Levétiracetam

L'USP d'injection de lévétiracétam est un médicament antiépileptique disponible comme une solution stérile incolore claire (100 mg / ml) pour l'administration intraveineuse.

Le nom chimique du lévétiracétam USP un seul éantiomère est (-) - (s) -α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine acétamide sa formule moléculaire est C ₈ H ₁₄ N ₂ O ₂ et son poids moléculaire est de 170,21. Le lévétiracétam USP est chimiquement sans rapport avec les médicaments antiépileptiques existants (AED). Il a la formule structurelle suivante:

Les pastilles de nicotine augmentent-elles la tension artérielle

Le lévétiracetam USP est une poudre cristalline blanche à presque blanche. Il est très soluble dans l'eau soluble en acétonitrile et pratiquement insoluble dans l'hexane.

L'injection de lévétiracétam USP contient 100 mg de lévétiracétam par ml. Il est fourni dans des flacons à usage unique de 5 ml contenant 500 mg d'eau de lévétiracétam pour l'injection 45 mg de chlorure de sodium et tamponné à environ pH 5,5 avec de l'acide acétique glaciaire et 8,2 mg de trihydrate d'acétate de sodium. L'injection de lévétiracétam USP doit être diluée avant la perfusion intraveineuse [voir Posologie et administration ].

Utilisations pour le lévetiracetam

Le lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium est un médicament antiépileptique indiqué pour les patients adultes (16 ans et plus) lorsque l'administration orale n'est temporairement pas possible.

Saisies de début partiel

Le lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium est indiqué comme un traitement complémentaire dans le traitement des crises de début partiel chez les adultes atteints d'épilepsie.

Saisies myocloniques chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique juvénile

Le lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium est indiqué comme un traitement complémentaire dans le traitement des crises myocloniques chez les adultes atteints d'épilepsie myoclonique juvénile.

Crises de tonique-clonic généralisées primaires

Le lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium est indiqué comme un traitement complémentaire dans le traitement des crises généralisées toniques-cloniques généralisées chez les adultes atteints d'épilepsie généralisée idiopathique.

Dosage pour le lévetiracetam

Informations générales - administration

Le lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium est pour une utilisation intraveineuse uniquement. Il est disponible en trois concentrations différentes sac à dose 100 ml contenant chacune une dose totale différente d'levetiracétam: 500 mg (5 mg / ml) 1000 mg (10 mg / ml) or1500 mg (15 mg / ml).

Un seul sac de 100 ml doit être administré par voie intraveineuse de 15 minutes de perfusion de 15 minutes.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Le lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium ne doit pas être dilué davantage avant l'utilisation. Toute partie inutilisée du lévétiracétam dans le contenu d'injection de chlorure de sodium doit être jetée.

Exposition initiale à le lévétiracetam

Le lévétiracétam peut être initié avec une administration intraveineuse ou orale.

Saisies de début partiel

Dans les essais cliniques de levitacétam orale, des doses quotidiennes de 1000 mg 2000 mg et 3000 mg données comme une dosage deux fois par jour se sont révélées efficaces. Bien que dans certaines études, il y ait eu une tendance à une plus grande réponse avec une dose plus élevée [voir Études cliniques ] Une augmentation cohérente de la réponse avec une dose accrue n'a pas été démontrée.

Le traitement doit être lancé avec une dose quotidienne de 1000 mg / jour donnée à titre de dosage deux fois par jour (500 mg deux fois par jour). Des incréments de dosage supplémentaires peuvent être donnés (1000 mg / jour supplémentaires toutes les 2 semaines) à une dose quotidienne maximale recommandée de 3000 mg. Des doses supérieures à 3000 mg / jour ont été utilisées dans des études ouvertes avec des comprimés de lévétiracétam pendant des périodes de 6 mois et plus. Il n'y a aucune preuve que des doses supérieures à 3000 mg / jour conféraient un avantage supplémentaire.

Saisies myocloniques chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique juvénile

Le traitement doit être initié avec une dose de 1000 mg / jour donnée comme une possibilité de dosage deux fois par jour (500 mg deux fois par jour). La posologie doit être augmentée de 1000 mg / jour toutes les 2 semaines jusqu'à la dose quotidienne recommandée de 3000 mg. L'efficacité des doses inférieures à 3000 mg / jour n'a pas été étudiée.

Crises de tonique-clonic généralisées primaires

Le traitement doit être initié avec une dose de 1000 mg / jour donnée comme une possibilité de dosage deux fois par jour (500 mg deux fois par jour). La posologie doit être augmentée de 1000 mg / jour toutes les 2 semaines jusqu'à la dose quotidienne recommandée de 3000 mg. L'efficacité des doses inférieures à 3000 mg / jour n'a pas été suffisamment étudiée.

Passer à un dosage intraveineux

Lors du passage du lévetiracétam oral, la dose intraveineuse quotidienne totale initiale du lévétiracétam devrait être équivalente à la dose quotidienne totale et à la fréquence du lévétiracétam oral.

Passant à l'administration orale

À la fin de la période de traitement intraveineuse, le patient peut être passé à l'administration orale de levétiracétam à la dose quotidienne équivalente et à la fréquence de l'administration intraveineuse.

Patients adultes atteints de fonction rénale altérée

Le dosage de levétiracétam doit être individualisé en fonction de l'état de la fonction rénale du patient. Les doses recommandées et le réglage de la dose pour les adultes sont présentés dans le tableau 1. Pour utiliser ce tableau de dosage, une estimation de la clairance de la créatinine du patient (CLCR) en ML / min est nécessaire.

Tableau 1: régime d'ajustement de dosage pour les patients adultes présentant une fonction rénale altérée

Pour les doses (par exemple 250 mg et 750 mg) non réalisables avec les forces du produit disponibles en utilisant la technique aseptique, retirez la dose appropriée (voir tableau 1) à partir d'un sac commercial intact et placez la dose mesurée dans un sac de perfusion stérile vide séparé. Administrer la dose préparée par perfusion intraveineuse sur une période de 15 minutes. La partie inutilisée du sac commercial d'origine doit être jetée. Ne stockez ni ne réutilisez.

Compatibilité avec d'autres médicaments antiépileptiques

Le lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium se révèle être physiquement compatible et chimiquement stable pendant au moins 24 heures lorsqu'il est mélangé avec du lorazépam diazépam et du valproate de sodium et stocké à température ambiante contrôlée de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F). Il n'y a pas de données pour soutenir la compatibilité physique de l'injection de lévétiracétam avec des médicaments antiépileptiques qui ne sont pas répertoriés ci-dessus.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Sacs à dose unique de 100 ml de lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium qui contiennent:

• 500 mg de lévétiracétam dans une injection de chlorure de sodium à 0,82% (500 mg / 100 ml)
• 1000 mg de lévétiracétam dans une injection de chlorure de sodium à 0,75% (1000 mg / 100 ml)
• 1500 mg de lévétiracétam dans 0,54% d'injection de chlorure de sodium (1500 mg / 100 ml)

Stockage et manipulation

Levétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium est une solution stérile incolore claire qui est disponible dans un sac double port de 100 ml d'une seule dose avec un écrasant en aluminium. La fermeture du conteneur n'est pas faite avec du latex en caoutchouc naturel. Il est disponible dans les présentations suivantes:

Stockage

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Fabriqué par: Gland Pharma Limited D.P.Pally Dundigal Post Hyderabad -500-043 India. Distributeur: Dr Reddy's Laboratorln Inc. Princeton NJ 08540. Révisé: déc 2017

Effets secondaires pour le lévetiracetam

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées plus en détail dans d'autres sections d'étiquetage:

• Réactions psychiatriques [voir Avertissements et précautions ]
• Somnolence et fatigue [voir Avertissements et précautions ]
• Anaphylaxie et œdème de l'angio Avertissements et précautions ]
• Réactions dermatologiques graves [voir Avertissements et précautions ]
• Difficultés de coordination [voir Avertissements et précautions ]
• Saisies de retrait [voir Avertissements et précautions ]
• Anomalies hématologiques [voir Avertissements et précautions ]
• Contrôle des crises pendant la grossesse [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les effets indésirables résultant de l'utilisation de l'injection de levétiracétam incluent tous ceux rapportés pour les comprimés de levétiracétam et la solution orale. Les doses équivalentes de lévétiracétam intraveineuse (iv) et de lévétiracétam orale entraînent un CMAX CMIN équivalent et une exposition systémique totale au lévétiracétam lorsque le lévetiracétam IV est administré comme une perfusion de 15 minutes.

Le prescripteur doit être conscient que les chiffres de l'incidence des effets indésirables dans les tableaux suivants obtenus lorsque le lévétiracétam a été ajouté à une thérapie concomitante des DEA ne peut pas être utilisé pour prédire la fréquence des effets indésirables au cours de la pratique médicale habituelle où les caractéristiques des patients et d'autres facteurs peuvent différer de ceux qui préviennent pendant les essais cliniques. De même, les fréquences citées ne peuvent pas être directement comparées aux chiffres obtenus à partir d'autres recherches cliniques impliquant différents traitements ou enquêteurs. Une inspection de ces fréquences fournit cependant au prescripteur une base pour estimer la contribution relative des facteurs de médicament et de non-médicament aux incidences sur les réactions indésirables dans la population étudiée.

Saisies de début partiel

Dans des études cliniques contrôlées utilisant des comprimés de lévétiracétam chez des adultes présentant des crises de début partiel Les réactions indésirables les plus courantes chez les patients adultes recevant du lévétiracétam en combinaison avec d'autres DEA pour les événements avec des taux supérieurs au placebo étaient une infection à la somnolence asthénie et des étourdissements.

Parmi les réactions indésirables les plus courantes chez les adultes subissant des crises de début partiel, la somnolence et les étourdissements d'asthénie se sont produits principalement au cours des 4 premières semaines de traitement par le lévétiracétam.

Le tableau 2 répertorie les effets indésirables qui se sont produits chez au moins 1% des patients atteints d'épilepsie adultes recevant des comprimés de lévétiracétam dans des études contrôlées par placebo et étaient numériquement plus fréquents que chez les patients traités par placebo. Dans ces études, le lévétiracétam ou le placebo ont été ajoutés à une thérapie AED simultanée. Les effets indésirables étaient généralement légers à modérés en intensité.

Tableau 2: Incidence (%) des effets indésirables des études supplémentaires contrôlées par placebo chez les adultes subissant des crises de début partiel par système corporel (des réactions indésirables se sont produites chez au moins 1% des patients traités par le lévétiracétam et se sont produits plus fréquemment que les patients traités par placebo)

Dans des études cliniques adultes contrôlées utilisant des comprimés de lévétiracétam, 15% des patients recevant du lévétiracétam et 12% recevant un placebo ont arrêté ou ont subi une réduction de la dose à la suite d'une réaction indésirable. Le tableau 3 répertorie les effets indésirables les plus courants (> 1%) qui ont entraîné une interruption ou une réduction de la dose et qui s'est produit plus fréquemment chez les patients traités par le lévétiracétam que chez les patients traités par placebo. Le tableau 3 répertorie les effets indésirables les plus courants (> 1%) qui ont entraîné une arrêt ou une réduction de la dose et qui se sont produits plus fréquemment chez les patients traités par le lévétiracétam que chez les patients traités par placebo.

Tableau 3: Réactions indésirables qui ont le plus souvent entraîné l'arrêt ou la réduction de la dose qui s'est produite plus fréquemment chez les patients traités par le lévétiracétam dans des études contrôlées par placebo chez des patients adultes souffrant de crises de début partiel

Saisies myocloniques

Bien que le schéma des effets indésirables de cette étude semble quelque peu différent de celui observé chez les patients présentant des crises partielles, cela est probablement dû au nombre beaucoup plus petit de patients dans cette étude par rapport aux études de crises partielles. Le modèle de réaction indésirable pour les patients atteints de JME devrait être essentiellement le même que pour les patients présentant des crises partielles. Dans l'étude clinique contrôlée utilisant des comprimés de lévétiracétam chez les patients atteints de crises myocloniques, les réactions indésirables les plus courantes chez les patients utilisant le lévétiracétam en combinaison avec d'autres DEA pour les événements avec des taux supérieurs au placebo étaient des douleurs au cou de la somnolence et de la pharyngite.

Le tableau 4 répertorie les effets indésirables qui se sont produits chez au moins 5% des patients juvéniles myocloniques d'épilepsie souffrant de crises myocloniques traitées avec des comprimés de lévétiracétam et étaient numériquement plus fréquents que chez les patients traités par placebo. Dans cette étude, le lévétiracétam ou le placebo ont été ajoutés à une thérapie concomitante AED. Les effets indésirables étaient généralement légers à modérés en intensité.

Tableau 4: Incidence (%) des effets indésirables dans une étude complémentaire contrôlée par placebo chez les patients présentant des crises myocloniques par système corporel (des réactions indésirables se sont produites chez au moins 5% des patients traités par le lévétiracétam et se sont produits plus fréquemment que les patients traités par placebo)

Dans l'étude contrôlée par placebo utilisant des comprimés de lévétiracétam chez les patients atteints de JME 8% des patients recevant du lévétiracétam et 2% recevant un placebo ont été interrompus ou ont subi une réduction de la dose à la suite d'une réaction indésirable. Les effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt ou à la réduction de la dose et qui se sont produits plus fréquemment chez les patients traités par le lévétiracétam que chez les patients traités par placebo sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5: Réactions indésirables qui ont été réduites dans l'arrêt ou la réduction de la dose qui se sont produites plus fréquemment chez les patients traités par le lévétiracétam dans l'étude contrôlée par placebo chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique juvénile

Crises de tonique-clonic généralisées primaires

Bien que le schéma des effets indésirables de cette étude semble quelque peu différent de celui observé chez les patients présentant des crises partielles, cela est probablement dû au nombre beaucoup plus petit de patients dans cette étude par rapport aux études de crises partielles. Le schéma de réaction indésirable pour les patients atteints de crises primaires généralisées toniques-cloniques (PGTC) devrait être essentiellement la même que pour les patients présentant des crises partielles.

Dans l'étude clinique contrôlée qui comprenait des patients atteints de crises de PGTC, la réaction indésirable la plus courante chez les patients recevant une formulation orale de lévétiracétam en combinaison avec d'autres DEA pour les événements avec des taux supérieurs au placebo était la nasopharyngite.

Le tableau 6 répertorie les effets indésirables qui se sont produits chez au moins 5% des patients atteints d'épilepsie généralisés idiopathiques subissant des crises de PGTC traitées par le lévétiracétam et étaient numériquement plus fréquentes que chez les patients traités par placebo. Dans cette étude, le lévétiracétam ou le placebo ont été ajoutés à une thérapie concomitante AED.

Tableau 6: Incidence (%) des effets indésirables dans une étude complémentaire contrôlée par placebo chez les patients présentant des crises de PGTC par la classe d'organes du système MEDDRA (les effets indésirables se sont produits chez au moins 5% des patients traités par le lévétiracétam et se sont produits plus fréquemment que les patients traités par placebo)

Dans l'étude contrôlée par placebo, 5% des patients recevant du lévétiracétam et 8% recevant un placebo ont arrêté ou ont subi une réduction de dose pendant la période de traitement en raison d'une réaction indésirable.

Cette étude était trop petite pour caractériser correctement les effets indésirables qui pouvaient entraîner l'arrêt du traitement dans cette population. Il est prévu que les effets indésirables qui entraîneraient l'arrêt dans cette population seraient similaires à ceux entraînant l'arrêt dans d'autres essais d'épilepsie (voir les tableaux 3 et 5).

De plus, les effets indésirables suivants ont été observés dans d'autres études adultes contrôlées sur le lévétiracétam: troubles des troubles de l'équilibre dans l'attention des troubles de la mémoire de l'eczéma Myalgie et vision floue.

Comparaison de l'âge et de la race de genre

Le profil global de réaction indésirable du lévétiracétam était similaire entre les femmes et les mâles. Les données sont insuffisantes pour soutenir une déclaration concernant la distribution des effets indésirables par âge et race.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de levétiracétam. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

En plus des effets indésirables énumérés ci-dessus [voir Effets indésirables ] Les effets indésirables suivants ont été signalés chez les patients recevant du levétiracétam commercialisé dans le monde entier. La liste est alphabétisée: une fonction hépatique anormale Test de la référence rénale aiguë Anaphylaxie Angio-œdème de l'œdème de la chorégraphie Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (robe) Dyskinésie érythème multiforme multiforme hépatite hépatite hyponatrémique de la répression musculaire de la pancréatite) thrombocytopénie et perte de poids. L'alopécie a été signalée avec l'utilisation du lévétiracétam; La récupération a été observée dans la majorité des cas où le lévétiracétam a été interrompue.

Interactions médicamenteuses pour levetiracetam

Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le lévétiracétam ou ses principaux médicaments métabolites et concomitants via des isoformes hépatiques humaines du cytochrome P450 époxyde hydrolase UDP-glucuronidation enzymes pglycoprotéine ou sécrétion tubulaire rénale [ Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour le lévetiracetam

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour le lévetiracetam

Réactions psychiatriques

Chez certains patients, le lévétiracétam provoque des anomalies comportementales. Les incidences d'anomalies comportementales dans les études de crise tonique-clonicy-clonic myocloniques et primaires étaient comparables à celles des études de crise de début partiel adulte.

Au total, 13,3% des patients traités par le lévétiracétam adulte, contre 6,2% des patients placebo ont présenté des symptômes comportementaux non psychotiques (signalé comme agression de l'agitation anxiété apathie dépersonnalisation de la dépression de dépression hostilité émotionnelle hostilité et nervosité).

Au total, 1,7% des patients traités par le lévétiracétam adulte ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables comportementaux contre 0,2% des patients placebo. La dose de traitement a été réduite chez 0,8% des patients traités par le lévétiracétam adulte et chez 0,5% des patients placebo.

Un pour cent des patients traités par le lévétiracétam adulte présentent des symptômes psychotiques, contre 0,2% des patients placebo.

Deux (NULL,3%) patients traités par le lévétiracétam adulte ont été hospitalisés et leur traitement a été interrompu en raison de la psychose. Les deux événements ont signalé que la psychose s'est développée au cours de la première semaine de traitement et a résolu dans les 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Les signes et symptômes psychiatriques ci-dessus doivent être surveillés.

Somnolence And Fatigue

Chez certains patients, le lévétiracétam provoque une somnolence et une fatigue. Les incidences de somnolence et de fatigue fournies ci-dessous proviennent d'études de crise de début partiel adulte contrôlées. En général, les incidents de somnolence et de fatigue dans les études toniques-clonicy-cloniques myocloniques et primaires étaient comparables à celles des études de crise de début partiel adulte.

Dans des essais contrôlés de patients adultes atteints d'épilepsie, des crises de début partiel 14,8% des patients traités par le lévétiracétam ont signalé une somnolence contre 8,4% des patients placebo. Il n'y avait pas de réponse à la dose claire jusqu'à 3000 mg / jour. Dans une étude où il n'y avait pas de titration environ 45% des patients recevant 4000 mg / jour signalés par une somnolence.

La somnolence a été considérée comme grave chez 0,3% des patients traités contre 0% dans le groupe placebo. Environ 3% des patients traités par le lévétiracétam ont interrompu le traitement en raison de la somnolence contre 0,7% des patients placebo. Chez 1,4% des patients traités et chez 0,9% des patients placebo, la dose a été réduite tandis que 0,3% des patients traités ont été hospitalisés en raison de la somnolence.

Dans des essais contrôlés de patients adultes atteints d'épilepsie, des crises de début partielle 14,7% des patients traités par le lévétiracétam ont signalé une asthénie contre 9,1% des patients placebo. Le traitement a été interrompu en raison de l'Asthénie chez 0,8% des patients traités par rapport à 0,5% des patients placebo. Chez 0,5% des patients traités et chez 0,2% des patients placebo, la dose a été réduite en raison de l'Asthénie.

Somnolence et asthenia occurred most frequently within the first 4 weeks of treatment.

Les patients doivent être surveillés pour ces signes et symptômes et ont conseillé de ne pas conduire ou d'exploiter des machines jusqu'à ce qu'ils aient acquis une expérience suffisante sur le lévetiracétam pour évaluer si elle affecte négativement leur capacité à conduire ou à exploiter des machines.

Anaphylaxie et œdème de l'angio

Levétiracetam can cause anaphylaxis or angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs et symptoms in cases reported in the postmarketing setting with levetiracetam have included hypotension hives rash respiratory distress et swelling of the face lip mouth eye tongue throat et feet. In some reported cases reactions were life-threatening et required emergency treatment. If a patient develops signs or symptoms of anaphylaxis or angioedema levetiracetam should be discontinued et the patient should seek immediate medical attention.

Levétiracetam should be discontinued permanently if a clear alternative etiology for the reaction cannot be established [see Contre-indications ].

Réactions dermatologiques graves

Des réactions dermatologiques graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (dix) ont été signalées chez les patients traités par le lévétiracétam. Le temps médian d'apparition serait de 14 à 17 jours, mais des cas ont été signalés au moins quatre mois après le début du traitement. La récidive des réactions de la peau graves après la recharge avec le levetacétam a également été signalée. Le lévétiracetam doit être interrompu au premier signe d'une éruption cutanée à moins que l'éruption cutanée ne soit clairement liée à la drogue. Si les signes ou les symptômes suggèrent que l'utilisation de SJ / dix de ce médicament ne doit pas être repris et que le traitement alternatif doit être pris en compte.

Difficultés de coordination

Des difficultés de coordination n'ont été observées que dans les études de crise de début partiel adulte. Au total, 3,4% des patients traités par le lévétiracétam adulte ont connu des difficultés de coordination (signalées comme une démarche ou une incoordination anormales de l'ataxie par rapport à 1,6% des patients placebo. Au total, 0,4% des patients des essais contrôlés ont interrompu le traitement de lévétiracétam dus à l'ataxie par rapport à 0% des patients placebo. Chez 0,7% des patients traités et chez 0,2% des patients placebo, la dose a été réduite en raison de difficultés de coordination tandis que l'un des patients traités a été hospitalisé en raison de l'aggravation de l'ataxie préexistante. Ces événements se sont produits le plus souvent au cours des 4 premières semaines de traitement.

Les patients doivent être surveillés pour ces signes et symptômes et ont conseillé de ne pas conduire ou d'exploiter des machines jusqu'à ce qu'ils aient acquis une expérience suffisante sur le lévetiracétam pour évaluer si elle affecte négativement leur capacité à conduire ou à exploiter des machines.

Saisies de retrait

Les médicaments antiépileptiques, y compris le lévétiracétam, doivent être retirés progressivement pour minimiser le potentiel d'une fréquence de crise accrue.

Anomalies hématologiques

Levétiracetam can cause hematologic abnormalities. Hematologic abnormalities occurred in clinical trials et included decreases in red blood cells count (RBC) hemoglobin et hematocrit et increases in eosinophil counts. Decreased white blood cells count (WBC) et neutrophil counts also occurred in clinical trials. Cases of agranulocytosis have been reported in the postmarketing setting.

Saisies de début partiel

Dans des études cliniques contrôlées utilisant une formulation orale de lévétiracétam chez les patients adultes présentant des crises de début partiel mineures mais statistiquement significatives par rapport au placebo dans les globules rouges moyens (NULL,03 ã— 10 ⁶ / mm³) L'hémoglobine moyenne (NULL,09 g / dL) et l'hématocrite moyen (NULL,38%) ont été observés chez les patients traités par le lévétiracétam.

Au total, 3,2% des patients traités par le lévétiracétam et 1,8% des patients traités par placebo en avaient au moins un peut-être significatif (≤2,8 ã— 10 ⁹ / L) diminution du WBC et 2,4% des patients traités par le lévétiracétam et 1,4% des patients traités par placebo avaient au moins un peut-être significatif (≤1,0 ã— 10 ⁹ / L) diminution du nombre de neutrophiles. Parmi les patients traités par le lévétiracétam avec un faible nombre de neutrophiles, tout sauf un a augmenté vers ou vers une base avec un traitement continu. Aucun patient n'a été interrompu secondaire à un faible nombre de neutrophiles.

Épilepsie myoclonique juvénile

Bien qu'il n'y ait pas eu d'anomalies hématologiques évidentes observées chez les patients atteints de JME, le nombre limité de patients rend la conclusion provisoire. Les données des patients de crise partielle doivent être considérées comme pertinentes pour les patients JME.

Contrôle des crises pendant la grossesse

Les changements physiologiques peuvent diminuer progressivement les taux plasmatiques de lévétiracétam tout au long de la grossesse. Cette diminution est plus prononcée au cours du troisième trimestre. Il est recommandé que les patients soient surveillés soigneusement pendant la grossesse.

Une surveillance étroite devrait se poursuivre pendant la période post-partum, surtout si la dose a été modifiée pendant la grossesse.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les rats ont été dosés avec du lévétiracétam dans le régime alimentaire pendant 104 semaines à des doses de 50 300 et 1800 mg / kg / jour. La dose la plus élevée est 6 fois la dose humaine quotidienne maximale recommandée (MRHD) de 3000 mg sur une base de mg / m² et a également fourni une exposition systémique (ASC) environ 6 fois celle par l'homme recevant le MRHD. Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité. Chez la souris, l'administration orale de lévétiracétam pendant 80 semaines (doses jusqu'à 960 mg / kg / jour) ou 2 ans (doses allant jusqu'à 4000 mg / kg / jour abaissées à 3000 mg / kg / jour après 45 semaines en raison de l'intolérabilité) n'a pas été associée à une augmentation des tumeurs. La dose la plus élevée testée chez la souris pendant 2 ans (3000 mg / kg / jour) est environ 5 fois la MRHD sur une base de mg / m².

Mutagenèse

Levétiracetam was not mutagenic in the Ames test or in mammalian cells in vitro in the Chinese hamster ovary/HGPRT locus assay. It was not clastogenic in an in vitro analysis of metaphase chromosomes obtained from Chinese hamster ovary cells or in an in vivo mouse micronucleus assay. The hydrolysis product et major human metabolite of levetiracetam (ucb L057) was not mutagenic in the Ames test or the in vitro mouse lymphoma assay.

Altération de la fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminin ou les performances de reproduction n'a été observé chez le rat à des doses orales jusqu'à 1800 mg / kg / jour (6 fois la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m ou d'exposition systémique [AUC]).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Levétiracetam blood levels may decrease during pregnancy [see Avertissements et précautions ].

Grossesse Category C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Dans les études animales, le lévétiracétam a produit des preuves de toxicité du développement, y compris les effets tératogènes à des doses similaires ou supérieures aux doses thérapeutiques humaines. Le lévétiracétam ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L'administration orale de lévétiracétam à des rats femelles tout au long de la grossesse et de la lactation a entraîné une augmentation des incidents d'anomalies squelettiques fœtales mineures et de la progéniture retardée avant et / ou postnatale à des doses ≥350 mg / kg / jour (équivalent à la dose humaine maximale et à une mg de mg [MRHD] sur une base de mg / m² accrue et avec une mg de putalité et une mg de mg. Altérations comportementales à une dose de 1800 mg / kg / jour (6 fois le MRHD sur une base de mg / m²). La dose de développement sans effet était de 70 mg / kg / jour (NULL,2 fois le MRHD sur une base de mg / m). Il n'y avait pas de toxicité maternelle manifeste aux doses utilisées dans cette étude.

Oral administration of levetiracetam of pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in increased embryofetal mortality and increased incidences of minor fetal skeletal abnormalities at doses ≥600 mg/kg/day (4 times MRHD on a mg/m² basis) and in decreased fetal weights and increased incidences of fetal malformations at a dose of 1800 mg/kg/day (12 fois le MRHD sur une base de mg / m²). La dose de développement sans effet était de 200 mg / kg / jour (équivalent au MRHD sur une base de mg / m). Une toxicité maternelle a également été observée à 1800 mg / kg / jour.

Lorsque le lévétiracétam a été administré par voie orale à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse Les poids fœtaux ont été diminués et l'incidence des variations squelettiques fœtales a été augmentée à une dose de 3600 mg / kg / jour (12 fois le MRHD). 1200 mg / kg / jour (4 fois le MRHD) était une dose de développement sans effet. Il n'y avait aucune preuve de toxicité maternelle dans cette étude.

Le traitement des rats au cours du dernier tiers de la gestation et tout au long de la lactation n'a produit aucun effet de développement ou maternel défavorable à des doses allant jusqu'à 1800 mg / kg / jour (6 fois le MRHD sur une base de mg / m²).

Grossesse Registry

Pour fournir des informations concernant les effets de l'exposition in utero aux médecins d'injection de lévétiracétam, il est conseillé de recommander que les patients enceintes prenant l'injection de levétiracétam s'inscrivent dans le registre de grossesse antiépileptique nord-américain (NAAED). Cela peut être fait en appelant le numéro sans frais 1-888-233-2334 et doit être fait par les patients eux-mêmes. Des informations sur le registre peuvent également être trouvées sur le site Web https://www.aedpregnancyregistry.org

Travail et accouchement

L'effet du lévetiracétam sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.

Mères qui allaitent

Levétiracetam is excreted in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from levetiracetam a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'injection de lévétiracétam chez les patients de moins de 16 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Il y avait 347 sujets dans des études cliniques sur le lévétiracétam qui avaient 65 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Il n'y avait pas un nombre insuffisant de sujets âgés dans des essais contrôlés d'épilepsie pour évaluer adéquatement l'efficacité du lévétiracétam chez ces patients.

Levétiracetam is known to be substantially excreted by the kidney et the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection et it may be useful to monitor renal function. [see Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

La clairance du lévétiracétam est diminuée chez les patients souffrant de troubles rénaux et est corrélé avec la clairance de la créatinine [voir Pharmacologie clinique ]. Dosage adjustment is recommended for patients with impaired renal function et supplemental doses should be given to patients after dialysis [see Posologie et administration ].

Informations sur la surdose pour le lévetiracetam

Signes des symptômes et des résultats en laboratoire de surdosage aigu chez l'homme

La dose la plus élevée connue de lévétiracétam orale reçu dans le programme de développement clinique était de 6000 mg / jour. Autre que la somnolence, il n'y a pas eu de réactions indésirables dans les quelques cas connus de surdose dans les essais cliniques. Des cas d'agression d'agression de l'agitation de la somnolence au niveau de la dépression respiratoire de la conscience et du coma ont été observés avec des surdoses de levétiracétam dans l'utilisation de la post-commercialisation.

Gestion de la surdose

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour une surdose avec le lévétiracetam. Si une élimination indiquée du médicament non absorbé doit être tentée par des vomissements ou un lavage gastrique; Des précautions habituelles doivent être observées pour maintenir les voies respiratoires. Les soins généraux de soutien du patient sont indiqués, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Un centre de contrôle du poison certifié doit être contacté pour des informations à jour sur la gestion de la surdose avec le levétiracetam.

Hémodialyse

Les procédures d'hémodialyse standard entraînent une clairance significative du lévétiracétam (environ 50% en 4 heures) et doivent être prises en compte en cas de surdose. Bien que l'hémodialyse n'ait pas été réalisée dans les quelques cas connus de surdosage, il peut être indiqué par l'état clinique du patient ou chez les patients présentant une altération rénale significative.

Contre-indications pour le levétiracetam

Levétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium is contraindicated in patients with a hypersensitivity to levetiracetam. Reactions have included anaphylaxis et angioedema [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Levétiracetam

Mécanisme d'action

Le (s) mécanisme (s) précis par lequel le lévétiracétam exerce son effet antiépileptique est inconnu. L'activité antiépileptique du lévétiracétam a été évaluée dans un certain nombre de modèles animaux de crises d'épileptique. Le lévétiracétam n'a pas inhibé les crises uniques induites par une stimulation maximale avec un courant électrique ou des chimioconvulsivants différents et n'a montré qu'une activité minimale dans la stimulation sous-maximale et dans les tests de seuil. Une protection a cependant été observée contre l'activité généralisée secondairement à partir de crises focales induites par la pilocarpine et l'acide kaïnique Deux chimioconvulsivants qui induisent des crises qui imitent certaines caractéristiques des crises partielles du complexe humain avec généralisation secondaire. Le lévétiracétam a également présenté des propriétés inhibiteurs dans le modèle d'allumage chez le rat un autre modèle de crises partielles du complexe humain à la fois pendant le développement d'allumage et dans l'état entièrement allumé. La valeur prédictive de ces modèles animaux pour des types spécifiques d'épilepsie humaine est incertaine.

Des enregistrements in vitro et in vivo de l'activité épileptiforme de l'hippocampe ont montré que le lévétiracétam inhibe le tir de l'éclatement sans affecter l'excitabilité neuronale normale suggérant que le lévétiracétam peut prévenir sélectivement l'hypersynchronisation du tir de l'éclatement épileptiforme et la propagation de l'activité de saisie.

Levétiracetam at concentrations of up to 10 μM did not demonstrate binding affinity for a variety of known receptors such as those associated with benzodiazepines GABA (gamma-aminobutyric acid) glycine NMDA (N-methyl-Daspartate) re-uptake sites et second messenger systems. Furthermore in vitro studies have failed to find an effect of levetiracetam on neuronal voltage-gated sodium or T-type calcium currents et levetiracetam does not appear to directly facilitate GABAergic neurotransmission. However in vitro studies have demonstrated that levetiracetam opposes the activity of negative modulators of GABA- et glycine-gated currents et partially inhibits N-type calcium currents in neuronal cells.

Un site de liaison neuronale saturable et stéréosélectif dans le tissu cérébral du rat a été décrit pour le lévétiracétam. Les données expérimentales indiquent que ce site de liaison est la protéine de vésicule synaptique SV2A considérée comme impliquée dans la régulation de l'exocytose des vésicules. Bien que la signification moléculaire de la liaison du lévétiracétam à la protéine de vésicule synaptique SV2A ne soit pas comprise le lévétiracétam et les analogues apparentés ont montré un ordre de rang d'affinité pour SV2A qui était en corrélation avec la puissance de leur activité antiséizure chez les souris audiogéniques-cries. Ces résultats suggèrent que l'interaction du lévétiracétam avec la protéine SV2A peut contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.

Pharmacodynamique

Effets sur l'intervalle QTC

L'effet du lévétiracétam sur l'allongement du QTC a été évalué dans une étude croisée randomisée à double aveugle (moxifloxacine 400 mg) et à un contre-versebo contrôlé par placebo sur 52 sujets sains. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le plus grand QTC corrigé de base ajusté au placebo était inférieur à 10 millisecondes. Il n'y avait donc aucune preuve d'une prolongation significative du QTC dans cette étude.

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Pharmacocinétique

Les doses équivalentes de lévétiracétam intraveineuse (iv) et de lévétiracétam orale entraînent un CMAX CMIN équivalent et une exposition systémique totale au lévétiracétam lorsque le lévetiracétam IV est administré comme une perfusion de 15 minutes.

La pharmacocinétique du lévétiracétam a été étudiée chez des sujets adultes en bonne santé et des patients pédiatriques atteints de sujets âgés d'épilepsie et de sujets souffrant de troubles rénaux et hépatiques.

Aperçu

Levétiracetam is rapidly et almost completely absorbed after oral administration. Levétiracetam injection et tablets are bioequivalent. The pharmacokinetics of levetiracetam are linear et time-invariant with low intra- et inter-subject variability. Levétiracetam is not significantly protein-bound ( <10% bound) et its volume of distribution is close to the volume of intracellular et extracellular water. Sixty-six percent (66%) of the dose is renally excreted unchanged. The major metabolic pathway of levetiracetam (24% of dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group. It is not liver cytochrome P450 dependent. The metabolites have no known pharmacological activity et are renally excreted. Plasma half-life of levetiracetam across studies is approximately 6-8 hours. It is increased in the elderly (primarily due to impaired renal clearance) et in subjects with renal impairment.

Distribution

L'équivalence de l'injection de lévétiracétam et de la formulation orale a été démontrée dans une étude de biodisponibilité de 17 volontaires sains. Dans cette étude, le lévétiracétam 1500 mg a été dilué dans une solution saline stérile de 100 ml à 0,9% et a été infusée pendant 15 minutes. Le taux de perfusion sélectionné a fourni des concentrations plasmatiques de lévétiracétam à la fin de la période de perfusion similaires à celles obtenues à Tmax après une dose orale équivalente. Il est démontré que la perfusion intraveineuse de lévétiracétam 1500 mg est équivalente à des comprimés oraux de lévétiracétam 3 x 500 mg. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps du lévétiracétam a été démontré après 1500 mg de perfusion intraveineuse pendant 4 jours avec dosage de la soumission. L'AUC (0-12) à l'état d'équilibre était équivalent à AUCINF après une dose unique équivalente.

Levétiracetam et its major metabolite are less than 10% bound to plasma proteins; clinically significant interactions with other drugs through competition for protein binding sites are therefore unlikely.

Métabolisme

Levétiracetam is not extensively metabolized in humans. The major metabolic pathway is the enzymatic hydrolysis of the acetamide group which produces the carboxylic acid metabolite ucb L057 (24% of dose) et is not dependent on any liver cytochrome P450 isoenzymes. The major metabolite is inactive in animal seizure models. Two minor metabolites were identified as the product of hydroxylation of the 2-oxo-pyrrolidine ring (2% of dose) et opening of the 2oxopyrrolidine ring in position 5 (1% of dose). There is no enantiomeric interconversion of levetiracetam or its major metabolite.

Élimination

Levétiracetam plasma half-life in adults is 7 ± 1 hour et is unaffected by either dose route of administration or repeated administration. Levétiracetam is eliminated from the systemic circulation by renal excretion as unchanged drug which represents 66% of administered dose. The total body clearance is 0.96 mL/min/kg et the renal clearance is 0.6 mL/min/kg. The mechanism of excretion is glomerular filtration with subsequent partial tubular reabsorption. The metabolite ucb L057 is excreted by glomerular filtration et active tubular secretion with a renal clearance of 4 mL/min/kg. Levétiracetam elimination is correlated to creatinine clearance. Levétiracetam clearance is reduced in patients with renal impairment [see Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ]

Populations spécifiques

Âgé

Pharmacocinétique of levetiracetam were evaluated in 16 elderly subjects (age 61-88 years) with creatinine clearance ranging from 30 to 74 mL/min. Following oral administration of twice-daily dosing for 10 days total body clearance decreased by 38% et the half-life was 2.5 hours longer in the elderly compared to healthy adults. This is most likely due to the decrease in renal function in these subjects.

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité du lévétiracétam dans l'injection de chlorure de sodium chez les patients de moins de 16 ans n'ont pas été établies. Les niveaux de lévetiracétam de grossesse peuvent diminuer pendant la grossesse.

Genre

Levétiracetam Cmax et AUC were 20% higher in women (N=11) compared to men (N=12). However clearances adjusted for body weight were comparable.

Course

Les études pharmacocinétiques formelles des effets de la race n'ont pas été menées. Les comparaisons d'étude croisée impliquant des Caucasiens (n ​​= 12) et des Asiatiques (n = 12) montrent cependant que la pharmacocinétique du lévétiracétam était comparable entre les deux races. Parce que le lévétiracétam est principalement excrété de manière renommée et qu'il n'y a pas de différences raciales importantes dans les différences pharmacocinétiques de dégagement de créatinine en raison de la race ne sont pas attendues.

Trouble rénal

La disposition du lévétiracétam a été étudiée chez des sujets adultes avec des degrés divers de fonction rénale. La clairance corporelle totale du lévétiracétam est réduite chez les patients atteints de fonction rénale altérée de 40% dans le groupe léger (CLCR = 50-80 ml / min) 50% dans le groupe modéré (CLCR = 30-50 ml / min) et 60% dans le groupe d'alcool sévère (CLCR = 30-50 ml / min) et 60% dans le groupe d'alcool sévère (CLCR (CLCR <30 mL/min). Clearance of levetiracetam is correlated with creatinine clearance.

Chez les patients anuriques (maladie rénale de stade terminal), la clairance totale du corps a diminué de 70% par rapport aux sujets normaux (CLCR> 80 ml / min). Environ 50% de la piscine de lévétiracétam dans le corps est retirée lors d'une procédure d'hémodialyse standard de 4 heures [voir Posologie et administration ].

Trouble hépatique

Chez les sujets atteints de troubles hépatiques (Child-Pugh A) à modérer (Child-Pugh B), la pharmacocinétique du lévétiracétam a été inchangée. Chez les patients présentant une déficience hépatique sévère (Child-Pugh C), la clairance corporelle totale était de 50% celle des sujets normaux, mais une diminution de la clairance rénale a expliqué la majeure partie de la diminution. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients souffrant de troubles hépatiques.

Interactions médicamenteuses

Les données in vitro sur les interactions métaboliques indiquent que le lévétiracétam est peu susceptible de produire ou de faire l'objet d'interactions pharmacocinétiques. Le lévétiracétam et ses principaux métabolites à des concentrations bien au-dessus des niveaux de CMAX obtenus dans la plage de dose thérapeutique ne sont ni inhibiteurs des substrats à haute affinité pour les isoformes hydrolase ou les enzymes de glucuronidation du cytochrome du foie humain. De plus, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in vitro de l'acide valproïque.

Les interactions pharmacocinétiques potentielles de ou avec le lévétiracétam ont été évaluées dans des études pharmacocinétiques cliniques (phénytoine valproate de warfarine digoxine probène oral probède) et par le dépistage pharmacocinétique dans les études cliniques contrôlées par le placebo chez les patients atteints d'épilepsie.

Lable

Levétiracetam (3000 mg daily) had no effect on the pharmacokinetic disposition of phenytoin in patients with refractory épilepsie. Pharmacocinétique of levetiracetam were also not affected by phenytoin.

Valproate

Levétiracetam (1500 mg twice daily) did not alter the pharmacokinetics of valproate in healthy volunteers. Valproate 500 mg twice daily did not modify the rate or extent of levetiracetam absorption or its plasma clearance or urinary excretion. There also was no effect on exposure to et the excretion of the primary metabolite ucb L057.

Autres médicaments antiépileptiques

Les interactions médicamenteuses potentielles entre le lévétiracétam et d'autres AED (carbamazépine gabapentine lamotrigine phénobarbitale phénytoïne primidone et valproate) ont également été évaluées en évaluant les concentrations sériques de levitacetam et de ces DSED pendant les études cliniques contrôlées par le placebo. Ces données indiquent que le lévétiracétam n'influence pas la concentration plasmatique d'autres DAE et que ces DEA n'influencent pas la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Effet des DEA chez les patients pédiatriques

Il y a eu une augmentation d'environ 22% de la clairance du corps totale apparente du lévétiracétam lorsqu'il a été co-administré avec des DEA induisant des enzymes. Le réglage de la dose n'est pas recommandé. Le lévétiracétam n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de carbamazépine valproate topiramate ou de lamotrigine.

Contraceptifs oraux

Levétiracetam (500 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing 0.03 mg ethinyl estradiol et 0.15 mg levonorgestrel or of the luteinizing hormone et progesterone levels indicating that impairment of contraceptive efficacy is unlikely. Coadministration of this oral contraceptive did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.

Digoxine

Levétiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics et pharmacodynamics (ECG) of digoxin given as a 0.25 mg dose every day. Coadministration of digoxin did not influence the pharmacokinetics of levetiracetam.

Warfarine

Levétiracetam (1000 mg twice daily) did not influence the pharmacokinetics of R et S warfarin. Prothrombin time was not affected by levetiracetam. Coadministration of warfarin did not affect the pharmacokinetics of levetiracetam.

Probénécide

Probénécide a renal tubular secretion blocking agent administered at a dose of 500 mg four times a day did not change the pharmacokinetics of levetiracetam 1000 mg twice daily. Cssmax of the metabolite ucb L057 was approximately doubled in the presence of probenecid while the fraction of drug excreted unchanged in the urine remained the same. Renal clearance of ucb L057 in the presence of probenecid decreased 60% probably related to competitive inhibition of tubular secretion of ucb L057. The effect of levetiracetam on probenecid was not studied.

Études cliniques

Toutes les études cliniques soutenant l'efficacité du lévétiracétam ont utilisé des formulations orales. La découverte de l'efficacité de l'injection de levétiracétam est basée sur les résultats d'études utilisant une formulation orale de levétiracétam et sur la démonstration de la biodisponibilité comparable des formulations orales et parentérales [voir Pharmacocinétique ].

Saisies de début partiel

Efficacité des crises de début partiel chez les adultes atteints d'épilepsie

L'efficacité du lévétiracétam en tant que thérapie d'appoint (ajoutée à d'autres médicaments antiépileptiques) chez l'adulte a été établie dans trois études cliniques contrôlées par placebo en double aveugle multicentriques chez des patients qui ont eu des crises de début partiel réfractaires avec ou sans généralisation secondaire. La formulation des comprimés a été utilisée dans toutes ces études. Dans ces études, 904 patients ont été randomisés sur placebo 1000 mg 2000 mg ou 3000 mg / jour. Les patients inscrits à l'étude 1 ou l'étude 2 ont eu des crises réfractaires d'apparition partielle pendant au moins deux ans et avaient pris deux DAE classiques ou plus. Les patients inscrits à l'étude 3 ont eu des crises de début partiel réfractaires pendant au moins 1 an et ont pris un AED classique. Au moment de l'étude, les patients prenaient un régime de dose stable d'au moins un et pouvaient prendre un maximum de deux DEA. Pendant la période de référence, les patients ont dû avoir connu au moins deux crises de début partiel au cours de chaque période de 4 semaines.

Étude 1

Étude 1 was a double-blind placebo-controlled parallel-group study conducted at 41 sites in the United States comparing levetiracetam 1000 mg/day (N = 97) levetiracetam 3000 mg/day (N = 101) et placebo (N = 95) given in equally divided doses twice daily. After a prospective baseline period of 12 weeks patients were retomized to one of the three treatment groups described above. The 18-week treatment period consisted of a 6-week titration period followed by a 12-week fixed dose evaluation period during which concomitant AED regimens were held constant. The primary measure of effectiveness was a between group comparison of the percent reduction in weekly partial seizure frequency relative to placebo over the entire retomized treatment period (titration + evaluation period). Secondary outcome variables included the responder rate (incidence of patients with ≥50% reduction from baseline in partial onset seizure frequency). The results of the analysis of Étude 1 are displayed in Table 7.

Tableau 7: Réduction de la moyenne sur le placebo de la fréquence hebdomadaire des crises de début partiel dans l'étude 1

Le pourcentage de patients (axe y) qui a atteint une réduction de ≥50% des taux de crise hebdomadaire à partir de la ligne de base en fréquence de crise de début partiel sur toute la période de traitement randomisée (période d'évaluation du titrage) au sein des trois groupes de traitement (axe x) est présenté sur la figure 1.

Figure 1: Taux de répondeur (réduction ≥ 50% par rapport à la ligne de base) dans l'étude 1

Étude 2

Étude 2 was a double-blind placebo-controlled crossover study conducted at 62 centers in Europe comparing levetiracetam 1000 mg/day (N = 106) levetiracetam 2000 mg/day (N = 105) et placebo (N = 111) given in equally divided doses twice daily.

La première période de l'étude (période A) a été conçue pour être analysée comme une étude de groupe parallèle. Après une période de référence prospective allant jusqu'à 12 semaines, les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement décrits ci-dessus. La période de traitement de 16 semaines consistait en la période de titration de 4 semaines, suivie d'une période d'évaluation à dose fixe de 12 semaines au cours de laquelle des régimes concomitants AED ont été maintenus constants. La principale mesure de l'efficacité était une comparaison entre le groupe de la réduction en pourcentage de la fréquence de crise partielle hebdomadaire par rapport au placebo sur toute la période de traitement randomisée (période d'évaluation du titrage). Les variables de résultats secondaires comprenaient le taux de répondeur (incidence des patients avec une réduction ≥50% par rapport à la base de la fréquence des crises d'apparition partielle). Les résultats de l'analyse de la période A sont affichés dans le tableau 8.

Tableau 8: Réduction de la moyenne sur le placebo de la fréquence hebdomadaire des crises de début partiel dans l'étude 2: période A

Le pourcentage de patients (axe Y) qui a atteint une réduction de ≥50% des taux de crise hebdomadaire à partir de la ligne de base en fréquence de crise de début partiel sur toute la période de traitement randomisée (période d'évaluation du titrage) au sein des trois groupes de traitement (axe x) est présenté sur la figure 2.

Figure 2: Taux de répondeur (réduction ≥ 50% par rapport à la ligne de base) dans l'étude 2: période A

La comparaison de Levetiracetam 2000 mg / jour avec le lévetiracétam 1000 mg / jour pour le taux de répondeur était statistiquement significative (p = 0,02). L'analyse de l'essai en tant que croisement a donné des résultats similaires.

Étude 3

Étude 3 was a double-blind placebo-controlled parallel-group study conducted at 47 centers in Europe comparing levetiracetam 3000 mg/day (N = 180) et placebo (N = 104) in patients with refractory partial onset seizures with or without secondary generalization receiving only one concomitant AED. Study drug was given in two divided doses. After a prospective baseline period of 12 weeks patients were retomized to one of two treatment groups described above.

La période de traitement de 16 semaines consistait en une période de titration de 4 semaines, suivie d'une période d'évaluation de la dose fixe de 12 semaines pendant laquelle des doses concomitantes de l'AED ont été maintenues constantes. La principale mesure de l'efficacité était une comparaison entre le groupe de la réduction en pourcentage de la fréquence hebdomadaire des crises par rapport au placebo sur toute la période de traitement randomisée (période d'évaluation du titrage). Les variables de résultats secondaires comprenaient le taux de répondeur (incidence des patients avec une réduction ≥50% par rapport à la base de la fréquence des crises d'apparition partielle). Le tableau 9 affiche les résultats de l'analyse de l'étude 3.

Tableau 9: Réduction de la moyenne sur le placebo de la fréquence hebdomadaire des crises de début partiel dans l'étude 3

Le pourcentage de patients (axe y) qui a réalisé ≥ 50% de réduction des taux de crise hebdomadaire à partir de la ligne de base en fréquence de crise de début partiel sur toute la période de traitement randomisée (période d'évaluation du titrage) au sein des deux groupes de traitement (axe x) est présenté sur la figure 3.

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Figure 3: Taux de répondeur (réduction ≥ 50% par rapport à la ligne de base) dans l'étude 3

Saisies myocloniques chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique juvénile

L'efficacité dans les crises myocloniques chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique juvénile (JME) L'efficacité du lévétiracétam en tant que traitement complémentaire (ajouté à d'autres médicaments antiépileptiques) chez les patients atteints d'épilepsie myoclonique (JME) pays. Sur les 120 patients inscrits, 113 avaient un diagnostic de JME confirmé ou suspecté. Les patients éligibles sur une dose stable de 1 médicament antiépileptique (AED) subissant une ou plusieurs crises myocloniques par jour pendant au moins 8 jours pendant la période de base prospective de 8 semaines ont été randomisées pour le levétiracétam ou le placebo (levétiracetam n = 60 placebo n = 60). Les patients ont été titrés sur 4 semaines à une dose cible de 3000 mg / jour et traités à une dose stable de 3000 mg / jour sur 12 semaines (période d'évaluation). Le médicament d'étude a été donné à 2 doses divisées. La principale mesure de l'efficacité était la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% du nombre de jours par semaine avec une ou plusieurs crises myocloniques pendant la période de traitement (périodes d'évaluation du titrage) par rapport à la ligne de base. Le tableau 10 affiche les résultats pour les 113 patients atteints de JME dans cette étude. Sur 120 patients inscrits 113 avaient un diagnostic de JME confirmé ou suspecté. Les résultats sont affichés dans le tableau 10.

Tableau 10: Taux de répondeur (réduction ≥ 50% par rapport à la ligne de base) dans les jours de crise myoclonique par semaine pour les patients atteints de JME

Crises de tonique-clonic généralisées primaires

L'efficacité du lévétiracétam en tant que traitement d'appoint (ajouté à d'autres médicaments antiépileptiques) chez les patients atteints d'épilepsie généralisée idiopathique subissant des crises généralisées toniques généralisées (PGTC) primaires a été établie dans une étude contrôlée par placebo en double contrepartie multicentrique sur 50. Les patients éligibles sur une dose stable de 1 ou 2 médicaments antiépileptiques (AED) subissant au moins 3 crises de PGTC pendant la période de base combinée de 8 semaines (au moins une saisie de PGTC au cours des 4 semaines précédant la période de base prospective et au moins une saisie PGTC au cours de la période de base prospective de 4 semaines) ont été randomisées pour le Levined Seizure au cours de la période de base prospective de 4 semaines. La période de référence combinée de 8 semaines est appelée ligne de base dans le reste de cette section. La population comprenait 164 patients (levétiracetam n = 80 placebo n = 84) avec une épilepsie généralisée idiopathique (principalement juvénile myoclonique épilepsie Chacun de ces syndromes de l'épilepsie généralisée idiopathique était bien représenté dans cette population de patients. Les patients ont été titrés sur 4 semaines à une dose cible de 3000 mg / jour pour les adultes ou une dose cible pédiatrique de 60 mg / kg / jour et traitée à une dose stable de 3000 mg / jour (ou 60 mg / kg / jour pour les enfants) sur 20 semaines (période d'évaluation). Le médicament d'étude a été donné à 2 doses également divisées par jour.

La principale mesure de l'efficacité était le pourcentage de réduction de la ligne de base dans la fréquence hebdomadaire des crises de PGTC pour les groupes de traitement de levétiracétam et placebo au cours de la période de traitement (périodes d'évaluation du titrage). Il y a eu une diminution statistiquement significative de la ligne de base de la fréquence PGTC chez les patients traités par le lévétiracétam par rapport aux patients traités par placebo.

Tableau 11: Réduction de pourcentage médian par rapport à la base de la fréquence des crises PGTC par semaine

Le pourcentage de patients (axe y) qui a atteint une réduction de ≥50% des taux de crise hebdomadaire à partir de la ligne de base dans la fréquence de crise de PGTC sur toute la période de traitement randomisée (période d'évaluation du titrage) au sein des deux groupes de traitement (xaxis) est présenté à la figure 4.

Figure 4: Taux de répondeur (réduction ≥50% par rapport à la ligne de base) de la fréquence des crises PGTC par semaine

Informations sur les patients pour le lévetiracetam

Réactions psychiatriques And Changes In Behavior

Conseiller les patients et leurs soignants selon lesquels le lévétiracétam peut provoquer des changements dans le comportement (par exemple, l'agression de l'agitation de la colère de l'anxiété de l'apathie hostilité de dépression et de l'irritabilité) et des symptômes psychotiques [voir Avertissements et précautions ].

Effets sur la conduite ou l'exploitation des machines

Informer les patients que le lévétiracétam peut provoquer des étourdissements et une somnolence. Informer les patients de ne pas conduire ou d'exploiter des machines jusqu'à ce qu'ils aient acquis une expérience suffisante sur le levétiracetam pour évaluer si cela affecte négativement leur capacité à conduire ou à exploiter des machines [voir Avertissements et précautions ].

Anaphylaxie et œdème de l'angio

Conseiller aux patients de cesser le lévétiracétam et de consulter des soins médicaux s'ils développent des signes et des symptômes d'anaphylaxie ou d'œdème de l'angio Avertissements et précautions ].

Réactions indésirables dermatologiques

Informez les patients que de graves effets indésirables dermatologiques se sont produits chez les patients traités par le lévétiracétam et leur inviter à appeler leur médecin immédiatement si une éruption cutanée se développe [voir Avertissements et précautions ].

Grossesse

Conseiller aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé s'ils tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement par le lévétiracétam. Encouragez les patients à vous inscrire au registre de grossesse nord-américain antiépileptique (NAAED) s'ils tombent enceintes. Ce registre collecte des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Pour inscrire les patients, les patients peuvent appeler le numéro gratuit 1-888-233-2334 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].