Lexiscan

Description de Lexiscan

Regadenoson est un A _2A Agoniste des récepteurs de l'adénosine qui est un vasodilatateur coronaire [voir Pharmacologie clinique ]. Le régadénoson est décrit chimiquement comme l'adénosine 2- [4- [(méthylamino) carbonyle] -1 H -pyrazol-1-yl] - monohydrate. Sa formule structurelle est:

La formule moléculaire du regadenoson est c ₁₅ H ₁₈ N ₈ O ₅ • H ₂ O et son poids moléculaire est de 408,37. Lexiscan est une solution stérile non pyrogénique pour l'injection intraveineuse. La solution est claire et incolore. Chaque 1 ml dans la seringue pré-remplie de 5 ml contient 0,084 mg de monohydrate de régadénoson correspondant à 0,08 mg de régadénoson sur une base anhydre 10,9 mg de dibasique phosphate dihydrate ou 8,7 mg de dibasique phosphate de sodium monohydrate anhydrous 5,4 mg monobasique sodium phosphate 1 mg d'édétate de dihydrate d'amélioration et d'eau pour injection avec un pH entre 6,3 et 7,7.

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Utilisations pour Lexiscan

Lexiscan ^® (Regadénoson) L'injection est un agent de stress pharmacologique indiqué pour l'imagerie de perfusion myocardique par radionucléide (MPI) chez les patients incapables de subir un stress d'exercice adéquat.

Dosage pour lexiscan

La dose recommandée de lexiscan est de 5 ml (NULL,4 mg de régadénoson) administrée sous forme d'injection intraveineuse dans les 10 secondes.

• Les patients doivent être invités à éviter la consommation de tout produit contenant des méthylxanthines, notamment du thé au café caféiné ou d'autres boissons caféinées, les produits médicamenteux contenant de la caféine aminophylline et la théophylline pendant au moins 12 heures avant un radionuclide MPI programmé [voir [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. N'administrez pas Lexiscan s'il contient des particules ou est décolorée.
• Administrer le lexiscan comme une injection intraveineuse dans les 10 secondes dans une veine périphérique en utilisant un cathéter ou un cathéter ou une aiguille plus grand ou plus grand.
• Administrer un rinçage salin de 5 ml immédiatement après l'injection de Lexiscan.
• Administrer l'agent d'imagerie de perfusion myocardique des radionucléides 10 à 20 secondes après la rinçage salin. Le radionucléide peut être injecté directement dans le même cathéter que Lexiscan.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• Syringe pré-remplie à dose: solution incolore claire contenant du regadenoson 0,4 mg / 5 ml (NULL,08 mg / ml).

Stockage et manipulation

Lexiscan est fourni sous forme de solution stérile sans conservateur contenant 0,08 mg / ml de regadenoson dans le package suivant:

• Dose à dose 5 ml en plastique pré-rempli ANSYR ^® seringues avec ajustement Luer-Lock ( NDC 0469-6501-89).

Stocker à température ambiante contrôlée 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° - 86 ° F).

Seringues fabriquées par: Hospira Inc. Lake Forest IL 60045 USA. Révisé: mai 2018

Effets secondaires for Lexiscan

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.

• Ischémie myocardique [voir Avertissements et précautions ]
• Bloc nodal sino-issue et auriculo-ventriculaire [voir Avertissements et précautions ]
• Fibrillation auriculaire / flottement auriculaire [voir Avertissements et précautions ]
• Hypersensibilité comprenant l'anaphylaxie [voir Avertissements et précautions ]
• Hypotension [voir Avertissements et précautions ]
• Hypertension [voir Avertissements et précautions ]
• Bronchoconstriction [voir Avertissements et précautions ]
• Crise [voir Avertissements et précautions ]
• Accident cérébrovasculaire (AVC) [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au cours du développement clinique, 1651 patients ont été exposés au lexiscan avec la plupart recevant 0,4 mg comme une injection intraveineuse rapide (≤ 10 secondes). La plupart de ces patients ont reçu le lexiscan dans deux études cliniques qui ont inscrit des patients qui n'avaient pas d'antécédents de maladie pulmonaire bronchospastique ainsi que des antécédents d'un bloc de conduction cardiaque d'un bloc AV supérieur au premier degré, à l'exception des patients avec des stimulateurs artificiels fonctionnels. Dans ces études (études 1 et 2), les patients de 2015 ont subi une imagerie de perfusion myocardique après administration de lexiscan (n = 1337) ou d'adénoscan (n = 678). La population était âgée de 26 à 93 ans (médiane 66 ans) à 70% masculin et principalement caucasien (76% caucasien 7% afro-américain 9% hispanique 5% asiatique). Le tableau 1 montre les effets indésirables les plus fréquemment signalés.

Dans l'ensemble, toute réaction indésirable s'est produite à des taux similaires entre les groupes d'étude (80% pour le groupe Lexiscan et 83% pour le groupe Adenoscan). L'aminophylline a été utilisée pour traiter les réactions chez 3% des patients du groupe Lexiscan et 2% des patients du groupe adenoscan. La plupart des effets indésirables ont commencé peu de temps après le dosage et se sont généralement résolus en environ 15 minutes, à l'exception des maux de tête qui ont résolu chez la plupart des patients en 30 minutes.

Tableau 1 Réactions indésirables dans les études 1 et 2 regroupées (fréquence ≥ 5%)

Anomalies ECG

La fréquence des anomalies du rythme ou de la conduction après Lexiscan ou Adenoscan est présentée dans le tableau 2 [voir Avertissements et précautions ].

Tableau 2 Anomalies du rythme ou de la conduction * dans les études 1 et 2

Anomalies respiratoires

Dans un essai contrôlé par placebo randomisé de 999 patients souffrant d'asthme (n = 532) ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique stable (n = 467), l'incidence globale des effets indésirables respiratoires pré-spécifiés était plus élevé dans le groupe Lexiscan par rapport au groupe placebo (P. <0.001). Most respiratory adverse reactions resolved without therapy; a few patients received aminophylline or a short-acting bronchodilator. No differences were observed between treatment arms in the reduction of> 15% de la ligne de base à deux heures du FEV1 (tableau 3).

Tableau 3 Effets indésirables respiratoires *

Trouble rénal

Dans un essai randomisé contrôlé par placebo de 504 patients (Lexiscan N = 334 et placebo n = 170) avec un diagnostic ou des facteurs de risque de maladie coronarienne et de NKFK / DOQI stade III ou d'insuffisance rénale IV (définie comme GFR 15-59 ml / min / 1,73 m2) Aucun événement adverse grave n'a été signalé par la période de suivi 24 heures sur 24.

Stress exercé inadéquat

Dans un essai multicentrique en plein essor, évaluant l'administration du lexiscan après un stress inadéquat d'exercice 1147 Les patients ont été randomisés en l'un des deux groupes. Chaque groupe a subi deux procédures d'imagerie de perfusion myocardique de stress Lexiscan (MPI). Le groupe 1 a reçu Lexiscan 3 minutes après un exercice inadéquat dans le premier stress Lexiscan (MPI 1). Le groupe 2 a reposé 1 heure après un exercice inadéquat pour permettre à l'hémodynamique de revenir à la ligne de base avant de recevoir Lexiscan (MPI 1). Les deux groupes sont revenus pendant un deuxième stress MPI 1-14 jours plus tard et ont reçu Lexiscan sans exercice (MPI 2).

Les effets indésirables les plus courants sont similaires de type et d'incidence à ceux du tableau 1 ci-dessus pour les deux groupes. Le moment de l'administration de Lexiscan après un exercice inadéquat n'a pas modifié le profil de réaction indésirable commun.

Le tableau 4 montre une comparaison des événements cardiaques d'intérêt pour les deux groupes [voir Avertissements et précautions ]. The cardiac events were numerically higher in Group 1.

Tableau 4 Événements cardiaques d'intérêt pour une étude de stress de l'exercice inadéquate

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés par expérience marketing mondiale avec Regadenoson. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

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Cardiovasculaire

Infarctus du myocarde cardiac arrest ventricular arrhythmias supraventricular tachyarrhythmias including atrial fibrillation with rapid ventricular response (new-onset or recurrent) atrial flutter heart block (including thirddegree block) asystole marked hypertension symptomatic hypotension in association with transient ischemic attack acute coronary syndrome (ACS) crise d'épilepsies et syncope [see Avertissements et précautions ] ont été signalés. Certains événements ont nécessité une intervention avec des liquides et / ou l'aminophylline [voir Surdosage ]. QTc prolongation shortly after Lexiscan administration has been reported.

Système nerveux central

Tremblement Attaque ischémique transitoire et accident cérébrovasculaire, y compris l'hémorragie intracrânienne [voir Avertissements et précautions ].

Gastro-intestinal

Des douleurs abdominales occasionnellement graves ont été signalées quelques minutes après l'administration du lexiscan en association avec des vomissements de nausées ou des myalgies; Administration d'aminophylline Un antagoniste d'adénosine a semblé réduire la douleur. La diarrhée et l'incontinence fécale ont également été signalées après l'administration Lexiscan.

Hypersensibilité

Anaphylaxie l'œdème angio-œdème cardiaque ou arrêt respiratoire détresse respiratoire diminué la saturation d'oxygène hypotension étanchéité de la gorge. Avertissements et précautions ].

Musculo-squelettique

Musculo-squelettique pain has occurred typically 10-20 minutes after Lexiscan administration; the pain was occasionally severe localized in the arms et lower back et extended to the buttocks et lower legs bilaterally. Administration of aminophylline appeared to lessen the pain.

Respiratoire

Respiratoire arrest dyspnea et respiration sifflante have been reported following Lexiscan administration.

Interactions médicamenteuses for Lexiscan

Aucune étude formelle d'interaction pharmacocinétique sur les médicaments n'a été menée avec Lexiscan.

Effets des autres médicaments sur lexiscan

• Les méthylxanthines (par exemple la caféine aminophylline et la théophylline) sont des antagonistes des récepteurs d'adénosine non spécifiques qui interfèrent avec l'activité de vasodilatation du lexiscan [voir Pharmacologie clinique et   Informations sur les patients ]. Patients should avoid consumption of any products containing methylxanthines as well as any drugs containing theophylline or aminophylline for at least 12 hours before Lexiscan administration. Aminophylline may be used to attenuate severe or persistent adverse reactions to Lexiscan [see Surdosage ].
• Dans les études cliniques, Lexiscan a été administré à des patients prenant d'autres médicaments cardioactifs (c'est-à-dire les bloqueurs β-bloqueurs de canaux calciques, les inhibiteurs de l'ECA nitrate les glycosides cardiaques et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine) sans réactions indésirables ou effets apparents sur l'efficacité.
• Le dipyridamole peut modifier les effets du lexiscan. Lorsque cela est possible, retenir le dipyridamole pendant au moins deux jours avant l'administration Lexiscan.

Effet du lexiscan sur d'autres médicaments

Le régadénoson n'inhibe pas le métabolisme des substrats pour le CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 ou CYP3A4 dans les microsomes hépatiques humains indiquant qu'il est peu probable qu'il modifie la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces enzymes Cytochrome P450.

Avertissements pour Lexiscan

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Lexiscan

Ischémie myocardique

L'infarctus du myocarde mortel et non mortel (IM), des arythmies ventriculaires et un arrêt cardiaque se sont produits après l'injection de lexiscane. Évitez d'utiliser chez les patients présentant des symptômes ou des signes d'ischémie myocardique aiguë, par exemple une poitrine instable ou une instabilité cardiovasculaire; Ces patients peuvent être plus à risque de réactions cardiovasculaires graves au lexiscan. L'équipement de réanimation cardiaque et le personnel formé devraient être disponibles avant d'administrer Lexiscan. Adhérer à la durée de l'injection recommandée [voir Posologie et administration ]. As noted in an animal study longer injection times may increase the duration et magnitude of increase in coronary blood flow [see Pharmacologie clinique ]. If serious reactions to Lexiscan occur consider the use of aminophylline an adenosine antagonist to shorten the duration of increased coronary blood flow induced by Lexiscan [see Surdosage ].

Bloc nodal Sinootrial et Atrioventricular

Les agonistes des récepteurs d'adénosine, dont Lexiscan, peuvent déprimer les nœuds SA et AV et peuvent provoquer un bloc AV au premier ou au deuxième ou au troisième degré ou une bradycardie sinusale nécessitant une intervention. Dans les essais cliniques, le bloc AV au premier degré (prolongation de PR> 220 ms) s'est développé chez 3% des patients dans les 2 heures suivant l'administration de Lexiscan; Un bloc AV au deuxième degré transitoire avec un battement abandonné a été observé chez un patient recevant du lexiscan. Dans l'expérience post-marketing, un bloc cardiaque au troisième degré et à l'asystole dans les minutes de l'administration Lexiscan se sont produites [voir Effets indésirables ].

Fibrillation auriculaire / flottement auriculaire

Une fibrillation auriculaire nouvelle ou récurrente avec une réponse ventriculaire rapide et un flottement auriculaire ont été signalés après l'injection de lexiscan [voir Effets indésirables ].

Hypersensibilité Including Anaphylaxis

Anaphylaxie Angio-œdème cardiaque ou arrêt respiratoire Détresse respiratoire a diminué la saturation de l'oxygène Hypotension de la tenue de gorge L'urticaire et des éruptions cutanées se sont produites. Dans les essais cliniques, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez moins de 1% des patients [voir Effets indésirables ]. Have personnel et resuscitative equipment immediately available.

Hypotension

Les agonistes des récepteurs d'adénosine, notamment le lexiscan, induisent une vasodilatation artérielle et une hypotension. Dans les essais cliniques, une diminution de la pression artérielle systolique (> 35 mm Hg) a été observée chez 7% des patients et une diminution de la pression artérielle diastolique (> 25 mm Hg) a été observée chez 4% des patients dans les 45 minutes suivant l'administration de Lexiscan. Le risque d'hypotension grave peut être plus élevé chez les patients atteints d'hypovolémie de dysfonctionnement autonome laissé la sténose coronarienne principale sténotique sténotique cardiaque valvulaire péricardite ou épandites péricardiques ou maladie de l'artère carotide sténotique avec insuffisance cérébrovasculaire. Dans l'expérience post-marketing, Syncope transitoire des crises ischémiques et des crises ont été observées [voir Effets indésirables ].

Hypertension

L'administration d'agonistes des récepteurs d'adénosine, y compris le lexiscan, peut entraîner une augmentation cliniquement significative de la pression artérielle chez certains patients. Parmi les patients qui ont connu une augmentation de la pression artérielle dans les essais cliniques, l'augmentation a été observée dans les minutes suivant l'administration de Lexiscan. La plupart des augmentations résolues en 10 à 15 minutes, mais dans certains cas, des augmentations ont été observées à 45 minutes après l'administration [voir Pharmacologie clinique ]. In post-marketing experience cases of potentially clinically significant hypertension have been reported particularly with underlying hypertension et when low-level exercise was included in the MPI [see Effets indésirables ].

Bronchocontage

Les agonistes des récepteurs d'adénosine, y compris Lexiscan, peuvent provoquer une bronchoconstriction de dyspnée et un compromis respiratoire. La thérapie bronchodilatrice appropriée et les mesures de réanimation doivent être disponibles avant et après l'administration Lexiscan [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique Surdosage et   Informations sur les patients ].

Crise d'épilepsie

Lexiscan may lower the crise d'épilepsie threshold; obtain a crise d'épilepsie history. New-onset or recurrence of convulsive crise d'épilepsies has occurred following Lexiscan injection. Some crise d'épilepsies are prolonged et require emergent anticonvulsive management. Aminophylline may increase the risk of crise d'épilepsies associated with Lexiscan injection. Methylxanthine use is not recommended in patients who experience a crise d'épilepsie in association with Lexiscan administration.

Accident cérébrovasculaire (AVC)

Des accidents cérébrovasculaires hémorragiques et ischémiques se sont produits. Les effets hémodynamiques du lexiscan, y compris l'hypotension ou l'hypertension, peuvent être associés à ces effets indésirables [voir Hypotension et Hypertension ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Le régadénoson était négatif dans le test de mutation bactérienne AMES test d'aberration chromosomique dans les cellules chinoises des ovaires du hamster (CHO) et le test de micronucleus de moelle osseuse de souris.

Les études sur les animaux à long terme n'ont pas été menées pour évaluer le potentiel cancérigène ou les effets potentiels de Lexiscan sur la fertilité.

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Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Lexiscan chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé à la drogue. Dans les études de reproduction animale, des résultats de développement défavorables ont été observés avec l'administration de régadénoson aux rats et lapins enceintes pendant l'organogenèse uniquement à des doses qui produisaient une toxicité maternelle (voir Données ). Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Des études de reproduction chez le rat ont montré que les doses de régadénoson 10 et 20 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) sur la base de la surface corporelle ont provoqué des poids corporels fœtaux réduits et des retards d'ossification significatifs dans les phalanges et les métatarsiens des membres avant et arrière; La toxicité maternelle s'est également produite à ces doses. Les variations squelettiques ont été augmentées dans tous les groupes traités. Chez les lapins, la toxicité maternelle s'est produite aux doses de régadenoson administrées pendant l'organogenèse à 4 fois le MRHD; Cependant, il n'y a eu aucun effet tératogène dans la progéniture à cette dose. À des doses plus élevées 12 et 20 fois, la toxicité maternelle MRHD s'est produite avec une perte d'embryon-foetal accrue et des malformations fœtales.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information sur la présence de régadenoson dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. En raison du risque potentiel de réactions cardiaques graves chez le nourrisson allaité conseille à la mère infirmière de pomper et de jeter le lait maternel pendant 10 heures après l'administration de Lexiscan.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur les 1337 patients recevant du lexiscan dans les études 1 et 2 56% étaient âgés de 65 ans et plus et 24% étaient âgés de 75 ans et plus. Les patients plus âgés (> 75 ans) avaient un profil d'événements indésirables similaire à celle des patients plus jeunes ( <65 years of age) but had a higher incidence of hypotension (2% vs. ≤ 1%).

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux, y compris les patients atteints de maladie rénale de stade terminal et / ou dépendant de la dialyse [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Lexiscan

Lexiscan overdosage may result in serious reactions [see Avertissements et précautions ]. In a study of healthy volunteers symptoms of flushing vertiges et increased heart rate were assessed as intolerable at Lexiscan doses greater than 0.02 mg/kg.

Aminophylline aux effets inversés

Les méthylxanthines telles que la caféine aminophylline et la théophylline sont des antagonistes compétitifs des récepteurs d'adénosine et l'aminophylline a été utilisée pour mettre fin aux effets pharmacodynamiques persistants. L'aminophylline peut être administrée à des doses allant de 50 mg à 250 mg par injection intraveineuse lente (50 mg à 100 mg sur 30 à 60 secondes). L'utilisation de la méthylxanthine n'est pas recommandée chez les patients qui éprouvent une crise en association avec l'administration Lexiscan [voir Avertissements et précautions ].

Contre-indications pour Lexiscan

N'administrez pas Lexiscan aux patients avec:

• Bloc AV au deuxième ou au troisième degré ou
• dysfonctionnement du nœud sinusal

À moins que ces patients aient un stimulateur cardiaque artificiel fonctionnel [voir Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Lexiscan

Mécanisme d'action

Regadenoson est un agoniste à faible affinité (k _i ≈ 1,3 μm) pour le a _2A Récepteur d'adénosine avec une affinité plus inférieure au moins 10 fois pour le A ₁ Récepteur d'adénosine (k _i > 16,5 μm) et faible si une affinité pour le A _2B et A ₃ Récepteurs d'adénosine. Activation du A _2A Le récepteur de l'adénosine par régadénoson produit une vasodilatation coronaire et augmente la circulation sanguine coronaire (CBF).

Pharmacodynamique

Flux sanguin coronaire

Lexiscan causes a rapid increase in CBF which is sustained for a short duration. In patients undergoing coronary catheterization pulsed-wave Doppler ultrasonography was used to measure the average peak velocity (APV) of coronary blood flow before et up to 30 minutes after administration of regadenoson (0.4 mg intravenously). Mean APV increased to greater than twice baseline by 30 seconds et decreased to less than twice the baseline level within 10 minutes [see Pharmacocinétique

L'absorption myocardique du radiopharmaceutique est proportionnelle au CBF. Parce que le lexiscan augmente le flux sanguin dans les artères coronaires normales avec peu ou pas d'augmentation des artères sténotiques lexiscan provoque relativement moins d'absorption du radiopharmaceutique dans les territoires vasculaires fournis par des artères sténotiques. L'intensité du MPI après l'administration de Lexiscan est donc plus grande dans les zones perfusées par la normale par rapport aux artères sténosées.

Effet de la durée de l'injection

Une étude chez les chiens a comparé les effets de l'injection intraveineuse de 2,5 μg / kg de régadenoson (dans 10 ml) sur 10 secondes et 30 secondes sur CBF. La durée d'une augmentation deux fois du CBF était de 97 ± 14 secondes (n = 6) et 221 ± 20 secondes (n = 4) respectivement pour les injections de 10 secondes et 30 secondes. Les effets de pointe (c'est-à-dire une augmentation maximale) sur CBF après les injections de 10 secondes et 30 secondes étaient respectivement de 217 ± 15% et 297 ± 33% au-dessus de la ligne de base. L'effet de temps à pic sur CBF était respectivement de 17 ± 2 secondes et 27 ± 6 secondes.

Effet de l'aminophylline

L'aminophylline (100 mg administrée par injection intraveineuse lente sur 60 secondes) injectée 1 minute après 0,4 mg de lexiscan chez les patients subissant un cathétérisme cardiaque a été démontré pour raccourcir la durée de la réponse à la flux sanguin coronaire au lexiscan tel que mesuré par l'ultrasonographie du doppler à ondes pulsées [voir Surdosage ].

Effet de la caféine

L'ingestion de caféine diminue la capacité de détecter les défauts ischémiques réversibles. Dans une étude clinique parallèle à groupe parallèle contrôlé par placebo, les patients souffrant d'ischémie myocardique connue ou suspectée ont reçu un MPI de repos / stress de base suivi d'un deuxième MPI de stress. Les patients ont reçu de la caféine ou un placebo 90 minutes avant le deuxième MPI de stress Lexiscan. Après l'administration de la caféine (200 ou 400 mg), le nombre moyen de défauts réversibles identifiés a été réduit d'environ 60%. Cette diminution était statistiquement significative [voir Interactions médicamenteuses et Informations sur les patients ].

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Effets hémodynamiques

Dans les études cliniques, la majorité des patients ont eu une augmentation de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle dans les 45 minutes suivant l'administration du lexiscan. Les changements hémodynamiques maximaux après Lexiscan et Adenoscan dans les études 1 et 2 sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5 Effets hémodynamiques dans les études 1 et 2

Effets hémodynamiques Following Inadequate Exercise

Dans une étude clinique, Lexiscan a été administré pour le MPI après un stress d'exercice inadéquat. Plus de patients atteints d'administration de lexiscan trois minutes après le stress inadéquat de l'exercice ont connu une augmentation de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle systolique par rapport au lexiscan administré au repos. Les changements n'étaient pas associés à des effets indésirables cliniquement significatifs. Des changements hémodynamiques maximaux sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 Effets hémodynamiques dans l'étude de stress de l'exercice inadéquate

Respiratoire Effects

Les récepteurs A et A Adénosine ont été impliqués dans la physiopathologie de la bronchoconstriction chez les individus sensibles (c'est-à-dire l'asthmatique). Dans in vitro Études Le regadenoson n'a pas été démontré qu'il a une affinité de liaison appréciable pour le A _2B et A ₃ Récepteurs d'adénosine.

Dans un essai clinique randomisé contrôlé par placebo de 999 patients présentant un diagnostic ou des facteurs de risque de maladie coronarienne et d'asthme ou de MPOC simultanée, l'incidence des effets indésirables respiratoires (sifflement de la dyspnée) était plus élevé avec le lexiscan par rapport au placebo. Modéré (NULL,5%) ou sévère ( <1%) respiratory reactions were observed more frequently in the Lexiscan group compared to placebo [see Effets indésirables ].

Pharmacocinétique

Chez des sujets sains, le profil de concentration plasmatique de Regadenoson est de nature multi-exponentielle et le mieux caractérisé par un modèle à 3 compartiments. La concentration plasmatique maximale de régadénoson est obtenue dans les 1 à 4 minutes après l'injection de lexiscan et parallèle le début de la réponse pharmacodynamique. La demi-vie de cette phase initiale est d'environ 2 à 4 minutes. Une phase intermédiaire suit avec une demi-vie en moyenne de 30 minutes coïncidant avec la perte de l'effet pharmacodynamique. La phase terminale consiste en une baisse de la concentration plasmatique avec une demi-vie d'environ 2 heures [voir Pharmacodynamique ]. Within the dose range of 0.3–20 μg/kg in healthy subjects clearance terminal half-life or volume of distribution do not appear dependent upon the dose.

Une analyse pharmacocinétique de la population comprenant des données de sujets et de patients a démontré que la clairance du régadénoson diminue en parallèle avec une réduction de la clairance et de la clairance de la créatine augmente avec l'augmentation du poids corporel. Le sexe et la race de l'âge ont des effets minimaux sur la pharmacocinétique de Regadenoson.

Populations spécifiques

Patients atteints de rénovation

La disposition du régadénoson a été étudiée chez 18 patients présentant divers degrés de fonction rénale et chez 6 sujets sains. Avec des troubles rénaux croissants de doux (Clcr 50 à <80 mL/min) to moderate (CLcr 30 to < 50 mL/min) to severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min) the fraction of regadenoson excreted unchanged in urine et the renal clearance decreased resulting in increased elimination half-lives et AUC values compared to healthy subjects (CLcr ≥ 80 mL/min). However the maximum observed plasma concentrations as well as volumes of distribution estimates were similar across the groups. The plasma concentration-time profiles were not significantly altered in the early stages after dosing when most pharmacologic effects are observed. No dose adjustment is needed in patients with renal impairment.

Patients atteints de maladie rénale de stade terminal

La pharmacocinétique du régadenoson chez les patients sous dialyse n'a pas été évaluée; Cependant dans un in vitro Le régadenoson de l'étude s'est avéré dialysable.

Patients atteints de malades hépatiques

L'influence de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique du régadenoson n'a pas été évaluée. Étant donné que plus de 55% de la dose est excrétée dans l'urine en tant que médicament inchangé et les facteurs qui diminuent la clairance n'affectent pas la concentration plasmatique aux premiers stades après dosage lorsque des effets pharmacologiques cliniquement significatifs ne sont observés qu'aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'atteinte hépatique.

Patients gériatriques

Sur la base d'une population d'analyse pharmacocinétique, l'âge a une influence mineure sur la pharmacocinétique du régadenoson. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Métabolisme

Le métabolisme du régadenoson est inconnu chez l'homme. L'incubation avec le chien de rat et les microsomes hépatiques humains ainsi que les hépatocytes humains n'ont produit aucun métabolite détectable de régadénoson.

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Excrétion

Chez des volontaires sains, 57% de la dose de régadénoson est excrétée inchangée dans l'urine (plage de 19 à 77%) avec une autorisation rénale plasmatique moyenne d'environ 450 ml / min, c'est-à-dire au-delà du taux de filtration glomérulaire. Cela indique que la sécrétion tubulaire rénale joue un rôle dans l'élimination du régadenoson.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Cardiomyopathie

Une cardiomyopathie minimale (nécrose et inflammation des myocytes) a été observée chez le rat après une administration à dose unique de régadénoson. Une incidence accrue de cardiomyopathie minimale a été observée au jour 2 chez les mâles à des doses de 0,08 0,2 et 0,8 mg / kg (1/5 2/5 et 5/5) et chez les femmes (2/5) à 0,8 mg / kg. Dans une étude distincte chez les rats mâles, la pression artérielle moyenne a été diminuée de 30 à 50% des valeurs de base jusqu'à 90 minutes à des doses de régadenoson de 0,2 et 0,8 mg / kg respectivement. Aucune cardiomyopathie n'a été notée chez le rat sacrifié 15 jours après l'administration unique de régadenoson. Le mécanisme de la cardiomyopathie induit par le régadénoson n'a pas été élucidé dans cette étude mais a été associé aux effets hypotensifs du régadenoson. Une hypotension profonde induite par les médicaments vasoactifs est connue pour provoquer une cardiomyopathie chez le rat.

Irritation locale

L'administration intraveineuse de lexiscan aux lapins a entraîné une thrombose inflammatrice et nécrose de l'inflammation de la vascularite et de la nécrose par la vascularite avec une inflammation et une thrombose jusqu'au jour 8 (dernier jour d'observation). L'administration périvasculaire du lexiscan aux lapins a entraîné la formation de pustule de l'inflammation de l'hémorragie et l'hyperplasie épidermique qui a persisté jusqu'au jour 8, à l'exception de l'hémorragie qui a résolu. L'administration sous-cutanée de lexiscan aux lapins a entraîné une inflammation aiguë et une nécrose aiguës de l'hémorragie; Le jour 8, une régénération des fibres musculaires a été observée.

Études cliniques

Accord entre Lexiscan et Adenoscan

L'efficacité et l'innocuité du lexiscan ont été déterminées par rapport à l'adénoscan dans deux études à doubleblind randomisées (études 1 et 2) chez les patients de 2015 atteints d'une maladie coronarienne connue ou suspectée qui ont été indiqués pour le stress pharmacologique MPI. Au total, 1871 de ces patients avaient des images considérées comme valables pour l'évaluation de l'efficacité primaire, dont 1294 (69%) hommes et 577 (31%) femmes avec un âge médian de 66 ans (extrêmes de 26 à 93 ans). Chaque patient a reçu un balayage de stress initial en utilisant Adenoscan (perfusion de 6 minutes en utilisant une dose de 0,14 mg / kg / min sans exercice) avec un protocole d'imagerie SPECT à radionucléide. Après le scan initial, les patients ont été randomisés en lexiscan ou en adenoscan et ont reçu un deuxième scan de contrainte avec le même protocole d'imagerie de radionucléides que celui utilisé pour le scan initial. Le temps médian entre les analyses était de 7 jours (portée de 1 à 104 jours).

Les antécédents cardiovasculaires les plus courants comprenaient l'hypertension (81%) CABG PTCA ou stenting (51%) d'angine de poitrine (63%) et d'histoire de l'infarctus du myocarde (41%) ou d'arythmie (33%); Les autres antécédents médicaux comprenaient le diabète (32%) et la MPOC (5%). Les patients ayant des antécédents récents d'arythmie ventriculaire grave incontrôlée infarctus du myocarde ou d'angine non instable sont des antécédents de bloc AV au premier degré ou avec un syndrome de sinus malade symptomatique ou une transplantation cardiaque ont été exclus. Un certain nombre de patients ont pris des médicaments cardioactifs le jour du scan, y compris les bloqueurs β (18%), les bloqueurs de canaux calciques (9%) et les nitrates (6%). Dans la population d'étude regroupée, 68% des patients avaient 0 à 1 segments montrant des défauts réversibles sur le scan initial que 24% avaient 2 à 4 segments et 9% avaient ≥ 5 segments.

La comparaison des images obtenues avec Lexiscan à celles obtenues avec Adenoscan a été réalisée comme suit. En utilisant le modèle à 17 segments, le nombre de segments montrant un défaut de perfusion réversible a été calculé pour l'étude initiale d'adénoscan et pour l'étude randomisée obtenue en utilisant Lexiscan ou Adenoscan. Le taux d'accord pour l'image obtenu avec Lexiscan ou Adenoscan par rapport à l'image d'adénoscan initiale a été calculé en déterminant la fréquence à laquelle les patients affectés à chaque catégorie Adenoscan initiale (0–1 2–4 5–17 segments réversibles) ont été placés dans la même catégorie avec le scan randomisé. Les taux d'accord pour Lexiscan et Adenoscan ont été calculés comme la moyenne des taux d'accord entre les trois catégories déterminées par le scan initial. Les études 1 et 2 ont chacune démontré que le lexiscan est similaire à l'adenoscan dans l'évaluation de l'étendue des anomalies de perfusion réversibles (tableau 7).

Tableau 7 Tarifs d'accord dans les études 1 et 2

Utilisation du lexiscan chez les patients présentant un stress d'exercice inadéquat

L'efficacité et l'innocuité du lexiscan administrées 3 minutes (groupe 1) ou 1 heure (groupe 2) après un stress d'exercice inadéquate ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en ouverture randomisée. L'exercice adéquat a été défini comme ≥ 85% maximum prédit de fréquence cardiaque et ≥ 5 mètres. SPECT MPI a été réalisé 60 à 90 minutes après l'administration de Lexiscan dans chaque groupe (MPI 1). Les patients sont revenus 1 à 14 jours plus tard pour subir un deuxième stress MPI avec lexiscan sans exercice (MPI 2).

Tous les patients ont été référés pour l'évaluation de la maladie coronarienne. Sur les 1147 patients randomisés, un total de 1073 patients ont reçu du lexiscan et ont eu des scanners de SPECT interprétables à toutes les visites; 538 dans les groupes 1 et 535 dans le groupe 2. L'âge médian des patients était de 62 ans (intervalle de 28 à 90 ans) et comprenait 633 (59%) hommes et 440 (41%) femmes.

Les images de MPI 1 et MPI 2 pour les deux groupes ont été comparées pour la présence ou l'absence de défauts de perfusion. Le niveau d'accord entre le MPI 1 et les lectures de MPI 2 dans le groupe 1 était similaire au niveau d'accord entre MPI 1 et MPI 2 dans le groupe 2. Cependant, deux patients recevant le lexiscan 3 minutes après l'exercice inadéquat ont connu une réaction cardiaque grave. Aucune réaction indésirable cardiaque grave ne s'est produite chez les patients recevant du lexiscan 1 heure après un stress d'exercice inadéquat [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique ].

Informations sur les patients pour Lexiscan

Interaction médicamenteuse

Les patients doivent être invités à éviter la consommation de tout produit contenant des méthylxanthines, y compris du thé au café caféiné ou d'autres boissons caféinées, des produits médicamenteux contenant de la caféine aminophylline et théophylline pendant au moins 12 heures avant un radionucléde MPI planifié [voir [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique

Cardiovasculaire

Informer les patients qu'ils peuvent être un risque accru de crises cardiaques mortelles et non mortelles anormales rythmes cardiaques d'arrêt cardiaque augmentation significative ou diminution de la pression artérielle ou des accidents cérébrovasculaires (AVC) avec l'utilisation du lexiscan [voir Avertissements et précautions ].

Hypersensibilité

Informer les patients que des réactions allergiques ont été signalées avec le lexiscan. Conseiller aux patients comment reconnaître une telle réaction et quand consulter un médecin [voir Avertissements et précautions ].

Respiratoire

Conseiller les patients atteints de MPOC ou d'asthme sur la nécessité d'une administration de thérapie par bronchodilatrice avant et post-étude et d'appeler leur clinicien s'ils éprouvent une essoufflement ou de la difficulté à respirer après une étude MPI avec Lexiscan [voir Avertissements et précautions ].

Crise d'épilepsies

Conseillez les patients qu'ils peuvent courir un risque accru de crises. Questionner les patients sur des antécédents de crises [voir Avertissements et précautions ].

Lactation

Conseiller à une femme de pomper et de jeter le lait maternel pendant 10 heures après l'administration Lexiscan [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].