%) sujets traités avec 24 semaines de Harvoni.

Tresiba Flextouch 100 unités / ml

Le SVR a été obtenu chez les 24 sujets (n = 20 avec L159F C316N; n = 1 avec L159F; et n = 3 avec N142T) qui avaient des polymorphismes de base associés à la résistance à Sofosbuvir et / ou à d'autres inhibiteurs nucléosidiques NS5B. La substitution NS5B S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence NS5b de base de tout sujet dans les essais de phase 3 par population ou analyse de séquence nucléotidique profonde.

Dans les essais Solar-1 et Solar-2 (transplantés hépatiques ou sujets atteints d'une maladie hépatique décompensée) après 12 semaines de traitement avec des taux de rechute de Harvoni et de ribavirine étaient de 7% (5/71) et 5% (10/217) chez les sujets génotypes 1 avec et sans les polymorphismes NS5A à la résistance et sans base.

Dans les essais de phase 3 et les essais solaires, les polymorphismes associés à la résistance NS5A spécifiques observés chez les sujets qui ont rechuté étaient M28T / V Q30H / R L31M H58D / P et Y93H / N dans le génotype 1a et L28M L31M A92T et Y93H dans le génotype 1B et L28M L31M A92T et Y93H dans le génotype 1B. Les sujets avec plusieurs polymorphismes NS5A aux positions associées à la résistance semblent avoir des taux de rechute plus élevés.

Génotype 4 5 ou 6

L'analyse phylogénétique des séquences du VHC à partir de sujets infectés par le génotype 4 dans l'étude 1119 (n = 44) et ION-4 (n = 8) ont identifié 7 sous-types de génotype 4 du VHC (4A 4B 4D 4F 4M 4O et 4R). La plupart des sujets ont été infectés par le sous-type 4A (n = 32; 62%) ou 4D (n = 11; 21%); 1 à 3 sujets ont été infectés par chacun des autres sous-types du génotype 4. Il y avait 3 sujets avec le sous-type 4R 2 dont une rechute virologique et les deux avaient une combinaison de 2 polymorphismes associés à la résistance au prétraitement NS5A (L28M / V L30R).

L'analyse phylogénétique des séquences du VHC à partir de sujets infectés par le génotype 5 dans l'étude 1119 a montré que presque tous étaient le sous-type 5A (n = 39) avec un sujet n'ayant pas de sous-type identifié au dépistage ou par analyse.

L'analyse phylogénétique des séquences du VHC à partir de sujets infectés par le génotype 6 dans l'électron-2 a identifié 7 sous-types de génotype 6 du VHC (6A 6E 6M 6M 6P 6Q et 6R). Trente-deux pour cent des sujets avaient le sous-type 6A et 24% avaient le sous-type 6e. Un à trois sujets ont été infectés par les autres sous-types 6L 6M 6P 6Q ou 6R. Le seul sujet qui n'a pas atteint SVR12 avait le sous-type 6L.

Bien que les données soient limitées des polymorphismes associés à la résistance du VHC de base du VHC NS5A ne devraient pas avoir un impact sur la probabilité d'atteindre la SVR lorsque Harvoni est utilisé comme recommandé pour traiter le génotype du VHC 4 5 ou 6 ou 6 patients infectés en fonction du faible taux d'échec virologique observé dans l'étude 1119 et l'électron-2. Les polymorphismes de base spécifiques observés chez les sujets atteints d'échec virologique étaient L28M / V L30R et P58T pour le génotype 4; L31M pour le génotype 5; et Q24K F28V R30A et T58P pour le génotype 6.

La rechute s'est produite chez 2 des 3 sujets du génotype 4 qui avaient un polymorphisme NS5b V321i de base à une position associée à l'échec du traitement au sofosbuvir et à d'autres inhibiteurs nucléosidiques; Ces deux sujets avaient également des polymorphismes associés à la résistance NS5A de base. Pour les génotypes 5 et 6, le SVR12 a été obtenu chez des sujets qui avaient des polymorphismes de base NS5B à des positions associées à la résistance au sofosbuvir et à d'autres inhibiteurs nucléosidiques (n = 1 avec N142T dans le génotype 5; N = 1 avec M289i dans le génotype 5; n = 15 avec M289L / I dans le génotype 6). La substitution associée à la résistance du sofosbuvira S282T n'a été détectée dans la séquence NS5B de base de tout sujet avec le génotype 4 5 ou 6 HCV dans les essais cliniques par population ou analyse de séquence de nucléotides profondes.

Pédiatrie

Dans l'étude 1116, la présence de polymorphismes associés à la résistance NS5A et NS5B n'a pas eu d'impact sur les résultats du traitement; Tous les sujets pédiatriques âgés de 3 ans et plus avec des polymorphismes de base NS5A ou NS5B des inhibiteurs de la résistance des inhibiteurs (14%; 32/223) ont atteint le SVR après un traitement de 12 semaines avec Harvoni.

Résistance croisée

Sur la base des modèles de résistance observés dans les études de réplicon de la culture cellulaire et les sujets infectés par le VHC entre le leDipasvir et d'autres inhibiteurs de NS5A sont attendus. Sofosbuvir et Ledipasvir étaient entièrement actifs contre les substitutions associées à la résistance à d'autres classes d'antiviraux à action directe avec différents mécanismes d'action tels que les inhibiteurs non nucléosidiques NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. L'efficacité de LeDipasvir / Sofosbuvir n'a pas été établie chez des patients qui ont déjà échoué un traitement avec d'autres schémas qui incluent un inhibiteur du NS5A.

Études cliniques

Description des essais cliniques

L'efficacité et l'innocuité des Harvoni ont été évaluées dans quatre essais dans des sujets mono-infectés par le Genotype 1 HCV, y compris un essai exclusivement chez des sujets expérimentés par le traitement atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A); Un essai dans les sujets co-infectés du génotype 1 ou 4 du VHC / VIH-1; deux essais dans le génotype 4 5 ou 6 sujets infectés par le VHC; Deux essais dans les sujets de prétransplantation infectés par le génotype 1 ou 4 avec une cirrhose décompensée (enfant-PUGH et C) ou post-transplantation avec la fibrose Metavir F0-F3 ont compensé la cirrhose de la cirrhose décompensée ou l'hépatite cholestatique (FCH); deux essais chez des sujets souffrant de troubles rénaux sévères (dont l'un comprenait des sujets nécessitant une dialyse); et un essai dans le génotype 1 ou 4 sujets pédiatriques du VHC de 3 ans et plus sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée comme résumé dans le tableau 10 [voir Études cliniques ]::

Tableau 10: Essais menés avec Harvoni avec ou sans ribavirine chez des sujets atteints de génotype chronique du VHC 1 4 5 ou 6 infection

Harvoni was administered once tous les jours by mouth in these trials. For subjects sans cirrhose or with compensated cirrhosis who received ribavirin the ribavirin dosage was 1000 mg per day for subjects weighing less than 75 kg or 1200 mg per day for subjects weighing at least 75 kg. For subjects with decompensated cirrhosis in Solaire-1 et SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin lABeling.

Les valeurs sériques d'ARN du VHC ont été mesurées au cours des essais cliniques en utilisant le test du COBAS Taqman HCV (version 2.0) pour une utilisation avec le système pur élevé dans les études Ion-3 Ion-1 Ion-2 Sirius et Ion-4 ou les études COBAS AMPLIPREP / COBAS TAQMAN HCV (version 2.0) dans les études solar-2 solar-2 et 1116 de l'électron-2 1119. Le test du COBAS Taqman HCV (version 2.0) pour une utilisation avec le système pur élevé a une limite de quantification (LLOQ) inférieure de 25 UI par ml et le test COBAS Ampliprep / Cobas Taqman HCV (version 2.0) a un LLOQ de 15 UI par ml. Réponse virologique soutenue (SVR12) définie comme l'ARN du VHC inférieur à LLOQ à 12 semaines après la cessation du traitement a été le principal critère d'évaluation des études chez les adultes et l'efficacité clé dans l'étude chez les sujets pédiatriques de 12 ans et plus. La rechute était un critère d'évaluation secondaire qui était défini comme l'ARN du VHC supérieur ou égal à LLOQ avec 2 valeurs consécutives ou la dernière mesure post-traitement disponible pendant la période post-traitement après avoir atteint l'ARN du VHC inférieur à LLOQ à la fin du traitement.

Essais cliniques chez les sujets atteints du Genotype 1 HCV

Adultes naïfs de traitement sans cirrhose -; Ion-3 (étude 0108)

Ion-3 was a retomized open-lABel trial in treatment-naive non-cirrhotic subjects with genotype 1 HCV. Subjects were retomized in a 1:1:1 ratio to one of the following three treatment groups et stratified by HCV genotype (1a vs 1b): Harvoni for 8 weeks Harvoni for 12 semaines or Harvoni Ribavirine for 8 weeks.

La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées dans les groupes de traitement. Sur les 647 sujets traités, l'âge médian était de 55 ans (extrêmes: 20 à 75); 58% des sujets étaient des hommes; 78% étaient blancs; 19% étaient noirs; 6% étaient hispaniques ou latinos; L'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg / m² (plage: 18 à 56 kg / m²); 81% avaient des niveaux d'ARN de base de base du VHC supérieurs ou égaux à 800000 UI par ml; 80% avaient une infection par le génotype 1a; 73% avaient des allèles IL28B non C / C (CT ou TT).

Le tableau 11 présente le SVR12 pour les groupes de traitement de Harvoni dans l'essai ION-3 après 8 et 12 semaines de traitement Harvoni. Il n'a pas été démontré que la ribavirine augmente le SVR12 observé avec Harvoni. Par conséquent, le bras de la ribavirine de Harvoni n'est pas présenté dans le tableau 11.

Tableau 11: Étude ION-3: SVR12 après 8 et 12 semaines de traitement chez les sujets non-irirrhotiques naïfs de traitement avec le génotype 1 VHC

La différence de traitement entre le traitement de 8 semaines de Harvoni et le traitement de 12 semaines de Harvoni était de 2,3% (NULL,5% d'intervalle de confiance de 7,2% à 2,5%). Parmi les sujets avec un ARN du VHC de base de moins de 6 millions UI par ml, le SVR12 était de 97% (119/123) avec un traitement de 8 semaines de Harvoni et 96% (126/131) avec un traitement à 12 semaines de Harvoni.

Rechute rates by baseline viral load are presented in TABle 12.

Tableau 12: Étude ION-3: REMACKES TAUX par charge virale de base après 8 et 12 semaines de traitement chez des sujets non cerrhotiques naïfs de traitement avec un VHC du génotype 1

Adultes naïfs de traitement avec ou sans cirrhose -; Ion-1 (étude 0102)

Ion-1 was a retomized open-lABel trial that evaluated 12 et 24 weeks of treatment with Harvoni with or without ribavirin in 865 treatment-naive subjects with genotype 1 HCV including those avec cirrhose. Subjects were retomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Harvoni for 12 semaines Harvoni Ribavirine for 12 semaines Harvoni for 24 weeks or Harvoni Ribavirine for 24 weeks. Retomization was stratified by the presence or ABsence of cirrhosis et HCV genotype (1a vs 1b).

La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées dans les groupes de traitement. Sur les 865 sujets traités, l'âge médian était de 54 ans (extrêmes: 18 à 80); 59% des sujets étaient des hommes; 85% étaient blancs; 12% étaient noirs; 12% étaient hispaniques ou latinos; L'indice de masse corporelle moyen était de 27 kg / m² (plage: 18 à 48 kg / m²); 79% avaient des niveaux d'ARN de base de base du VHC supérieurs ou égaux à 800000 UI par ml; 67% avaient une infection du HCV du génotype 1a; 70% avaient des allèles IL28B non C / C (CT ou TT); et 16% avaient une cirrhose.

Le tableau 13 présente le SVR12 pour le groupe de traitement de Harvoni pendant 12 semaines dans l'essai ION-1. Il n'a pas été démontré que la ribavirine augmente le SVR12 observé avec Harvoni. Par conséquent, le bras de la ribavirine de Harvoni n'est pas présenté dans le tableau 13.

Tableau 13: Étude ION-1: SVR12 après 12 semaines de traitement chez les sujets naïfs de traitement avec le génotype 1 VHC avec et sans cirrhose

SVR12 for selected subgroups are presented in TABle 14.

Tableau 14: Étude ION-1: SVR12 pour les sous-groupes sélectionnés après 12 semaines de traitement chez des sujets naïfs de traitement avec le VHC du génotype 1 avec et sans cirrhose

Adultes traités précédemment avec ou sans cirrhose -; Ion-2 (étude 0109)

Ion-2 was a retomized open-lABel trial that evaluated 12 et 24 weeks of treatment with Harvoni with or without ribavirin in genotype 1 HCV-infected subjects avec ou sans cirrhose who failed prior therapy with an interferon-based regimen including regimens containing an HCV protease inhibitor. Subjects were retomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Harvoni for 12 semaines Harvoni Ribavirine for 12 semaines Harvoni for 24 weeks or Harvoni Ribavirine for 24 weeks. Retomization was stratified by the presence or ABsence of cirrhosis HCV genotype (1a vs 1b) et response to prior HCV therapy (relapse/breakthrough vs nonresponse).

La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées dans les groupes de traitement. Sur les 440 sujets traités, l'âge médian était de 57 ans (extrêmes: 24 à 75); 65% des sujets étaient des hommes; 81% étaient blancs; 18% étaient noirs; 9% étaient hispaniques ou latinos; L'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg / m² (plage: 19 à 50 kg / m²); 89% avaient des niveaux d'ARN de base de base du VHC supérieurs ou égaux à 800000 UI par ml; 79% avaient une infection du HCV du génotype 1a; 88% avaient des allèles IL28B non C / C (CT ou TT); et 20% avaient une cirrhose. Quarante-sept pour cent (47%) des sujets ont échoué une thérapie préalable de l'interféron et de la ribavirine pégylées. Parmi ces sujets, 49% ont été rechutés / percés et 51% étaient non-répondu. Cinquante-trois pour cent (53%) des sujets ont échoué une thérapie préalable de l'interféron et de la ribavirine pégylées avec un inhibiteur de protéase du VHC. Parmi ces sujets, 62% ont été rechutés / percés et 38% étaient non-répondu.

Le tableau 15 présente le SVR12 pour les groupes de traitement de Harvoni dans l'essai ION-2. Il n'a pas été démontré que la ribavirine augmente le SVR12 observé avec Harvoni. Par conséquent, les bras de la ribavirine de Harvoni ne sont pas présentés dans le tableau 15.

Tableau 15: Étude ION-2: SVR12 après 12 et 24 semaines de traitement chez les sujets atteints du génotype 1 HCV avec ou sans cirrhose qui a échoué un traitement antérieur

Parmi les sujets avec les données SVR12 et SVR24 disponibles (206/218) tous les sujets qui ont atteint SVR12 dans l'étude ION-2 ont également réalisé SVR24.

SVR12 et relapse rates for selected subgroups are presented in TABles 16 et 17.

Tableau 16: Étude ION-2: SVR12 pour les sous-groupes sélectionnés après 12 et 24 semaines de traitement chez les sujets atteints du Genotype 1 HCV qui ont échoué une thérapie antérieure

Tableau 17: Étude ION-2: Taux de rechute pour les sous-groupes sélectionnés après 12 et 24 semaines de traitement chez les sujets atteints du HCV du génotype 1 qui ont échoué à une thérapie antérieure

Adultes traités précédemment atteints de cirrhose -; Sirius (étude 0121)

Sirius was a retomized double-blind et placebo-controlled trial that evaluated the efficacy of Harvoni Ribavirine for 12 semaines or Harvoni without ribavirin for 24 weeks in genotype 1 HCV-infected subjects with compensated cirrhosis who failed prior therapy with a Peg-IFN + ribavirin regimen followed by a subsequent Peg-IFN + ribavirin + an HCV protease inhibitor regimen. Subjects were retomized in a 1:1 ratio to receive placebo for 12 semaines followed by Harvoni Ribavirine for 12 semaines or Harvoni for 24 weeks. Retomization was stratified by HCV genotype (1a vs 1b) et response to prior HCV therapy (never achieved ARN du VHC less than LLOQ vs achieved ARN du VHC less than LLOQ).

La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées dans les groupes de traitement. Sur les 155 sujets randomisés, l'âge médian était de 56 ans (extrêmes: 23 à 77); 74% des sujets étaient des hommes; 97% étaient blancs; L'indice de masse corporelle moyen était de 27 kg / m² (plage: 19 à 47 kg / m²); 63% avaient une infection du HCV du génotype 1a; 94% avaient des allèles IL28B non C / C (CT ou TT). Un sujet a interrompu la thérapie sur le placebo et n'a pas été incluse dans l'analyse de l'efficacité.

Le SVR12 était de 96% (74/77) et 97% (75/77) chez les sujets traités avec Harvoni Ribavirine pendant 12 semaines et Harvoni pendant 24 semaines sans ribavirine respectivement. Les 5 sujets qui n'ont pas atteint SVR12 ont rechuté.

Essais cliniques chez les sujets atteints de génotype 4 5 ou 6 VHC

Vous trouverez ci-dessous les descriptions d'essai SVR12 et les données de rechute dans les populations du génotype 4 5 et 6 du VHC. Les résultats des essais dans les populations du génotype 4 5 et 6 du VHC sont basés sur un nombre limité de sujets dans certains sous-groupes, en particulier chez les sujets qui ont été traités auparavant et les sujets atteints de cirrhose.

Génotype 4

Dans deux études en libre-échange (étude 1119 et ion-4), Harvoni a été administré pendant 12 semaines à des sujets adultes naïfs de traitement et précédemment traités avec une infection du VHC du génotype 4. L'étude 1119 a inscrit 44 sujets naïfs de traitement ou traités précédemment avec du génotype 4 VHC avec ou sans cirrhose. ION-4 a inscrit 4 sujets naïfs de traitement et 4 sujets précédemment traités par un génotype 4 infection par le VHC qui ont été co-infectés avec du VIH-1 dont aucun n'avait de cirrhose.

Dans l'étude 1119, le taux global SVR12 était de 93% (41/44). SVR12 était similaire en fonction des antécédents de traitement du VHC et de l'état de la cirrhose. Dans l'ion-4, les 8 sujets ont atteint SVR12.

Génotype 5

Dans l'essai ouvert 1119, Harvoni a été administré pendant 12 semaines à 41 sujets adultes de traitement ou précédemment traités avec une infection du VHC du génotype 5 par ou sans cirrhose. L'ensemble SVR12 était de 93% (38/41). SVR12 était similaire en fonction des antécédents de traitement du VHC et de l'état de la cirrhose.

Génotype 6

Dans l'essai Electron-2 en plein essor, Harvoni a été administré pendant 12 semaines à 25 sujets adultes naïfs de traitement ou traités précédemment atteints d'infection par le VHC du génotype 6 par ou sans cirrhose. L'ensemble SVR12 était de 96% (24/25). SVR12 était similaire en fonction des antécédents de traitement du VHC et de l'état de la cirrhose. Le sujet unique qui a rechuté a interrompu le traitement de l'étude tôt (à environ la semaine 8).

Essais cliniques chez les sujets co-infectés avec le VHC et le VIH-1

Ion-4 was an open-lABel clinical trial that evaluated the safety et efficacy of 12 semaines of treatment with Harvoni without ribavirin in HCV treatment-naive et previously treated adult subjects with genotype 1 or 4 HCV infection who were coinfected with HIV­-1.Expérimenté au traitement subjects had failed prior treatment with Peg-IFN + ribavirin Peg-IFN + ribavirin + an HCV protease inhibitor or sofosbuvir + ribavirin. Subjects were on a stABle HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitABine + tenofovir disoproxil fumarate administered with efavirenz rilpivirine or raltegravir.

Sur les 335 sujets traités, l'âge médian était de 52 ans (extrêmes: 26 à 72); 82% des sujets étaient des hommes; 61% étaient blancs; 34% étaient noirs; L'indice de masse corporelle moyen était de 27 kg / m² (plage: 18 à 66 kg / m²); 75% avaient une infection du HCV du génotype 1a; 2% avaient une infection du génotype 4; 76% avaient des allèles IL28B non C / C (CT ou TT); et 20% avaient une cirrhose compensée. Cinquante-cinq pour cent (55%) des sujets ont été expérimentés au traitement.

Le tableau 18 présente le SVR12 dans l'essai ION-4 après 12 semaines de traitement de Harvoni.

Tableau 18: Étude ION-4: SVR12 chez les sujets atteints de génotype 1 ou 4 HCV co-infecté avec VIH-1

SVR12 rates were 94% (63/67) in subjects avec cirrhose et 98% (46/47) in subjects who were previously treated et had cirrhosis. The relapse rate in the Ion-4 trial in Black subjects was 9% (10/115) all of whom were IL28B non-CC genotype et none in non-Black subjects (0/220). In the Ion-1 Ion-2 et Ion-3 HCV mono-infection studies relapse rates were 3% (10/305) in Black subjects et 2% (26/1637) in non-Black subjects.

Non subject had HIV-1 rebound during the study. The percentage of CD4+ cells did not change during treatment. Median CD4+ cell count increase of 29 cells/mm³ was observed at the end of treatment with Harvoni for 12 semaines.

Essais cliniques chez les receveurs de transplantation hépatique et / ou les sujets atteints de cirrhose décompensée

Solaire-1 et SOLAR-2 were two open-lABel trials that evaluated 12 et 24 weeks of treatment with Harvoni in combination with ribavirin in HCV treatment-naive et previously treated adult subjects with genotype 1 et 4 infection who had undergone liver transplantation et/or who had decompensated liver disease. The two trials were identical in study design. Subjects were enrolled in one of the seven groups in the trials based on liver transplantation status et severity of hepatic impairment (see TABle 19). Subjects with a CPT score greater than 12 were excluded. Within each group subjects were retomized in a 1:1 ratio to receive Harvoni Ribavirine for 12 semaines or Harvoni Ribavirine for 24 weeks. For subjects with decompensated cirrhosis in Solaire-1 et SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin lABeling [see Études cliniques ].

La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées dans les groupes de traitement. Sur les 670 sujets traités, l'âge médian était de 59 ans (extrêmes: 21 à 81); 77% des sujets étaient des hommes; 91% étaient blancs; L'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg / m² (plage: 18 à 49 kg / m²); 94% et 6% avaient respectivement l'infection par le génotype 1 et 4 du VHC; 78% des sujets ont échoué une thérapie antérieure du VHC.

Le tableau 19 présente les taux SVR12 regroupés pour Solar-1 et Solar-2 chez les sujets atteints de génotype 1 HCV traités avec de la ribavirine de la Harvoni pendant 12 semaines. Les taux SVR12 observés avec 24 semaines de la ribavirine de Harvoni étaient similaires aux taux SVR12 observés avec 12 semaines de traitement. Par conséquent, les résultats du bras de la ribavirine de Harvoni 24 semaines ne sont pas présentés dans le tableau 19.

Tableau 19: Études Solar-1 et Solar-2: SVR12 et taux de rechute après 12 semaines de traitement avec Harvoni et Ribavirine chez les sujets atteints du HCV du génotype 1 qui étaient post-transplantation hépatique et / ou qui avaient décompensé les maladies hépatiques décompensées

Il y avait 7 sujets atteints d'hépatite cholestatique fibreuse dans le bras de traitement de 12 semaines et tous les sujets ont obtenu le SVR12.

Dans le génotype 4 des sujets post-transplantation du VHC sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée traitée avec la ribavirine de la Harvoni pendant 12 semaines (n = 12), le taux SVR12 était similaire aux taux signalés avec le génotype 1; Aucun sujet n'a rechuté. Les données disponibles chez les sujets atteints du génotype 4 VHC qui avaient décompensé la cirrhose (transplantation pré-et post-foie) étaient insuffisantes pour les recommandations de dosage; Par conséquent, ces résultats ne sont pas présentés.

Essais cliniques chez les adultes présentant des troubles rénaux graves, y compris ceux qui nécessitent une dialyse

Procès 0154 was an open-lABel clinical trial that evaluated 12 semaines of treatment with Harvoni in 18 treatment-naive et treatment-experienced (subjects with prior exposure to an HCV NS5B polymerase inhibitor were excluded) genotype 1 HCV-infected adults with severe renal impairment not requiring dialysis. At baseline two subjects (11%) had cirrhosis et the mean eGFR was 24.9 mL/min (range: 9.0 to 39.6). The SVR rate was 100% (18/18).

Comme le montre le tableau ci-dessous, l'essai 4063 était un essai clinique à trois bras ouvert qui a évalué 8 12 et 24 semaines de traitement par Harvoni chez un total de 63 adultes atteints d'infection chronique du VHC et ESRD nécessitant une dialyse. Sur les 63 sujets, 10% avaient une cirrhose que 24% étaient expérimentés par le traitement, 95% étaient sous hémodialyse et 5% étaient sous dialyse péritonéale; La durée moyenne sur la dialyse était de 12 ans (extrêmes: 0,2 à 43 ans). Les taux de SVR pour les groupes de traitement de Harvoni 8 12 et 24 semaines sont présentés dans le tableau 20.

Tableau 20: essai 4063: SVR12 après 8 12 et 24 semaines de traitement chez les adultes atteints de VHC avec ou sans cirrhose et avec une insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse

Essai clinique chez les sujets pédiatriques

L'efficacité de Harvoni a été évaluée dans un essai ouvert (étude 1116) dans 224 sujets pédiatriques naïfs de traitement du VHC (n = 186) et expérimentés (n = 38) de 3 ans ou plus. Cette étude a évalué 12 semaines de traitement par Harvoni une fois par jour dans le génotype 1 (n = 183) ou le génotype 4 (n = 3) des sujets naïfs de traitement sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée; Sujets expérimentés du traitement du génotype 1 sans cirrhose (n = 37); et a évalué 24 semaines de traitement avec Harvoni une fois par jour dans un sujet de génotype 1 qui était à la fois expérimenté en traitement et cirrhotique.

Sujets 12 ans au cours <18 Years Of Age

Harvoni was evaluated in 100 subjects 12 years to <18 years of age with HCV genotype 1 infection. Demographics et baseline characteristics were balanced across treatment-naive et treatment-experienced subjects (patients had failed an interferon based regimen with or without ribavirin). The median age was 15 years (range: 12 to 17); 63% of the subjects were female; 91% were White 7% were Black et 2% were Asian; 13% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13.1 to 36.6 kg/m²); mean weight was 61 kg (range 33 to 126 kg); 55% had baseline ARN du VHC levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 81% had genotype 1a HCV infection. One subject (treatment-naive) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (84%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR12 était de 98% dans l'ensemble (98% [78/80] chez les sujets naïfs de traitement et 100% [20/20] chez les sujets expérimentés au traitement). Aucun sujet n'a subi une défaillance virologique ou une rechute sur le traitement. Deux sujets ont été perdus de suivi.

Sujets 6 ans pour <12 Years Of Age

Harvoni was evaluated in 90 subjects 6 years to <12 years of age with HCV genotype 1 or 4 infection. Among these subjects 72 (80%) were treatment-naive et 18 (20%) were treatment-experienced. Eighty-nine of the subjects (87 with genotype 1 HCV infection et 2 with genotype 4 HCV infection) were treated with Harvoni for 12 semaines 1 subject with genotype 1 HCV infection was treated with Harvoni for 24 weeks. The median age was 9 years (range: 6 to 11); 59% of the subjects were male; 79% were White 8% were Black et 6% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 18 kg/m² (range: 13 to 31kg/m²); mean weight was 33 kg (range 18 to 76 kg); 59% had baseline ARN du VHC levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 86% had genotype 1a HCV infection; 2 subjects (1 treatment-naive 1 treatment-experienced) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (97%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR12 était de 99% (86/87) chez les sujets présentant une infection du VHC du génotype 1 et 100% (2/2) chez les sujets atteints d'infection par le génotype 4 du VHC. Le sujet One Genotype 1 traité avec Harvoni pendant 24 semaines a également atteint SVR12. Le seul sujet (génotype 1) qui n'a pas atteint SVR12 et rechuté a été traité avec Harvoni pendant 12 semaines.

Sujets 3 ans pour <6 Years Of Age

UN <6 years of age with HCV genotype 1 (N = 33) or genotype 4 (N = 1) infection. All of the subjects were treatment-naive et treated with Harvoni for 12 semaines. The median age was 5 years (range: 3 to 5); 71% of the subjects were female; 79% were White 3% were Black et 6% were Asian; 18% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 25 kg/m²); mean weight was 19 kg (range 11 to 34 kg); 56% had baseline ARN du VHC levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 82% had genotype 1a HCV infection; no subjects had known cirrhosis. All subjects (100%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR12 était de 97% (32/33) chez les sujets présentant une infection du VHC du génotype 1 et le seul sujet atteint d'infection par le VHC du génotype 4 a également atteint le SVR12. Un sujet a interrompu prématurément le traitement de l'étude due à un événement indésirable.

Informations sur les patients pour Harvoni

Harvoni®
(Lost-Boe-nee)
(Ledipasvir et Sofosbuvir)

Harvoni®
(Lost-Boe-nee)
(Ledipasvir et Sofosbuvir) Péllets oraux

IMPORTANT: Si vous prenez Harvoni avec Ribavirin, vous devez également lire le guide de médicaments pour la ribavirine.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Harvoni?

Harvoni can cause serious side effects including

Réactivation du virus de l'hépatite B: Avant de commencer le traitement avec Harvoni, votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier l'infection par le virus de l'hépatite B. Si vous avez déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite B pourrait redevenir actif pendant ou après le traitement du virus de l'hépatite C avec Harvoni. Le virus de l'hépatite B redevient actif (appelé réactivation) peut provoquer de graves problèmes hépatiques, notamment l'insuffisance hépatique et la mort. Votre fournisseur de soins de santé vous surveillera si vous êtes à risque de réactivation du virus de l'hépatite B pendant le traitement et après avoir cessé de prendre Harvoni. Pour plus d'informations sur les effets secondaires, voir la section quels sont les effets secondaires possibles de Harvoni?

Qu'est-ce que Harvoni?

Harvoni is a prescription medicine used to treat adults et children 3 years of age et older with chronic (lasting a long time) Hépatite 100 virus (HCV):

• génotype 1 4 5 ou 6 infection sans cirrhose ou avec cirrhose compensée
• Infection du génotype 1 par cirrhose avancée (décompensée) en combinaison avec la ribavirine
• Infection du génotype 1 ou 4 sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée qui ont eu une transplantation hépatique en combinaison avec la ribavirine

On ne sait pas si Harvoni est sûr et efficace chez les enfants atteints du VHC de moins de 3 ans.

Avant de prendre Harvoni, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont déjà eu une infection du virus de l'hépatite B
• avoir des problèmes hépatiques autres que l'infection à l'hépatite C
• ont eu une greffe de foie
• avoir des problèmes rénaux ou vous êtes en dialyse
• avoir une infection à VIH
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Harvoni nuire à votre bébé à naître.
  • Les mâles et les femmes qui prennent Harvoni en combinaison avec la ribavirine devraient également lire le guide de médicaments de la ribavirine pour une importante contraception de grossesse et des informations d'infertilité.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Harvoni passe dans votre lait maternel.
  • Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant le traitement avec Harvoni.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Harvoni et d'autres médicaments peuvent s'affecter mutuellement. Cela peut vous faire en avoir trop ou pas assez de Harvoni ou d'autres médicaments dans votre corps. Cela peut affecter la façon dont Harvoni ou vos autres médicaments fonctionnent ou peuvent provoquer des effets secondaires. Gardez une liste de vos médicaments pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Harvoni.

Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre fournisseur de soins de santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Harvoni avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Harvoni?

• Prenez Harvoni exactement comme votre professionnel de la santé vous dit de le prendre. Ne changez pas votre dose à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous le dise.
• N'arrêtez pas de prendre Harvoni sans parler d'abord avec votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez des comprimés de Harvoni ou des pastilles orales par la bouche avec ou sans nourriture.
• Il est important que vous ne manquiez pas ou ne vous manquez pas de doses de Harvoni pendant le traitement.
• Pour les adultes, la dose habituelle de Harvoni est un comprimé de 90/400 mg chaque jour.
• Pour les enfants de 3 ans et plus, votre fournisseur de soins de santé prescrira la bonne dose de comprimés de Harvoni ou de granulés oraux en fonction du poids corporel de votre enfant.
  • Dites à votre fournisseur de soins de santé si votre enfant a des problèmes avec les comprimés de déglutition.
  • Si votre fournisseur de soins de santé prescrit des granulés oraux de Harvoni pour votre enfant, voyez comment dois-je donner des granulés oraux de Harvoni à mon enfant.
• Ne manquez pas une dose de Harvoni. Il manque une dose réduit la quantité de médicaments dans votre sang. Remplissez votre prescription de Harvoni avant de manquer de médecine.

Si vous prenez trop de Harvoni, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Comment dois-je donner des granulés oraux de Harvoni à mon enfant?

Voir the detailed Instructions for Use for information ABout how to give or take a dose of Harvoni oral pellets.

• Administrer les granulés oraux de Harvoni exactement comme indiqué par votre fournisseur de soins de santé.
• N'ouvrez pas le paquet avant l'emploi.
• Tenez le paquet de granulés Harvoni avec la ligne coupée sur le dessus.
• Secouez doucement le paquet de granulés de Harvoni pour régler les pastilles.
• Déchirurez ou coupez le paquet de Harvoni le long de la ligne de coupe.
• Harvoni oral pellets can be taken right in the mouth without chewing or with food.
• Si les pastilles de Harvoni sont prises avec des aliments, saupoudrez les pastilles sur une ou plusieurs cuillerées d'aliments mous non acidiques à température ambiante ou en dessous. Les exemples d'aliments non acidiques comprennent la pudding Sirop de pomme de terre et la crème glacée. Prenez des pastilles de Harvoni dans les 30 minutes suivant le mélange doucement avec de la nourriture et avalez tout le contenu sans mâcher pour éviter un goût amer.
• Ne stockez aucun mélange de Harvoni restant (granulés oraux mélangés à des aliments) pour une utilisation ultérieure. Jetez toute partie inutilisée.

Quels sont les effets secondaires possibles de Harvoni?

Harvoni can cause serious side effects including:

• Réactivation du virus de l'hépatite B. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Harvoni?
• Ralentissement cardiaque (bradycardie). Harvoni treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) a medicine used to treat certain heart problems. In some cases bradycardia has led to death or the need for a heart pacemaker when amiodarone is taken with Harvoni. Get medical help right away if you take amiodarone with Harvoni et get any of the following symptoms:
  • des évanouissements ou de la détention
  • faiblesse
  • douleurs à la poitrine
  • étourdissements ou étourdissements
  • fatigue extrême
  • confusion
  • ne pas se sentir bien
  • essoufflement
  • problèmes de mémoire

Les effets secondaires les plus courants de Harvoni comprennent:

• • fatigue
  • mal de tête
  • faiblesse

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Harvoni. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Harvoni?

• Stockez les comprimés de Harvoni ou les pastilles en dessous de 86 ° F (30 ° C).
• Gardez les comprimés de Harvoni dans le conteneur d'origine.
• N'utilisez pas de comprimés de Harvoni si le joint sur l'ouverture de la bouteille est cassé ou manquant.
• N'utilisez pas de granulés de Harvoni si le sceau de stimulation du carton ou le joint de paquets de granulés est cassé ou endommagé.

Gardez Harvoni et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Harvoni

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Harvoni pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Harvoni à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Harvoni qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Harvoni?

Ingrédients actifs: Ledipasvir et sofosbuvir

Comprimés d'ingrédients inactifs 90/400 mg: dioxyde de silicium colloïdal copovidone croscarmellose sodium lactose monohydraté stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

La tablette de tablette contient: FD

Comprimés d'ingrédients inactifs 45/200 mg: dioxyde de silicium colloïdal copovidone croscarmellose sodium lactose monohydraté stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

Le comprimé de goat de film contient: l'alcool polyvinylique polyéthylène glycol partiellement hydrolysé le talc et le dioxyde de titane.

Ingrédients inactifs boulettes orales: Copolylate amino-méthacrylate Copolymère colloïdal Silicon dioxyde copovidone croscarmellose sodium hypromellose oxyde de fer oxyde de fer rouge lactose jaune monohydrate monohydrate de magnésium stéarate microcristallin cellulose polyéthylène glycol talcol et dioxyde de titane.

Instructions pour une utilisation

Harvoni®
(Lost-Boe-nee)
(ledipasvir et sofosbuvir) Pellets à usage oral

Lisez les informations des patients fournies avec des granulés oraux de Harvoni pour des informations importantes sur Harvoni.

Ces instructions d'utilisation contient des informations sur la façon de prendre des granulés oraux de Harvoni. Assurez-vous de comprendre et de suivre les instructions. Si vous avez des questions, posez un fournisseur de soins de santé ou un pharmacien.

Informations importantes que vous devez savoir avant de prendre des pellets oraux de Harvoni

• Pour une utilisation orale uniquement (prendre par la bouche avec ou sans nourriture).
• N'ouvrez pas le (s) paquet de granulés oraux de Harvoni jusqu'à ce qu'ils soient prêts à l'emploi.
• Harvoni oral pellets are orange pellets supplied as single-use packets in cartons. Each carton contains 28 packets.
• Ne pas Utilisez des granulés oraux de Harvoni si le sceau de stimulation de la carton ou le joint de paquets de granulés est cassé ou endommagé.

Préparer une dose de granulés oraux de Harvoni à prendre avec de la nourriture:

Avant de préparer une dose de granulés oraux de Harvoni à prendre avec de la nourriture, rassemblez les fournitures suivantes:

• Daily Harvoni oral Plellet Paquet (s) tel que prescrit par votre fournisseur de soins de santé
• Une ou plusieurs cuillerées d'aliments mous non acidiques comme la pudding Sirop Pustato ou Ice Crème
• Bol
• Cuillère
• Ciseaux (facultatif)

Étape 1: Ajoutez d'abord une ou plusieurs cuillerées d'aliments souples non acidiques dans le bol.

Étape 2: Tenez le paquet de granulés oraux Harvoni avec la ligne coupée sur le dessus (voir figure A).

Figure A

Étape 3: Secouez le paquet doucement pour régler les granulés au bas du paquet (voir figure B).

Figure B

Étape 4: Coupez le paquet le long de la ligne de coupe avec des ciseaux (voir figure C) ou repliez le paquet en arrière à la ligne de déchirure (voir figure D) et ouverte (voir figure E).

Figure C D et E

Étape 5: Versez soigneusement tout le contenu du nombre prescrit de paquets de granulés oraux de Harvoni sur les aliments dans le bol et mélanger doucement avec une cuillère (voir figure F). Assurez-vous qu'aucune granulée orale de Harvoni ne reste dans le ou les paquets.

Figure F

Étape 6: Prenez les granulés oraux de Harvoni et le mélange alimentaire dans les 30 minutes sans mâcher pour éviter un goût amer. Assurez-vous que tous les granulés oraux de Harvoni sont pris.

Préparer une dose de granulés oraux de Harvoni à prendre sans nourriture:

Avant de préparer une dose de granulés oraux de Harvoni à prendre sans nourriture, rassemblez les fournitures suivantes:

• Daily Harvoni oral Plellet Paquet (s) tel que prescrit par votre fournisseur de soins de santé
• Ciseaux (facultatif)
• Eau (facultative)

Étape 1: Tenez le paquet de granulés oraux Harvoni avec la ligne coupée sur le dessus (voir figure G).

Figure G

Étape 2: Secouez doucement le paquet pour régler les granulés au bas du paquet (voir la figure H).

Figure H

Étape 3: Coupez le paquet le long de la ligne de coupe avec des ciseaux (voir figure I) ou repliez le paquet à la ligne de déchirure (voir figure J) et ouverte de déchirure (voir figure K).

Figure I J et K

Étape 4: Versez le contenu entier du paquet de granulés oraux de Harvoni directement dans la bouche et avalez sans mâcher pour éviter un goût amer (voir figure L). L'eau peut être prise après avaler les pastilles si nécessaire. Assurez-vous qu'aucune granulée orale de Harvoni ne reste dans le paquet. Si votre fournisseur de soins de santé a prescrit plus d'un paquet oral de Harvoni Répétez les étapes 1 à 4.

Figure L

Stockage des boulettes orales de Harvoni

• Stockez les pastilles de Harvoni en dessous de 86 ° F (30 ° C).
  • Gardez les granulés oraux de Harvoni et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Élimination des pastilles orales de Harvoni

• Jetez toute partie inutilisée. Ne stockez pas et ne réutilisez aucun mélange de Harvoni restant (granulés mélangés à la nourriture).

Pour plus d'informations, appelez le 1-800-445-3235 ou allez sur www.harvoni.com.

Ces instructions pour une utilisation ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.