Lupron Depot 3.75

Description de Lupron Depot 3,75 mg

L'acétate de leuprolide est un analogue non-appétide synthétique de l'hormone de libération naturelle de la gonadotrophine (GnRH ou LH-RH). L'analogue possède une plus grande puissance que l'hormone naturelle. Le nom chimique est le 5-oxo-l-prolyl-l-histidyl-l-tryptophyle-l-seryl-l-tyrosyl-bdalicyl-l-leucyl-l-arginyl-n-éthyl-l-prolinamide acétate (sel) avec la formule structurelle suivante:

Le dépôt de Lupron est disponible dans une seringue à double chambre pré-remplie contenant des microsphères lyophilisées stériles qui, lorsqu'elles sont mélangées avec du diluant, deviennent une suspension destinée à une injection intramusculaire mensuelle.

La chambre avant du dépôt de Lupron 3,75 mg de seringue à double chambre prérempilée contient de l'acétate de léruprolide (NULL,75 mg) de gélatine purifiée (NULL,65 mg) DL-lactique et des acides glycoliques copolymère (NULL,1 mg) et du d-mannitol (NULL,6 mg). La deuxième chambre de diluant contient de la carboxyméthylcellulose sodium (5 mg) D-mannitol (50 mg) polysorbate 80 (1 mg) d'eau pour l'injection USP et d'acide acétique glaciaire USP pour contrôler le pH.

Pendant la fabrication du dépôt de Lupron, 3,75 mg d'acide acétique est perdu en laissant le peptide.

Utilisations pour Lupron Depot 3,75 mg

Endométriose

Le dépôt de Lupron 3,75 mg est indiqué pour la gestion de l'endométriose, y compris le soulagement de la douleur et la réduction des lésions endométriotiques. Le dépôt de Lupron mensuellement avec de l'acétate de noréthindrone 5 mg par jour est également indiqué pour la gestion initiale de l'endométriose et pour la gestion de la récidive des symptômes. (Reportez-vous également à des informations de prescription d'acétate de Norethindrone pour les précautions contre les contre-indications et les effets indésirables associés à l'acétate de noréthindrone). La durée du traitement initial ou du retraitement doit être limitée à 6 mois.

Leiomyomata utérin (fibromes)

Le dépôt de Lupron 3,75 mg en concomitance avec une thérapie en fer est indiqué pour l'amélioration hématologique préopératoire des patients atteints d'anémie causée par des léiomyomata utérins. Le clinicien peut vouloir envisager une période d'essai d'un mois sur le fer seul dans la mesure où certains des patients répondront au fer seul. (Voir le tableau 1.) Lupron peut être ajouté si la réponse au fer seul est considérée comme inadéquate. La durée recommandée du traitement avec le dépôt de Lupron 3,75 mg est jusqu'à trois mois.

L'expérience avec le dépôt de Lupron chez les femmes a été limitée aux femmes de 18 ans et plus.

Tableau 1: pour cent des patients atteignant l'hémoglobine ≥ 12 g / dl

Dosage pour Lupron Depot 3.75 mg

Lupron Depot doit être administré sous la supervision d'un médecin.

Endométriose

La durée recommandée du traitement avec le dépôt de Lupron 3,75 mg seul ou en combinaison avec l'acétate de noréthindrone est de six mois. Le choix du dépôt de Lupron seul ou du dépôt de Lupron plus un traitement par acétate de noréthindrone pour la gestion initiale des symptômes et des signes de l'endométriose doit être fait par le professionnel de la santé en consultation avec le patient et devrait prendre en considération les risques et les avantages de l'ajout de Norethindrone au dépôt de Lupron seul.

Si les symptômes de l'endométriose se reproduisent après un cours de retraitement thérapeutique avec un cours de six mois de Lupron Depot administré mensuel et de l'acétate de noréthindrone par jour, 5 mg par jour peuvent être envisagés. Le retraitement au-delà de ce cours de six mois ne peut être recommandé. Il est recommandé d'évaluer la densité osseuse avant que le retraitement commence à garantir que les valeurs sont dans les limites normales. Lupron Depot seul n'est pas recommandé pour le retraitement. Si l'acétate de noréthindrone est contre-indiqué pour le patient individuel, le retraitement n'est pas recommandé.

Une évaluation du risque cardiovasculaire et de la gestion des facteurs de risque tels que le tabagisme est recommandée avant de commencer le traitement avec le dépôt de Lupron et l'acétate de noréthindrone.

Leiomyomata utérin (fibromes)

La durée recommandée du traitement avec le dépôt de Lupron 3,75 mg est de 3 mois. Les symptômes associés aux leiomyomata utérins se réalisent après l'arrêt de la thérapie. Si un traitement supplémentaire avec le dépôt de Lupron 3,75 mg est envisagé la densité osseuse doit être évaluée avant le début du traitement pour garantir que les valeurs sont dans les limites normales.

La dose recommandée de Lupron Depot est de 3,75 mg incorporée dans une formulation de dépôt.

Pour des performances optimales de la seringue à double chambre (PDS) pré-remplie, lisez et suivez les instructions suivantes:

Instructions de reconstitution et d'administration

• Les microsphères lyophilisées doivent être reconstituées et administrées en une seule injection intramusculaire.
• Étant donné que Lupron Depot ne contient pas de conservateur, la suspension doit être injectée immédiatement ou jetée si elle n'est pas utilisée dans les deux heures.
• Comme pour les autres médicaments administrés par injection, le site d'injection doit varier périodiquement.

1. La poudre de dépôt de Lupron doit être inspectée visuellement et la seringue ne doit pas être utilisée si l'aggluteur ou le galet est évident. Une fine couche de poudre sur la paroi de la seringue est considérée comme normale avant de mélanger avec le diluant. Le diluant doit sembler clair.

2. Pour préparer l'injection à visser le piston blanc dans le bouchon final jusqu'à ce que le bouchon commence à tourner.

3. Tenez la seringue droite. Libérez le diluant en poussant lentement (6 à 8 secondes) le piston jusqu'à ce que le premier bouchon soit sur la ligne bleue au milieu du canon.

4. Gardez la seringue droite. Mélanger soigneusement les microsphères (poudre) en secouant doucement la seringue jusqu'à ce que la poudre forme une suspension uniforme. La suspension apparaîtra laiteuse. Si la poudre adhère au bouchon ou à la tasse / agglomération est présent, appuyez sur la seringue avec votre doigt pour se disperser. N'utilisez pas si aucune de la poudre n'est passée en suspension.

5. Tenez la seringue droite. Avec la main opposée, tirez le capuchon d'aiguille vers le haut sans se tordre.

6. Gardez la seringue droite. Avancez le piston pour expulser l'air de la seringue. Maintenant, la seringue est prête pour l'injection.

7. Après le nettoyage du site d'injection avec un écouvillon d'alcool, l'injection intramusculaire doit être effectuée en insérant l'aiguille à un angle de 90 degrés dans la cuisse antérieure ou deltoïde de la zone gluée; Les sites d'injection doivent être alternés.

Remarque: Le sang aspiré serait visible juste en dessous de la connexion Luer Lock si un vaisseau sanguin est accidentellement pénétré. Si le sang actuel peut être vu à travers le dispositif de sécurité transparent Luproloc®. Si le sang est présent, retirez immédiatement l'aiguille. N'injectez pas le médicament.

8. Injectez tout le contenu de la seringue intramusculaire au moment de la reconstitution. La suspension s'installe très rapidement après reconstitution; Par conséquent, le dépôt de Lupron doit être mélangé et utilisé immédiatement.

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Après l'injection

9. Retirez l'aiguille. Une fois que la seringue a été retirée, activez immédiatement le dispositif de sécurité Luproloc® en poussant la flèche sur la serrure vers le haut vers la pointe de l'aiguille avec le pouce ou le doigt comme illustré jusqu'à ce que la couverture d'aiguille du dispositif de sécurité sur l'aiguille soit entièrement étendue et qu'un clic est entendu ou ressenti.

Informations Complémentaires

• Eliver la seringue conformément aux réglementations / procédures locales.

Comment fourni

Chaque kit Lupron Depot 3,75 mg ( NDC 0074-3641-03) contient:

• Une seringue à double chambre préreffilée
• un piston
• Deux écouvillons d'alcool
• une enceinte complète d'informations de prescription

Chaque seringue contient des microsphères lyophilisées stériles qui est le leuprolide incorporé dans un copolymère biodégradable d'acides lactiques et glycoliques. Lorsqu'il est mélangé avec du dépôt de lupron diluant, 3,75 mg est administré comme une seule injection mensuelle de la messagerie instantanée.

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]

Références

1. Alerte Niosh: prévention des expositions professionnelles aux médicaments antinéoplasiques et autres dangereux dans les milieux de santé. 2004. US Department of Health and Human Services Health Centers for Disease Control and Prevention National Institute for Occupational Safety and Health DHHS (NIOSH) Publication n ° 2004-165.

2. Manuel technique de l'OSHA TED 1-0.15A Section VI: Chapitre 2. Contrôle de l'exposition professionnelle aux médicaments dangereux. OSHA 1999. Https://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html

3. American Society of Health-System Pharmacists. Lignes directrices de l'ASHP sur la manipulation des médicaments dangereux. Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63; 1172-1193.

4. La moitié de M. White J.M.

Fabriqué pour Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 par Takeda Pharmaceutical Company Limited Osaka Japan 540-8645. Révisé: octobre 2013

Effets secondaires pour Lupron Depot 3,75 mg

Essais cliniques

Les niveaux d'estradiol peuvent augmenter au cours des premières semaines suivant l'injection initiale de Lupron, mais ensuite diminuer aux niveaux de ménopause. Cette augmentation transitoire de l'estradiol peut être associée à une aggravation temporaire des signes et des symptômes (voir Avertissements section).

Comme on pouvait s'y attendre avec un médicament qui abaisse les taux sériques d'estradiol, les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient ceux liés à l'hypoestrogénisme.

Le Formulation mensuelle de Lupron Depot 3,75 mg a été utilisé dans des essais cliniques contrôlés qui ont étudié le médicament dans 166 endométriose et 166 patients atteints de fibromes utérins. Les événements indésirables rapportés chez ≥ 5% des patients de l'une ou l'autre de ces populations et considérés comme potentiellement liés au médicament sont notés dans le tableau suivant.

Tableau 2: Événements indésirables qui seraient liés de manière causale au médicament chez ≥ 5% des patients

Dans un essai clinique contrôlé en utilisant la formulation mensuelle des patients atteints de dépôt de Lupron diagnostiqué avec des fibromes utérins, une dose plus élevée (NULL,5 mg) de dépôt de Lupron. Les événements observés avec cette dose qui étaient considérés comme potentiellement liés au médicament et qui n'ont pas été observés à la dose plus faible comprenaient la glossite hyphysthesia pyélonéphrite et les troubles urinaires. Généralement, une incidence plus élevée d'effets hypoestrogènes a été observée à la dose plus élevée.

Le tableau 3 répertorie les événements indésirables potentiellement liés au médicament observés chez au moins 5% des patients de tout groupe de traitement au cours des 6 premiers mois de traitement dans les études cliniques de complément.

Dans l'essai clinique contrôlé, 50 sur 51 (98%) patients du groupe LD et 48 des 55 (87%) patients du groupe LD / N ont déclaré avoir connu des bouffées de chaleur à une ou plusieurs occasions pendant le traitement. Au cours du mois 6 du traitement, 32 sur 37 (86%) patients du groupe LD et 22 des 38 (58%) patients du groupe LD / N ont déclaré avoir subi des bouffées de chaleur. Le nombre moyen de jours sur lesquels des bouffées de chaleur ont été signalées au cours de ce mois de traitement était respectivement de 19 et 7 dans les groupes de traitement LD et LD / N. Le nombre maximum moyen de bouffées de chaleur en une journée au cours de ce mois de traitement était respectivement de 5,8 et 1,9 dans les groupes de traitement LD et LD / N.

Tableau 3: Événements indésirables liés au traitement survenus chez ≥ 5% des patients

Changements de densité osseuse

Dans les études cliniques contrôlées, les patients atteints d'endométriose (six mois de thérapie) ou de fibromes utérins (trois mois de traitement) ont été traités avec le dépôt de Lupron 3,75 mg. Chez les patients atteints d'endométriose, la densité osseuse vertébrale mesurée par l'absorptiométrie des rayons X à double énergie (DEXA) a diminué d'une moyenne de 3,2% à six mois par rapport à la valeur de prétraitement. Les études cliniques démontrent que l'hormonothérapie simultanée (acétate de noréthindrone 5 mg par jour) et la supplémentation en calcium sont efficaces pour réduire considérablement la perte de densité minérale osseuse qui se produit avec le traitement de Lupron sans compromettre l'efficacité du lupron dans les symptômes de l'endométriose.

Lupron Depot 3,75 mg plus norethindrone acetate 5 mg daily was evaluated in two clinical trials. Le results from this regimen were similar in both studies. Lupron Depot 3,75 mg was used as a control group in one study. Le bone mineral density data of the lumbar spine from these two studies are presented in Table 4.

Tableau 4: Pourcentage moyen de changement par rapport à la base de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire

Lorsque le dépôt de Lupron 3,75 mg a été administré pendant trois mois chez les patients de fibromes utérins, la densité minérale osseuse trabéculaire vertébrale, comme évalué par radiographie numérique quantitative (QDR), a révélé une diminution moyenne de 2,7% par rapport à la ligne de base. Six mois après l'arrêt du traitement, une tendance à la récupération a été observée. Utilisation de Lupron Depot pendant plus de trois mois (fibromes utérins) ou six mois (endométriose) ou en présence d'autres facteurs de risque connus d'une diminution de la teneur en minéraux peut entraîner une perte osseuse supplémentaire et n'est pas recommandé.

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Changements dans les valeurs de laboratoire pendant le traitement

Enzymes plasmatiques

Endométriose

Au cours des premiers essais cliniques avec le dépôt de Lupron 3,75 mg, une surveillance régulière de laboratoire a révélé que les niveaux d'AST étaient plus du double de la limite supérieure de la normale chez un seul patient. Il n'y avait aucune preuve clinique ou autre laboratoire de la fonction hépatique anormale.

Dans deux autres essais cliniques, 6 des 191 patients recevant un dépôt de lupron 3,75 mg plus de l'acétate de noréthindrone 5 mg par jour jusqu'à 12 mois ont développé un SGPT ou GGT élevé (au moins deux fois la limite supérieure de la normale). Cinq des 6 augmentations ont été observées au-delà de 6 mois de traitement. Aucun n'était associé à une concentration élevée de bilirubine.

Leiomyomata utérin (fibromes)

Dans les essais cliniques avec le dépôt de Lupron 3,75 mg, cinq (3%) patients avaient une valeur transaminase post-traitement qui était au moins deux fois la valeur de base et au-dessus de la limite supérieure de la plage normale. Aucune des augmentations de laboratoire n'était associée à des symptômes cliniques.

Lipides

Endométriose

Dans les études cliniques antérieures, 4% des patients de Lupron Depot 3,75 mg et 1% des patients Danazol avaient des valeurs de cholestérol total supérieures à la plage normale lors de l'inscription. Ces patients avaient également des valeurs de cholestérol au-dessus de la plage normale à la fin du traitement.

Parmi les patients dont les valeurs de cholestérol de prétraitement se trouvaient dans la plage normale de 7% des patients de Lupron Depot 3,75 mg et 9% des patients Danazol avaient des valeurs post-traitement supérieures à la plage normale.

Le mean (±SEM) pretreatment values for total cholesterol from all patients were 178.8 (2.9) mg/dL in the Lupron Depot 3,75 mg groups and 175.3 (3.0) mg/dL in the danazol group. At the end of treatment the mean values for total cholesterol from all patients were 193.3 mg/dL in the Lupron Depot 3,75 mg group and 194.4 mg/dL in the danazol group. Lese increases from the pretreatment values were statistically significant (p <0.03) in both groups.

Les triglycérides ont été augmentés au-dessus de la limite supérieure de la normale chez 12% des patients qui ont reçu un dépôt de Lupron 3,75 mg et chez 6% des patients qui ont reçu du danazol.

À la fin du traitement, les fractions de cholestérol HDL ont diminué en dessous de la limite inférieure de la plage normale de 2% des patients de Lupron Depot 3,75 mg, contre 54% de ceux qui recevaient du danazol. Les fractions de cholestérol LDL ont augmenté au-dessus de la limite supérieure de la plage normale chez 6% des patients recevant un dépôt de Lupron 3,75 mg, contre 23% de ceux qui reçoivent du danazol. Il n'y a pas eu d'augmentation du rapport LDL / HDL chez les patients recevant un dépôt de Lupron 3,75 mg, mais il y a eu une augmentation environ deux fois du rapport LDL / HDL chez les patients recevant du danazol.

Dans deux autres essais cliniques dépôt de lupron, 3,75 mg plus l'acétate de noréthindrone 5 mg par jour a été évalué pendant 12 mois de traitement. Lupron Depot 3,75 mg a été utilisé comme groupe témoin dans une étude. Pourcentage de changements par rapport à la référence pour le sérum lipides et les pourcentages de patients présentant des valeurs lipidiques sériques en dehors de la plage normale dans les deux études sont résumées dans les tableaux ci-dessous.

Tableau 5: Lipides sériques: pourcentage moyen change par rapport aux valeurs de base à la semaine du traitement 24

Les changements par rapport à la ligne de base avaient tendance à être plus importants à la semaine 52. Après le traitement, les taux de lipides sériques moyens des patients présentant des données de suivi sont retournés aux valeurs de prétraitement.

Tableau 6: Pourcentage de patients atteints de valeurs lipidiques sériques en dehors de la plage normale

Bas-cholestérol HDL ( <40 mg/dL) and elevated LDL-cholesterol (> 160 mg / dL) sont des facteurs de risque reconnus de maladie cardiovasculaire. La signification à long terme des changements liés au traitement observés dans les lipides sériques chez les femmes atteintes d'endométriose est inconnue. Par conséquent, l'évaluation des facteurs de risque cardiovasculaire doit être envisagée avant le début d'un traitement simultané avec le lupron et l'acétate de noréthindrone.

Leiomyomata utérin (fibromes)

Chez les patients recevant un dépôt de lupron 3,75 mg, des changements moyens du cholestérol (11 mg / dL à 29 mg / dL) de cholestérol LDL (8 mg / dl à 22 mg / dL) de cholestérol HDL (0 à 6 mg / dL) et le rapport LDL / HDL (-0,1 à 0,5) ont été observés à travers les études. Dans la seule étude dans laquelle les triglycérides ont été déterminés, l'augmentation moyenne par rapport à la ligne de base était de 32 mg / dL.

Autres changements

Endométriose

Le following changes were seen in approximately 5% to 8% of patients. In the earlier comparative studies Lupron Depot 3,75 mg was associated with elevations of LDH and phosphorus and decreases in WBC counts. Danazol therapy was associated with increases in hematocrit platelet count and LDH. In the hormonal add-back studies Lupron DEPOT in combination with norethindrone acetate was associated with elevations of GGT and SGPT.

Leiomyomata utérin (fibromes)

Hématologie: (voir Études cliniques Section) Dans le dépôt de Lupron 3,75 mg, les patients traités, bien qu'il y ait eu des diminutions moyennes statistiquement significatives du nombre de plaquettes de la ligne de base à la visite finale, les dénombrements plaquettaires moyens se situaient dans la plage normale. Des diminutions du nombre total de WBC et des neutrophiles ont été observées mais n'étaient pas cliniquement significatives.

Chimie: des augmentations moyennes légères à modérées ont été notées pour le glucose acide urique créatinine protéine totale albumine bilirubine alcaline phosphatase LDH Calcium et phosphore. Aucune de ces augmentations n'était cliniquement significative.

Marketing postal

Le following adverse reactions have been identified during postapproval use of Lupron DEPOT. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

During postmarketing surveillance the following adverse events were reported. Like other drugs in this class mood swings including depression have been reported. There have been rare reports of suicidal ideation and attempt. Many but not all of these patients had a history of depression or other psychiatric illness. Patients should be counseled on the possibility of development or worsening of depression during treatment with LUPRON.

Les symptômes compatibles avec un processus d'anaphylactoïde ou asthmatique ont été rarement signalés. L'urticaria et les réactions de photosensibilité ont également été rapportées.

Des réactions localisées, notamment l'induration et l'abcès, ont été signalées sur le site de l'injection. Des symptômes compatibles avec la fibromyalgie (par exemple: les maux de tête de douleurs articulaires et musculaires ont été signalés individuellement et collectivement.

Les autres événements signalés sont:

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Trouble hépato-biliaire: Rarement signalé des lésions hépatiques graves

Empoisonnement aux blessures et complications procédurales: Fracture vertébrale

Investigations: Diminution du WBC

Trouble du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Symptômes de type ténosynovite

Système nerveux Disorder: Convulsion Paralysie de la neuropathie périphérique

Trouble vasculaire: Hypotension

Des cas de thromboembolie veineuse et artérielle grave ont été signalés, notamment une thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire infarctus du myocarde et une attaque ischémique transitoire.

Bien qu'une relation temporelle ait été signalée dans certains cas, la plupart des cas ont été confondus par des facteurs de risque ou une utilisation concomitante des médicaments. On ne sait pas s'il existe une association causale entre l'utilisation des analogues de la GnRH et ces événements.

Apoplexie hypophysaire

Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire (un syndrome clinique secondaire à l'infarctus de la glande hypophysaire) ont été signalés après l'administration d'agonistes hormonaux libérant des gonadotrophines. Dans la majorité de ces cas, un adénome hypophysaire a été diagnostiqué avec une majorité de cas d'apoplexie hypophysaire survenant dans les 2 semaines suivant la première dose et certains au cours de la première heure. Dans ces cas, l'apoplexie hypophysaire a présenté des maux de tête soudains vomissements visuels changements visuels de l'état mental modifié et parfois un effondrement cardiovasculaire. Des soins médicaux immédiats ont été nécessaires.

Voir D'autres inserts de Lupron Depot et Lupron Injection pour d'autres événements signalés dans différentes populations de patients.

Interactions médicamenteuses pour Lupron Depot 3,75 mg

Voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique .

Interactions de test de médicament / de laboratoire

L'administration du dépôt de Lupron à des doses thérapeutiques entraîne une suppression du système hypophysaire-gonadal. La fonction normale est généralement restaurée dans les trois mois suivant le fait que le traitement est interrompu. Par conséquent, les tests de diagnostic des fonctions gonadotropes et gonadiques hypophysaires effectuées pendant le traitement et jusqu'à trois mois après l'arrêt du dépôt de Lupron peuvent être trompeuses.

Avertissements for Lupron Depot 3.75 mg

L'utilisation sûre de l'acétate de leuprolide ou de l'acétate de noréthindrone pendant la grossesse n'a pas été établie cliniquement. Avant de commencer le traitement avec la grossesse de Lupron Depot, doit être exclu.

Lorsqu'il est utilisé mensuellement à la dose recommandée, le dépôt de Lupron inhibe généralement l'ovulation et arrête les menstruations. La contraception n'est cependant pas assurée en prenant le dépôt de Lupron. Par conséquent, les patients doivent utiliser des méthodes de contraception non hormonales.

Les patients doivent être invités à voir leur médecin s'ils croient qu'ils peuvent être enceintes. Si un patient tombe enceinte pendant le traitement, le médicament doit être interrompu et le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Au début de la phase de thérapie, les stéroïdes sexuels s'élèvent temporairement au-dessus de la ligne de base en raison de l'effet physiologique du médicament. Par conséquent, une augmentation des signes et symptômes cliniques peut être observé au cours des premiers jours de traitement, mais ceux-ci se dissiperont avec une thérapie continue.

Les symptômes conformes à un processus anaphylactoïde ou asthmatique ont rarement été signalés après le marché.

Le following applies to co-treatment with Lupron and norethindrone acetate:

Le traitement à l'acétate de noréthindrone doit être interrompu s'il y a une perte de vision partielle ou complète soudaine ou s'il y a un début soudain de proptose diplopie ou de migraine. Si l'examen révèle un œdème papier ou des lésions vasculaires rétiniennes, les médicaments doivent être retirés.

En raison de l'occurrence occasionnelle de thrombophlébittis et d'embolie pulmonaire chez les patients prenant des progestatifs, le médecin devrait être alerte aux premières manifestations de la maladie chez les femmes prenant l'acétate de noréthindrone.

L'évaluation et la gestion des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires sont recommandées avant le début de la thérapie de complément avec l'acétate de noréthindrone. L'acétate de noréthindrone doit être utilisé avec prudence chez les femmes présentant des facteurs de risque, notamment des anomalies lipidiques ou du tabagisme.

Précautions for Lupron Depot 3.75 mg

Convulsions

Lere have been postmarketing reports of convulsions in patients on leuprolide acetate therapy. Lese included patients with and without concurrent medications and comorbid conditions.

Tests de laboratoire

Voir Effets indésirables section.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez le rat et les souris. Chez le rat, une augmentation liée à la dose de l'hyperplasie hypophysaire bénigne et des adénomes hypophysaires bénignes a été notée à 24 mois lorsque le médicament a été administré par voie sous-cutanée à des doses quotidiennes élevées (NULL,6 à 4 mg / kg). Il y a eu une augmentation significative mais non liée à la dose des adénomes pancréatiques sur les cellules des îlots chez les femmes et des adénomes de cellules interstitiels testiculaires chez les hommes (incidence la plus élevée dans le groupe à faible dose). Chez la souris, aucune tumeurs induites par l'acétate de léprolide ou des anomalies hypophysaires n'a été observée à une dose pouvant atteindre 60 mg / kg pendant deux ans. Les patients ont été traités avec de l'acétate de leuprolide pendant jusqu'à trois ans avec des doses pouvant atteindre 10 mg / jour et pendant deux ans avec des doses pouvant atteindre 20 mg / jour sans anomalies hypophysaires démontrables.

Des études de mutagénicité ont été réalisées avec de l'acétate de leuprolide à l'aide de systèmes bactériens et mammifères. Ces études n'ont fourni aucune preuve d'un potentiel mutagène.

Des études cliniques et pharmacologiques chez les adultes (> 18 ans) avec de l'acétate de léruprolide et des analogues similaires ont montré une réversibilité de la suppression de la fertilité lorsque le médicament est interrompu après administration continue pendant des périodes allant jusqu'à 24 semaines. Bien qu'aucune études cliniques n'ait été achevée chez les enfants pour évaluer la réversibilité complète des études animales de suppression de la fertilité (rats et singes prépubbertaux et adultes) avec de l'acétate de léruprolide et d'autres analogues de la GnRH ont montré une récupération fonctionnelle.

Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse Category X (voir Contre-indications section).

Lorsqu'il est administré au jour 6 de la grossesse aux doses d'essai de 0,00024 0,0024 et 0,024 mg / kg (1/300 à 1/3 de la dose humaine) au lapin Lupron Depot a produit une augmentation liée à la dose des anomalies fœtales majeures. Des études similaires chez le rat n'ont pas démontré une augmentation des malformations fœtales. Il y avait une mortalité fœtale accrue et une diminution des poids fœtaux avec les deux doses plus élevées de dépôt de Lupron chez le lapin et avec la dose la plus élevée (NULL,024 mg / kg) chez le rat.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le dépôt de Lupron est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et parce que les effets du dépôt de Lupron sur la lactation et / ou l'enfant allaité n'ont pas été déterminés le dépôt de Lupron ne doit pas être utilisé par les mères qui allaitent.

Usage pédiatrique

L'expérience avec le dépôt de Lupron 3,75 mg pour le traitement de l'endométriose a été limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus. Voir Lupron DEPOT-PED® (acétate de leuprolide pour la suspension du dépôt) Étiquetage pour la sécurité et l'efficacité chez les enfants atteints de puberté précoce centrale.

Utilisation gériatrique

Ce produit n'a pas été étudié chez les femmes de plus de 65 ans et n'est pas indiqué dans cette population.

Informations sur la surdose pour Lupron Depot 3,75 mg

Chez le rat, l'administration sous-cutanée de 250 à 500 fois la dose humaine recommandée exprimée en poids corporel a entraîné une diminution de l'activité et une irritation locale au site d'injection. Il n'y a aucune preuve qu'il existe un homologue clinique de ce phénomène. Dans les premiers essais cliniques utilisant un acétate de leuprolide sous-cutané quotidien chez les patients atteints de doses de cancer de la prostate pouvant atteindre 20 mg / jour pendant jusqu'à deux ans n'a provoqué aucun effet indésirable différant de ceux observés avec la dose de 1 mg / jour.

Contre-indications pour Lupron Depot 3,75 mg

1. Hypersensibilité aux analogues de l'agoniste GnRH GnRH ou à l'un des excipients du dépôt de Lupron.
2. Saignement vaginal anormal non diagnostiqué.
3. Lupron DEPOT is contraindicated in women who are or may become pregnant while receiving the drug. Lupron DEPOT may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Major fetal abnormalities were observed in rabbits but not in rats after administration of Lupron DEPOT throughout gestation. Lere was increased fetal mortality and decreased fetal weights in rats and rabbits. (Voir Grossesse section.) Le effects on fetal mortality are expected consequences of the alterations in hormonal levels brought about by the drug. If this drug is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.
4. Utiliser chez les femmes qui allaitent. (Voir Mères qui allaitent section.)
5. L'acétate de Norethindrone est contre-indiqué chez les femmes ayant les conditions suivantes:
   • Thrombophlebititis troubles thromboemboliques apoplexie cérébrale ou antécédents de ces conditions
   • Fonction hépatique ou maladie du foie nettement altérée
   • Carcinome connu ou suspecté du sein

Pharmacologie clinique for Lupron Depot 3.75 mg

L'acétate de leuprolide est un analogue de la GnRH à action prolongée. Une seule injection mensuelle de dépôt de Lupron 3,75 mg entraîne une stimulation initiale suivie d'une suppression prolongée des gonadotrophines hypophysaires.

Le dosage répété à des intervalles mensuels entraîne une diminution de la sécrétion de stéroïdes gonadiques; Par conséquent, les tissus et les fonctions qui dépendent des stéroïdes gonadiques pour leur entretien deviennent quiescents. Cet effet est réversible sur l'arrêt du traitement médicamenteux.

L'acétate de leuprolide n'est pas actif lorsqu'il est donné par voie orale. L'injection intramusculaire de la formulation du dépôt fournit des concentrations plasmatiques de leuprolide sur une période d'un mois.

Pharmacocinétique

Absorption

Une seule dose de dépôt de Lupron 3,75 mg a été administrée par injection intramusculaire à des volontaires saines. L'absorption du leuprolide a été caractérisée par une augmentation initiale de la concentration plasmatique avec une concentration maximale allant de 4,6 à 10,2 ng / ml à quatre heures après la dose. Cependant, le leuprolide intact et un métabolite inactif n'ont pas pu être distingués par le test utilisé dans l'étude. Après la montée initiale, les concentrations de léruprolide ont commencé à se plaquer dans les deux jours suivant le dosage et sont restées relativement stables pendant environ quatre à cinq semaines avec des concentrations plasmatiques d'environ 0,30 ng / ml.

Distribution

Le mean steady-state volume of distribution of leuprolide following intravenous bolus administration to healthy male volunteers was 27 L. In vitro La liaison aux protéines plasmatiques humaines variait de 43% à 49%.

Métabolisme

Chez des volontaires masculins en bonne santé, un bolus de 1 mg de leuprolide administré par voie intraveineuse a révélé que la clairance systémique moyenne était de 7,6 L / h avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 3 heures sur la base d'un modèle à deux compartiments.

À l'administration du rat et des chiens de ¹⁴ Il a été démontré que le leuprolide marqué en C était métabolisé en peptides inactifs plus petits un pentapeptide (métabolite I) tripeptides (métabolites II et III) et un dipeptide (métabolite IV). Ces fragments peuvent être davantage catabolisés.

Le major metabolite (M-I) plasma concentrations measured in 5 prostate cancer patients reached maximum concentration 2 to 6 hours after dosing and were approximately 6% of the peak parent drug concentration. One week after dosing mean plasma M-I concentrations were approximately 20% of mean leuprolide concentrations.

Excrétion

Après l'administration de dépôt de Lupron, 3,75 mg à 3 patients moins de 5% de la dose a été récupéré en tant que métabolite parent et M-I dans l'urine.

Populations spéciales

Le pharmacokinetics of the drug in hepatically and renally impaired patients have not been determined.

Interactions médicamenteuses

Aucune étude d'interaction médicament-médicament à base de pharmacocinétique n'a été menée avec Lupron Depot. Cependant, parce que l'acétate de leuprolide est un peptide qui est principalement dégradé par la peptidase et non par les enzymes du cytochrome P-450, comme indiqué dans des études spécifiques et que le médicament n'est pas censé se produire à environ 46% des protéines plasmatiques.

Études cliniques

Endométriose

Dans les études cliniques contrôlées, Lupron Depot 3,75 mg par mois pendant six mois s'est révélé comparable à Danazol 800 mg / jour pour soulager le signe clinique / symptômes de l'endométriose (Dysménorrhée pelvienne Dysménorrhée DyspareUnia La sensibilité et l'indivification) et dans la réduction de la taille des implants endométriaux, comme le laparoscopie. La signification clinique d'une diminution des lésions endométriotiques n'est pas connue à l'heure actuelle et en outre la stadification laparoscopique de l'endométriose n'est pas nécessairement en corrélation avec la gravité des symptômes.

Lupron Depot 3,75 mg monthly induced amenorrhea in 74% and 98% of the patients after the first and second treatment months respectively. Most of the remaining patients reported episodes of only light bleeding or spotting. In the first second and third post-treatment months normal menstrual cycles resumed in 7% 71% and 95% of patients respectively excluding those who became pregnant.

La figure 1 illustre le pourcentage des patients présentant des symptômes à la visite finale du traitement de base et un soulagement soutenu à 6 et 12 mois après l'arrêt du traitement pour les différents symptômes évalués lors de deux études cliniques contrôlées. Cela comprenait tous les patients à la fin du traitement et ceux qui ont choisi de participer à la période de suivi. Cela pourrait fournir un léger biais dans les résultats au suivi, car 75% des patients d'origine sont entrés dans l'étude de suivi et 36% ont été évalués à 6 mois et 26% à 12 mois.

Figure 1

Thérapie de remplacement hormonal

Deux études cliniques avec une durée de traitement de 12 mois indiquent que l'hormonothérapie simultanée (acétate de noréthindrone 5 mg par jour) est efficace pour réduire considérablement la perte de densité minérale osseuse associée à Lupron sans compromettre l'efficacité du lupron dans les symptômes de l'endométriose. (Tous les patients de ces études ont reçu une supplémentation en calcium avec 1000 mg de calcium élémentaire). Une étude randomisée et en double aveugle contrôlée comprenait 51 femmes traitées avec un dépôt de Lupron seul et 55 femmes traitées avec du lupron plus de l'acétate de noréthindrone 5 mg par jour. La deuxième étude a été une étude de marque ouverte dans laquelle 136 femmes ont été traitées avec du lupron plus de l'acétate de noréthindrone 5 mg par jour. Cette étude a confirmé la réduction de la perte de densité minérale osseuse qui a été observée dans l'étude contrôlée. La suppression des règles a été maintenue tout au long du traitement dans 84% ​​et 73% des patients recevant des LD / N dans l'étude contrôlée et l'étude de marque ouverte respectivement. Le temps médian pour la reprise des règles après le traitement avec LD / N était de 8 semaines.

La figure 2 illustre les scores moyens de la douleur pour le groupe LD / N de l'étude contrôlée.

Figure 2

Leiomyomata utérin (fibromes)

Dans les essais cliniques contrôlés, l'administration du dépôt de Lupron 3,75 mg pendant une période de trois ou six mois diminuait le volume utérine et fibroïde permettant ainsi le soulagement des symptômes cliniques (douleur et pression pelviennes de ballonnements abdominaux). Des saignements vaginaux excessifs (ménorragie et menométrragie) ont diminué, entraînant une amélioration des paramètres hématologiques.

Dans trois essais cliniques, l'inscription n'était pas basée sur le statut hématologique. Le volume utérin moyen a diminué de 41% et le volume du myome a diminué de 37% lors de la visite finale, comme en témoignent l'échographie ou l'IRM. Ces patients ont également connu une diminution des symptômes, notamment des saignements vaginaux excessifs et de l'inconfort pelvien. Des avantages se sont produits par trois mois de thérapie, mais un gain supplémentaire a été observé avec trois mois supplémentaires de dépôt de Lupron 3,75 mg. Quatre-vingt-quinze pour cent de ces patients sont devenus amenorrhéiques avec 61% 25% et 4% éprouvant respectivement l'aménorrhée au cours des premiers deuxième et troisième mois de traitement.

Le suivi post-traitement a été effectué pour un petit pourcentage de patients de Lupron Depot 3,75 mg parmi les 77% qui ont démontré une diminution ≥ 25% du volume utérine pendant le traitement. Les règles sont généralement revenues dans les deux mois suivant l'arrêt du traitement. Le délai moyen pour retourner à la taille utérine du prétraitement était de 8,3 mois. La repousse ne semble pas être liée au volume utérine de prétraitement.

Dans une autre étude clinique contrôlée, l'inscription était basée sur l'hématocrite ≤ 30% et / ou l'hémoglobine ≤ 10,2 g / dL. L'administration de dépôt de Lupron 3,75 mg concomitamment avec le fer a produit une augmentation de ≥ 6% d'hématocrite et ≥ 2 g / dL d'hémoglobine chez 77% des patients à trois mois de traitement. Le changement moyen de l'hématocrite était de 10,1% et le changement moyen de l'hémoglobine était de 4,2 g / dL. La réponse clinique a été jugée comme un hématocrite ≥ 36% et une hémoglobine ≥ 12 g / dL permettant ainsi un don de sang autologue avant la chirurgie. À trois mois, 75% des patients répondaient à ce critère.

Le vaccin typhoïde vous rend mal malade

À trois mois, 80% des patients ont subi un soulagement de la ménorragie ou de la menométrorragie. Comme pour les études précédentes, des épisodes de repérage et de saignement de type menstruel ont été notés chez certains patients.

Dans cette même étude, une diminution de ≥ 25% a été observée dans les volumes utérins et myomes chez 60% et 54% des patients respectivement. Le dépôt de Lupron 3,75 mg s'est avéré soulager les symptômes de la douleur et de la pression pelviennes ballaises.

Lere is no evidence that pregnancy rates are enhanced or adversely affected by the use of Lupron Depot 3,75 mg.

Informations sur les patients pour Lupron Depot 3,75 mg

Les patients doivent être conscients des informations suivantes:

1. Étant donné que la menstruation s'arrête généralement avec des doses efficaces de dépôt de Lupron, la patiente doit informer son médecin si les menstruations régulières persistent. Les patients manquants de doses successives de dépôt de Lupron peuvent subir des saignements révolutionnaires.
2. Les patients ne doivent pas utiliser le dépôt de Lupron s'ils sont enceintes de l'allaitement maternel ont des saignements vaginaux anormaux non diagnostiqués ou sont allergiques à l'un des ingrédients du dépôt de Lupron.
3. L'utilisation sûre du médicament pendant la grossesse n'a pas été établie cliniquement. Par conséquent, une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée pendant le traitement. Les patients doivent être informés que s'ils manquent des doses successives de saignement de percée du dépôt de Lupron ou d'ovulation peut se produire avec un potentiel de conception. Si un patient tombe enceinte pendant le traitement, elle doit interrompre le traitement et consulter son médecin.
4. Les événements indésirables se produisant dans les études cliniques avec le dépôt de Lupron qui sont associées à l'hypoestrogénisme comprennent: les bouffées de chaussettes LABILITÉ ÉMOTIONNELLE LABILITÉ DU LIBIDIO MYALGIE La réduction de la taille du sein et de la sécheresse vaginale. Les niveaux d'œstrogènes sont revenus à la normale après l'arrêt du traitement.
5. Les patients doivent être conselés sur la possibilité de développement ou d'aggravation de la dépression et de la survenue de troubles de la mémoire.
6. Le induced hypoestrogenic state also results in a loss in bone density over the course of treatment some of which may not be reversible. Clinical studies show that concurrent hormonal therapy with norethindrone acetate 5 mg daily is effective in reducing loss of bone mineral density that occurs with Lupron. (All patients received calcium supplementation with 1000 mg elemental calcium.) (Voir Changements de densité osseuse section ).
7. Si les symptômes de l'endométriose se reproduisent après un cours de retraitement thérapeutique avec un cours de Lupron Depot et de l'acétate de Norethindrone par jour, 5 mg par jour. Le retraitement au-delà de ce cours de six mois ne peut être recommandé. Il est recommandé d'évaluer la densité osseuse avant que le retraitement commence à garantir que les valeurs sont dans les limites normales. Le retraitement avec Lupron Depot seul n'est pas recommandé.
8. Chez les patients présentant des facteurs de risque majeurs de diminution de la teneur en minéraux osseux tels que l'alcool chronique et / ou le tabac, de forts antécédents familiaux d'ostéoporose ou une utilisation chronique de médicaments qui peuvent réduire la masse osseuse telle que les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes du dépôt de lupron peuvent présenter un risque supplémentaire. Chez ces patients, les risques et les avantages doivent être soigneusement pesés avant que le traitement avec le dépôt de Lupron seul soit institué et un traitement concomitant avec de l'acétate de noréthindrone 5 mg par jour doit être pris en compte. Le retraitement avec des analogues d'hormones de libération de gonadotrophine, y compris Lupron, n'est pas conseillé chez les patients présentant des facteurs de risque majeurs de perte de contenu minéral osseux.
9. Étant donné que l'acétate de noréthindrone peut provoquer un certain degré de conditions de rétention de liquide qui pourraient être influencés par ce facteur telles que les dysfonctionnements cardiaques ou rénaux de la migraine à l'épilepsie nécessitent une observation minutieuse pendant la thérapie par souplesse-placage de l'acétate de noréthindrone.
10. Les patients qui ont des antécédents de dépression doivent être soigneusement observés pendant le traitement avec de l'acétate de noréthindrone et de l'acétate de noréthindrone doivent être interrompus en cas de dépression grave.