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Description de l'orap

ORAP® (Pimozide) est un agent antipsychotique oralement actif de la série diphényl-butylpipéridine. La formule structurelle du pimozide 1- [1- [44-bis (4-fluorophényl) butyl] -4pipéridinyl] -13-dihydro-2h-benzimidazole-2-one est:

La solubilité du pimozide dans l'eau est inférieure à 0,01 mg / ml; Il est légèrement soluble dans la plupart des solvants organiques.

Chaque comprimé orap blanc contient 1 mg ou 2 mg de pimozide et les ingrédients inactifs suivants: stéarate de calcium microcristallin de cellulose lactose anhydre et amidon de maïs.

Utilisations pour ORAP

ORAP (Pimozide) est indiqué pour la suppression des tics moteurs et phoniques chez les patients atteints de trouble de la tourette qui n'ont pas répondu de manière satisfaisante au traitement standard. ORAP n'est pas conçu comme un traitement du premier choix et il n'est pas destiné au traitement des tics qui sont simplement ennuyeux ou cosmétiquement gênants. ORAP doit être réservé à une utilisation chez les patients atteints de troubles de Tourette dont le développement et / ou la fonction de vie quotidienne est gravement compromis par la présence de tics moteurs et phoniques.

Les preuves soutenant l'approbation de Pimozide pour une utilisation dans le trouble de la tourette ont été obtenues dans deux investigations cliniques contrôlées qui ont inscrit des patients âgés de 8 à 53 ans. La plupart des sujets des deux essais étaient de 12 ans ou plus.

Posologie pour un orap

Général

La suppression des tics par ORAP nécessite une introduction lente et progressive du médicament. La dose du patient doit être soigneusement ajustée à un point où la suppression des tics et le soulagement accordés sont équilibrés contre les effets secondaires fâcheux du médicament.

Un ECG doit être effectué au départ et périodiquement par la suite, en particulier pendant la période d'ajustement de la dose (voir PRÉCAUTIONS - Tests de laboratoire ). Des tentatives périodiques devraient être faites pour réduire le dosage de l'ORAP pour voir si les tics persistent ou non au niveau et à l'étendue d'abord identifiés. Dans les tentatives de réduction de la dose de considération ORAP, devrait être donnée à la possibilité que l'augmentation de l'intensité et de la fréquence du TIC puisse représenter un phénomène transitoire lié au sevrage plutôt qu'un retour des symptômes de la maladie. Plus précisément, une à deux semaines devraient être autorisées à s'écouler avant que l'on ne conclut qu'une augmentation des manifestations TIC est fonction du syndrome de la maladie sous-jacente plutôt qu'une réponse au retrait du médicament. Un retrait progressif est recommandé dans tous les cas.

Enfants

Des données de réponse à la dose fiable pour les effets de l'ORAP (Pimozide) sur la manifestation du TIC chez les patients atteints de troubles de Tourette en dessous de l'âge de douze ne sont pas disponibles.

Le traitement doit être initié à une dose de 0,05 mg / kg de préférence pris une fois au coucher. La dose peut être augmentée chaque troisième jour à un maximum de 0,2 mg / kg pour ne pas dépasser 10 mg / jour.

À des doses supérieures à 0,05 mg / kg / jour, le génotypage du CYP 2D6 doit être effectué. Dans les métaboliseurs pauvres du CYP 2D6 PRÉCAUTIONS – Pharmacogénomique ).

Adultes

En général, le traitement avec ORAP doit être initié avec une dose de 1 à 2 mg par jour en doses divisées. La dose peut être augmentée par la suite tous les deux jours. La plupart des patients sont maintenus à moins de 0,2 mg / kg / jour ou 10 mg / jour en moins. Des doses supérieures à 0,2 mg / kg / jour ou 10 mg / jour ne sont pas recommandées.

À des doses supérieures à 4 mg / jour, le génotypage du CYP 2D6 doit être effectué. Dans les métaboliseurs pauvres du CYP 2D6 PRÉCAUTIONS – Pharmacogénomique ).

Comment fourni

1 mg Les comprimés sont des comprimés ovales blancs débossés orap 1 partiellement marqués d'un côté et marqués de l'autre. Ils sont disponibles en bouteilles de 100 ( NDC 57844-151-01).

Orap (pimozi) 2 mg Les comprimés sont des comprimés ovales blancs débossés orap 2 partiellement marqués d'un côté et marqués de l'autre. Ils sont disponibles en bouteilles de 100 ( NDC 57844-198-01).

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Dispenser dans un récipient étanche résistant à la lumière telle que définie dans le recueil officiel.

Pharmacien: Dispenser dans un récipient résistant aux enfants.

Fabriqué en Croatie par: PLIVA HRVATSKA D.O.O. Zagreb Croatie. Fabriqué pour: Teva Select Brands Horsham PA 19044 Division de Teva Pharmaceuticals USA. Révisé: mai 2018

Effets secondaires for Orap

Général

Réactions extrapyramidales

Des réactions neuromusculaires (extrapyramidales) pendant l'administration d'orap (pimozide) ont été signalées souvent souvent au cours des premiers jours de traitement. Chez la plupart des patients, ces réactions impliquaient des symptômes de type Parkinson qui, lorsqu'ils sont observés pour la première fois, étaient généralement légers à modérément sévères et généralement réversibles.

D'autres types de réactions neuromusculaires (agitation moteur dystonie akathisie hyperréflexie des crises oculogyriques d'opisthotonos) ont été rapportées beaucoup moins fréquemment. Il a été rapporté que des réactions extrapyramidales sévères se produisent à des doses relativement faibles. Généralement, l'occurrence et la gravité de la plupart des symptômes extrapyramidaux sont liées à la dose car elles se produisent à des doses relativement élevées et se sont avérées disparaître ou devenir moins graves lorsque la dose est réduite. L'administration de médicaments antiparkinson tels que le mésylate de benztropine ou le chlorhydrate de trihexyphénidyl peut être nécessaire pour contrôler de telles réactions. Il convient de noter que des réactions extrapyramidales persistantes ont été signalées et que le médicament peut être interrompu dans de tels cas.

Signes neurologiques émergents du retrait

Générally patients receiving short term therapy experience no problems with abrupt discontinuation of antipsychotique drugs. However some patients on maintenance treatment experience transient dyskinetic signs after abrupt withdrawal. In certain of these cases the dyskinetic movements are indistinguishable from the syndrome described below under Dyskinésie tardive except for duration. It is not known whether gradual withdrawal of antipsychotique drugs will reduce the rate of occurrence of withdrawal emergent neurological signs but until further evidence becomes available it seems reasonable to gradually withdraw use of ORAP.

Dyskinésie tardive

ORAP peut être associé à des dyskinésies persistantes. Dyskinésie tardive Un syndrome composé de mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles peut apparaître chez certains patients sous traitement à long terme ou peut se produire après l'arrêt du traitement médicamenteux. Le risque semble être plus élevé chez les patients âgés sous traitement à haute dose, en particulier les femmes. Les symptômes sont persistants et chez certains patients semblent irréversibles. Le syndrome se caractérise par des mouvements involontaires rythmiques de la bouche ou de la mâchoire du visage de la langue (par exemple, la saillie de la langue souffle des joues plissantes de bouche de mâches). Parfois, ceux-ci peuvent être accompagnés de mouvements involontaires des extrémités et du tronc.

Il n'y a pas de traitement efficace connu pour la dyskinésie tardive; Les agents antiparkinson n'atténuent généralement pas les symptômes de ce syndrome. Il est suggéré que tous les agents antipsychotiques soient interrompus si ces symptômes apparaissent. Si il faut réinstituter le traitement ou augmenter la dose de l'agent ou passer à un agent antipsychotique différent, ce syndrome peut être masqué.

Il a été signalé que le mouvement vermiculaire fin de la langue peut être un signe précoce de dyskinésie tardive et si le médicament est arrêté à ce moment-là, le syndrome peut ne pas se développer.

Changements électrocardiographiques

Des changements électrocardiographiques ont été observés dans les essais cliniques de l'ORAP dans les troubles de la tourette et la schizophrénie. Ceux-ci ont inclus la prolongation de la crosse d'aplatissement de l'intervalle QT et de l'inversion de l'onde T et de l'apparition des ondes U. Des décès inattendus soudains et des crises de grande mal ont eu lieu à des doses supérieures à 20 mg / jour.

Syndrome malin neuroleptique

Le syndrome malin neuroleptique (NMS) a été signalé avec ORAP. (Voir Avertissements Pour plus d'informations sur les NMS.)

Vitamine D2 1,25 mg 50000 unité

Hyperpyrexie

Hyperpyrexie has been reported with other antipsychotique drugs.

Essais cliniques

La tabulation des effets indésirables suivants a été dérivée de 20 patients dans un essai clinique de 6 semaines de placement du placement de l'ORAP dans le trouble de la tourette.

La tabulation des événements indésirables suivants a été dérivée de 36 enfants (2 à 12 ans) dans un essai ouvert de 24 semaines d'ORAP dans le trouble de Tourette.

Étant donné que l'expérience d'enquête clinique avec l'ORAP dans le trouble de la tourette est limitée par des réactions indésirables rares peut ne pas avoir été détectée. Le médecin doit considérer que d'autres effets indésirables associés aux antipsychotiques peuvent se produire.

Autres réactions indésirables

En plus des effets indésirables énumérés ci-dessus, ceux énumérés ci-dessous ont été signalés dans les essais cliniques américains de l'ORAP dans des conditions autres que le trouble de la tourette.

Le corps dans son ensemble: Asthénie chest pain periorbital edema

Cardiovasculaire/Respiratory: Postural hypotension hypotension hypertension tachycardia palpitations

Gastro-intestinal: Augmentation de la salivation nausées vomissements anorexie gi détresse

Endocrine: Perte de libido

Métabolique / nutritionnel: Perte de poids

Système nerveux central: Vertiges tremor parkinsonism évanouissement dyskinésie

Psychiatrique: Excitation

Peau: Éruption cutanée sweating skin irritation

symptômes de réaction allergique à l'ibuprofène

Sens spéciaux: Cataractes de vision floue

Urogénital: Fréquence urinaire de Nocturia

Rapports de commercialisation de la poste

Les expériences suivantes ont été décrites dans des rapports spontanés sur le marché postal. Ces rapports ne fournissent pas suffisamment d'informations pour établir une relation causale claire avec l'utilisation de l'ORAP.

Gastro-intestinal: Hyperplasie gingivale chez un patient

Hématologique: Anémie hémolytique

Métabolique / nutritionnel: Hyponatrémie

Autre: Crise d'épilepsie

Interactions médicamenteuses for Orap

Parce que ORAP prolonge l'intervalle QT de l'électrocardiogramme, un effet additif sur l'intervalle QT serait prévu s'il était administré avec d'autres médicaments tels que les phénothiazines tricyclique antidépresseurs ou des agents antiarythmiques qui prolongent l'intervalle QT. En conséquence, le pimozide ne doit pas être administré avec le dofétilide sotalol quinidine autre classe IA et III anti-arhythmique mésoridazine thioridazine chlorpromazine lysperidol sparfloxacine gatifloxacine moxifloxacine halofantrine de pentamidyle de pentamidy mésylate probucol tacrolimus ziprasidone ou autres médicaments qui ont démontré l'allongement du QT comme l'un de leurs effets pharmacodynamiques. L'utilisation d'antibiotiques macrolides chez les patients avec des intervalles de QT prolongés a été rarement associée aux arythmies ventriculaires. Une telle administration concomitante ne doit pas être entreprise (voir Contre-indications ).

Puisque l'ORAP est partiellement métabolisé via le CYP 3A4, il ne doit pas être administré en concomitance avec les inhibiteurs de ce système métabolique tels que les agents antifongiques azolés et les médicaments d'inhibiteur de protéase (voir (voir Contre-indications ).

Pimozide et Celexa: In a controlled study a single dose of pimozide 2 mg co-administered with racemic citalopram 40 mg given once daily for 11 days was associated with a mean increase in QTc values of approximately 10 msec compared to pimozide given alone. Racemic citalopram did not alter the mean AUC or Cmax of pimozide. The mechanism of this pharmacodynamic interaction is not known. Concomitant use of pimozide et Celexa or Lexapro is contraindicated (See Contre-indications ).

Inhibiteurs du CYP 2D6

Chez des sujets sains, la co-administration de pimozide 2 mg (dose unique) et de paroxétine 60 mg a entraîné une augmentation de 151% de l'ASC pimozide et une augmentation de 62% du Pimozide CMAX par rapport au pimozide administré seul. L'augmentation du Pimozide AUC et du CMAX est liée aux propriétés inhibitrices du CYP 2D6 de la paroxétine. L'utilisation concomitante de pimozide et de paroxétine ou d'autres inhibiteurs forts du CYP 2D6 est contre-indiqué (voir Contre-indications ). As CYP 1A2 may also contribute to the metabolism of ORAP prescribers should be aware of the theoretical potential for drug interactions with inhibitors of this enzymatic system.

ORAP peut être capable de potentialiser les dépresseurs du SNC, y compris les sédatifs analgésiques anxiolytiques et l'alcool.

Des rapports de cas rares ont suggéré d'éventuels effets additifs du pimozide et de la fluoxétine conduisant à la bradycardie.

L'administration concomitante de pimozide et de sertraline doit être contre-indiquée (voir Contre-indications ).

Pharmacogénomique

Les individus présentant des variations génétiques entraînant un mauvais métabolisme du CYP 2D6 (environ 5 à 10% de la population) présentent des concentrations de pimozide plus élevées que les métaboliseurs étendus du CYP 2D6. Les concentrations observées dans les métaboliseurs de mauvais CYP 2D6 sont similaires à celles observées avec de forts inhibiteurs du CYP 2D6 tels que la paroxétine. Le temps pour atteindre les concentrations de pimozide à l'état d'équilibre devrait être plus long (environ 2 semaines) dans les métaboliseurs de mauvais CYP 2D6 en raison de la demi-vie prolongée. Des stratégies de dosage alternatives sont recommandées chez les patients qui sont des métaboliseurs génétiquement pauvres du CYP 2D6 (voir Posologie et administration ).

Interaction avec la nourriture

Les patients doivent éviter le jus de pamplemousse car il peut inhiber le métabolisme du pimozide par le CYP 3A4.

Avertissements for Orap

L'utilisation de l'ORAP (Pimozide) dans le traitement du trouble de la tourette implique des considérations de risque / avantage différentes que lorsque les antipsychotiques sont utilisés pour traiter d'autres conditions. Par conséquent, une décision d'utiliser l'ORAP devrait prendre en considération les éléments suivants (voir également Informations sur les patients ).

Dyskinésie tardive

Un syndrome composé de mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles peut se développer chez les patients traités par des antipsychotiques. Bien que la prévalence du syndrome semble être la plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes âgées, il est impossible de s'appuyer sur les estimations de prévalence pour prédire au début du traitement antipsychotique que les patients sont susceptibles de développer le syndrome. On ne sait pas si les produits anti-médicaments antipsychotiques diffèrent dans leur potentiel à provoquer une dyskinésie tardive.

Le risque de développer une dyskinésie tardive et la probabilité qu'elle devienne irréversible augmente à mesure que la durée du traitement et la dose cumulative totale de médicaments antipsychotiques administrés à l'augmentation du patient. Cependant, le syndrome peut se développer bien que beaucoup moins couramment après des périodes de traitement relativement brèves à faible doses.

Il n'y a pas de traitement connu pour les cas établis de dyskinésie tardive, bien que le syndrome puisse se remettre partiellement ou complètement si le traitement antipsychotique est retiré. Le traitement antipsychotique lui-même peut cependant supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et symptômes du syndrome et peut donc éventuellement masquer le processus sous-jacent. L'effet que la suppression symptomatique a sur l'évolution à long terme du syndrome est inconnu.

Compte tenu de ces considérations, les antipsychotiques doivent être prescrits d'une manière la plus susceptible de minimiser la survenue d'une dyskinésie tardive. Le traitement antipsychotique chronique doit généralement être réservé aux patients souffrant d'une maladie chronique qui 1) est connu pour répondre aux antipsychotiques et 2) pour qui des traitements alternatifs tout aussi efficaces mais potentiellement moins nocifs ne sont pas disponibles ou appropriés. Chez les patients qui nécessitent un traitement chronique, la plus petite dose et la plus courte durée du traitement produisant une réponse clinique satisfaisante doivent être recherchées. La nécessité d'un traitement continu devrait être réévaluée périodiquement.

Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sur l'arrêt des antipsychotiques devraient être pris en compte. Cependant, certains patients peuvent nécessiter un traitement malgré la présence du syndrome.

(Pour plus d'informations sur la description de la dyskinésie tardive et de sa détection clinique, veuillez vous référer à Effets indésirables et Informations sur les patients ).

Syndrome malin neuroleptique (NMS)

Un complexe de symptômes potentiellement mortel parfois appelé syndrome malin neuroleptique (NMS) a été signalé en association avec des antipsychotiques. Les manifestations cliniques des SNM sont la rigidité musculaire de l'hyperpyrexie l'état mental altéré (y compris les signes catatoniques) et les preuves d'une instabilité autonome (impulsion irrégulière ou pression artérielle de la diaphorèse et des dysrhythmies cardiaques). Des signes supplémentaires peuvent inclure la créatine phosphokinase myoglobinurie élevée (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë .

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. En arrivant à un diagnostic, il est important d'identifier les cas où la présentation clinique comprend à la fois une maladie médicale grave (par exemple, une infection systémique de la pneumonie, etc.) et des signes et symptômes extrapyramidaux non traités ou mal traités. D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité centrale de la toxicité anticholique et la pathologie du système nerveux central primaire (SNC).

La prise en charge des SNM doit comprendre 1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et d'autres médicaments non essentiels à la thérapie concomitante 2) un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale et 3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Il n'y a aucun accord général sur des schémas de traitement pharmacologique spécifiques pour les NM non compliqués.

Si un patient a besoin d'un traitement médicamenteux antipsychotique après la récupération du SNM, la réintroduction potentielle du médicament doit être soigneusement prise en compte. Le patient doit être soigneusement surveillé car les récidives de SNM ont été signalées.

Hyperpyrexie not associated with the above symptom complex has been reported with other antipsychotique drugs.

Autre

Des décès inattendus soudains se sont produits dans des études expérimentales de conditions autres que le trouble de Tourette. Ces décès sont survenus tandis que les patients recevaient des doses de l'ordre de 1 mg par kg. Un mécanisme possible pour de tels décès est la prolongation de l'intervalle QT prédissant les patients à l'arythmie ventriculaire. Un électrocardiogramme doit être effectué avant le début du traitement ORAP et, par la suite, en particulier pendant la période de réglage de la dose.

ORAP peut avoir un potentiel tumorigène. Sur la base des études menées chez des souris, il est connu que le pimozide peut produire une augmentation liée à la dose des tumeurs hypophysaires. La pleine signification de cette constatation n'est pas connue mais doit être prise en considération dans les décisions du médecin et du patient d'utiliser ce produit médicamenteux. Cette constatation doit être particulièrement considérée lorsque le patient est jeune et que l'utilisation chronique de pimozide est prévue (voir Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité ).

Précautions for Orap

Leukopénia neutropénie et l'agranulocytose

Effet de classe

Dans les essais cliniques et / ou l'expérience post-commercialisation des événements de leukopénie / neutropénie et Agranulocytisie ont été signalés temporellement liés aux agents antipsychotiques.

Les facteurs de risque possibles de leucopénie / neutropénie comprennent un faible préexistant Nombre de globules blancs (WBC) et les antécédents de leucopénie / neutropénie induite par la drogue. Les patients ayant des antécédents d'une faible WBC ou d'une neutropénie induite par un médicament cliniquement significatif devraient avoir leur numération sanguine complète ( CBC ) surveillé fréquemment au cours des premiers mois de thérapie et d'arrêt de l'ORAP doit être pris en compte au premier signe d'une baisse cliniquement significative du WBC en l'absence d'autres facteurs causaux.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent être soigneusement surveillés pour la fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et traités rapidement si de tels symptômes ou signes se produisent. Patients atteints de neutropénie sévère ( Nombre de neutrophiles absolus <1000/mm³) should discontinue ORAP et have their WBC followed until recovery.

Général

ORAP (Pimozide) peut nuire aux capacités mentales et / ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'une voiture ou d'une machinerie d'exploitation, en particulier pendant les premiers jours de thérapie.

ORAP produit des effets secondaires anticholinergiques et doit être utilisé avec prudence chez les individus dont les conditions peuvent être aggravées par l'activité anticholinergique.

L'ORAP doit être administré avec prudence aux patients atteints de déficience hépatique ou rénale car il est métabolisé par le foie et excrété par les reins.

Les antipsychotiques doivent être administrés avec prudence aux patients recevant des médicaments anticonvulsivants avec des antécédents de crises ou avec des anomalies EEG car elles peuvent réduire le seuil convulsif. Si un traitement anticonvulsivant adéquat indiqué doit être maintenu de manière concomitante.

Tests de laboratoire

Un ECG doit être effectué au départ et périodiquement par la suite tout au long de la période d'ajustement de la dose. Toute indication de l'allongement de l'intervalle QTC au-delà d'une limite absolue de 0,47 seconde (enfants) ou 0,52 seconde (adultes) ou plus de 25% au-dessus de la ligne de base d'origine du patient doit être considérée comme une base pour arrêter une augmentation de la dose supplémentaire (voir (voir Contre-indications ) et considérer une dose plus faible.

Étant donné que l'hypokaliémie a été associée à des arythmies ventriculaires, l'insuffisance du potassium secondaire à la diarrhée des diurétiques ou une autre cause doit être corrigée avant le début du traitement ORAP et que le potassium normal maintenu pendant le traitement.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études de cancérogénicité ont été menées chez des souris et des rats. Chez les souris, le pimozide provoque une augmentation liée à la dose des tumeurs hypophysaires et mammaires.

Lorsque les souris ont été traitées jusqu'à 18 mois avec des changements de la glande pituitaire Pimozide développés chez les femmes uniquement. Ces changements ont été caractérisés comme une hyperplasie à des doses se rapprochant de la dose humaine et de l'adénome à des doses d'environ quinze fois la dose humaine maximale recommandée en mg par kg. Le mécanisme d'induction des tumeurs hypophysaires chez la souris n'est pas connu. Les tumeurs de la glande mammaire chez les souris femelles ont également augmenté, mais ces tumeurs sont attendues chez les rongeurs traités avec des antipsychotiques qui augmentent les niveaux de prolactine. L'administration chronique d'un antipsychotique provoque également des niveaux élevés de prolactine chez l'homme. Les expériences de culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humain dépend de la prolactine in vitro, un facteur d'importance potentiel si la prescription de ces médicaments est envisagée chez un patient atteint d'un cancer du sein précédemment détecté. Bien que des perturbations telles que la galactorrhée amenorrhée gynécomastie et impuissance ont été signalés avec des antipsychotiques, la signification clinique des taux élevés de prolactine sérique est inconnu pour la plupart des patients. Ni les études cliniques ni les études épidémiologiques menées à ce jour n'ont montré une association entre l'administration chronique de ces médicaments et la tumorigenèse mammaire. Les preuves disponibles sont cependant considérées comme trop limitées pour être concluantes pour le moment.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, les animaux ont reçu jusqu'à 50 fois la dose humaine maximale recommandée. Aucune incidence accrue de tumeurs globales ou de tumeurs sur aucun site n'a été observée dans l'un ou l'autre sexe. En raison du nombre limité d'animaux survivant à cette étude, la signification de ces résultats n'est pas claire.

Pimozide did not have mutagenic activity in the Ames test with four bacterial test strains in the mouse dominant test mortel ou dans le test de micronucléus chez le rat.

Les études de reproduction chez les animaux n'étaient pas suffisantes pour évaluer tous les aspects de la fertilité. Néanmoins, les rats femelles administrés du pimozide avaient des cycles d'œstrus prolongés un effet également produit par d'autres médicaments antipsychotiques.

Grossesse

Des études de reproduction réalisées chez le rat et les lapins à des doses orales jusqu'à 8 fois la dose humaine maximale n'ont pas révélé de preuve de tératogénicité. Dans le rat cependant, ce multiple de la dose humaine a entraîné une diminution des grossesses et dans le développement retardé de fœtus. On pense que ces effets sont dus à une inhibition ou un retard dans l'implantation qui est également observée chez les rongeurs administrés par d'autres antipsychotiques. Chez le lapin, la mortalité de la toxicité maternelle a diminué la prise de poids et l'embryotoxicité, y compris une résorption accrue, une dose a été liée à la dose. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine que le pimozide ne doit être donnée à une femme enceinte que si les avantages potentiels du traitement l'emportent clairement sur les risques potentiels.

M 05 52 PILL STREET Valeur

Effets non teratogènes

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques au cours du troisième trimestre de la grossesse sont à risque de symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage après l'accouchement. Il y a eu des rapports d'agitation hypertonia hypotonia tremblement de tremblement de détresse respiratoire et de trouble alimentaire chez ces nouveau-nés. Ces complications ont varié en gravité; Alors que dans certains cas, les symptômes ont été auto-limités dans d'autres cas, les nouveau-nés ont nécessité un soutien à unité de soins intensifs et une hospitalisation prolongée.

ORAP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

Ce médicament n'a aucune utilisation reconnue en main-d'œuvre ou en accouchement.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le pimozide est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de tumorigénicité et d'effets cardiovasculaires inconnus chez le nourrisson, une décision doit être prise de cessation de soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Bien que le trouble de Tourette ait le plus souvent son apparition entre 2 et 15 ans, des informations sur l'utilisation et l'efficacité de l'ORAP chez les patients de moins de 12 ans sont limitées. Une étude de marque ouverte de 24 semaines chez 36 enfants âgés de 2 à 12 ans a démontré que le pimozide a un profil de sécurité similaire dans ce groupe d'âge que chez les patients plus âgés et il n'y avait pas de résultats de sécurité qui empêcheraient son utilisation dans ce groupe d'âge.

Parce que son utilisation et sa sécurité n'ont pas été évaluées dans d'autres troubles de l'enfance, ORAP n'est pas recommandé pour une utilisation dans aucune condition autre que le trouble de Tourette.

Surdosage Information for Orap

En général, les signes et symptômes de surdosage avec ORAP (Pimozide) seraient une exagération des effets pharmacologiques connus et des effets indésirables dont les plus importants seraient: 1) des anomalies électrocardiographiques 2) des réactions extrapyramidales sévères 3) Hypotension 4) un état comatose avec une dépression respiratoire.

En cas d'établissement de lavage gastrique de surdosage d'une respiration des voies respiratoires brevetés et, si nécessaire, une respiration assistée mécanique est conseillé. La surveillance électrocardiographique doit commencer immédiatement et se poursuivre jusqu'à ce que les paramètres ECG soient dans la plage normale. L'hypotension et l'effondrement circulatoire peuvent être contrecarrés par l'utilisation de fluides intraveineux plasma ou d'albumine concentrée et d'agents vasopresseurs tels que la métaraminol phényléphrine et la norépinéphrine.

L'épinéphrine ne doit pas être utilisée. En cas de réactions extrapyramidales graves, les médicaments antiparkinson doivent être administrés. En raison de la longue demi-vie des patients atteints de pimozide qui prennent une surdose doivent être observés pendant au moins 4 jours. Comme pour tous les médicaments, le médecin devrait envisager de contacter un centre de contrôle du poison pour plus d'informations sur le traitement de la surdose.

Contre-indications for Orap

1. ORAP (Pimozide) est contre-indiqué dans le traitement de tics ou de tics simples autres que ceux associés au trouble de la tourette.
2. L'OAP ne doit pas être utilisé chez les patients prenant des médicaments qui peuvent eux-mêmes provoquer des tics moteurs et phoniques (par exemple, la pemoline méthylphénidate et les amphétamines) jusqu'à ce que ces patients aient été retirés de ces médicaments pour déterminer si les médicaments plutôt que le trouble de la tourette soient responsables des tics.
3. Parce que ORAP prolonge l'intervalle QT de l'électrocardiogramme, il est contre-indiqué chez les patients atteints de patients atteints de syndrome de QT long congénital avec des antécédents d'arythmies cardiaques prenant d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT de l'électrocardiogramme ou des patients atteints d'hypokalimie ou d'hypomagénémie connue (voir également (voir également Interactions médicamenteuses ).
4. ORAP est contre-indiqué chez les patients atteints de dépression sévère du système nerveux central ou des états comateux de toute cause.
5. ORAP est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité. Comme on ne sait pas si la croix de celle existe parmi les antipsychotiques que le pimozide devrait être utilisée avec une prudence appropriée chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité à d'autres médicaments antipsychotiques.
6. Les arythmies ventriculaires ont été rarement associées à l'utilisation d'antibiotiques macrolides chez les patients présentant des intervalles de QT prolongés comme cela pourrait être produit par ORAP. Plus précisément, deux décès soudains ont été signalés lorsque de la clarithromycine a été ajoutée à la thérapie de pimozide en cours. En outre, certaines preuves suggèrent que le pimozide est métabolisé en partie par le système enzymatique Cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). Les antibiotiques macrolides sont des inhibiteurs du CYP 3A4 et pourraient donc potentiellement entraver le métabolisme du pimozide. Pour ces raisons, l'ORAP est contre-indiqué chez les patients recevant les antibiotiques macrolides clarithromycine érythromycine azithromycine dithromycine et troléeandomycine.
7. L'utilisation concomitante chez les patients prenant du Celexa ou de Lexapro est contre-indiquée (voir Interactions médicamenteuses - Pimozide et Celexa ).
8. Des études d'interaction en médicaments cliniques ont démontré que le pimozide est également métabolisé par le CYP 2D6. L'utilisation concomitante de l'ORAP avec la paroxétine et d'autres inhibiteurs forts du CYP 2D6 est contre-indiqué (voir Interactions médicamenteuses ).
9. L'utilisation concomitante du pimozide chez les patients prenant la sertraline est contre-indiquée (voir Interactions médicamenteuses ).

Parce que les agents antifongiques azolés sont également des inhibiteurs des enzymes CYP 3A4 et peuvent donc également altérer le métabolisme du pimozide Orap est contre-indiqué chez les patients recevant les agents antifongiques azolés itraconazole et kétoconazole.

De même, les médicaments d'inhibiteurs de protéase sont également des inhibiteurs du CYP 3A4 et donc l'ORAP est contre-indiqué chez les patients recevant des inhibiteurs de protéase tels que le saquinovir de ritonavir et le nefinavir. (Voir Interactions médicamenteuses ).

La néfazodone est un puissant inhibiteur du CYP 3A4 et son utilisation concomitante avec ORAP est également contre-indiquée.

Autre drugs that are relatively less potent inhibitors of CYP 3A4 should also be avoided in view of the risks: e.g. zileuton fluvoxamine.

Pharmacologie clinique for Orap

Actions pharmacodynamiques

ORAP (Pimozide) est un produit antipsychotique oralement actif qui partage avec d'autres antipsychotiques la capacité de bloquer les récepteurs dopaminergiques sur les neurones du système nerveux central. Bien que son mode d'action exact n'ait pas été établi, la capacité de Pimozide à supprimer les tics motrices et phoniques dans le trouble de Tourette serait fonction de son activité de blocage dopaminergique. Cependant, le blocage des récepteurs s'accompagne souvent d'une série d'altérations secondaires de dopamine Métabolisme et fonction qui peuvent contribuer à la fois aux effets thérapeutiques et fâcheux de Pimozide. De plus, Pimozide en commun avec d'autres médicaments antipsychotiques a divers effets sur d'autres systèmes de récepteurs du système nerveux central qui ne sont pas entièrement caractérisés.

Métabolisme et pharmacocinétique

Plus de 50% d'une dose de pimozide est absorbée après l'administration orale. Sur la base du profil pharmacocinétique et métabolique, le pimozide semble subir un métabolisme significatif des premiers passes. Les taux sériques maximaux se produisent généralement de six à huit heures (extrêmes 4 à 12 heures) après le dosage.

Pimozide is extensively metabolized primarily by N-dealkylation in the liver. This metabolism is catalyzed mainly by the cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) enzymatic system et to a lesser extent by cytochrome P450 1A2 (CYP 1A2) et cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6). Two major metabolites have been identified 1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone et 44-bis(4-fluorophenyl) butyric acid. The antipsychotique activity of these metabolites is undetermined. The major route of elimination of pimozide et its metabolites is through the kidney.

La demi-vie moyenne d'élimination du sérum de pimozide chez les patients schizophrènes était d'environ 55 heures. Il y avait une différence interindividuelle 13 fois dans la zone sous la courbe de niveau du pimozide sérique et un degré équivalent de variation des taux sériques de pointe chez les patients étudiés. La signification de cela n'est pas claire car il existe peu de corrélations entre les taux plasmatiques et les résultats cliniques.

Les effets de la nourriture et de la maladie sur le métabolisme de la distribution d'absorption et l'élimination du pimozide ne sont pas connus. Les effets des médicaments concomitants et des variations génétiques sur le métabolisme du pimozide sont décrites dans le Contre-indications et PRÉCAUTIONS sections.

Pharmacologie animale

Une étude chronique chez les chiens a indiqué que le pimozide a provoqué une hyperplasie gingivale lorsqu'il est administré pendant plusieurs mois à environ 5 fois la dose humaine maximale recommandée. Cette condition était réversible après le retrait.

Informations sur les patients pour ORAP

Le traitement avec ORAP expose le patient à des risques graves. Une décision d'utiliser ORAP de façon chronique dans le trouble de Tourette est celle qui mérite une pleine considération par le patient (ou la famille du patient) ainsi que par le médecin traitant. Étant donné que l'objectif du traitement est une amélioration symptomatique, le point de vue du patient sur la nécessité de traitement et d'évaluation de la réponse est essentiel pour évaluer l'impact de la thérapie et peser ses avantages par rapport aux risques. Étant donné que le médecin est la principale source d'informations sur l'utilisation d'un médicament dans toute maladie, il est recommandé que les informations suivantes soient discutées avec les patients et / ou leurs familles.

ORAP est destiné uniquement à une utilisation chez les patients atteints de trouble de la tourette dont les symptômes sont graves et qui ne peuvent pas tolérer ou qui ne répondent pas à l'haldol (halopéridol).

Compte tenu de la probabilité qu'une proportion de patients exposés de façon chronique aux antipsychotiques développera une dyskinésie tardive, il est informé que tous les patients dont une utilisation chronique est envisagé soit donné si possible des informations complètes sur ce risque. La décision d'informer les patients et / ou leurs tuteurs doit évidemment prendre en compte les circonstances cliniques et la compétence du patient pour comprendre les informations fournies.

Il existe des informations limitées sur l'utilisation de l'ORAP chez les enfants de moins de 12 ans.

Les informations disponibles sur l'ORAP à partir de l'expérience de marketing étrangère et des essais cliniques américains indiquent que ORAP a un profil d'effet secondaire similaire à celui d'autres médicaments antipsychotiques. Les patients doivent être informés que tous les types d'effets secondaires associés à l'utilisation d'antipsychotiques peuvent être associés à l'utilisation de l'ORAP.

De plus, des décès soudains inattendus ont eu lieu chez des patients prenant de fortes doses d'orap pour des conditions autres que le trouble de la tourette. Ces décès peuvent avoir été le résultat d'un effet de l'ORAP sur le cœur. Par conséquent, les patients doivent être invités à ne pas dépasser la dose d'ORAP prescrite et ils doivent réaliser la nécessité de l'ECG initial et des ECG de suivi pendant le traitement.

Pimozide à une dose environ 15 fois, les humains donnant sur les humains ont provoqué une augmentation du nombre de tumeurs bénignes de l'hypophyse chez les souris femelles. Il n'est pas possible de dire à quel point cela est important. Des tumeurs similaires n'ont pas été observées chez le rat étant donné le pimozide ni à des doses plus faibles chez la souris, ce qui est rassurant. Cependant, une telle constatation doit être envisagée pour suggérer un risque possible d'utilisation à long terme du médicament.

Parce que les substances dans le jus de pamplemousse peuvent inhiber le métabolisme du pimozide par les patients du CYP 3A4 doivent être invités à éviter le jus de pamplemousse.