Jentaduta xr

AVERTISSEMENT

Acidose lactique

Les cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine ont entraîné l'hypothermie de mort et les bradyarythmies résistantes. L'apparition de l'acidose lactique associée à la metformine ne s'accompagne souvent que de symptômes non spécifiques tels que la somnolence de détresse respiratoire des myalgies et les douleurs abdominales. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des niveaux élevés de lactate de sang (> 5 mmol / litre) l'acidose de l'écart d'anion (sans signe de kétonurie ou de kétonémie) une augmentation du rapport lactate / pyruvate; et les taux plasmatiques de la metformine généralement> 5 mcg / ml [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Les facteurs de risque de l'acidose lactique associée à la metformine comprennent l'utilisation concomitante concomitante de certains médicaments (par exemple, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate) âgés de 65 ans ou plus ayant une étude radiologique avec une chirurgie de contraste et d'autres procédures des états hypoxiques (par exemple.

Des étapes pour réduire le risque et gérer l'acidose lactique associée à la metformine dans ces groupes à haut risque sont fournies dans les informations de prescription complètes [voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Si l'acidose lactique associée à la metformine est suspectée, arrêtez immédiatement le Jentaduto XR et l'institut des mesures de soutien générales en milieu hospitalier. Une hémodialyse rapide est recommandée [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Jentadueto xr

Les comprimés de Jentaduto XR contiennent 2 médicaments antihyperglycémiques oraux utilisés dans la gestion du type 2 diabète sucré : chlorhydrate de linagliptine et de metformine.

Linagliptine

Linagliptine is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme.

Linagliptine is described chemically as 1H-Purine-26-dione 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butyn-1-yl)-37-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2quinazolinyl) methyl]

La formule empirique est C ₂₅ H ₂₈ N ₈ O ₂ et the molecular weight is 472.54 g/mol. The structural formula is:

Linagliptine is a white to yellowish not or only slightly hygroscopic solid substance. It is very slightly soluble in water (0.9 mg/mL). Linagliptine is soluble in methanol (ca. 60 mg/mL) sparingly soluble in ethanol (ca. 10 mg/mL) very slightly soluble in isopropanol ( <1 mg/mL) et very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL).

Chlorhydrate de metformine

Le chlorhydrate de la metformine (chlorhydrate de diamide NN-diméthymimidodidodidodimique) n'est pas chimiquement ou pharmacologiquement à toute autre classe d'agents antihyperglycémiques oraux. Le chlorhydrate de metformine est un composé cristallin blanc à blanc cassé avec une formule moléculaire de C ₄ H ₁₁ N ₅ • HCl et un poids moléculaire de 165,63 g / mol. Le chlorhydrate de metformine est librement soluble dans l'eau et est pratiquement insoluble dans l'éther d'acétone et le chloroforme. Le PKA de la metformine est de 12,4. Le pH d'une solution aqueuse à 1% de chlorhydrate de metformine est de 6,68. La formule structurelle est:

Jentadueto XR se compose d'un comprimé de noyau de metformine à libération prolongée qui est recouvert de linagliptine médicamenteuse à libération immédiate. Jentadueto XR est disponible pour l'administration orale en tant que comprimés contenant 5 mg de linagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine à libération prolongée (Jentaduto XR 5 mg / 1000 mg) ou 2,5 mg de linagliptine et 1000 mg metformine hydrochlorure de réduction prolongée (JentaDueto xr 2.5 mg / 1000 mg). Chaque comprimé enduit de Jentadueto XR contient les ingrédients inactifs suivants: Coret Core: Hypromellose d'oxyde de polyéthylène et stéarate de magnésium. Revêtement: hydroxypropyl-cellulose hypromellose Talc Titane Dioxyde d'arginine polyéthylène glycol-oxyde ferrique jaune (NULL,5 mg / 1000 mg) carnauba cire d'oxyde ferrosoferrique propylène glycol et alcool isopropylique.

Utilisations pour Jentadueto xr

Le Jentadueto est indiqué comme un complément du régime et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Limitations d'utilisation

Jentadueto n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1.

Jentadueto n'a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite courent un risque accru de développement de la pancréatite lors de l'utilisation de jentaduto [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage pour Jentadueto xr

Dosage et administration recommandés

La posologie de Jentadueto doit être individualisée sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité tout en ne dépassant pas le dosage maximal recommandé de 2,5 mg de linagliptine / 1000 mg de chlorhydrate de metformine (HCL) pris par voie orale deux fois par jour. Jentadueto devrait être donné deux fois par jour avec des repas. L'escalade posologique doit être progressive pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux (GI) associés à l'utilisation de la metformine.

Dosage de démarrage recommandé:

• Chez les patients actuellement non traités par la metformine HCL, le traitement initier avec 2,5 mg de linagliptine / 500 mg de HCL de la metformine deux fois par jour.
• Chez les patients déjà traités avec la metformine HCL, commencez avec 2,5 mg de linagliptine et la dose actuelle de Metformine HCl prise à chacun des deux repas quotidiens (par exemple, un patient sur la metformine HCl 1000 mg deux fois par jour serait commencé sur 2,5 mg de linagliptine / 1000 mg de HCl metformine deux fois par jour avec des repas).
• Les patients déjà traités avec des composants individuels de linagliptine et de metformine HCL peuvent être passés à Jentadueto contenant les mêmes dosages de chaque composant.

Dossage recommandé dans les troubles rénaux

Évaluez la fonction rénale avant l'initiation de Jentadueto et périodiquement par la suite.

Le Jentadueto est contre-indiqué chez les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) inférieur à 30 ml / min / 1,73 m ² .

Initiation de Jentadueto chez les patients avec un EGFR entre 30 et 45 ml / min / 1,73 m ² n'est pas recommandé.

Chez les patients prenant le Jentadueto dont le EGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1,73 m ² Évaluer le bénéfice / risque de thérapie continue.

Interrompre le jentaduto si le EGFR du patient tombe plus tard en dessous de 30 ml / min / 1,73 m ² [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Arrêt des procédures d'imagerie de contrastes iodées

Interrompre le Jentadueto au moment de ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodée chez les patients avec un EGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m ² ; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme du foie ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluer EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; redémarrer le jentaduto si la fonction rénale est stable [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Gentil Les tablettes sont une combinaison de linagliptine et de hCl metformine disponibles en tant que:

• 2,5 mg de linagliptine / 500 mg de comprimés de HCL de metformine sont des comprimés de biconvexe ovale jaune clair débossé avec D2 / 500 d'un côté et le symbole Boehringer Ingelheim de l'autre côté
• 2,5 mg de linagliptine / 850 mg de comprimés HCl de metformine sont des tablettes biconvexes ovales orange légères débossées avec D2 / 850 d'un côté et le symbole Boehringer Ingelheim de l'autre côté
• 2,5 mg de linagliptine / 1000 mg de comprimés HCl de metformine sont des tablettes biconvexes ovales rose clair débossées avec D2 / 1000 d'un côté et le symbole Boehringer Ingelheim de l'autre côté

Stockage et manipulation

Gentil (linagliptine et metformine hcl) tablets 2.5 mg/500 mg Les comprimés de biconvex ovale jaune clair sont-ils débossés avec D2 / 500 d'un côté et le symbole Boehringer Ingelheim de l'autre côté et sont fournis comme suit:

Bouteilles de 60 ( NDC 0597-0146-60)
Bouteilles de 180 ( NDC 0597-0146-18)

Gentil (linagliptine et metformine hcl) tablets 2.5 mg/850 mg Les comprimés de biconvex ovales orange légers sont-ils débossés avec D2 / 850 d'un côté et le symbole Boehringer Ingelheim de l'autre côté et sont fournis comme suit:

Bouteilles de 60 ( NDC 0597-0147-60)
Bouteilles de 180 ( NDC 0597-0147-18)

Gentil (linagliptine et metformine hcl) tablets 2.5 mg/1000 mg Les comprimés biconvex ovales rose clair sont-ils débossés avec D2 / 1000 d'un côté et le symbole Boehringer Ingelheim de l'autre côté et sont fournis comme suit:

Bouteilles de 60 ( NDC 0597-0148-60)
Bouteilles de 180 ( NDC 0597-0148-18)

Stockage

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Protéger de l'exposition à une humidité élevée.

Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Révisé: juin 2023

Effets secondaires for Gentil XR

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous ou ailleurs dans les informations de prescription:

• Acidose lactique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypoglycémie avec une utilisation concomitante avec les sécrétagogues d'insuline et d'insuline [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Carence en vitamine B12 [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Arthralgia sévère et invalidante [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pemphigoïde bulle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Insuffisance cardiaque [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique. Linagliptine / metformine La sécurité de la linagliptine administrée concomitante (dose quotidienne 5 mg) et de la metformine (dose quotidienne moyenne d'environ 1800 mg) a été évaluée chez 2816 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités pendant ≥12 semaines dans les essais cliniques.

Trois essais contrôlés par placebo avec de la metformine de linagliptine ont été menés: 2 études ont été de 24 semaines de durée 1, l'essai a eu lieu de 12 semaines. Dans les 3 études cliniques sous-contrôlées de placement, réactions indésirables qui se sont produites chez ≥5% des patients recevant de la linagliptine metformine (n = 875) et étaient plus fréquentes que chez les patients donnés par la metformine du placebo (n = 539) comprenaient une nasopharyngite (NULL,7% vs 4,3%).

Dans un essai de conception factorielle de 24 semaines, les réactions indésirables rapportées chez ≥ 5% des patients recevant de la linagliptine metformine et étaient plus fréquents que chez les patients qui sont présentés dans le placebo sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 Réactions indésirables rapportées chez ≥5% des patients traités par la linagliptine metformine et supérieur à celui du placebo dans un essai de conception factorielle de 24 semaines

Linagliptine

Réactions indésirables rapportées chez ≥ 2% des patients traités par linagliptine 5 mg et plus souvent que chez les patients traités par placebo inclus: nasopharyngite (NULL,0% vs 6,1%) diarrhée (NULL,3% vs 3,0%) et toux (NULL,1% vs 1,4%).

Les taux pour d'autres effets indésirables pour la linagliptine 5 mg vs placebo lorsque la linagliptine a été utilisée en combinaison avec des agents anti-diabétiques spécifiques était: une infection des voies urinaires (NULL,1% vs 0%) et une hypertriglycéridémie (NULL,4% vs 0%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à la sulfonylirea; L'hyperlipidémie (NULL,7% contre 0,8%) et le poids ont augmenté (NULL,3% vs 0,8%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à la pioglitazone; et constipation (NULL,1% vs 1%) lorsque la linagliptine a été utilisée comme complément à l'insulinothérapie basale.

D'autres réactions indésirables rapportées dans les études cliniques avec le traitement de la monothérapie de linagliptine étaient l'hypersensibilité (par exemple, l'exfoliation cutanée localisée de l'angio-œdème de l'urticaire ou l'hyperréactivité bronchique) et la myalgie. Dans le programme d'essais cliniques, une pancréatite a été signalée dans 15,2 cas pour 10000 exposition à un an en patient lors de l'exposition à la linagliptine par rapport à 3,7 cas pour 10000 exposition à un an pendant le traitement avec le comparateur (placebo et comparateur actif sulfonylurée). Trois cas supplémentaires de pancréatite ont été signalés après la dernière dose administrée de linagliptine.

Metformine

Les effets indésirables les plus courants (> 5%) dus à l'initiation du traitement par la metformine sont les nausées / vomissements de diarrhée / vomissements d'inconfort abdominal Indigestion Asthénie et maux de tête.

Autres réactions indésirables

Hypoglycémie

Linagliptine/Metformine

Dans un essai de conception factorielle de 24 semaines, une hypoglycémie a été signalée chez 4 (NULL,4%) des 286 sujets traités avec de la linagliptine metformine 6 (NULL,1%) des 291 sujets traités par la metformine et 1 (NULL,4%) des 72 sujets traités avec un placebo. L'incidence de l'hypoglycémie avec du glucose plasmatique <54 mg/dL was 8.1% in the linagliptin group (N=792) compared to 5.3% in the placebo group (N=263) when administered in combination with metformine et sulfonylurée in a 24-week trial.

Linagliptine

L'incidence de l'hypoglycémie sévère (nécessitant une assistance) était de 1,7% dans le groupe linagliptine (n = 631) contre 1,1% dans le groupe placebo (n = 630) lorsqu'il est administré en combinaison avec de l'insuline basale dans un essai de 52 semaines.

Anomalies d'essai de laboratoire dans les essais cliniques de linagliptine ou de metformine

Linagliptine

Augmentation de l'acide urique: les changements dans les valeurs de laboratoire qui se sont produites plus fréquemment dans le groupe linagliptine et ≥1% de plus que dans le groupe placebo augmentaient de l'acide urique (NULL,3% dans le groupe placebo 2,7% dans le groupe linagliptine).

Augmentation de la lipase

Dans un essai clinique contrôlé par placebo avec de la linagliptine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 atteints de micro- ou de macroalbuminurie, une augmentation moyenne de 30% des concentrations de lipase de la ligne de base à 24 semaines a été observée dans le bras de la linagliptine par rapport à une diminution moyenne de 2% dans le bras du placebo. Les niveaux de lipase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés dans 8,2% contre 1,7% de patients dans les bras linagliptine et placebo respectivement.

Augmentation de l'amylase

Dans un essai de sécurité cardiovasculaire comparant la linagliptine versus glimepiride chez les patients atteints de diabète sucré amylase de type 2 supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été observés dans 1,0% contre 0,5% des patients dans les bras de linagliptine et de glimepiride respectivement.

La signification clinique des élévations de la lipase et de l'amylase avec la linagliptine est inconnue en l'absence de signes et symptômes potentiels de pancréatite [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Metformine

Diminution de la vitamine B12

Dans les essais cliniques de la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux des taux sériques de vitamine B12 auparavant normaux a été observé chez environ 7% des patients.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

symptômes de réaction allergique à l'ibuprofène

Linagliptine

• Troubles gastro-intestinaux: Pancréatite aiguë comprenant une pancréatite mortelle [voir Indications ] stomatite d'ulcération buccale
• Troubles du système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, l'œdème de l'angio
• Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Rhabdomyolyse grave et invalidante arthralgie
• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Éruption de pemphigoïde bulle

Metformine

• Troubles hépatobiliaires: Hépatocellulaire cholestatique et lésion hépatique hépatocellulaire mixte

Interactions médicamenteuses for Gentil XR

Le tableau 2 décrit les interactions cliniquement pertinentes avec le Jentaduto.

Tableau 2 Interactions cliniquement pertinentes avec Jentadueto

Avertissements pour Jentadueto xr

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Jentadueto xr

Acidose lactique

Metformine

Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris les cas mortels. Ces cas ont eu un début subtil et étaient accompagnés de symptômes non spécifiques tels que les myalgies de malalgies abdominales de détresse respiratoire ou une somnolence accrue; Cependant l'hypothermie hypotension et les bradyarythmies résistantes se sont produites avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des concentrations élevées de lactate dans le sang (> 5 mmol / litre) l'acidose de l'écart d'anion (sans signe de kétonurie ou de kétonémie) et une augmentation du rapport lactate: pyruvate; taux plasmatiques de metformine généralement> 5 mcg / ml. La metformine diminue l'absorption du foie de la lactate augmentant les taux sanguins de lactate qui peuvent augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier chez les patients à risque.

Si l'acidose lactique associée à la metformine est suspectée de mesures de soutien générales doit être instituée rapidement en milieu hospitalier ainsi que l'arrêt immédiat du Jentadueto. Chez les patients traités par le Jentaduto avec un diagnostic ou une forte suspicion d'hémodialyse prompte à l'acidose lactique, il est recommandé de corriger l'acidose et d'éliminer la metformine accumulée (la metformine est dialysable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et de la récupération.

Éduquer les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et si ces symptômes se produisent, demandez-leur d'arrêter le Jentadueto et de signaler ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.

Pour chacune des facteurs de risque connus et possibles de recommandations d'acidose lactique associées à la metformine pour réduire le risque et gérer l'acidose lactique associée à la metformine sont fournies ci-dessous:

Trouble rénal

Les cas d'acidose lactique associés à la metformine post-commercialisation sont principalement produits chez les patients présentant une déficience rénale significative. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de la déficience rénale car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient comprennent [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ]::

• Avant de lancer le Jentadueto, obtenir un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR).
• Gentil is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m ² [voir Contre-indications ].
• L'initiation de Jentadueto n'est pas recommandée chez les patients atteints de DGE entre 30 et 45 ml / min / 1,73 m ² .
• Obtenez un EGFR au moins par an chez tous les patients prenant le Jentaduto. Chez les patients présentant un risque accru de développement d'une déficience rénale (par exemple, la fonction rénale âgée) doit être évaluée plus fréquemment.
• Chez les patients prenant le Jentadueto dont le EGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1,73 m ² Évaluez les avantages et le risque de thérapie continue.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Jentadueto avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: celles qui altèrent la fonction rénale entraînent un changement hémodynamique significatif interfère avec l'équilibre acide-base ou augmenter l'accumulation de la metformine [voir Interactions médicamenteuses ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

65 ans ou plus

Le risque d’acidose lactique associée à la metformine augmente avec l’âge du patient parce que les patients âgés ont une plus grande probabilité d’avoir hépatique ou des troubles cardiaques que les patients plus jeunes. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études radiologiques avec contraste

L'administration d'agents de contraste iodonnés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a conduit à une diminution aiguë de la fonction rénale et à la survenue d'acidose lactique. Arrêtez le Jentaduto au moment de ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodé chez les patients avec un EGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m ² ; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme d'atteinte hépatique ou insuffisance cardiaque ; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluez EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrez le Jentaduto si la fonction rénale est stable.

Chirurgie et autres procédures

La retenue des aliments et des fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peut augmenter le risque d'hypotension de déplétion du volume et de troubles rénaux. Le Jentadueto doit être temporairement interrompu tandis que les patients ont une consommation alimentaire et des liquides restreintes.

États hypoxiques

Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine se sont produites dans le cadre de insuffisance cardiaque congestive (en particulier lorsqu'il est accompagné d'hypoperfusion et d'hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire ( choc )) La septicémie infarctus du myocarde aiguë et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associées à l'acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, abandonnez le Jentadueto.

Consommation d'alcool excessive

Alcool potentiates the effect of metformine on lactate metabolism et this may increase the risk of metformine-associated lactic acidosis. Avertissez les patients contre une consommation excessive d'alcool tout en recevant du Jentaduto.

Trouble hépatique

Les patients souffrant de troubles hépatiques ont développé des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération de la clairance du lactate, entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Évitez donc l'utilisation de Jentadueto chez les patients présentant des preuves cliniques ou de laboratoire de maladie hépatique.

Pancréatite

Pancréatite aiguë L'inclusion de la pancréatite mortelle a été signalée chez les patients traités par la linagliptine. Dans le procès de Carmelina [voir Études cliniques ] Une pancréatite aiguë a été signalée chez 9 patients (NULL,3%) traités par linagliptine et chez 5 (NULL,1%) patients traités par placebo. Deux patients traités par linagliptine dans l'essai de Carmelina avaient une pancréatite aiguë avec un résultat mortel. Il y a eu des rapports post-commercialisation de pancréatite aiguë, notamment une pancréatite mortelle chez les patients traités par la linagliptine.

Prenez attentivement les signes et symptômes potentiels de la pancréatite. Si la pancréatite est soupçonnée d'arrêter rapidement le Jentadueto et de lancer une gestion appropriée. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite courent un risque accru de développement de la pancréatite lors de l'utilisation de Jentadueto.

Hypoglycémie With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Les sécrétagogues d'insuline et l'insuline sont connus pour provoquer hypoglycémie . Le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque le Jentaduto est utilisé en combinaison avec un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou de l'insuline [voir Effets indésirables ]. Therefore a lower dosage of the insulin secretagogue or insulin may be required to reduce the risk of hypoglycémie when used in combination with Gentil.

Réactions d'hypersensibilité

Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité graves chez les patients traités par la linagliptine. Ces réactions comprennent l'anaphylaxie angio-œdème et les affections cutanées exfoliantes. Le début de ces réactions s'est produit principalement au cours des 3 premiers mois après le début du traitement par la linagliptine avec certains rapports survenant après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité grave est suspectée, arrêtez le Jentadueto, évaluez les autres causes potentielles de l'événement et instituent un traitement alternatif pour le diabète sucré.

Angio-œdème a également été signalé avec d'autres inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Faire preuve de prudence chez un patient ayant des antécédents d'œdème angio-œdème à un autre inhibiteur du DPP-4 car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à l'œdème de l'angio avec le Jentadueto.

Carence en vitamine B12

Dans les essais cliniques de la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux des taux sériques de vitamine B12 auparavant normaux a été observé chez environ 7% des patients traités par la metformine. Une telle diminution peut-être en raison de l'interférence avec l'absorption de B12 à partir du complexe de facteurs-intrinsèques B12 peut être associée à l'anémie mais semble être rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation de la metformine ou de la vitamine B12. Certains individus (ceux qui ont une vitamine B12 inadéquat ou une apport ou une absorption de calcium) semblent prédisposés à développer des niveaux de vitamine B12 sous-normale. Mesurer les paramètres hématologiques sur une base annuelle et la vitamine B12 à des intervalles de 2 à 3 ans chez les patients sur le Jentadueto et gérer toutes les anomalies [voir Effets indésirables ].

Arthralgie sévère et invalidante

There have been postmarketing reports of severe and disabling arthralgia in patients taking linagliptin. Le délai de début des symptômes après le début de la médicament variait d'un jour à des années. Les patients ont subi un soulagement des symptômes lors de l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a connu une récidive des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un inhibiteur DPP-4 différent. Considérez les inhibiteurs de DPP-4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et interrompre le médicament le cas échéant.

Pemphigoïde bulleuse

Le pemphigoïde bulle a été signalé chez 7 patients (NULL,2%) traités par linagliptine par rapport à aucun chez les patients traités par placebo dans l'essai Carmelina [voir Études cliniques ] et 3 de ces patients ont été hospitalisés en raison du pemphigoïde bulleux. Des cas de commercialisation post-balises de pemphigoïde nécessitant une hospitalisation ont été signalés avec une utilisation des inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas signalés, les patients ont généralement récupéré avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur DPP-4. Dites aux patients de signaler le développement de cloques ou d'érosions tout en recevant du Jentadueto. Si le pemphigoïde bulle est suspecté, le Jentadueto doit être interrompu et que l'orientation vers un dermatologue doit être envisagée pour le diagnostic et le traitement approprié.

Insuffisance cardiaque

An association between DPP-4 inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with Diabète de type 2 Méllitus et maladie cardiovasculaire athérosclérotique. Considérez les risques et les avantages du Jentadueto avant de lancer un traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque tels que ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents de déficience rénale et observer ces patients pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant la thérapie. Conseiller les patients des symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et à signaler immédiatement ces symptômes. Si l'insuffisance cardiaque se développe, évaluez et gérez selon les normes de soins actuelles et envisagez l'arrêt de la Jentaduto.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (guide de médicaments)

Acidose lactique

Informer les patients des risques d'acidose lactique dus à la metformine ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement. Conseiller aux patients d'arrêter immédiatement le Jentadueto et d'informer rapidement leur prestataire de soins de santé s'ils se produisent une somnolence inhabituelle ou d'autres symptômes non spécifiques de la myalaise. Conseiller les patients contre une consommation excessive d'alcool et informer les patients de l'importance des tests réguliers de la fonction rénale lors de la réception du Jentadueto. Demandez aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé qu'ils prennent le Jentadueto avant toute procédure chirurgicale ou radiologique, car une interruption temporaire peut être nécessaire jusqu'à ce que la fonction rénale soit confirmée comme normale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pancréatite

Informer les patients que la pancréatite aiguë a été signalée lors de l'utilisation de la linagliptine. Informez les patients selon lesquels des douleurs abdominales sévères persistantes rayonnant parfois vers l'arrière qui peuvent ou non s'accompagner de vomissements est le symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë. Demandez aux patients de cesser le Jentaduto rapidement et de contacter leur fournisseur de soins de santé si des douleurs abdominales sévères persistantes se produisent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypoglycémie With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Informer les patients que le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque le Jentaduto est utilisé en combinaison avec un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou l'insuline [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions d'hypersensibilité

Informez les patients que de graves réactions allergiques telles que l'anaphylaxie angio-œdème et les affections cutanées exfoliatives ont été rapportées lors de l'utilisation post-commercialisation de la linagliptine (l'un des composants de Jentadueto). Si les symptômes des réactions allergiques (comme l'éruption de la peau éruption cutanée ou le pelage de l'enflure de l'urticaire de la peau ou de gonflement des lèvres du visage la langue et la gorge qui peuvent causer des difficultés à respirer ou à avaler) se produisent les patients doivent cesser de prendre du Jentadueto et demander des conseils médicaux rapidement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Carence en vitamine B12

Informer les patients de l'importance des paramètres hématologiques réguliers lors de la réception de Jentadueto [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Severe et Disabling Arthralgia Inform patients that severe et disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pemphigoïde bulleuse

Informer les patients que le pemphigoïde bulle a été signalé lors de l'utilisation de la linagliptine. Demandez aux patients de consulter un médecin si des cloques ou des érosions se produisent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Insuffisance cardiaque

Informer les patients des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Avant de lancer des patients JentaDueto, il faut être interrogé sur des antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, notamment des troubles rénaux modérés à sévères. Demandez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé dès que possible s'ils éprouvent des symptômes d'insuffisance cardiaque, y compris une contrefait croissante augmentation rapide du poids ou de l'enflure des pieds [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Patients de potentiel de reproduction

Informer les patients que le traitement par la metformine peut entraîner une ovulation chez certains patients anovulatoires préménopausées qui peuvent entraîner une grossesse non désignée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dose manquée

Demandez aux patients de prendre le Jentaduto uniquement comme prescrit. Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que le patient se souvient. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Gentil

Aucune mutagénicité de la cancérogénicité ou altération des études de fertilité n'a été menée avec la combinaison de la linagliptine et du HCL de la metformine.

Linagliptine

Linagliptine did not increase the incidence of tumors in male et female rats in a 2-year study at doses of 6 18 et 60 mg/kg. The highest dose of 60 mg/kg is approximately 418 times the clinical dose of 5 mg/day based on AUC exposure. Linagliptine did not increase the incidence of tumors in mice in a 2-year study at doses up to 80 mg/kg (males) et 25 mg/kg (females) or approximately 35 et 270 times the clinical dose based on AUC exposure. Higher doses of linagliptin in female mice (80 mg/kg) increased the incidence of lymphoma at approximately 215 times the clinical dose based on AUC exposure.

Linagliptine was not mutagenic or clastogenic with or without metabolic activation in the Ames bacterial mutagenicity assay a chromosomal aberration test in human lymphocytes et an en vain test de micronucléus.

Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce de la fertilité d'accouplement ou portant des jeunes en direct jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC).

Metformine HCl

Des études à long terme de cancérogénicité ont été réalisées chez le rat (durée de dosage de 104 semaines) et des souris (durée de dosage de 91 semaines) à des doses jusqu'à 900 mg / kg / jour et 1500 mg / kg / jour respectivement. Ces doses sont toutes deux environ 4 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg / kg / jour en fonction des comparaisons de surface corporelle. Aucune preuve de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvée chez des souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Il y avait cependant une incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.

Il n'y avait aucune preuve d'un potentiel mutagène de la metformine dans ce qui suit in vitro Tests: test Ames (Salmonella typhimurium) test de mutation du gène (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Entraîne le en vain Le test de micronucléus de souris était également négatif.

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'il était administré à des doses jusqu'à 600 mg / kg / jour, ce qui est environ 2 fois le MRHD en fonction des comparaisons de surface corporelle.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées avec l'utilisation du JentaDueto et de la Linagliptine chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour éclairer un risque associé au Jentadueto ou linagliptine pour les principaux malformations congénitales et une fausse couche. Les études publiées avec l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé une association claire avec la metformine et la majeure délai de congédiement ou risque de fausse couche [voir Données ]. There are risks to the mother et fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [voir Considérations cliniques ].

Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque la combinaison de la linagliptine et de la metformine a été administrée à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses similaires à la dose clinique maximale recommandée basée sur l'exposition [voir Données ]. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6% à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-ingestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20% à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de rééclampsie diabétique prééclampsie avortements spontanés et les complications d'administration prématurées. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures morbidité liée à la mortinaissance et à la macrosomie.

Données

Données humaines

Les données publiées des études de commercialisation de la post-commercialisation n'ont pas signalé une association claire avec la metformine et les principales malformations congénitales ou les résultats défavorables maternels ou fœtaux lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent certainement pas établir l'absence de risque associé à la metformine en raison de limitations méthodologiques, notamment la petite taille de l'échantillon et les groupes de comparaison incohérents.

Données sur les animaux

Linagliptine et metformine the components of Gentil were coadministered to pregnant Wistar Han rats during the period of organogenesis. No adverse developmental outcome was observed at doses similar to the maximum recommended clinical dose based on exposure. At higher doses associated with maternal toxicity the metformine component of the combination was associated with an increased incidence of fetal rib et scapula malformations at ≥9-times a 2000 mg clinical dose based on exposure.

Linagliptine

Aucun résultat de développement défavorable n'a été observé lorsque la linagliptine a été administrée à des rats Wistar Han enceintes et à des lapins himalayens pendant la période d'organogenèse à des doses jusqu'à 240 mg / kg / jour et 150 mg / kg / jour respectivement. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique maximale de 5 mg basée sur l'exposition. Aucun résultat comportemental ou reproducteur fonctionnel défavorable n'a été observé chez la progéniture après l'administration de linagliptine aux rats Wistar Han du jour 6 de la gestation au jour de lactation 21 à une dose de 49 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de l'exposition.

Linagliptine crosses the placenta into the fetus following oral dosing in pregnant rats et rabbits.

Metformine HCl

Metformine HCl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats et rabbits at doses up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of approximately 2- et 6-times a clinical dose of 2000 mg based on body surface area (mg/m ² ) pour les rats et les lapins respectivement.

Lactation

Résumé des risques

Il existe des informations limitées concernant la présence de Jentadueto ou de ses composants (linagliptine ou metformine) dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cependant, la linagliptine est présente dans le lait de rat. Des études publiées limitées rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel [voir Données ].

Par conséquent, les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Jentadueto et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de Jentadueto ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

Des études publiées sur la lactation clinique rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel, ce qui a entraîné des doses infantiles d'environ 0,11% à 1% de la dose de poids maternelle et un rapport lait / plasma allant entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour certainement le risque d'utilisation de la metformine pendant la lactation en raison de la petite taille de l'échantillon et des données sur les événements indésirables limités collectés chez les infantines.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Discutez du potentiel de grossesse non désignée avec des femmes préménopausées en tant que thérapie avec la metformine peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du Jentadueto n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

L'efficacité de la linagliptine n'a pas été démontrée dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle de 26 semaines (NCT03429543) chez 157 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans avec un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé.

Utilisation gériatrique

Linagliptine is minimally excreted by the kidney; however metformine is substantially excreted by the kidney [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Linagliptine

Dans les études de linagliptine, 1085 patients traités en linagliptine étaient âgés de 65 ans et plus et 131 patients étaient âgés de 75 ans et plus. Dans ces études de linagliptine, aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité de la linagliptine n'a été observée entre les patients gériatriques et les patients adultes plus jeunes.

Metformine

Les études cliniques contrôlées de la metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de la diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de la maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse et le risque plus élevé d'acidose lactique. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Metformine is substantially excreted by the kidney et the risk of metformine accumulation et lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Gentil is contraindicated in severe renal impairment patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m ² [voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

liste de contrôle de voyage

Dans le bras de traitement de la linagliptine de l'essai Carmelina [voir Études cliniques ] 2200 (63%) patients ont eu une déficience rénale (EGFR <60 mL/min/1.73 m ² ). Environ 20% de la population avait un EGFR ≥45 pour <60 mL/min/1.73 m ² 28% de la population avait EGFR ≥30 pour <45 mL/min/1.73 m ² et 15% had eGFR <30 mL/min/1.73 m ² . L'incidence globale des effets indésirables était généralement similaire entre les bras de traitement de la linagliptine et du placebo.

Trouble hépatique

L'utilisation de la metformine chez les patients souffrant de troubles hépatiques a été associée à certains cas d'acidose lactique. Jentadueto n'est pas recommandé chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Informations sur la surdose pour Jentadueto XR

En cas de surdose avec le Jentadueto, envisagez de contacter la ligne d'aide du poison (1-800-222-1222) ou un toxicologue médical pour des recommandations supplémentaires de gestion de sur-dostage.

Une surdose de metformine HCL s'est produite, y compris l'ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. L'acidose lactique a été signalée dans environ 32% des cas de surdose de metformine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Metformine is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformine overdosage is suspected.

L'élimination de la linagliptine par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale est peu probable.

Contre-indications pour Jentadueto XR

Gentil is contraindicated in patients with:

• Aspiration rénale sévère (EGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m ² ) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• L'acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris la cétoacidose diabétique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• L'hypersensibilité à la metformine de la linagliptine ou à l'un des excipients dans les réactions de Jentaduto tels que l'anaphylaxie des œdats de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Gentil XR

Mécanisme d'action

Gentil

Gentil contains: linagliptin a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor et metformine a biguanide.

Linagliptine

Linagliptine is an inhibitor of DPP-4 an enzyme that degrades the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Thus linagliptin increases the concentrations of active incretin hormones stimulating the release of insulin in a glucose-dependent manner et decreasing the levels of glucagon in the circulation. Both incretin hormones are involved in the physiological regulation of glucose homeostasis. Incretin hormones are secreted at a low basal level throughout the day et levels rise immediately after meal intake. GLP-1 et GIP increase insulin biosynthesis et secretion from pancreatic beta cells in the presence of normal et elevated blood glucose levels. Furthermore GLP-1 also reduces glucagon secretion from pancreatic alpha cells resulting in a reduction in hepatic glucose output.

Metformine HCl

Metformine is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with Diabète de type 2 mellitus lowering both basal et postpretial plasma glucose. Metformine decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose et improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake et utilization. With metformine therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels et day-long plasma insulin response may decrease.

Pharmacodynamique

Linagliptine

Linagliptine binds to DPP-4 in a reversible manner et increases the concentrations of incretin hormones. Linagliptine glucose-dependently increases insulin secretion et lowers glucagon secretion thus resulting in a better regulation of the glucose homeostasis. Linagliptine binds selectively to DPP-4 et selectively inhibits DPP-4 but not DPP-8 or DPP-9 activity in vitro Aux concentrations se rapprochant des expositions thérapeutiques.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée à 4 voies active contrôlée par placebo randomisée, 36 sujets sains ont été administrés une dose orale unique de linagliptine 5 mg de linagliptine 100 mg (20 fois la dose recommandée) de moxifloxacine et de placebo. Aucune augmentation du QTC n'a été observée avec la dose recommandée de 5 mg ou la dose de 100 mg. À la dose de 100 mg, les concentrations plasmatiques de linagliptine pics étaient environ 38 fois plus élevées que les concentrations de pointe après une dose de 5 mg.

Pharmacocinétique

Gentil

L'administration de linagliptine 2,5 mg / metformine HCl 1000 mg La combinaison à dose fixe avec des aliments n'a entraîné aucun changement dans l'exposition globale de la linagliptine. Il n'y a eu aucun changement dans la metformine AUC; Cependant, la concentration maximale de la concentration sérique maximale de la metformine a été diminuée de 18% lors de l'administration avec de la nourriture. Des concentrations de sérum déloyées de temps à 2 heures ont été observées pour la metformine dans des conditions nourries. Ces changements ne sont pas susceptibles d'être cliniquement significatifs.

Absorption

Linagliptine

La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. Après l'administration orale, les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent au moins une manière biphasique avec une demi-vie terminale longue (> 100 heures) liée à la liaison satuable de la linagliptine au DPP-4. Cependant, l'élimination prolongée ne contribue pas à l'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de linagliptine telle que déterminée à partir de l'administration orale de doses multiples de linagliptine 5 mg est d'environ 12 heures. Après une possibilité de dosage une fois par jour, les concentrations plasmatiques de linagliptine 5 mg sont atteintes par la troisième dose et CMAX et AUC ont augmenté d'un facteur de 1,3 à l'état d'équilibre par rapport à la première dose. L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose de 1 à 10 mg. La pharmacocinétique de la linagliptine est similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Metformine HCl

La biodisponibilité absolue d'une tablette de 500 mg de metformine HCL 500 mg donnée dans des conditions de jeûne est d'environ 50% à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de comprimés de metformine 500 mg à 1500 mg et 850 mg à 2550 mg indiquent qu'il existe un manque de proportionnalité de dose avec des doses croissantes qui est due à une diminution de l'absorption plutôt qu'à une altération de l'élimination.

Distribution

Linagliptine

Le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre après une seule dose intraveineuse de linagliptine 5 mg à des sujets sains est d'environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine se répand largement aux tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine est une diminution dépendante de la concentration d'environ 99% à 1 nmol / L à 75% à 89% à ≥30 nmol / L reflétant la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de la linagliptine. À des concentrations élevées où le DPP-4 est entièrement saturé de 70% à 80% de la linagliptine reste lié aux protéines plasmatiques et 20% à 30% est non lié dans le plasma. La liaison au plasma n'est pas modifiée chez les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques.

Metformine HCl

Le volume apparent de distribution (v / f) de la metformine après des doses orales uniques de comprimés HCL à libération immédiate 850 mg en moyenne 654 ± 358 L. La metformine est avec négligence liée aux protéines plasmatiques. Les partitions de metformine en érythrocytes sont probablement en fonction du temps.

Élimination

Linagliptine

Linagliptine has a terminal half-life of about 200 hours at steady-state though the accumulation half-life is about 11 hours. Renal clearance at steady-state was approximately 70 mL/min.

Metformine HCl

Metformine has a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood the elimination half-life is approximately 17.6 hours suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution.

Métabolisme

Linagliptine

Après l'administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée inchangée, ce qui indique que le métabolisme représente une voie d'élimination mineure. Une petite fraction de linagliptine absorbée est métabolisée en un métabolite pharmacologiquement inactif qui montre une exposition à l'état d'équilibre de 13,3% par rapport à la linagliptine.

Metformine HCl

Des études intraveineuses à dose unique sur des sujets normaux démontrent que la metformine ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ni l'excrétion biliaire.

Excrétion

Linagliptine

Suivant l'administration d'un oral [ ¹⁴ C] La dose de linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée via le système entérohépatique (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant le dosage.

Metformine HCl

Après l'administration orale, environ 90% du médicament absorbé est excrété par la route rénale dans les 24 premières heures. La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la dégagement de créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine.

Populations spécifiques

Trouble rénal

Gentil

Des études caractérisant la pharmacocinétique de la linagliptine et de la metformine après l'administration de Jentadueto chez les patients atteints de troubles rénales n'ont pas été réalisés.

Linagliptine

Dans des conditions à l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients ayant une déficience rénale légère était comparable à des sujets sains. Chez les patients présentant une altération rénale modérée dans des conditions à l'état d'équilibre, l'exposition signifie que la linagliptine a augmenté (AucτSS de 71% et CMAX de 46%) par rapport aux sujets sains. Cette augmentation n'a pas été associée à une demi-vie terminale de demi-vie prolongée ou à un facteur d'accumulation accru. L'excrétion rénale de la linagliptine était inférieure à 5% de la dose administrée et n'a pas été affectée par une diminution de la fonction rénale.

Les patients atteints de diabète sucré de type 2 et une insuffisance rénale sévère ont montré une exposition à l'état d'équilibre environ 40% plus élevé que celle des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de la fonction rénale normale (augmentation de l'ASC de 42% et CMAX de 35%). Pour les deux groupes de diabète sucré de type 2, l'excrétion rénale était inférieure à 7% de la dose administrée.

Ces résultats ont été appuyés en outre par les résultats des analyses pharmacocinétiques de la population.

Metformine HCl

Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, le plasma et la demi-vie sanguine de la metformine sont prolongés et la clairance rénale est diminuée [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Trouble hépatique

Gentil

Des études caractérisant la pharmacocinétique de la linagliptine et de la metformine après l'administration de Jentadueto chez les patients atteints de maladresse hépatique n'ont pas été réalisées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Linagliptine

In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmaxss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) AUCss of linagliptin was about 14% lower and Cmaxss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition.

Metformine HCl

Aucune étude pharmacocinétique de la metformine n'a été menée chez des patients souffrant de troubles hépatiques.

Effets de l'indice de masse corporelle de l'âge (IMC) Sexe et race

Linagliptine

Quelle classe de médicament est synthroid

Sur la base de la population Analyse pharmacocinétique AGE SEMBRE ET LA RACE D'EMPNET n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Metformine HCl

Metformine pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects et patients with Diabète de type 2 mellitus when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with Diabète de type 2 mellitus the antihyperglycemic effect of metformine was comparable in males et females.

Des données limitées provenant d'études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance du plasma total de la metformine est diminuée, la demi-vie est prolongée et que le CMAX est augmenté par rapport aux jeunes sujets sains. À partir de ces données, il apparaît que le changement dans la pharmacocinétique de la metformine avec vieillissement est principalement pris en compte par un changement de fonction rénale.

Aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race n'a été réalisée. Dans les études cliniques contrôlées de la metformine HCl chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'effet antihyperglycémique était comparable dans les Caucasiens (n ​​= 249) Noirs (n = 51) et les Hispaniques (n = 24).

Interactions médicamenteuses

Les études d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique avec Jentadueto n'ont pas été réalisées; Cependant, de telles études ont été menées avec les composantes individuelles de Jentaduto (Linagliptine et Metformine HCl).

Linagliptine

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Linagliptine is a weak to moderate inhibitor of CYP isozyme CYP3A4 but does not inhibit other CYP isozymes et is not an inducer of CYP isozymes including CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 et 4A11.

Linagliptine is a P-glycoprotein (P-gp) substrate et inhibits P-gp mediated transport of digoxine at high concentrations. Based on these results et en vain Les études d'interaction médicamenteuses Linagliptine sont considérées comme peu susceptibles de provoquer des interactions avec d'autres substrats P-gp à des concentrations thérapeutiques.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

De forts inducteurs du CYP3A4 ou du P-GP (par exemple la rifampine) diminuent l'exposition à la linagliptine aux concentrations subthérapeutiques et probables inefficaces [voir Interactions médicamenteuses ].

En vain Des études ont indiqué des preuves d'une faible propension à provoquer des interactions médicamenteuses avec les substrats du CYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 P-gp et du transporteur cationique organique (OCT).

Le tableau 3 décrit l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la linagliptine.

Tableau 3: Effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la linagliptine

Le tableau 4 décrit l'effet de la linagliptine sur l'exposition systémique des médicaments co-administrés.

Tableau 4: Effet de la linagliptine sur l'exposition systémique des médicaments coadishiés

Metformine HCl

Le tableau 5 décrit l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique par la metformine plasmatique.

Tableau 5: Effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la metformine plasmatique

Le tableau 6 décrit l'effet de la metformine sur l'exposition systémique du médicament coadiste.

Tableau 6: Effet de la metformine sur l'exposition systémique du médicament coadistique

Études cliniques

Essais de contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2

Thérapie combinée initiale avec la linagliptine et la metformine

Au total, 791 patients atteints de diabète sucré de type 2 et un contrôle glycémique inadéquat sur l'alimentation et l'exercice ont participé à la partie en double aveugle randomisée de 24 semaines de cet essai factoriel contrôlé par placebo conçu pour évaluer l'efficacité de la linagliptine comme thérapie initiale avec la metformine. Les patients d'un agent antihyperglycémique (52%) ont subi une période de lavage de médicament de 4 semaines. Après la période de lavage et après avoir terminé une période de randonnée de placebo en un seul coup de 2 semaines avec un contrôle glycémique inadéquate (A1c ≥ 7,0% à ≤ 10,5%) ont été randomisés. Les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat (A1c ≥ 7,5% pour <11.0%) not on antihyperglycemic agents at trial entry (48%) immediately entered the 2-week single-blind placebo run-in period et then were retomized. Retomization was stratified by baseline A1C ( <8.5% vs ≥8.5%) et use of a prior oral antidiabetic drug (none vs monotherapy). Patients were retomized in a 1:2:2:2:2:2 ratio to either placebo or one of 5 activetreatment arms. Approximately equal numbers of patients were retomized to receive initial therapy with 5 mg of linagliptin once daily 500 mg or 1000 mg of metformine twice daily or 2.5 mg of linagliptin twice daily in combination with 500 mg or 1000 mg of metformine twice daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the trial were treated with sulfonylurée thiazolidinedione or insulin rescue therapy.

Le traitement initial avec la combinaison de la linagliptine et de la metformine a fourni des améliorations significatives de l'A1C et du glucose plasmatique à jeun (FPG) par rapport au placebo à la metformine seul et à la linagliptine seule (tableau 7 Figure 1). La différence de traitement moyenne ajustée en A1C de la ligne de base à la semaine 24 (LOCF) était de -0,5% (IC à 95% -0,7 -0,3; P <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/metformine 1000 mg twice daily compared to metformine 1000 mg twice daily; -1.1% (95% CI -1.4 -0.9; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/metformine 1000 mg twice daily compared to linagliptin 5 mg once daily; -0.6% (95% CI -0.8 -0.4; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/metformine 500 mg twice daily compared to metformine 500 mg twice daily; et -0.8% (95% CI -1.0 -0.6; p <0.0001) for linagliptin 2.5 mg/metformine 500 mg twice daily compared to linagliptin 5 mg once daily.

Les effets lipidiques étaient généralement neutres. Aucun changement significatif de poids corporel n'a été noté dans aucun des 6 groupes de traitement.

Tableau 7 Paramètres glycémiques lors de la visite finale (essai de 24 semaines) pour la linagliptine et la metformine seul et en combinaison chez des patients randomisés atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé sur le régime alimentaire et l'exercice ** **

Figure 1: Changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base pour A1C (%) sur 24 semaines avec la linagliptine et la metformine seule et en combinaison chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 inadéquatement contrôlé avec un régime alimentaire et l'exercice - FAS FONDERS

Thérapie combinée initiale avec la linagliptine et la metformine Vs Linagliptine In Treatment-Naïve Patients

Au total, 316 patients atteints de diabète sucré de type 2 diagnostiqué au cours des 12 mois précédents et naïfs de traitement (pas de traitement antidiabétique pendant 12 semaines avant la randomisation) et un contrôle glycémique inadéquat (A1C ≥ 8,5% à ≤12,0%) ont participé à une combinaison aléatoire de 24 semaines pour évaluer l'efficacité de la linagliptine dans une combinaison avec l'essai Metformine VS. Les patients ont été randomisés (1: 1) après une période de mise en compte de 2 semaines jusqu'à la linagliptine 5 mg plus la metformine (1500 à 2000 mg par jour n = 159) ou la linagliptine 5 mg plus un placebo (n = 157) administré une fois par jour. Les patients du groupe de traitement de la linagliptine et de la metformine ont été augmentés à une dose maximale tolérée de la metformine (1000 à 2000 mg par jour) sur une période de trois semaines.

La thérapie initiale avec la combinaison de la linagliptine et de la metformine a fourni des améliorations statistiquement significatives de l'A1C par rapport à la linagliptine (tableau 8). La différence moyenne entre les groupes dans le changement d'A1c par rapport à la ligne de base était de -0,8% avec un intervalle de confiance à 95% à 2 faces (-1,23% -0,45%).

Tableau 8 Paramètres glycémiques à 24 semaines dans l'essai comparant la linagliptine en combinaison avec la metformine à la linagliptine chez les patients naïfs de traitement *

Les changements moyens ajustés pour A1C (%) par rapport à la ligne de base dans le temps pour la linagliptine et la metformine par rapport à la linagliptine seuls ont été maintenus tout au long de la période de traitement de 24 semaines. En utilisant l'analyse des compléteurs, les moyens ajustés respectifs pour les changements A1C (%) par rapport à la ligne de base pour la linagliptine et la metformine par rapport à la linagliptine seuls étaient de -1,9 et -1,3 à la semaine 6 à 2,6 et -1,8 à la semaine 12 à 2,7 et -1,9 à la semaine 18 et -2,7 et -1,9 à la semaine 24. Les changements de poids corporel par rapport à la base n'ont pas été significatifs cliniquement dans l'un ou l'autre groupe de traitement.

Thérapie combinée complémentaire avec la metformine

Au total, 701 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines conçu pour évaluer l'efficacité de la linagliptine en combinaison avec la metformine. Les patients déjà sous la metformine (n = 491) à une dose d'au moins 1500 mg par jour ont été randomisés après avoir terminé une période de randonnée placebo en ouverture de 2 semaines. Les patients sous la metformine et un autre agent antihyperglycémique (n = 207) ont été randomisés après une période de rodage d'environ 6 semaines sur la metformine (à un dosage d'au moins 1500 mg par jour) en monothérapie. Les patients ont été randomisés pour l'ajout de linagliptine 5 mg ou de placebo administré une fois par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours des études ont été traités avec un sauvetage de Glimepiride.

En combinaison avec la metformine linagliptine, a fourni des améliorations statistiquement significatives dans le FPG A1C et le PPG à 2 heures par rapport au placebo (tableau 9). La thérapie glycémique de sauvetage a été utilisée chez 7,8% des patients traités par linagliptine 5 mg et chez 18,9% des patients traités par placebo. Une diminution similaire du poids corporel a été observée pour les deux groupes de traitement.

Tableau 9 Paramètres glycémiques dans l'essai contrôlé par placebo pour la linagliptine en combinaison avec la metformine *

Essai à commande active vs glimepiride en combinaison avec la metformine

L'efficacité de la linagliptine a été évaluée dans un essai de non-ingérence contrôlé en double aveugle de 104 semaines chez les patients diabétiques de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant malgré le traitement par la metformine. Les patients traités avec de la metformine n’ont saisi qu’une durée de 2 semaines de 2 semaines tandis que les patients prétraités avec de la metformine et un agent antihyperglycémique supplémentaire sont entrés dans une période de traitement de 6 semaines avec une monothérapie de metformine (dosage ≥ 1500 mg par jour) et un lavage de l’autre agent. Après une période de placebo supplémentaire de 2 semaines, ceux qui ont un contrôle glycémique inadéquat (A1c 6,5% à 10%) ont été randomisés 1: 1 à l'ajout de linagliptine 5 mg une fois par jour ou glimepiride. La randomisation a été stratifiée par HbA1c de base ( <8.5% vs ≥8.5%) et the previous use of antidiabetic drugs (metformine alone vs metformine plus one other OAD). Patients receiving glimepiride were given an initial dosage of 1 mg/day et then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dosage of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter the glimepiride dosage was to be kept constant except for downtitration to prevent hypoglycémie.

Après 52 semaines et 104 semaines, la linagliptine et le glimepiride ont toutes deux des réductions par rapport à la ligne de base en A1C (52 semaines: -0,4% pour la linagliptine -0,6% pour le glimepiride; 104 semaines: -0,2% pour la linagliptine -0,4% pour le glimepiride) à partir d'une moyenne de 7,7% (tableau 10). La différence moyenne entre les groupes dans la variation d'A1C par rapport à la ligne de base était de 0,2% avec un intervalle de confiance à 97,5% à 2 faces (NULL,1% 0,3%) pour la population en intention de traiter en utilisant la dernière observation reportée. Ces résultats étaient cohérents avec l'analyse des completeurs.

Tableau 10 Paramètres glycémiques à 52 et 104 semaines dans l'essai en comparant la linagliptine au glimepiride en tant que traitement complémentaire chez les patients mal contrôlés sur la metformine **

Les patients traités par la linagliptine avaient un poids corporel de base moyen de 86 kg et ont été observés pour avoir une diminution moyenne ajustée du poids corporel de 1,1 kg à 52 semaines et 1,4 kg à 104 semaines. Les patients sous glimepiride avaient un poids corporel de base moyen de 87 kg et ont été observés pour avoir une augmentation moyenne ajustée de la ligne de base en poids corporel de 1,4 kg à 52 semaines et 1,3 kg à 104 semaines (différence de traitement P <0.0001 for both timepoints).

Thérapie combinée complémentaire avec la metformine And A Sulfonylurea

Au total, 1058 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines conçu pour évaluer l'efficacité de la linagliptine en combinaison avec une sulfonylurée et une metformine. Les sulfonyluares les plus courants utilisés par les patients de l'essai étaient le glibenclamide (31%) (26%) et le gliclazide (26% [non disponibles aux États-Unis]). Les patients sur une sulfonylurée et la metformine ont été randomisés pour recevoir de la linagliptine 5 mg ou un placebo administré chacun une fois par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours de l'essai ont été traités avec un sauvetage de pioglitazone. Les points finaux glycémiques mesurés comprenaient A1C et FPG.

En combinaison avec une sulfonylurée et une metformine linagliptine, a fourni des améliorations statistiquement significatives en A1C et FPG par rapport au placebo (tableau 11). Dans l'ensemble de la population d'essai (patients sous linagliptine en combinaison avec une sulfonylurée et une metformine), une réduction moyenne par rapport à la ligne de base par rapport au placebo dans A1C de -0,6% et en FPG de -13 mg / dL a été observée. Le traitement du sauvetage a été utilisé chez 5,4% des patients traités par linagliptine 5 mg et chez 13% des patients traités par placebo. Le changement par rapport à la base du poids corporel ne différait pas significativement entre les groupes.

Tableau 11 Paramètres glycémiques lors de la visite finale (essai de 24 semaines) pour la linagliptine en combinaison avec la metformine et la sulfonylurée *

Linagliptine Cardiovascular Safety Trials In Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Carmelina

Le risque cardiovasculaire de linagliptine a été évalué dans Carmelina un essai de groupe parallèle en double aveugle multi-national contrôlé par placebo comparant la linagliptine (n = 3494) au placebo (n = 3485) chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 et des antécédents de macrovasculaire établi et / ou de maladie rénale. L'essai a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) entre la linagliptine et le placebo lorsque ceux-ci ont été ajoutés aux traitements des normes de soins pour le diabète sucré et d'autres facteurs de risque cardiovasculaires. L'essai a été conduit à des événements, la durée médiane du suivi était de 2,2 ans et l'état vital a été obtenu pour 99,7% des patients.

Les patients étaient éligibles pour entrer dans l'essai s'ils étaient des adultes atteints de diabète sucré de type 2 avec HbA1c de 6,5% à 10% et avaient soit l'albuminurie et une maladie macrovasculaire antérieure (39% de la population inscrite) ou des preuves de la fonction rénale altérée par le REGF et le rapport de créatine d'albumine URINAL (18% de la population (18%).

Au départ, l'âge moyen était de 66 ans et la population était de 63% de mâles à 80% blancs 9% asiatiques 6% noirs ou afro-américains et 36% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine. L'HbA1c moyenne était de 8,0% et la durée moyenne du diabète sucré de type 2 était de 15 ans. La population d'essai comprenait 17% de patients ≥ 75 ans et 62% des patients atteints d'une déficience rénale définie comme l'EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . L'EGFR moyen était de 55 ml / min / 1,73 m ² et 27% of patients had mild renal impairment (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73 m ² ) 47% des patients avaient des troubles rénaux modérés (EGFR 30 à <60 mL/min/1.73 m ² ) et 15% des patients avaient une sévère trouble rénal (EGFR <30 mL/min/1.73 m ² ). Les patients prenaient au moins un médicament antidiabétique (97%) et les plus courants étaient l'insuline et les analogues (57%) de la metformine (54%) et la sulfonylurée (32%). Les patients prenaient également des antihypertenseurs (96%) de médicaments abaissant les lipides (76%) avec 72% sur les statines et l'aspirine (62%).

La masse principale du critère d'évaluation était le temps de la première occurrence de l'un des trois résultats composites qui comprenaient une infarctus du myocarde non mortel cardiovasculaire ou un AVC non mortel. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité avec une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le rapport de risque de MACE.

Les résultats de Carmelina, y compris la contribution de chaque composant au critère d'évaluation composite primaire, sont présentés dans le tableau 12. Le rapport de risque estimé pour la masse associée à la linagliptine par rapport au placebo était de 1,02 avec un intervalle de confiance à 95% de (NULL,89 1,17). La limite supérieure de cet intervalle de confiance 1.17 a exclu la marge de risque de 1,3. La courbe de Kaplan-Meier représentant le temps pour la première occurrence de masse est illustrée à la figure 2.

Tableau 12: Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) par groupe de traitement dans l'essai Carmelina

Figure 2 Kaplan-Meier: temps pour la première occurrence de masse dans l'essai Carmelina

Caroline

Le risque cardiovasculaire de linagliptine a été évalué en Caroline un essai de groupe parallèle multi-national multi-national en double aveugle comparant la linagliptine (n = 3023) à un glimepiride (n = 3010) chez des patients adultes avec le diabète sucré de type 2 et des antécédents de maladies cardiovasculaires établies et / ou des facteurs de risque cardiovasculaire multiples. L'essai a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) entre la linagliptine et le glimepiride lorsque ceux-ci ont été ajoutés aux traitements de soins pour le diabète sucré et d'autres facteurs de risque cardiovasculaires. L'essai a été conduit à des événements, la durée médiane du suivi était de 6,23 ans et l'état vital a été obtenu pour 99,3% des patients.

Les patients étaient éligibles pour entrer dans l'essai s'ils étaient des adultes atteints de diabète sucré de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant (défini comme l'HbA1c de 6,5% à 8,5% ou 6,5% à 7,5% selon le traitement au traitement sur la monothérapie ou sur la thérapie combinée) et ont été définis à un risque à haut risque avec un risque à un risque de cardiascar et / ou deux facteurs de risque cardiovasculaires (durée du diabète sucré> 10 ans de la pression artérielle systolique> 140 mmHg fumeur de fumeurs LDL cholestérol ≥135 mg / dl).

Au départ, l'âge moyen était de 64 ans et la population était de 60% de mâles à 73% blanc 18% asiatique à 5% noir ou afro-américain et 17% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine. L'HbA1c moyen était de 7,15% et la durée moyenne du diabète sucré de type 2 était de 7,6 ans. La population d'essai comprenait 34% de patients ≥ 70 ans et 19% de patients atteints d'une déficience rénale définie comme l'EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . Le EGFR moyen était de 77 ml / min / 1,73 m ² . Les patients prenaient au moins un médicament antidiabétique (91%) et les plus courants étaient la metformine (83%) et la sulfonylurée (28%). Les patients prenaient également des antihypertenseurs (89%) de médicaments abaissant les lipides (70%) avec 65% sur les statines et l'aspirine (47%).

La masse principale du critère d'évaluation était le temps de la première occurrence de l'un des trois résultats composites qui comprenaient une infarctus du myocarde non mortel cardiovasculaire ou un AVC non mortel. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité avec une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour la limite supérieure de l'IC à 95% pour le rapport de risque de masse.

Les résultats de la Caroline, y compris la contribution de chaque composant au point d'extrémité composite primaire, sont présentés dans le tableau 13. La courbe de Kaplan-Meier représentant le temps pour la première occurrence de masse est illustrée à la figure 3.

Tableau 13: Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) par groupe de traitement dans l'essai Carolina

Figure 3 Temps pour la première occurrence de 3p-Mace en Caroline

Informations sur les patients pour Jentadueto XR

Gentil ^®
(Jen ta doo e Toe)
(comprimés de chlorhydrate de linagliptine et de metformine) pour une utilisation orale

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Jentadueto?

Gentil can cause serious side effects including:

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez l'un des problèmes dans la liste ci-dessus. Dites à votre fournisseur de soins de santé que vous prenez le Jentadueto avant de subir des tests de chirurgie ou de rayons X. Votre professionnel de la santé peut décider d'arrêter votre Jentadueto pendant un certain temps si vous avez une intervention chirurgicale ou certains tests de rayons X. Jentadueto peut avoir d'autres effets secondaires graves. Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Jentadueto?

Arrêtez de prendre Jentadueto et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez de la douleur dans votre estomac (abdomen) qui est grave et qui ne disparaîtra pas. La douleur peut être ressentie de votre abdomen à votre dos. La douleur peut se produire avec ou sans vomissements. Il peut s'agir de symptômes de pancréatite.

1. Acidose lactique. Le chlorhydrate de metformine (HCL) L'un des médicaments du Jentadueto peut provoquer une maladie rare mais grave appelée acidose lactique (une accumulation d'acide lactique dans le sang) qui peut provoquer la mort. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée dans un hôpital.

   Arrêtez de prendre le Jentaduto et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous obtenez l'un des symptômes suivants d'acidose lactique:

   Vous avez plus de chances d'obtenir une acidose lactique avec Jentaduto si vous:

   • se sentir très faible et fatigué
   • avoir des douleurs musculaires inhabituelles (pas normales)
   • avoir du mal à respirer
   • ont des problèmes d'estomac ou intestinaux inexpliqués avec les nausées et les vomissements ou la diarrhée
   • avoir une somnolence inhabituelle ou dormir plus longtemps que d'habitude
   • se sentir froid surtout dans vos bras et vos jambes
   • se sentir étourdi ou étourdi
   • avoir un rythme cardiaque lent ou irrégulier
   • avoir de graves problèmes rénaux.
   • avoir des problèmes de foie.
   • Buvez beaucoup d'alcool (très souvent ou à court terme de consommation excessive).
   • Soyez déshydraté (perdez une grande quantité de liquides corporels). Cela peut se produire si vous êtes malade d'une fièvre vomissements ou de diarrhée. La déshydratation peut également se produire lorsque vous transpirez beaucoup avec une activité ou de l'exercice et ne pas boire suffisamment de liquides.
   • avoir certains tests de rayons X avec des colorants injectables ou des agents de contraste.
   • subir une intervention chirurgicale ou d'autres procédures pour lesquelles vous devez restreindre la quantité de nourriture et de liquide que vous mangez et buvez.
   • avoir une insuffisance cardiaque congestive.
   • avoir un crise cardiaque infection sévère ou accident vasculaire cérébral.
   • ont 65 ans ou plus.
2. Inflammation du pancréas (pancréatite) ce qui peut être sévère et conduire à la mort. Certains problèmes médicaux vous rendent plus susceptible d'obtenir une pancréatite.

   Avant de commencer à prendre Jentaduto Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez déjà eu:

   • Inflammation de votre pancréas (pancréatite)
   • Une histoire d'alcoolisme
   • Des pierres dans votre vésicule biliaire ( calculs biliaires )
   • taux de triglycérides sanguins élevés

Qu'est-ce que Jentaduto?

• Gentil is a prescription medicine that contains 2 diabetes medicines linagliptin (TRADJENTA) et metformine HCl. Gentil can be used along with diet et exercise to lower blood sugar in adults with Diabète de type 2 mellitus.
• Gentil is not for people with type 1 diabetes mellitus.
• Si vous avez eu une pancréatite dans le passé, on ne sait pas si vous avez plus de chances d'obtenir une pancréatite pendant que vous prenez le Jentadueto.
• On ne sait pas si le Jentaduto est sûr et efficace chez les enfants.

Qui ne devrait pas prendre Jentaduto?

Ne prenez pas Jentaduto si vous:

Si vous avez l'un de ces symptômes, arrêtez de prendre Jentadueto et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche.

• avoir de graves problèmes rénaux.
• avoir un condition called metabolic acidosis or diabetic ketoacidosis (increased ketones in the blood or urine).
• sont allergiques à la metformine de la linagliptine (Tradjenta) ou de l'un des ingrédients de Jentadueto. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients à JentaDueto.

  Les symptômes d'une réaction allergique grave au Jentadueto peuvent inclure:

  • cutané démangeaissement s'écaillant ou épluche
  • Patchs rouges surélevés sur votre peau (ruches)
  • gonflement de votre visage lèvres langue et gorge qui peuvent causer des difficultés à respirer ou à avaler
  • difficulté à avaler ou à respirer

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Jentaduto?

Avant de prendre Jentadueto, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont ou ont eu une inflammation de votre pancréas (pancréatite).
• avoir des problèmes rénaux.
• avoir des problèmes de foie.
• avoir des problèmes cardiaques, y compris l'insuffisance cardiaque congestive.
• ont 65 ans ou plus.
• Buvez de l'alcool très souvent ou buvez beaucoup d'alcool à court terme (consommation excessive).
• vont obtenir une injection d'agents de colorant ou de contraste pour une procédure de rayons X. Jentadueto peut devoir être arrêté pendant une courte période. Parlez à votre fournisseur de soins de santé du moment où vous devez arrêter Jentaduto et quand vous devriez recommencer le Jentaduto. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Jentadueto?
• Avoir un diabète sucré de type 1. Jentadueto ne doit pas être utilisé pour traiter les personnes atteintes de diabète sucré de type 1.
• ont de faibles niveaux de vitamine B12 dans votre sang.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Jentadueto nuire à votre bébé à naître. Si vous êtes enceinte, parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant que vous êtes enceinte.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Jentadueto peut passer dans votre lait maternel et nuire à votre bébé. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez le Jentaduto.
• sont une personne qui n'a pas traversé ménopause (Preménopause) qui n'a pas de règles régulièrement ou pas du tout. Le Jentadueto peut provoquer la libération d'un œuf d'un ovaire chez une personne (ovulation). Cela peut augmenter vos chances de tomber enceinte. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous tombez enceinte en prenant Jentadueto.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Gentil may affect the way other medicines work et other medicines may affect how Gentil works. Know the medicines you take. Keep a list of them to show your healthcare provider et pharmacist when you get a new medicine.

Comment devrais-je prendre Jentadueto?

• Prenez JentaDueto exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Prenez le Jentaduto 2 fois par jour avec des repas. Prendre le Jentaduto avec des repas peut réduire vos chances d'avoir un estomac bouleversé.
• Si vous manquez une dose, prenez-le avec de la nourriture dès que vous vous en souvenez. Si vous ne vous en souvenez pas tant qu'il n'est pas temps pour votre prochaine dose, sautez la dose manquée et revenez à votre horaire régulier. Ne prenez pas 2 doses de Jentadueto en même temps.
• Si vous prenez trop de Jentadueto, appelez votre fournisseur de soins de santé ou votre centre de contrôle du poison local ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.
• Votre professionnel de la santé peut vous dire de prendre le Jentadueto avec d'autres médicaments contre le diabète. La basse glycémie peut se produire plus souvent lorsque le Jentaduto est pris avec certains autres médicaments contre le diabète. Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Jentadueto?
• Votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier dans quelle mesure vos reins fonctionnent avant et pendant votre traitement avec Jentadueto.

Que dois-je éviter en prenant Jentadueto?

Évitez de boire de l'alcool très souvent ou de boire beaucoup d'alcool dans un court laps de temps (consommation excessive). Cela peut augmenter vos chances d'obtenir des effets secondaires graves.

Quels sont les effets secondaires possibles de Jentadueto?

Gentil may cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Jentadueto?
• Basse glycémie (hypoglycémie). Si vous prenez le Jentadueto avec un autre médicament qui peut provoquer une glycémie faible telle qu'une sulfonylurée ou une insuline, votre risque de faire baisser la glycémie est plus élevé. La dose de votre médicament ou de votre insuline sulfonylurée peut devoir être abaissée pendant que vous prenez le Jentadueto. Les signes et symptômes de la glycémie faible peuvent inclure:
  • mal de tête
  • rythme cardiaque rapide
  • irritabilité
  • vertiges
  • somnolence
  • transpiration
  • faim
  • confusion
  • faiblesse
  • trembler ou se sentir nerveux
• Allergique (hypersensibilité) réactions. Des réactions allergiques graves se sont produites chez des personnes qui prennent le Jentaduto. Les symptômes peuvent inclure:
  • gonflement de votre visage lèvres la langue de la langue et d'autres zones sur votre peau
  • des zones rouges surélevées sur votre peau (ruches)
  • difficulté à avaler ou à respirer
  • cutané démangeaissement s'écaillant ou épluche

Si vous avez l'un de ces symptômes, arrêtez de prendre Jentadueto et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche.

• Faible vitamine B12 (carence en vitamine B12). L'utilisation de la metformine pendant de longues périodes peut entraîner une diminution de la quantité de vitamine B12 dans votre sang, surtout si vous avez déjà eu des taux sanguins à faible vitamine B12. Votre fournisseur de soins de santé peut effectuer des tests sanguins pour vérifier vos niveaux de vitamine B12.
• Douleurs articulaires. Certaines personnes qui prennent de la linagliptine l'un des médicaments de Jentadueto peuvent développer des douleurs articulaires qui peuvent être graves. Appelez votre fournisseur de soins de santé si vous avez des douleurs articulaires intenses.
• Réaction cutanée. Certaines personnes qui prennent des médicaments appelés inhibiteurs du DPP-4 L'un des médicaments du Jentadueto peut développer une réaction cutanée appelée pemphigoïde bulle qui peut nécessiter un traitement dans un hôpital. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous développez des cloques ou la ventilation de la couche extérieure de votre peau (érosion). Votre professionnel de la santé peut vous dire d'arrêter de prendre Jentaduto.
• Insuffisance cardiaque. L'insuffisance cardiaque signifie que votre cœur ne pompe pas assez bien le sang.

Avant de commencer à prendre Jentaduto Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez déjà eu une insuffisance cardiaque ou si vous avez des problèmes avec vos reins. Contactez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous présentez l'un des symptômes suivants:

• Un essoufflement croissant ou des difficultés à respirer surtout lorsque vous vous allongez
• gonflement ou rétention de liquide surtout dans les pieds des chevilles ou des jambes
• une augmentation inhabituellement rapide du poids
• fatigue inhabituelle

Il peut s'agir de symptômes d'insuffisance cardiaque.

Les effets secondaires les plus courants du Jentadueto comprennent:

• nez étouffant ou coulant et mal de gorge
• diarrhée

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des effets secondaires qui vous dérangent ou qui ne disparaissent pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Jentadueto. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

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Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker le Jentaduto?

• Stockez le Jentadueto à température ambiante entre 68 ° F et 77 ° F (20 ° C et 25 ° C).
• Gardez les comprimés à sec.
• Gardez le Jentaduto et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Jentadueto.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas le Jentadueto pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas le Jentadueto à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Jentadueto qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Jentadueto?

Ingrédients actifs: linagliptine et metformine hcl

Ingrédients inactifs: arginine colloïdal silicium dioxyde copovidone maïs amidon hypromellose magnésium stéarate propylène glycol talc titane dioxyde

2,5 mg / 500 mg et 2,5 mg / 850 mg comprimés contiennent également de l'oxyde ferrique jaune.

2,5 mg / 850 mg et 2,5 mg / 1000 mg comprimés contiennent également de l'oxyde ferrique rouge.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.