Ororreta

Avertissement: anémie hémolytique du SNC et toxicité pulmonaire

Des effets neurologiques graves, notamment la cécité, le coma et la mort ont été observés dans des études de dose chez des patients atteints de leucémie aiguë lorsque le phosphate de fludarabine a été administré à des doses élevées. Cette grave toxicité du système nerveux central s'est produite chez 36% des patients traités avec des doses environ quatre fois supérieurs (96 mg / m ² / jour pendant 5 jours à 7 jours) que la dose intraveineuse recommandée (25 mg / m ² /jour). Une toxicité similaire du système nerveux central sévère a été rarement (≤ 0,2%) rapportée chez les patients traités à des doses de la plage de la dose recommandée pour la leucémie lymphocytaire chronique. [Voir avertissements et PRÉCAUTIONS ] Des évaluations neurologiques périodiques sont recommandées.

Des cas d'anémie hémolytique auto-immune potentiellement mortelle et parfois mortelle ont été signalés après un ou plusieurs cycles de traitement par du phosphate de fludarabine. Les patients subissant un traitement avec OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) doivent être évalués et étroitement surveillés pour l'hémolyse. [Voir avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Une incidence élevée de toxicité pulmonaire mortelle a été observée dans une étude clinique en utilisant du phosphate de fludarabine en combinaison avec la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique réfractaire (LLC). Par conséquent, l'utilisation de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) en combinaison avec la pentostatine n'est pas recommandée [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Description de Oforta

Le nom chimique du phosphate de fludarabine est 9H-purin-6-amine 2-fluoro-9- (5-o-phosphono-β-d-arabinofuranosyl) (2-fluoro-ara-ampli). La formule moléculaire du phosphate de fludarabine est c ₁₀ H ₁₃ FN ₅ O ₇ P (MW 365.2) et la structure est fournie dans la figure 1

Figure 1: Structure chimique du phosphate de fludarabine

OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) pour l'administration orale contiennent de la fludarabine phosphate un analogue nucléotidique fluoré de l'agent antiviral Vidarabine 9-bêta -D-arabinofuranosyladénine (Ara-A) qui résiste relativement à la déamination par adénosine déaminine. Chaque comprimé contient 10 mg du phosphate de fludarabine ingrédient actif. Le noyau du comprimé est constitué de cellulose microcristalline monohydrate de lactose monohydrate de dioxyde de silicium anhydre de sodium et de stéarate de magnésium. Le film de film contient du dioxyde de titane de talc hypromellose (E171) et du pigment d'oxyde ferrique (rouge / e172 jaune / e172).

Utilisations pour OfORTA

OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) pour une utilisation orale est indiqué comme un seul agent pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphocytaire chronique à cellules B (CLL) dont la maladie n'a pas répondu ou a progressé pendant ou après le traitement avec au moins un régime d'agent alkylant standard contenant un régime. Des études démontrant des avantages cliniques tels que la prolongation de la survie ou le soulagement des symptômes n'ont pas été réalisées. Des études fournissant une comparaison directe de l'efficacité clinique et de l'innocuité de l'OFORTA ™ par rapport au phosphate de fludarabine administré par voie intraveineuse n'ont pas été réalisées.

Dosage pour Oforta

Leucémie lymphocytaire chronique (LLC)

La dose orale de OFORTA ™ est différente de la dose intraveineuse du phosphate de fludarabine.

La dose adulte recommandée d'OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) est de 40 mg / m administrée par la bouche quotidiennement pendant cinq jours consécutifs. Chaque traitement de 5 jours devrait commencer tous les 28 jours. Le dosage peut être diminué ou retardé en fonction des preuves de toxicité hématologique ou non hématologique. Les médecins devraient envisager de retarder ou d'arrêter le médicament en cas de neurotoxicité. OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) peut être pris soit à jeun ou avec de la nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau; Ils ne doivent pas être mâchés ou brisés.

Le tableau suivant fournit des conseils pour déterminer le nombre de comprimés d'Oforta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) à administrer en fonction de la surface du corps (BSA):

Tableau 1: Nombre suggéré de comprimés à administrer

Un certain nombre de milieux cliniques peuvent prédisposer à une toxicité accrue de l'OfORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). Ceux-ci incluent l'insuffisance rénale avancée et les troubles de la moelle osseuse. Ces patients doivent être surveillés étroitement pour une toxicité excessive et la dose modifiée en conséquence. La durée optimale du traitement n'a pas été clairement établie. Il est recommandé que trois cycles supplémentaires d'OfORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) soient administrés après la réalisation d'une réponse maximale, puis le médicament doit être interrompu.

Trouble rénal

• Réduisez la dose de 20% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (autorisation de créatinine de 30 à 70 ml / min / 1,73 m). [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Réduire la dose de 50% chez les patients souffrant de troubles rénaux sévères (autorisation de créatinine <30 mL/min/1.73 m ). [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Comment fourni

Formes et forces posologiques

10 mg comprimés de capsule en forme de capsule et de couleur rose du saumon marqué d'un côté avec «LN» dans un hexagone ordinaire.

Stockage et manipulation

OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) est fourni dans 10 comprimés de milligrammes qui sont de couleur de saumon en forme de capsule enrobés de films et marqué d'un côté avec un «LN» dans un hexagone ordinaire. Chaque comprimé enduit de film contient 10 mg de phosphate de fludarabine. Les tablettes sont fournies en cloques chaque bande de blister contenant 5 comprimés. Des forfaits de 15 et 20 comprimés sont disponibles dans des conteneurs résistants aux enfants.

NDC 0024-5820-15: 15 - 10 milligrammes de comprimés de film par conteneur. Chaque tablette enrobée de film est emballée dans un paquet de cloques individuelles; 5 comprimés par bande de cloques; 3 bandes de cloques emballées dans une bouteille en plastique avec une fermeture de récipient résistant aux enfants; Chaque bouteille est emballée dans un carton individuel à puce.

NDC 0024-5820-20: 20 - 10 milligrammes comprimés enrobés de film par conteneur. Chaque tablette enrobée de film est emballée dans un paquet de cloques individuelles; 5 comprimés par bande de cloques; 4 bandes de cloques emballées dans une bouteille en plastique avec une fermeture de récipient résistant aux enfants; Chaque bouteille est emballée dans un carton individuel à puce.

Stockage

Stocker dans des conditions d'éclairage normales à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Manutention et élimination

Les procédures de gestion et d'élimination appropriées doivent être prises en compte. Une considération doit être accordée à la manipulation et à l'élimination conformément aux directives publiées pour les médicaments cytotoxiques. Plusieurs lignes directrices sur ce sujet ont été publiées.1-4 La prudence devrait être exercée dans la manipulation de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). Poussez les comprimés à travers le papier d'aluminium pour s'ouvrir. Ne supprimez pas les comprimés de cloques individuelles avant la prise ou l'administration de chaque dose prévue. N'écrasez pas les comprimés. Évitez l'exposition par contact direct de la peau ou des muqueuses ou par inhalation. En cas de contact, se laver soigneusement avec du savon et de l'eau ou laver les yeux immédiatement avec de l'eau qui coule doucement pendant au moins 15 minutes. Consultez les prestataires de soins de santé en cas de réaction cutanée ou si le médicament entre dans les yeux.

Fabriqué pour: Sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807

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Effets secondaires pour Oforta

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) chez 159 patients exposés au médicament. OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) a été étudié principalement dans l'étude 1 sur 78 patients atteints de LLC qui ont reçu un traitement antérieur et dans l'étude 2 chez 81 patients atteints de LLC qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur.

Sur la base de l'expérience avec l'utilisation intraveineuse et orale du phosphate de fludarabine, les réactions indésirables les plus courantes comprennent la myélosuppression (neutropénie thrombocytopénie et anémie) la fièvre et l'infection des frissons et les nausées et les vomissements. D'autres événements couramment signalés comprennent l'anorexie et la faiblesse de la fatigue du malaise. De graves infections opportunistes se sont produites chez les patients atteints de LLC traités par du phosphate de fludarabine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et les réactions qui sont plus clairement liés au médicament comme indiqué dans les études cliniques menées avec du phosphate de fludarabine intraveineux et oral sont disposées ci-dessous selon le système corporel.

Systèmes hématopoïétiques

Des événements hématologiques (neutropénie thrombocytopénie et / ou anémie) ont été signalés chez la majorité des patients atteints de LLC traités par du phosphate de fludarabine. Pendant le traitement intraveineux du phosphate de fludarabine de 133 patients atteints de LLC, le nombre de neutrophiles absolus a diminué à moins de 500 / mm chez 59% des patients que l'hémoglobine a diminué par rapport aux valeurs de prétraitement d'au moins 2 grammes dans 60% et le nombre de plaquettes a diminué par rapport aux valeurs de pré-préfusion par au moins 50% dans 55%. Parmi 78 patients atteints de B-CLL qui ont été traités avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine), le nombre de neutrophiles absolu a diminué à moins de 500 / mm chez 37% des patients que l'hémoglobine a diminué par rapport aux valeurs de prétraitement par au moins 2 grammes pour cent chez les patients et les patients. La myélosuppression peut être cumulative sévère et peut affecter plusieurs lignées cellulaires. La fibrose de la moelle osseuse s'est produite chez un patient CLL traité par la fludarabine phosphate par voie intraveineuse. Dans l'étude pivot orale de fludarabine phosphate (étude 1), il y avait un rapport d'un cas non mortel de pancytopénie. De même, un cas de pancytopénie non mortel a été signalé chez les 133 patients atteints de LLL traités par du phosphate de fludarabine intraveineux.

Il a été rapporté que les anémies hémolytiques auto-immunes mortelles et parfois mortelles se produisent chez les patients recevant du phosphate de fludarabine. [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ] La majorité des patients rechargés avec du phosphate de fludarabine ont développé une récidive dans le processus hémolytique.

Métabolique

Le syndrome de lyse tumorale a été signalé chez les patients atteints de LLC traités avec du phosphate de fludarabine pour l'injection. Cette complication peut inclure l'hyperuricémie hyperphosphatémie hypocalcémie acidose métabolique hyperkaliémie hématurie urate cristallurie et insuffisance rénale. Le début de ce syndrome peut être annoncé par la douleur au flanc et l'hématurie.

Système nerveux

Faiblesse objective Agitation Confusion Perturbations visuelles et coma Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Système pulmonaire

Pneumonie Une manifestation fréquente de l'infection chez les patients atteints de LLC a été observée dans deux essais cliniques menés avec du phosphate de fludarabine intraveineux (16% et 22%) et dans deux essais cliniques avec OFORTA (fludarabine phosphate complets) ™ (8% et 3%). Des réactions d'hypersensibilité pulmonaire au phosphate de fludarabine caractérisées par une toux de dyspnée et un infiltrat pulmonaire interstitiel ont été observées. Dans l'étude 1 menée avec OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate)) une toxicité pulmonaire sévère a été rapportée chez 5 des 78 patients souvent conjointement avec des infections respiratoires ou pulmonaires et donc non considérée comme une toxicité pulmonaire liée au médicament isolé.

Système gastro-intestinal

Des perturbations gastro-intestinales telles que les nausées et la vomissement de la stomatite de diarrhée d'anorexie et de saignement gastro-intestinal ont été signalées chez les patients traités par du phosphate de fludarabine. Les nausées et les vomissements se sont produits chez jusqu'à 38% des patients après un traitement avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) dans les essais cliniques.

Cardiovasculaire

Un œdème a été fréquemment signalé. Un patient a développé un épanchement péricardique éventuellement lié au traitement avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). Aucun autre événement cardiovasculaire sévère n'a été considéré comme lié au médicament.

Système génito-urinaire

Une cystite hémorragique a été signalée chez les patients traités par voie intraveineuse avec du phosphate de fludarabine.

Peau

Peau toxicity consisting primarily of éruption cutanéees has been reported in patients treated with oral et intravenous fludarabine phosphate.

Les données du tableau 2 sont dérivées des 159 patients atteints de LLC qui ont reçu OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) dans l'étude 1 et l'étude 2.

Tableau 2: Incidence (≥ 5%) des effets indésirables non hématologiques chez les patients atteints de LLC traités avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)

Expérience post-marketing

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il ne s'agit pas toujours d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Systèmes hématopoïétiques

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie de la moelle osseuse de trilinéage entraînant une pancytopénie entraînant parfois une mort ont été signalées dans la surveillance post-commercialisation. La durée de la cytopénie cliniquement significative dans les cas signalés a varié d'environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes se sont produits chez les patients précédemment traités ou non traités.

Système nerveux

Dans une expérience post-marketing, des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive ont été signalés. La plupart des cas ont eu un résultat mortel. Beaucoup de ces cas ont été confondus par une chimiothérapie antérieure et concurrente. Le délai médian de début était d'environ un an.

Système pulmonaire

Dans une expérience post-marketing, des cas de toxicité pulmonaire sévère ont été observés avec l'utilisation de la fludarabine phosphate, ce qui a entraîné un syndrome de détresse respiratoire aiguë à détresse respiratoire hémorragie de fibrose pulmonaire et d'insuffisance respiratoire. Après exclusion d'une origine infectieuse, certains patients ont subi une amélioration des symptômes avec des corticostéroïdes.

Interactions médicamenteuses pour Oforta

Pentostatine

L'utilisation de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) en combinaison avec la pentostatine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité pulmonaire sévère. [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Avertissements pour Oforta

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Oforta

Neurotoxicité

Une neurotoxicité dose-dépendante a été observée avec du phosphate de fludarabine. Les niveaux de dose environ 4 fois supérieurs (96 mg / m / jour pendant 5 jours à 7 jours) que la dose intraveineuse recommandée (25 mg / m / m ² / jour pendant 5 jours) ont été associés à un syndrome caractérisé par un stade retardé de la cécité et de la mort. Les symptômes sont apparus de 21 jours à 60 jours après la dernière dose. Treize des 36 patients (NULL,1%) qui ont reçu de la fludarabine phosphate par voie intraveineuse à des doses élevées (≥ 96 mg / m / m ² / jour pendant 5 jours à 7 jours par cours) a développé une neurotoxicité sévère tandis qu'un seul des 443 patients (NULL,2%) qui ont reçu le médicament par voie intraveineuse à faible doses (≤ 40 mg / m ² / jour pendant 5 jours par cours) a développé une toxicité. Dans l'étude clinique pivot réalisée avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) administré à 40 mg / m / m ² Une grave altération de la conscience a été signalée chez un patient. L'effet de l'administration chronique de phosphate de fludarabine sur le système nerveux central est inconnu; Cependant, les patients ont reçu la dose recommandée jusqu'à 15 cours de thérapie. Les médecins devraient envisager de retarder ou d'arrêter le médicament en cas de neurotoxicité.

Suppression de la moelle osseuse

Une suppression sévère de la moelle osseuse notamment une thrombocytopénie et une neutropénie de l'anémie a été signalée chez les patients traités par du phosphate de fludarabine. Dans une étude chez les patients atteints de tumeurs solides adultes, le temps médian au nombre de Nadir était de 13 jours (intervalle de 3 jours à 25 jours) pour les granulocytes et 16 jours (intervalle de 2 jours à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient des troubles hématologiques au départ soit à la suite d'une maladie, soit en raison d'un traitement myélosuppresseur antérieur. La myélosuppression cumulée peut être vue. Alors que la myélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent l'administration réversible d'OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) nécessite une surveillance hématologique soigneuse.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'apasie de la moelle osseuse de trilignenage entraînant une pancytopénie entraînant parfois une mort ont été signalés chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquement significative dans les cas signalés a varié d'environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes se sont produits chez les patients précédemment traités ou non traités. Un cas de pancytopénie a été signalé dans l'étude clinique pivot réalisée avec OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate).

Des cas d'anémie hémolytique auto-immune potentiellement mortelle et parfois mortelle se produiraient après un ou plusieurs cycles de traitement par du phosphate de fludarabine chez les patients avec ou sans antécédents antérieurs d'anémie hémolytique auto-immune ou un test de Coombs positif et qui peut ou non être en remise de leur maladie. Les stéroïdes peuvent être efficaces pour contrôler ces épisodes hémolytiques. La majorité des patients rechargés avec du phosphate de fludarabine ont développé une récidive dans le processus hémolytique. Le ou les mécanismes qui prédisposent les patients au développement de cette complication n'ont pas été identifiés. Les patients subissant un traitement avec OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) doivent être évalués et étroitement surveillés pour l'hémolyse.

Toxicité pulmonaire

Une incidence élevée de toxicité pulmonaire mortelle a été observée dans une étude clinique en utilisant du phosphate de fludarabine en combinaison avec la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique réfractaire (LLC) chez l'adulte. Par conséquent, l'utilisation de OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) en combinaison avec la pentostatine n'est pas recommandée.

Infections

Sur 133 patients adultes atteints de LLC qui ont reçu du phosphate de fludarabine intraveineux dans deux essais cliniques, il y a eu 29 décès au cours de l'étude. Environ 50% des décès étaient dus à une infection et 25% dus à une maladie progressive. Sur 183 patients adultes atteints de LLC qui ont reçu OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) dans deux essais cliniques, il y a eu 13 décès. Environ 50% des décès étaient dus à une maladie progressive tandis que deux décès de patients (15%) ont été attribués à l'infection. Surveillez les signes et symptômes d'infection.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale associé au traitement au phosphate de fludarabine a été signalé chez les patients atteints de LLC avec des charges tumorales importantes. Puisque OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) peut induire une réponse dès la première semaine de précautions de traitement devrait être prise chez les patients à risque de développer cette complication.

Utilisation de transfusions

Une maladie du greffon contre hôte associée à la transfusion a été observée rarement après transfusion de sang non irradié chez les patients traités au phosphate de fludarabine. Une considération doit donc être accordée à l'utilisation de produits sanguins irradiés chez les patients nécessitant des transfusions tout en subissant un traitement avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine).

Trouble rénal

OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de troubles rénaux. Après le dosage du produit intraveineux, il a été démontré que la clairance corporelle totale de 2-fluoro-ara-a est directement corrélée avec la clairance de la créatinine. Patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine 30 à 70 ml / min / 1,73 m ² ) devrait avoir leur dose OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) réduite de 20% et être surveillée de près. Les patients souffrant de troubles sévères de la fonction rénale (autorisation de créatinine <30 mL/min/1.73 m ² ) devrait avoir leur dose OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) réduite de 50% et être surveillée de près.

Surveillance

• Toxicité hématologique et non hématologique

OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) est un agent antinéoplasique avec des effets secondaires toxiques potentiellement significatifs. Les patients suivant un traitement doivent être étroitement observés pour les signes de toxicité hématologique et non hématologique. L'évaluation périodique de la numération sanguine périphérique est recommandée pour détecter le développement de l'anémie neutropénie et thrombocytopénie.

• Suppression hématopoïétique

Pendant le traitement, le profil hématologique du patient (en particulier les neutrophiles et les plaquettes) doit être surveillé régulièrement pour déterminer le degré de suppression hématopoïétique.

• Infections

Les patients traités par OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) semblent comporter un risque accru d'infection. Surveillez les signes et symptômes d'infection.

Grossesse

Sur la base de son mécanisme d'action OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Le phosphate de fludarabine administré aux rats et aux lapins pendant l'organogenèse a provoqué une augmentation des résorption des malformations squelettiques et viscérales et une diminution des poids corporels fœtaux. Si OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus. Les femmes en potentiel de procréation doivent être informées d'éviter de devenir enceintes. Les femmes de potentiel de procréation et de mâles fertiles doivent prendre des mesures contraceptives pendant et au moins pendant 6 mois après la cessation du traitement. [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Informations de conseil des patients

Suppression de la moelle osseuse

Informer les patients que l'OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) diminue le nombre de cellules sanguines telles que les plaquettes des globules blancs et les globules rouges. Ainsi, il est important qu'une évaluation périodique de leur nombre de sang soit effectuée pour détecter le développement de la neutropénie thrombocytopénie et de l'anémie. [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Infections

Demandez aux patients de notifier rapidement leur médecin si la fièvre ou d'autres signes d'infection tels que la toux des frissons ou la douleur brûlante sur la miction se produisent en thérapie. [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Grossesse

Les femmes de potentiel de procréation et de mâles fertiles doivent prendre des mesures contraceptives pendant et au moins pendant 6 mois après la cessation du traitement. OFORTA ™ (comprimés de fludarabine phosphate) peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Manutention et élimination

Instruisez les patients que la prudence devrait être exercée dans la manipulation de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). N'écrasez pas les comprimés. Évitez l'exposition par contact direct de la peau ou des muqueuses ou par inhalation. En cas de contact, se laver soigneusement avec du savon et de l'eau ou laver les yeux immédiatement avec de l'eau qui coule doucement pendant au moins 15 minutes. Consultez les prestataires de soins de santé en cas de réaction cutanée ou si le médicament entre dans les yeux. Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien de directif sur la façon de disposer en toute sécurité OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine).

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité animale avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) n'a été réalisée.

OFORTA ™ est un clochogène.

Le phosphate de fludarabine était clastogène in vitro Aux cellules ovaires du hamster chinois (test d'aberration chromosomique) en présence d'activation métabolique et d'échanges chromatides sœurs induits à la fois en présence et en absence d'activation métabolique. De plus, la fludarabine phosphate était clastogène en vain (test de micronucléus de souris) mais n'était pas mutagène aux cellules germinales ( dominant test mortel chez les souris mâles). Le phosphate de fludarabine n'était pas mutagène aux bactéries (test Ames) ou aux cellules mammifères, ni en présence ou en absence d'activation métabolique.

Des études sur des rats et des chiens de souris ont démontré des effets indésirables liés à la dose sur le système reproducteur masculin. Les observations consistaient en une diminution des poids testiculaires moyens chez la souris et les rats avec une tendance vers une diminution des poids testiculaires chez les chiens et la dégénérescence et la nécrose de l'épithélium spermatogène des testicules chez les rats et les chiens de souris.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

' Grossesse Category D . Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS section.' Based on its mechanism of action Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. There are no adequate et well-controlled studies of fludarabine phosphate in pregnant women. Fludarabine phosphate was embryolethal et teratogenic in both rats et rabbits. If Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant. Women of childbearing potential et fertile males must take contraceptive measures during et at least for 6 months after the cessation of therapy.

Chez le rat, des doses intraveineuses répétées de phosphate de fludarabine à 1,5 fois et 4,5 fois la dose orale humaine recommandée (40 mg / m ² ) administré pendant

L'organogenèse a provoqué une augmentation des résorption des malformations squelettiques et viscérales (fetal excéphalie et des déformations des vertèbres fœtales) et une diminution des poids corporels fœtaux. La toxicité maternelle n'était pas apparente à 1,5 fois la dose orale humaine et était limitée à un léger poids corporel diminue à 4,5 fois la dose orale humaine. Chez les lapins, des doses intraveineuses répétées de phosphate de fludarabine à 2,4 fois la dose orale humaine administrée pendant l'organogenèse ont augmenté l'embryon et la létalité fœtale comme indiqué par une résorption accrue et une diminution des fœtus vivants. Une augmentation significative des malformations, notamment l'hydrocéphalie de la fente palatine, les fusions brachydactyly des chiffres de la hernie diaphragmatique / de grands défauts de vaisseau et des anomalies de vertébrés / côtes ont été observées à tous les niveaux de dose (≥ 0,3 fois la dose orale humaine).

Mères qui allaitent

On ne sait pas si OfORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves, notamment la tumorigénicité chez les nourrissons en soins infirmiers, une décision doit être prise pour interrompre les soins infirmiers ou interrompre le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur 78 patients traités précédemment avec B-CLL traités avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) 50% étaient ≥ 65 ans et 3% étaient ≥ 75 ans. Le taux de réponse était généralement plus faible chez les patients de 65 ans et plus. Parmi les patients traités précédemment (étude 1) de 65 ans et plus, la réponse objective globale selon les critères de réponse standardisés développés par le groupe de travail CLL du National Cancer Institute CLL (Critères NCI) était de 41%. Le profil de sécurité chez les patients plus jeunes et plus âgés à l'étude était similaire. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses ou la sécurité entre les patients plus âgés et les plus jeunes.

Patients souffrant de troubles rénaux

Chez les patients recevant du phosphate de fludarabine intraveineux, la clairance corporelle totale du métabolite 2-fluoro-ara-adénine (2F-ARA-A) était corrélée avec la clairance de la créatinine indiquant l'importance de la voie d'excrétion rénale pour l'élimination du médicament. La clairance rénale représentait environ 40% de la clairance totale du corps. Patients atteints de troubles rénaux légers à modérés (30 à 70 ml / min / 1,73 m ² ) La réduction de 20% de la dose de phosphate de fludarabine a réduit une exposition similaire par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale recevant la dose recommandée (ASC; 21 nmh / ml contre 20 nmh / ml). Deux patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ( <30 mL/min/1.73 m ) receiving 40% reduced fludarabine phosphate dose had a 40% increase in exposure compared to patients with normal renal function receiving the recommended dose. The mean total body clearance was 172 mL/min for patients with normal renal function 124 mL/min for patients with mild to moderately impaired renal function et 71 mL/min for the two patients with severe renal impairment.

Informations sur la surdose pour OfORTA

Doses élevées de phosphate de fludarabine [voir Indications et utilisation et Avertissements et PRÉCAUTIONS ] ont été associés à une toxicité irréversible du système nerveux central caractérisé par le coma de la cécité et la mort retardés. Des doses élevées sont également associées à une thrombocytopénie sévère et neutropénie En raison de la suppression de la moelle osseuse. Il n'y a pas d'antidote spécifique connu pour le surdosage du phosphate de fludarabine. Le traitement consiste en l'arrêt des médicaments et une thérapie de soutien. Dans l'étude 2, deux patients ont ingéré une surdose de 20% à 33% d'OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). Aucun effet secondaire grave n'a été signalé.

Contre-indications pour Oforta

Aucun

Pharmacologie clinique for Oforta

Mécanisme d'action

Le phosphate de fludarabine (2F-ARA-AMP) est un agent antimétabolite nucléotidique de purine synthétique. À l'administration, 2F-ARA-AMP est rapidement déphosphorylé dans le plasma en 2F-ARA-A qui entre ensuite dans la cellule. Intracellulaire 2F-ARA-A est converti en 5'-triphosphate 2-fluoro-arp-ATP (2F-ATP-ATP). 2F-ARA-ATP est en concurrence avec la désoxyadénosine triphosphate pour l'incorporation dans l'ADN. Une fois incorporé dans l'ADN 2F-ARA-ATP, le fonctionnement de la chaîne d'ADN inhibe l'ADN polymérase alpha gamma et le delta et inhibe la ribonucléoside diphosphate réductase. 2F-ARA-A inhibe également l'ADN primase et l'ADN ligase I. Le mécanisme d'action de cet antimétabolite n'est pas complètement caractérisé et peut être multi-facettes.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude parallèle ouverte non contrôlée randomisée, les patients atteints d'étude parallèle avec des cellules B ont été administrés une dose unique d'Oforta ™ 40 mg / m / m ² (n = 42) ou phosphate de fludarabine intraveineux 25 mg / m (n = 14). L'augmentation maximale du changement moyen corrigé de base de la QTCI (intervalle QT corrigé individuel) après un traitement avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) était inférieur à 10 millisecondes.

Pharmacocinétique

Des études avec le produit intraveineux ont démontré que le phosphate de fludarabine est converti en métabolite actif 2F-ARA-A. Les études de pharmacologie clinique se sont concentrées sur la pharmacocinétique 2F-ARA-A.

Après l'administration du produit intraveineux, la clairance du plasma systémique de 2F-ARA-A est d'environ 117 ml / min à 145 ml / min. Après cinq perfusions intraveineuses quotidiennes de 30 minutes de 25 mg 2F-AMP / M ² aux patients atteints de cancer, les concentrations de creux de 2F-ARA-A ont augmenté d'environ 2. La demi-vie terminale de 2F-ARA-A était d'environ 20 heures. La liaison aux protéines plasmatiques de 2F-ARA-A était d'environ 19% à 29%. Une corrélation a été notée entre le degré de nadir de granulocytes absolus et une surface accrue sous la courbe de temps de concentration x (AUC).

2F-ARA-A présente une augmentation proportionnelle de dose de l'ASC et du CMAX après des doses orales uniques de 50 mg 70 mg ou 90 mg de 2F-ARA-AMP. Le CMAX de 2F-ARA-A se produit 1 heure à 2 heures après des doses orales uniques ou multiples et est d'environ 20% à 30% des concentrations plasmatiques maximales produites à la fin d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes de la même dose. La biodisponibilité orale absolue de 2F-ARA-A est de 50 à 65% après des doses simples et répétées d'Oforta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). Une exposition systémique similaire (ASC) a été observée après un seul 40 mg / m OFORTA ™ et un seul 25 mg / m ² Fludarabine phosphate dose par voie intraveineuse. La demi-vie terminale de 2F-ARA-A était similaire à celle suivant l'administration intraveineuse; environ 20 heures. L'AUC CMAX et la demi-vie terminale de 2F-ARA-A ne sont pas affectées lorsqu'ils sont administrés avec un repas riche en graisses, bien que le TMAX soit légèrement retardé de 1,3 heures à 2,2 heures.

Après l'administration intraveineuse, la clairance rénale de 2F-ARA-A représente environ 40% de la clairance corporelle totale du phosphate de fludarabine et la clairance totale du corps est inversement corrélée avec la créatinine sérique et la clairance de la créatinine. Chez deux patients présentant une clairance médiane de la créatinine de 22 ml / min / 1,73 m ² L'autorisation 2F-ARA-A a été réduite de 56%. L'ajustement posologique basé sur la clairance de la créatinine est recommandé comme suit:

Réduire la dose de 20% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (autorisation de créatinine 30 à 70 ml / min / 1,73 m ² ). [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Réduire la dose de 50% chez les patients souffrant de troubles rénaux sévères (autorisation de créatinine <30 mL/min/1.73 m ² ). [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Études cliniques

Étude 1 a single-arm open-label study of Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) was conducted in 78 adult patients with CLL refractory to at least one prior stetard alkylating-agent containing regimen. In this multicenter study patients were treated with Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) at a dose of 40 mg/m daily for 5 days every 28 days. The patient population median age was 64.5 years et consisted of 72% males et 28% females. Ninety-nine percent of the patients were Caucasian. The Rai stage for patients entering the study was: Stage 0 (3.9%) Stage I (20.5%) Stage II (32.1%) Stage III (11.5%) et Stage IV (32.1%). The mean number of treatment cycles was 5.1 with a mean daily dose of Oforta™ (fludarabine phosphate tablets) of 38 mg/m ² . La réponse objective globale selon les critères de réponse standardisée développées par le groupe de travail CLL du National Cancer Institute (Critères NCI) était de 51%, dont 18% de réponses complètes et 33% de réponses partielles. Le taux de réponse global selon les critères standardisés développés par l'atelier international sur la LLC (critères IWCLL) était de 46%, dont 21% de réponses complètes et 26% de réponses partielles. Les données sur la durée de la réponse n'ont pas été collectées.

Dans l'étude 2, une étude ouverte à bras unique de soutien OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) a été administrée à 81 patients non traités précédemment atteints de B-CLL. Dans cette étude multicentrique, chaque patient a été traité avec OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) à une dose de 40 mg / m / m ² tous les jours pendant 5 jours tous les 28 jours. L'âge médian de la population de patients était de 64,0 ans et était composé de 63% d'hommes et de 37% de femmes. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des patients étaient de race blanche. Le stade RAI pour les patients entrant dans l'étude était: stade 0 (NULL,7%) stade I (NULL,0%) stade II (NULL,0%) stade III (NULL,9%) et stade IV (NULL,3%). Le nombre moyen de cycles de traitement était de 5,9 avec une dose quotidienne moyenne par patient de 71 mg à 74 mg. Le taux global des réponses selon les critères NCI était de 80%, dont 12% de réponses complètes et 68% de réponses partielles. Le taux de réponse global selon les critères IWCLL était de 72%, dont 37% de réponses complètes et de 35% de réponses partielles. La durée médiane de la réponse était de 22,9 mois.

L'étude 3 était une étude de marque ouverte contrôlée randomisée de soutien chez les patients atteints de B-CLL non traitée non traitée qui comprenait des bras de thérapie combinée à la fludarabine phosphate de phosphate et de la fludarabine phosphate. Dans cette étude, 107 patients évaluables ont reçu OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) 40 mg / m par voie orale par jour pendant 5 jours tous les 28 jours. Le taux de réponse global selon les critères NCI modifiés était de 74% et le taux de RP nodulaire CR plus était de 41%.

Références

1 et 1

2

3 et 3

4 Chimiothérapie et biotherapy guidelines et recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh PA: Oncology Nursing Society.

Informations sur les patients pour Oforta

Ororreta ™
(oh-préd-tuh)
(Fludarabine Phosphate) comprimés

Lisez cette brochure d'information du patient avant de commencer à prendre OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Qu'est-ce que OfORTA ™?

Ororreta™(oral fludarabine phosphate tablets) is a prescription anticancer medicine that slows or stops the growth of cancer cells in adults with chronic lymphocytic leucémie (CLL). Ororreta™ (fludarabine phosphate tablets) also stops or slows the growth of some healthy cells. This can cause side effects that you should know about et report to your healthcare provider.

Ororreta™ (fludarabine phosphate tablets) has not been studied in children.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)?

En de rares occasions, les personnes qui prennent OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) peuvent avoir des symptômes potentiellement mortels. Si tu:

• avoir des problèmes de voir
• se sentir très endormi ou confus
• avoir un essoufflement ou avoir du mal à respirer
• avoir la peau jaune ou l'urine foncée

Dites immédiatement votre professionnel de la santé. Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)?

Avant de prendre OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) Parlez à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes rénaux
• avoir des problèmes de saignement
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) nuira à votre bébé à naître. Parlez à votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte. Les femmes ne devraient pas tomber enceintes pendant le traitement par Oforta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) car le bébé à naître peut être blessé. Les hommes et les femmes doivent prendre des mesures contraceptives pendant et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement. Appelez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant ou dans les six mois après le traitement avec Oforta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine).
• se nourrissent de sein ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) passe dans votre lait maternel. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous prenez OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) ou de l'allaitement. Vous ne devriez pas faire les deux.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris des vitamines et des suppléments à base de plantes sur ordonnance et sans ordonnance. L'utilisation de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) avec certains autres médicaments peut s'affecter mutuellement. L'utilisation de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) avec d'autres médicaments peut provoquer de graves effets secondaires.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer votre fournisseur de soins de santé.

Comment devrais-je prendre OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)?

• Prenez OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien et quand prendre OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine).
• Ororreta™ (fludarabine phosphate tablets) can be taken with or without food.
• Poussez les comprimés à travers le papier d'aluminium pour s'ouvrir. Ne supprimez pas les comprimés de cloques individuelles avant la prise ou l'administration de chaque dose prévue.
• Ororreta™ (fludarabine phosphate tablets) tablets have to be swallowed whole with water; they should never be chewed crushed or broken. If you cannot swallow Ororreta™ (fludarabine phosphate tablets) whole ask your healthcare provider if you can take another form of fludarabine.
• Si vous manquez une dose, appelez votre fournisseur de soins de santé.
• Si vous prenez trop, appelez votre fournisseur de soins de santé.

Que dois-je éviter en prenant OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)?

• Ne permettez pas aux autres ou aux animaux de compagnie de toucher ou de prendre OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine).
• Évitez de laisser les comprimés (entiers ou cassés) toucher votre peau
• Ne mâchez pas les comprimés et ne les tenez pas dans votre bouche. Avalez les comprimés tout de suite.
• Ne respirez aucune poudre ou résidu à partir d'un comprimé cassé.
• Si vous touchez un comprimé cassé, lavez soigneusement la zone avec du savon et de l'eau.
• Si tout Oforta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) entre les yeux, lavez-vous immédiatement les yeux avec de l'eau pendant au moins 15 minutes et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement.
• Appelez votre prestataire de soins de santé immédiatement en cas de réaction cutanée.

Quels sont les effets secondaires possibles de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)?

Voir «Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)?

Ororreta™ (fludarabine phosphate tablets) may cause serious side effects including:

Faible nombre de cellules sanguines.

Ororreta™ (fludarabine phosphate tablets) lessens the number of blood cells that fight infection help your blood to clot et carry oxygen throughout your body. This can result in

• Infection
• Saignement
• Fatigue

Évitez les activités qui peuvent augmenter vos chances de ces conditions . Votre fournisseur de soins de santé vérifiera votre nombre de sang afin que vous sachiez quand vous êtes le plus à risque de saignement et de fatigue de l'infection.

Appelez votre fournisseur de soins de santé tout de suite Si vous avez une température de 100,5 F. ou plus ou ne vous sentez pas bien. Ne prenez pas de médicament de fièvre avant de vérifier avec votre fournisseur de soins de santé.

Ororreta™ (fludarabine phosphate tablets) may cause other side effects including:

• nausée et vomissement
• perte d'appétit
• éruption cutanée
• gonflement dans vos jambes
• diarrhée
• rougeur et irritation dans votre bouche (stomatite)
• Douleurs abdominales et musculaires.

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker et jeter Oforta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)?

• Store Oforta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) à 59-86 ° F (15-30 ° C).
• Restez sous la lumière normale dans un récipient résistant aux enfants.
• Jetez en toute sécurité des médicaments qui sont obsolètes ou qui ne sont plus nécessaires.
• Ne mettez pas OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) dans vos déchets domestiques ordinaires.
• Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien de savoir comment jeter et gérer en toute sécurité OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine).

Keep Oforta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine)

Les médicaments sont parfois prescrits pour les conditions qui ne sont pas mentionnées dans les informations du patient. N'utilisez pas OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas d'Orta ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce dépliant d'information du patient résume les informations les plus importantes sur OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine). Pour plus d'informations sur OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour obtenir des informations sur OFORTA ™ (comprimés de phosphate de fludarabine) qui est écrit pour les professionnels de la santé. Pour plus d'informations, appelez le 1-800-633-1610.

Quels sont les ingrédients de OfORTA ™?

Ingrédients actifs: phosphate de fludarabine

Ingrédients inactifs: cellulose microcristalline monohydrate monohydrate colloïdal dioxyde de silicium anhydre de croscarmellose sodium et stéarate de magnésium. Le film de film contient du dioxyde de titane de talc hypromellose (E171) et du pigment d'oxyde ferrique (rouge / e172 jaune / e172).