Nuplaz

AVERTISSEMENT

Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traitée avec des antipsychotiques sont à un risque accru de décès. Le nuplazide n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence sans rapport avec les hallucinations et les délires associées à la psychose de la maladie de Parkinson [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Quels aliments aident à la circulation sanguine

Description du nuplazid

Nuplazid contient du pimavansérin un antipsychotique atypique qui est présent sous forme de sel de tartrate pimavansérin avec le nom chimique urée N - [(4-fluorophényl) méthyl] -N- (1-méthyl-4-pipéridinyl) -n '- [[4- (2méthylpropoxy) phényl] méthyl] - (2R3R) -23-dihydroxybutanédioate (2: 1). Le tartrate de pimavansérine est librement soluble dans l'eau. Sa formule moléculaire est (c ₂₅ H ₃₄ FN ₃ O ₂ ) ₂ • C. ₄ H ₆ O ₆ et son poids moléculaire est de 1005,20 (sel de tartrate). La structure chimique est:

La formule moléculaire de la base libre de pimavansérine est C25H34FN3O2 et son poids moléculaire est de 427,55.

Les comprimés de nuplazid sont uniquement destinés à l'administration orale. Chaque comprimé de film à libération immédiate blanche à blanc rond à blanc comprise 20 mg de tartrate de pimavansérin qui équivaut à 17 mg de base sans pimavanserin. Les ingrédients inactifs comprennent le stéarate de magnésium d'amidon prégelatinisé et la cellulose microcristalline. De plus, les ingrédients inactifs suivants sont présents en tant que composants de la couche de film: Hypromellose Talc Titanium Dioxyde de polyéthylène glycol et de saccharine sodium.

Utilisations pour Nuplazid

Nuplaz ^® est indiqué pour le traitement des hallucinations et des délires associés à la psychose de la maladie de Parkinson [voir Études cliniques ].

Dosage pour le nuplazid

Dosage recommandé

La dose recommandée de nuplazid est 34 mg prise par voie orale une fois par jour sans titrage.

Informations sur l'administration

Nuplaz can be taken with or without food [see Pharmacologie clinique ].

Nuplaz capsules can be taken whole or opened et the entire contents sprinkled over a tablespoon (15 mL) of applesauce yogurt pudding or a liquid nutritional supplement. Consume the drug/food mixture immediately without chewing; do not store for future use.

Modifications posologiques pour une utilisation concomitante avec les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

Co-administration avec de forts inhibiteurs du CYP3A4

La dose recommandée de nuplazid lorsqu'il est co-administré avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est de 10 mg pris par voie orale comme un comprimé une fois par jour [voir Interactions médicamenteuses ].

Co-administration avec des inducteurs CYP3A4 forts ou modérés

Évitez l'utilisation concomitante d'inducteurs CYP3A4 forts ou modérés avec du nuplazid [voir Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Nuplaz (Pimavanserin) est disponible en tant que:

• 34 mg de capsules de résistance. Les capsules sont en blanc opaque et vert clair avec Pima et 34 imprimés en noir.
• 10 mg comprimés de résistance. Les comprimés à revêtement rond orange sont débossés d'un côté avec un P et 10 sur le verso.

Stockage et manipulation

Nuplaz (Pimavanserin) est disponible en tant que:

Capsule de 34 mg

Capsule blanc et vert clair opaque avec Pima et 34 imprimés en noir.
Bouteille de 30: NDC 63090-340-30

10 mg comprimé

Une tablette à revêtement rond orange est débossée de P d'un côté et 10 à l'inverse.
Bouteille de 30: NDC 63090-100-30

Stockage

Capsule de 34 mg

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Pour éviter la décoloration des couleurs de capsule potentielle, protéger de la lumière.

10 mg comprimé

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: Acadia Pharmaceuticals Inc. San Diego CA 92130 USA. Révisé: sept. 2023.

Effets secondaires for Nuplazid

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées ailleurs dans l'étiquetage:

• Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Prolongation d'intervalle QT [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

The clinical trial database for NUPLAZID consists of over 1200 subjects and patients exposed to one or more doses of NUPLAZID. Parmi ces 616 étaient des patients atteints d'hallucinations et d'illusions associées à la psychose de la maladie de Parkinson (PDP). Dans le cadre du placebo contrôlé par placebo, la majorité de l'expérience chez les patients provient d'études évaluant des doses de nuplazides une fois par jour de 34 mg (n = 202) par rapport au placebo (n = 231) jusqu'à 6 semaines. Dans le cadre de l'essai contrôlé, la population d'étude était d'environ 64% de sexe masculin et 91% de race blanche et l'âge moyen était d'environ 71 ans à l'entrée de l'étude. Une expérience supplémentaire d'essais cliniques chez les patients atteints d'hallucinations et d'illusions associées au PDP provient de deux études d'extension de sécurité en plein essor (total n = 497). La majorité des patients recevant un traitement à long terme ont reçu 34 mg une fois par jour (n = 459). Plus de 300 patients sont traités depuis plus de 6 mois; Plus de 270 ont été traités depuis au moins 12 mois; et plus de 150 ont été traités depuis au moins 24 mois.

Les effets indésirables suivants sont basés sur les études contrôlées par placebo de 6 semaines dans lesquelles le nuplazid a été administré une fois par jour aux patients atteints d'hallucinations et d'illusions associés au PDP.

Réactions indésirables courantes (incidence ≥5% et au moins deux fois le taux de placebo): œdème périphérique (7% nuplazid 34 mg contre placebo à 2%) et à l'état confusion (6% nuplazid 34 mg vs placebo à 3%).

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt du traitement

Un total de 8% (16/202) des patients traités au nuplazide 34 mg et 4% (10/231) des patients traités par placebo ont interrompu les effets indésirables. Les effets indésirables qui se sont produits chez plus d'un patient et avec une incidence au moins deux fois celle du placebo étaient des hallucinations (2% Nuplazid Vs. <1% placebo) urinary tract infection (1% Nuplaz vs. <1% placebo) et fatigue (1% Nuplaz vs. 0% placebo).

Les effets indésirables qui se sont produits dans des études contrôlées par placebo de 6 semaines et qui ont été rapportés à une incidence ≥ 2% et> placebo sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 Réactions indésirables dans les études contrôlées par placebo sur la durée du traitement de 6 semaines et rapportées en = 2% et> placebo

Réactions indésirables dans les sous-groupes démographiques

L'examen des sous-groupes de population dans les études contrôlées par placebo de 6 semaines n'a révélé aucune différence de sécurité sur la base de l'âge (≤75 contre> 75 ans) ou du sexe. Étant donné que la population d'étude était principalement caucasienne (91%; conforme aux données démographiques rapportées pour PD / PDP), les différences ethniques dans le profil de sécurité du nuplazid n'ont pas pu être évaluées. De plus, dans les études contrôlées par un placebo de 6 semaines, aucune différence cliniquement pertinente dans l'incidence des effets indésirables n'a été observée chez les personnes avec un score d'examen mini-mental (MMSE) à l'entrée de l'entrée de l'entrée de l'entrée de <25 versus those with scores ≥25.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du nuplazid. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament. Ces réactions comprennent des réactions d'urticaire éruption cutanée compatibles avec l'œdème angio-œdème (par exemple, gonflement de l'œdème circumoral de la gorge et dyspnée) somnolence chute et l'agression.

Interactions médicamenteuses for Nuplazid

Médicaments ayant des interactions cliniquement importantes avec le nuplazide

Tableau 2 Interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec le nuplazid

Médicaments n'ayant aucune interaction cliniquement importante avec le nuplazide

Sur la base d'études pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique de carbidopa / lévodopa n'est requis lorsqu'il est administré en concomitance avec le nuplazide [voir Pharmacologie clinique ].

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Nuplaz is not a controlled substance.

Abus

Nuplaz has not been systematically studied in humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence.

Alors que les essais cliniques à court terme à court terme et à long terme n'ont pas révélé une augmentation du comportement de recherche de médicaments, l'expérience limitée des essais cliniques ne prédit pas dans quelle mesure un médicament actif au SCN sera détourné et / ou abusé d'une fois commercialisé.

Avertissements pour le nuplazid

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour le nuplazid

Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les médicaments antipsychotiques augmentent le risque de décès toutes causes de cause chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence. Des analyses de 17 essais contrôlés par le placebo lié à la démence (durée modale de 10 semaines et en grande partie chez les patients prenant des antipsychotiques atypiques) ont révélé un risque de décès chez les patients traités par le médicament entre 1,6 et 1,7 fois chez les patients traités par placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5% contre un taux d'environ 2,6% chez les patients traités par placebo.

Bien que les causes de la mort soient variées, la plupart des décès semblent être soit cardiovasculaires (par exemple, insuffisance cardiaque à la mort subite) ou infectieuse (par exemple pneumonie) dans la nature. La nuplazide n'est pas approuvée pour le traitement des patients atteints de démence qui éprouvent une psychose à moins que leurs hallucinations et les délires ne soient liées à la maladie de Parkinson [voir Avertissement de boîte ].

À quoi sert Tribulus terrestris pour

Prolongation d'intervalle QT

Nuplaz prolongs the QT interval. The use of Nuplaz should be avoided in patients with known QT prolongation or in combination with other drugs known to prolong QT interval including Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine procainamide) or Class 3 antiarrhythmics (e.g. amiodarone sotalol) certain antipsychotic medications (e.g. ziprasidone chlorpromazine thioridazine) et certain antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) [see Interactions médicamenteuses ]. Nuplaz should also be avoided in patients with a history of cardiac arrhythmias as well as other circumstances that may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes et/or sudden death including symptomatic bradycardia hypokalemia or hypomagnesemia et the presence of congenital prolongation of the QT interval [see Pharmacologie clinique ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Il n'y a eu aucune augmentation de l'incidence des tumeurs après l'administration orale quotidienne de pimavansérine à des souris ou à des rats pendant 2 ans. Les souris ont été administrées de pimavansérine à des doses orales de 2,6 6 et 13 (mâles) /8,5 21 et 43 mg / kg / jour (femelles) qui sont de 0,01 à 1- (mâles) /0,5 à 7- (femelles) fois le MRHD de 34 mg / jour basé sur l'UC. Les rats ont été administrés de pimavansérine à des doses orales de 2,6 8,5 et 26 (mâles) /4,3 13 et 43 mg / kg / jour (femelles) qui sont de 0,01 à 4- (hommes) /0,04 à 16- (femelles) fois le MRHD de 34 mg / jour basé sur la UC.

Mutagenèse

Pimavansérine n'était pas mutagène dans le in vitro Test de mutation inverse Ames ou dans le in vitro test de lymphome de souris et n'était pas clastogène dans le en vain Dosage de micronucleus de moelle osseuse de souris.

Altération de la fertilité

La pimavansérine a été administrée par voie orale à des rats mâles et femelles avant de s'accoupler par accouplement et jusqu'au jour 7 de gestation à des doses de 8,5 51 et 77 mg / kg / jour qui sont environ 2 à 15 et 22 fois le MRHD de 34 mg / jour basé sur Mg / M ² respectivement. La pimavansérine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats mâles et femelles à des doses jusqu'à 22 fois le MRHD de 34 mg basé sur Mg / M ² . Des changements dans les paramètres utérins (diminution du nombre de corpus LUTEA Nombre d'implants implants viables et augmentation de la perte de pré-implantation Resorption précoce et perte post-implantation) se sont produites à la dose la plus élevée qui était également une dose maternellement toxique. Des changements dans les paramètres des spermatozoïdes (densité et de motilité diminués) et des résultats microscopiques de vacuolation cytoplasmique dans l'épididyme se sont produits à des doses d'environ 15 fois le MRHD de 34 mg / jour à base de mg / m ² .

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur l'utilisation des nuplazides chez les femmes enceintes qui permettraient d'évaluer le risque associé aux médicaments de malformations congénitales majeures ou de fausse couche. Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque la pimavansérine a été administrée par voie orale à des rats ou des lapins pendant la période d'organogenèse à des doses jusqu'à 10 ou 12 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 34 mg / jour respectivement. L'administration de pimavansérine à des rats enceintes pendant la grossesse et la lactation a entraîné une toxicité maternelle et une survie et un poids corporel inférieurs aux chiots à des doses qui sont 2 fois le MRHD de 34 mg / jour [voir Données ].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

La pimavansérine n'était pas tératogène chez les rats enceintes lorsqu'il était administré pendant la période d'organogenèse à des doses orales de 0,9 8,5 et 51 mg / kg / jour qui sont respectivement de 0,2 et 10 fois le MRHD de 34 mg / jour basé sur l'AUC à des doses moyennes et élevées. La toxicité maternelle comprenait une réduction du poids corporel et de la consommation alimentaire à la dose la plus élevée.

L'administration de pimavansérine à des rats enceintes pendant la grossesse et la lactation à des doses orales de 8,5 26 et 51 mg / kg / jour qui sont de 0,14 à 14 fois le MRHD de 34 mg / jour sur la base de la toxicité causée par l'AUC, notamment des signes cliniques de mortalité, y compris la déshydratation, la posture bouclée et les rales et les diminutions du poids et la consommation ou la consommation alimentaire à DUAUS ≥ MG / KCR (2 fois le MRHD basé sur l'ASC). À ces doses maternellement toxiques, il y a eu une diminution de la survie des chiots réduite et une réduction des poids des chiots et une consommation alimentaire. La pimavansérine n'a eu aucun effet sur la fonction neurobéhaviale de maturation sexuelle, y compris l'apprentissage et la mémoire ou la fonction de reproduction dans les chiots de première génération jusqu'à 14 fois le MRHD de 34 mg / jour basé sur l'AUC.

La pimavansérine n'était pas tératogène chez les lapins enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses orales de 4,3 43 et 85 mg / kg / jour qui sont de 0,2 à 12 fois le MRHD de 34 mg / jour basé sur l'AUC. La toxicité maternelle, y compris les signes cliniques de mortalité de la dyspnée et des RAL, diminue le poids corporel et / ou la consommation alimentaire et les avortements se sont produits à des doses de 12 fois le MRHD de 34 mg / jour sur la base de l'AUC.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de pimavansérine dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de nuplazide et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du nuplazide ou de la condition maternelle sous-jacente.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du nuplazid n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement de dose n'est requis pour les patients âgés.

La maladie de Parkinson est un trouble survenant principalement chez les individus de plus de 55 ans. L'âge moyen des patients inscrits dans les études cliniques de 6 semaines avec du nuplazid [voir Effets indésirables ] avait 71 ans avec 49% 65-75 ans et 31%> 75 ans. Dans la population regroupée de patients inscrits dans des études contrôlées par placebo de 6 semaines (n = 614), 27% avaient des scores MMSE de 21 à 24 contre 73% avec des scores ≥25. Aucune différence cliniquement significative de sécurité ou d'efficacité n'a été notée entre ces deux groupes.

Patients souffrant de troubles rénaux

Aucun ajustement posologique pour le nuplazide n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à sévère ou d'une maladie rénale de stade terminal (ESRD); Cependant, une exposition accrue (CMAX et AUC) à la nuplazid s'est produite chez les patients souffrant d'une sévère trouble rénal (CRCL <30 mL/min Cockcroft-Gault) in a renal impairment study [see Pharmacologie clinique ].

Nuplaz should be used with caution in patients with severe renal impairment et end stage renal disease.

Dans une étude sur les troubles rénales, la dialyse ne semble pas affecter de manière significative les concentrations de nuplazid [voir Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Aucun ajustement posologique pour la nuplazide n'est recommandé chez les patients souffrant de troubles hépatiques basés sur les différences d'exposition observées chez les patients atteints et sans déficience hépatique dans une étude de déficience hépatique [voir Pharmacologie clinique ].

Autres populations spécifiques

Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction de l'âge ou du poids sexuel de l'âge du patient. Ces facteurs n'affectent pas la pharmacocinétique du nuplazid [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Nuplazid

Expérience humaine

Les essais cliniques pré-marketing impliquant du nuplazide chez environ 1200 sujets et patients ne fournissent pas d'informations sur les symptômes avec une surdose. Dans des études saines, des nausées et des vomissements limitant la dose ont été observés.

Gestion de la surdose

Il n'y a pas d'antidotes spécifiques connus pour le nuplazid. Dans la gestion de la surveillance cardiovasculaire de surdosage, devrait commencer immédiatement et devrait inclure une surveillance ECG continue pour détecter les arythmies possibles [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. If antiarrhythmic therapy is administered disopyramide procainamide et quinidine should not be used as they have the potential for QT-prolonging effects that might be additive to those of Nuplaz [see Interactions médicamenteuses ]. Consider the long plasma half-life of pimavanserin (about 57 hours) et the possibility of multiple drug involvement. Consult a Certified Poison Control Center (1-800-222-1222) for up-to-date guidance et advice.

Contre-indications pour le nuplazid

Nuplaz is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to pimavanserin or any of its components. Rash urticaria et reactions consistent with angioedema (e.g. tongue swelling circumoral edema throat tightness et dyspnea) have been reported [see Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Nuplazid

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la pimavansérine dans le traitement des hallucinations et des délires associés au PDP n'est pas clair. Cependant, l'effet de la pimavansérine pourrait être médié par une combinaison d'agoniste inverse et d'activité antagoniste aux récepteurs de la sérotonine 5-HT2A et dans une moindre mesure aux récepteurs de la sérotonine 5-HT2C.

Pharmacodynamique

In vitro La pimavansérine agit comme un agoniste et un antagoniste inverses aux récepteurs de la sérotonine 5-HT2A avec une affinité de liaison élevée (valeur Ki 0,087 nm) et aux récepteurs de la sérotonine 5-HT2C avec une affinité de liaison plus faible (valeur Ki 0,44 nm). La pimavansérine montre une faible liaison aux récepteurs Sigma 1 (valeur Ki 120 nm) et n'a aucune affinité appréciable (valeur Ki> 300 nm) à la sérotonine 5-HT2B dopaminergique (y compris d2) des récepteurs histaminergiques ou adrénergiques muscariniques ou aux canaux de calcium.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du nuplazid sur l'intervalle QTC a été évalué dans une étude approfondie parallèle à dose multiple à double dose à dose multiple à dose multiple et à commande positive randomisée chez 252 sujets sains. Une analyse de tendance centrale des données QTC à l'état d'équilibre a démontré que le changement moyen maximal par rapport à la ligne de base (limite supérieure de l'IC à 90% bilatérales) était de 13,5 (NULL,6) ms à une dose de deux fois la dose thérapeutique. Une analyse pharmacocinétique / pharmacodynamique avec la nuplazide a suggéré une prolongation d'intervalle QTC dépendante de la concentration dans la gamme thérapeutique.

Dans les études d'efficacité contrôlées par un placebo de 6 semaines, des augmentations signifient des augmentations de l'intervalle de QTC d'environ 5 à 8 msc. Ces données sont cohérentes avec le profil observé dans une étude QT approfondie chez des sujets sains. Des valeurs sporadiques QTCF ≥ 500 ms et un changement par rapport aux valeurs de base ≥60 msc ont été observées chez les sujets traités avec du nuplazide 34 mg; Bien que l'incidence soit généralement similaire pour les groupes nuplazides et placebo. Il n'y a eu aucun rapport de torsade de pointes ou de différences du placebo dans l'incidence d'autres effets indésirables associés à une repolarisation ventriculaire retardée dans les études du nuplazid, y compris les patients atteints d'hallucinations et d'illusions associées au PDP [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pharmacocinétique

La pimavansérine démontre la pharmacocinétique dose-proportionnelle après des doses orales uniques de 17 à 255 mg (NULL,5 à 7,5 fois le dosage recommandé). La pharmacocinétique de la pimavansérine est similaire à la fois dans la population étudiée et les sujets sains. Les demi-vies plasmatiques moyennes pour la pimavansérine et le métabolite actif (métabolite N-déméthylé) sont respectivement d'environ 57 heures et 200 heures.

Absorption

Le Tmax médian de la pimavansérine était de 6 heures (plage 4-24) et n'était généralement pas affecté par la dose. La biodisponibilité de la solution orale de pimavansérine et de la solution de pimavansérine était essentiellement identique.

Qu'est-ce que l'imodium est utilisé pour traiter

La formation du métabolite de N-déméthylé en circulation majeur (actif) de la pimavansérine se produit avec un Tmax médian de 6 heures.

Effet de la nourriture

L'ingestion d'un repas riche en graisses n'a eu aucun effet significatif sur le taux (CMAX) et l'étendue (AUC) de l'exposition à la pimavansérine. Le CMAX a diminué d'environ 9% tandis que l'ASC a augmenté d'environ 8% avec un repas riche en graisses.

Effets à long terme de l'utilisation de Suboxone

Distribution

La pimavansérine est fortement liée aux protéines (~ 95%) dans le plasma humain. La liaison aux protéines semble être indépendante de la dose et n'a pas changé de manière significative au cours du temps de dosage du jour 1 au jour 14. Après l'administration d'une dose unique de nuplazide (34 mg), le volume apparent moyen (SD) était de 2173 (307) L.

Élimination

Métabolisme

La pimavansérine est principalement métabolisée par CYP3A4 et CYP3A5 et dans une moindre mesure par CYP2J2 CYP2D6 et divers autres enzymes CYP et FMO. Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable de la formation de son métabolite actif majeur (AC-279). La pimavansérine ne provoque pas une inhibition ou l'induction du CYP cliniquement significative du CYP3A4. Basé sur in vitro Les données de la pimavansérine ne sont pas un inhibiteur irréversible de l'une des principales enzymes de CYP humain hépatique et intestinale impliquées dans le métabolisme des médicaments (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 et 3A4).

Basé sur in vitro Les transporteurs d'études ne jouent aucun rôle significatif dans la disposition de la pimavansérine.

AC-279 n'est ni un inhibiteur réversible ni irréversible (métabolisme-dépendante) de l'une des principales enzymes du CYP humain hépatique et intestinale impliquées dans le métabolisme du médicament (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 et 3A4). L'AC-279 ne provoque pas l'induction cliniquement significative du CYP3A et ne devrait pas provoquer l'induction d'aucune autre enzyme CYP impliquée dans le métabolisme des médicaments.

Excrétion

Environ 0,55% de la dose orale de 34 mg de ¹⁴ La c-pimavansérine a été éliminée comme médicament inchangé dans l'urine et 1,53% a été éliminé dans les excréments après 10 jours.

Moins de 1% de la dose administrée de pimavansérine et de son métabolite actif AC-279 ont été récupérés dans l'urine.

Populations spécifiques

L'analyse de la population PK a indiqué que l'âge sexuel ethnique et le poids n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la pimavansérine. De plus, l'analyse a indiqué que l'exposition de la pimavansérine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à l'exposition chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Les effets d'autres facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de pimavansérine sont illustrés à la figure 1 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Figure 1 Effets des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique de Pimavansérine

* Moins de 10% de la dose administrée de nuplazid a été récupérée dans le dialysat.

Études d'interaction médicamenteuse

Inhibiteur du CYP3A4

Kétoconazole Un fort inhibiteur du CYP3A4 a augmenté la pimavansérine CMAX de 1,5 fois et l'ASC par 3 fois. La modélisation et la simulation de la population PK montrent que l'exposition à l'état d'équilibre (CMAXSS et AUCTAU) pour 10 mg de pimavansérin avec du kétoconazole est similaire à l'exposition pour 34 mg de pimavansérin seul [voir seul [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Inducteur du CYP3A4

Dans une étude clinique où des doses uniques de 34 mg de pimavansérine ont été administrées aux jours 1 et 22 et 600 mg de rifampin, un fort inducteur du CYP3A4 a été donné quotidiennement les jours 15 à 21 pimavanserin CMAX et AUC a diminué respectivement de 71% et 91% par rapport aux concentrations de plasma pré-rifampin. Dans une simulation avec un inducteur CYP3A4 modéré (Efavirenz), les modèles pharmacocinétiques (PBPK) à base de physiologie ont prédit Pimavanserin CMAXSS et Auctau à l'état d'équilibre ont diminué d'environ 60% et 70% respectivement [voir respectivement Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Il n'y a aucun effet de pimavansérine sur la pharmacocinétique du substrat du Midazolam A CYP3A4 ou de la carbidopa / lévodopa comme le montre la figure 2.

Figure 2 Effets de la pimavansérine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

* L'AUC et le CMAX représentent les niveaux de levodopa.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

La phospholipidose (macrophages mousseux et / ou vacuolation cytoplasmique) a été observée dans plusieurs tissus et organes de rats et de singes à l'administration quotidienne orale de pimavansérine. L'occurrence de la phospholipidose était à la fois dépendante de la dose et de la durée. Les organes les plus gravement touchés étaient les poumons et les reins. Chez le rat, la phospholipidose diffuse a été associée à une augmentation des signes cliniques des poumons et des rénaux, notamment des RALes, la respiration et la dégénérescence tubulaires rénales du RALES et chez certains animaux, l'inflammation chronique focale / multifocale dans les poumons à des expositions ≥ 10 fois celles de MRH de 34 mg / jour basées sur l'AUC. La phospholipidose a provoqué la mortalité chez le rat à des expositions ≥16 fois le MRHD de 34 mg / jour sur la base de l'ASC. L'inflammation chronique dans le poumon du rat a été caractérisée par une fibroplasie positive minimale à légère au collagène focal, comme le montre la coloration spécialisée. L'inflammation chronique des poumons n'a pas été observée chez les singes traités pendant 12 mois (expositions 9 fois le MRHD). Sur la base des expositions au niveau d'effet NO estimé (NOEL) pour l'inflammation pulmonaire chronique chez le rat, il y a une marge de sécurité de 5 à 9 fois après 6 mois de traitement et une marge de sécurité de 2 à 4 fois après un traitement de 24 mois (à vie) par rapport à l'exposition au MRHD. La pertinence de ces résultats pour le risque humain n'est pas claire.

Études cliniques

L'efficacité du nuplazide 34 mg comme traitement des hallucinations et des délires associées à la psychose de la maladie de Parkinson (PD) a été démontrée dans une étude parallèle parallèle contrôlée par placebo de 6 semaines. Dans cette étude ambulatoire 199, les patients ont été randomisés dans un rapport 1: 1 au nuplazide 34 mg ou un placebo une fois par jour. Les patients de l'étude (hommes ou femmes et âgés de 40 ans ou plus) ont eu un diagnostic de MP (avec ou sans démence) établi au moins 1 an avant l'entrée de l'étude et présentaient des symptômes psychotiques (hallucinations et / ou des délires) qui ont commencé après le diagnostic de PD et qui étaient graves et suffisamment fréquents pour justifier un traitement avec un antipsychotique. À l'entrée, les patients devaient subir un score d'examen de l'État mini-mental (MMSE) ≥21 et être en mesure d'auto-évaluer les symptômes. La majorité des patients prenaient des médicaments en matière de MP à l'entrée; Ces médicaments devaient être stables pendant au moins 30 jours avant le début de l'étude et tout au long de la période d'étude.

L'échelle adaptée à la PD pour l'évaluation des symptômes positifs (SAPS-PD) a été utilisée pour évaluer l'efficacité du nuplazide 34 mg. SAPS-PD est une échelle de 9 éléments adaptée à la PD des domaines des hallucinations et des délires des SAP. Chaque élément est noté sur une échelle de 0-5 avec 0 n'étant pas et 5 représentant des symptômes graves et fréquents. Par conséquent, le score total SAPS-PD peut aller de 0 à 45 avec des scores plus élevés reflétant une plus grande gravité de la maladie. Un changement négatif du score indique une amélioration. L'efficacité primaire a été évaluée en fonction du changement de la ligne de base à la semaine 6 dans le score total SAPS-PD.

Comme le montre le tableau 3, les figures 3 et la figure 4 Nuplazid 34 mg (n = 95) étaient statistiquement significativement supérieures au placebo (n = 90) dans la diminution de la fréquence et / ou de la gravité des hallucinations et des délires chez les patients atteints de PDP, mesuré par des indicateurs indépendants et en aveugle centraux en utilisant l'échelle SAPS-PD. Un effet a été observé sur les composantes des hallucinations et des délires du SAPS-PD.

Tableau 3 Résultat de l'analyse d'efficacité primaire basée sur SAPS-PD (n = 185)

L'effet du nuplazid sur SAPS-PD s'est amélioré pendant la période d'essai de six semaines, comme le montre la figure 3.

Figure 3 Changement SAPS-PD de la ligne de base à 6 semaines Traitement total de l'étude

Figure 4 Proportion de patients atteints d'amélioration du score SAPS-PD à la fin de la semaine 6 (n = 185)

Réponse complète = score SAPS-PD réduit à zéro de la valeur de base. Les patients avec des valeurs manquants ont été comptés comme des non-répondants.

Fonction motrice chez les patients atteints d'hallucinations et d'illusions associées à la psychose de la maladie de Parkinson

Nuplaz 34 mg did not show an effect compared to placebo on motor function as measured using the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II et III (UPDRS Parts II+III) (Figure 5). A negative change in score indicates improvement. The UPDRS Parts II+III was used to assess the patient’s Parkinson’s disease state during the 6-week double-blind treatment period. The UPDRS score was calculated as the sum of the 40 items from activities of daily living et motor examination with a range of 0 to 160.

Figure 5 Changement de fonction du moteur De la ligne de base à la semaine 6 dans les parties UPDRS III III (LSM -SE)

Informations sur les patients pour Nuplazid

Médicaments concomitants

Conseiller aux patients d'informer leurs prestataires de soins de santé s'il y a des modifications à leurs médicaments sur ordonnance actuels ou en vente libre, car il existe un potentiel d'interactions médicamenteuses [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Instructions d'administration

Conseiller aux patients de prendre la capsule entière ou saupoudrée sur une cuillère à soupe (15 ml) de pudding de yaourt de compote de pommes ou d'un supplément nutritionnel liquide. Conseiller aux patients de consommer immédiatement le mélange de médicaments / aliments et de ne pas stocker pour une utilisation future [voir Posologie et administration ].