Toviaz

Description de Toviaz

Toviaz contient du fumarate de fesotérodine et est un comprimé à libération prolongée. La fesotérodine est rapidement désestérifiée dans son métabolite actif (R) -2- (3-diisopropylamino-1-phénylpropyl) -4-hydroxyméthyl-phénol ou 5-hydroxyméthyl toltérodine qui est un antagoniste du récepteur muscarinique.

Le fumarate chimiquement fesotérodine est désigné comme acide isobutyrique 2 - ((R) -3-diisopropylammonium-1phénylpropyl) -4- (hydroxyméthyle) Fumarate d'hydrogène à l'ester phényle. La formule empirique est C ₃₀ H ₄₁ NON ₇ et son poids moléculaire est de 527,66. La formule structurelle est:

L'astérisque (*) indique le carbone chiral.

Le fumarate de fesotérodine est une poudre blanche à blanc cassé qui est librement soluble dans l'eau. Chaque comprimé à libération prolongée de Toviaz contient 4 mg ou 8 mg de fumarate de fesotérodine et les ingrédients inactifs suivants: Glyceryl beahénate Hypromellose Indigo Carmine Aluminium Lac Lactose monohydraté SOYA LECITHIN MICROCRANSALLINE POLYLOSE POLOLOLOSE POLYLOLOSE POLYLOCOLOLLE POLYLOCOLOLLOLOLOLOLE.

Utilisations pour Toviaz

Vessie hyperactive adulte

Toviaz est indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive (OAB) chez les adultes présentant des symptômes de l'incontinence urinaire de l'urgence et de la fréquence.

Suractivité du détrusor neurogène pédiatrique

Toviaz est indiqué pour le traitement de la suractivité du détrusor neurogène (NDO) chez les patients pédiatriques de 6 ans et plus avec un poids corporel supérieur à 25 kg.

Dosage pour Toviaz

Dosage recommandé pour les patients adultes atteints d'OAB

La dose de départ recommandée de Toviaz chez les adultes est de 4 mg par voie orale une fois par jour. Sur la base de la réponse individuelle et de la tolérabilité, augmente à la dose maximale de Toviaz 8 mg une fois par jour. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Dosage recommandé pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus avec NDO

Les patients pédiatriques pesant plus de 25 kg et jusqu'à 35 kg

La dose recommandée de Toviaz est de 4 mg par voie orale une fois par jour. Si nécessaire, le dosage peut être augmenté à Toviaz 8 mg par voie orale une fois par jour. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Patients pédiatriques pesant plus de 35 kg

La dose de départ recommandée de Toviaz est de 4 mg par voie orale une fois par jour. Après une semaine, passez à Toviaz 8 mg par voie orale une fois par jour. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Dosage recommandé chez les patients adultes souffrant de troubles rénaux

La dose recommandée de Toviaz chez les patients adultes souffrant de troubles rénaux est décrit dans le tableau 1 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Tableau 1: La dose recommandée par Toviaz chez les patients adultes souffrant de troubles rénaux (administré par voie orale une fois par jour)

Déclaration estimée de la créatinine 1	Dose recommandée
Clcr 30 à 89 ml / min	8 mg
Clcr 15 à 29 ml / min	4 mg
CLCR <15 mL/min	4 mg
1 Calculez CLCR en utilisant la formule Cockcroft-Gault

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques souffrant de troubles rénaux

Les patients pédiatriques pesant plus de 25 kg et jusqu'à 35 kg

La dose recommandée de Toviaz chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale pesant plus de 25 kg et jusqu'à 35 kg est décrite dans le tableau 2 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Tableau 2: La dose recommandée par Toviaz chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus pesant plus de 25 kg et jusqu'à 35 kg avec une insuffisance rénale (administrée par voie orale une fois par jour)

Patients pédiatriques pesant plus de 35 kg

La dose recommandée de toviaz chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale pesant plus de 35 kg est décrite dans le tableau 3 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Tableau 3: Toviaz a recommandé la dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus pesant plus de 35 kg avec une insuffisance rénale (administrée par voie orale une fois par jour)

Modifications de dosage de Toviaz en raison de forts inhibiteurs du CYP3A4

Patients adultes avec OAB

La posologie maximale recommandée est Toviaz 4 mg oralement une fois par jour chez les patients adultes prenant de forts inhibiteurs du CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ]. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Patients pédiatriques avec NDO

Les patients pédiatriques pesant plus de 25 kg et jusqu'à 35 kg

L'utilisation de Toviaz chez les patients pédiatriques pesant plus de 25 kg et jusqu'à 35 kg et prenant de forts inhibiteurs du CYP3A4 n'est pas recommandé [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ]. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Patients pédiatriques pesant plus de 35 kg

La posologie maximale recommandée est Toviaz 4 mg oralement une fois par jour chez les patients pédiatriques pesant plus de 35 kg et prenant de forts inhibiteurs du CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ]. Pour les instructions d'administration, voir Posologie et administration .

Instructions d'administration

Avalez Toviaz entier avec du liquide. Ne mâchez pas de division ou d'écrasement. Prendre avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés à libération prolongée:

• 4 mg light blue oval biconvex film-coated et engraved with FS on one side.
• 8 mg blue oval biconvex film-coated et engraved with FT on one side.

Stockage et manipulation

Toviaz (Fesoterrodine Fumarate) Les comprimés à libération étendue 4 mg sont enduits de film biconvexe ovale bleu clair et gravés de FS d'un côté. Ils sont fournis comme suit:

Bouteilles de 30 NDC 0069-0242-30

Toviaz (Fesoterrodine Fumarate) Les comprimés à libération étendue 8 mg sont enduits de film biconvexe ovale bleu et gravés de FT d'un côté. Ils sont fournis comme suit:

Bouteilles de 30 NDC 0069-0244-30

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° et 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Protect from moisture.

Distribué par: Pfizer Labs Division de Pfizer Inc. New York NY 10001. Révisé: février 2024

Effets secondaires fou Toviaz

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Œdème de l'angio Avertissements et précautions ]
• Rétention urinaire [voir Avertissements et précautions ]
• Diminution de la motilité gastro-intestinale [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Vessie hyperactive adulte (OAB)

La sécurité de Toviaz a été évaluée dans les essais contrôlés de phase 2 et 3 chez un total de 2859 patients atteints de vessie hyperactive dont 2288 ont été traités avec Toviaz. Sur ce total, 782 Toviaz ont reçu 4 mg / jour et 785 Toviaz 8 mg / jour avec des périodes de traitement de 8 ou 12 semaines. Environ 80% de ces patients avaient plus de 10 semaines d'exposition à Toviaz dans ces essais.

Au total, 1964 patients ont participé à deux études d'efficacité et de sécurité de la phase 3 de 12 semaines et d'études ultérieures d'extension en libre élaboration. Dans ces deux études, 554 patients ont reçu des toviaz 4 mg / jour et 566 patients ont reçu des toviaz 8 mg / jour.

Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés par placebo, combinés les incidences d'événements indésirables graves chez les patients recevant un placebo toviaz 4 mg et toviaz 8 mg étaient respectivement de 1,9% 3,5% et 2,9%. Tous les événements indésirables graves ont été jugés non liés ou peu susceptibles d'être liés aux médicaments de l'étude par l'investigateur, à l'exception de quatre patients recevant des toviaz qui ont rapporté un réaction indésirable grave chacun: gastro-entérite de la douleur thoracique et allongement QT sur l'ECG.

L'événement indésirable le plus souvent signalé chez les patients traités par Toviaz était la bouche sèche. L'incidence de la bouche sèche était plus élevée chez celles prenant 8 mg / jour (35%) et chez celles prenant 4 mg / jour (19%) par rapport au placebo (7%). La bouche sèche a conduit à l'arrêt dans 0,4% 0,4% et 0,8% des patients recevant un placebo toviaz 4 mg et toviaz 8 mg respectivement. Pour les patients qui ont signalé une bouche sèche, la plupart ont eu leur première occurrence de l'événement au cours du premier mois de traitement.

Le deuxième événement indésirable le plus souvent signalé était la constipation. L'incidence de la constipation était de 2% chez celles qui prenaient un placebo 4% chez ceux qui prennent 4 mg / jour et 6% chez ceux qui prennent 8 mg / jour.

Le tableau 4 répertorie les événements indésirables quelle que soit la causalité qui a été signalé dans les essais combinés de phase 3 randomisés contrôlés par placebo à une incidence supérieure au placebo et chez 1% ou plus des patients traités avec Toviaz 4 mg ou 8 mg une fois par jour jusqu'à 12 semaines.

Tableau 4: Événements indésirables avec une incidence dépassant le taux du placebo et signalé par ≥ 1% des patients des essais de phase 3 contrôlés par placebo en double aveugle de 12 semaines de durée de traitement

Les patients ont également reçu TOVIAZ pendant jusqu'à trois ans dans les phases d'extension ouverte des essais contrôlés de phase 2 et deux phases 3. Dans tous les essais en libre étiquette, combinés 857 701 529 et 105 patients ont reçu le toviaz pendant au moins 6 mois 1 an 2 ans et 3 ans respectivement. Les événements indésirables observés lors des études en libre-étiquette à long terme étaient similaires à ceux observés dans les études contrôlées par un placebo de 12 semaines et comprenaient une dyspepsie des yeux secs et des douleurs abdominales de constipation de la bouche sèche. Semblable aux études contrôlées, les événements les plus indésirables de la bouche sèche et de la constipation étaient légères à intensité modérées. Des événements indésirables graves jugés au moins peut-être liés aux médicaments d'étude par l'investigateur et ont signalé plus d'une fois au cours de la période de traitement ouverte jusqu'à 3 ans incluent la rétention urinaire (3 cas) la diverticulite (3 cas) la constipation (2 cas) syndrome irritable (2 cas) et l'électrocardiogramme intervalle d'intervalle corrigé (2 cas).

Suractivité du détrusor neurogène pédiatrique (NDLE)

La sécurité de Toviaz a été évaluée chez un total de 131 patients pédiatriques atteints de NDO. Les patients ont reçu Toviaz 4 mg ou Toviaz 8 mg par voie orale une fois par jour dans deux essais cliniques (études 3 et 4).

L'étude 3 était une étude de phase 3 chez les patients pédiatriques atteints de NDO de 6 à 17 ans et pesant plus de 25 kg. Cette étude consistait en une phase d'efficacité de 12 semaines au cours duquel 84 patients ont reçu Toviaz suivi d'une phase d'extension de sécurité de 12 semaines au cours de laquelle 103 patients ont reçu Toviaz. Sur les 103 patients qui ont reçu Toviaz dans la phase d'extension de sécurité 67, a continué Toviaz de la phase d'efficacité et 36 est passé d'un comparateur actif dans la phase d'efficacité à Toviaz dans la phase d'extension de sécurité.

L'étude 4 (n = 11) était une étude pharmacocinétique de 8 semaines de phase 2 (PK) et de sécurité chez les patients pédiatriques atteints de NDO de 8 à 17 ans.

Les effets indésirables les plus couramment rapportés chez les patients pédiatriques atteints de NDO qui ont reçu des toviaz 4 mg ou 8 mg dans l'étude 3 (≥ 2%) étaient la diarrhée uti de la bouche sèche constipation douleurs abdominales le poids des nausées et des maux de tête.

Le tableau 5 répertorie les effets indésirables rapportés à une incidence supérieure ou égale à 2% dans l'un ou l'autre groupe de traitement dans la phase d'efficacité de l'étude 3.

Tableau 5: Réactions indésirables rapportées chez ≥ 2% des patients avec NDO âgé de 6 ans à 17 ans dans la phase d'efficacité de 12 semaines de l'étude 3

Réactions indésirables ophtalmologiques

Des réactions indésirables ophtalmologiques, notamment le trouble de l'hébergement de la myopie et la vision floue, ont été signalées chez 8 des 131 (NULL,1%) patients pédiatriques atteints de NDO qui ont reçu Toviaz 4 mg ou Toviaz 8 mg dans l'étude 3 (à la fois des phases d'efficacité et de sécurité) et l'étude 4. Les réactions ophtalmologiques ophtalmologiques n'ont pas donné lieu à la discontination de Toviaz chez aucun patient.

Augmentation de la fréquence cardiaque

Des augmentations de la fréquence cardiaque ont été rapportées chez les patients pédiatriques atteints de NDO qui ont reçu Toviaz 4 mg et Toviaz 8 mg dans l'étude 3. Les données cardiaques moyennes sont décrites dans le tableau 6.

Tableau 6: Modifications moyennes et moyennes des changements moyens de la base de base de la fréquence cardiaque chez les patients pédiatriques pesant plus de 25 kg dans l'étude 3

La proportion de patients atteints de fréquence cardiaque supérieure au 99e centile pour l'âge a également augmenté de la ligne de base chez les patients qui ont reçu Toviaz 4 mg et Toviaz 8 mg dans l'étude 3. Ces données sont décrites dans le tableau 7.

Tableau 7: Proportion de patients pédiatriques atteints de fréquence cardiaque supérieure au 99e centile pour l'âge et pesant plus de 25 kg dans l'étude 3

Les augmentations par rapport à la base de la proportion de patients atteints d'une fréquence cardiaque supérieure au 99e centile pour l'âge ont été les plus prononcées chez les patients de moins de 12 ans qui ont reçu Toviaz 8 mg.

L'augmentation de la fréquence cardiaque chez les patients qui ont reçu des toviaz 4 mg et des toviaz 8 mg dans l'étude 3 n'étaient pas associés à des symptômes cliniques et n'ont pas entraîné l'arrêt de la thérapie avec Toviaz.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Toviaz. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles cardiaques: Palpitations

Troubles du système nerveux central: Somnolence de maux de maux de vertige

Troubles oculaires: Vision floue

Troubles gastro-intestinaux: Hypoesthésie orale

Troubles généraux et administrative site conditions: Réactions d'hypersensibilité, y compris l'œdème de l'angio

Troubles psychiatriques: État de confusion

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Urticaire

Interactions médicamenteuses fou Toviaz

Médicaments antimuscariniques

La co-administration de Toviaz avec d'autres agents antimuscariniques qui produisent la rétention urinaire de la constipation de la bouche sèche et d'autres effets pharmacologiques anticholinergiques peuvent augmenter la fréquence et / ou la gravité de ces effets. Les agents anticholinergiques peuvent potentiellement modifier l'absorption de certains médicaments administrés concomitants en raison des effets anticholinergiques sur la motilité gastro-intestinale.

Inhibiteurs du CYP3A4

Les doses de toviaz supérieures à 4 mg ne sont pas recommandées chez les patients adultes prenant de forts inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole itraconazole et la clarithromycine [voir Posologie et administration ]. La dose de Toviaz chez les patients pédiatriques prenant de forts inhibiteurs du CYP3A4 est recommandé d'être réduit à 4 mg une fois par jour chez les patients> 35 kg et n'est pas recommandé chez les patients pesant plus de 25 kg et jusqu'à 35 kg [voir Posologie et administration ].

Dans une étude sur la co-administration des adultes du fort inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole avec de la fesotérodine a conduit à environ un doublement de la concentration maximale (CMAX) et de la zone sous la concentration en fonction de la courbe temporelle (AUC) de la 5-hydroxyméthyl-toltérodine (5-HMT) du métabolite actif de la fesotérodine. Par rapport aux métaboliseurs étendus du CYP2D6, ne prenant pas de kétoconazole, des augmentations supplémentaires de l'exposition à 5-HMT ont été observées chez les sujets qui étaient des métaboliseurs pauvres du CYP2D6 prenant du kétoconazole [voir Pharmacologie clinique ].

Il n'y a pas d'effet cliniquement pertinent des inhibiteurs modérés du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la fesotérodine. Suivant le blocage du CYP3A4 par co-administration de l'inhibiteur du CYP3A4 modéré de fluconazole 200 mg deux fois par jour pendant 2 jours l'augmentation moyenne (intervalle de confiance) de CMAX et AUC du métabolite actif de la fesotérodine était respectivement d'environ 19% (11% -28%) et 27% (18% à 36%) respectivement. Aucun ajustement de dosage n'est recommandé en présence d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, érythromycine fluconazole diltiazem vérapamil et jus de pamplemousse).

L'effet des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple la cimétidine) n'a pas été examiné; Il ne devrait pas dépasser l'effet d'inhibiteurs modérés [voir Pharmacologie clinique ].

Inducteurs CYP3A4

Aucun ajustement de dosage n'est recommandé en présence d'inducteurs CYP3A4 tels que la rifampine et la carbamazépine. Après l'induction du CYP3A4 par co-administration de rifampin 600 mg une fois par jour, le CMAX et l'ASC du métabolite actif de la fesotérodine ont diminué respectivement d'environ 70% et 75% après l'administration orale de toviaz 8 mg. La demi-vie terminale du métabolite actif n'a pas été modifiée.

Inhibiteurs du CYP2D6

L'interaction avec les inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas été testée cliniquement. Dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 représentant une inhibition maximale du CYP2D6, le CMAX et l'ASC du métabolite actif sont augmentés respectivement de 1,7 et 2.

Aucun ajustement de dosage n'est recommandé en présence d'inhibiteurs du CYP2D6.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Les données in vitro indiquent qu'à des concentrations thérapeutiques, le métabolite actif de la fesotérodine n'a pas le potentiel d'inhiber ou d'induire des systèmes d'enzyme du cytochrome P450 [voir Pharmacologie clinique ].

Contraceptifs oraux

En présence de fesotérodine, il n'y a pas de changements cliniquement significatifs dans les concentrations plasmatiques de contraceptifs oraux combinés contenant l'estradiol et le lévonorgestrel [voir Pharmacologie clinique ].

Warfarine

Une étude clinique a montré que la fesotérodine 8 mg une fois par jour n'a aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou l'activité anticoagulante (PT / INR) de la warfarine 25 mg. La surveillance thérapeutique standard de la warfarine devrait être continue [voir Pharmacologie clinique ].

Interactions de test médicament-laboratoire

Les interactions entre Toviaz et les tests de laboratoire n'ont pas été étudiées.

Avertissements pour Toviaz

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Toviaz

Œdème de l'angio

Œdème de l'angio of the face lips tongue et/ou larynx a été signalé avec Toviaz. Dans certains cas, l'œdème angio-œdème s'est produit après la première dose; Cependant, les cas se produisaient des heures après la première dose ou après plusieurs doses. L'œdème angio-germain associé au gonflement des voies respiratoires supérieure peut être mortelle.

Toviaz is contraindicated in patients with a known ou suspected hypersensitivity to Toviaz ou any of its ingredients [see Contre-indications ]. If involvement of the tongue hypopharynx ou larynx occurs Toviaz should be promptly discontinued et appropriate therapy et/ou measures to ensure a patent airway should be promptly provided.

Rétention urinaire chez les patients adultes avec obstruction de sortie de la vessie

L'utilisation de toviaz comme les autres médicaments antimuscariniques chez les patients présentant une obstruction de sortie de la vessie cliniquement significative, y compris les patients atteints de rétention urinaire, peut entraîner une rétention urinaire supplémentaire et une lésion rénale. L'utilisation de Toviaz n'est pas recommandée chez les patients présentant une obstruction de sortie de la vessie cliniquement significative et est contre-indiqué chez les patients atteints de rétention urinaire [voir Contre-indications et Effets indésirables ].

Diminution de la motilité gastro-intestinale

Toviaz is associated with decreased gastric motility. Toviaz is contraindicated in patients with Rétention gastrique [voir Contre-indications ]. The use of Toviaz is not recommended in patients with decreased gastrointestinal motility such as those with severe constipation.

Aggravation du glaucome à angle étroit

Toviaz can wousen controlled narrow-angle glaucome . Toviaz est contre-indiqué chez les patients atteints d'un glaucome à angle étroit incontrôlé [voir Contre-indications ]. Toviaz should be used with caution in patients being treated fou narrow-angle glaucome.

Effets du système nerveux central

Toviaz is associated with anticholinergic central nervous system (CNS) adverse reactions [see Effets indésirables ]. A variety of CNS anticholinergic effects have been repouted including headache vertiges et somnolence. Patients should be monitoued fou signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment ou increasing the dose. Advise patients not to drive ou operate heavy machinery until they know how Toviaz affects them. If a patient experiences anticholinergic CNS effects Toviaz dose reduction ou discontinuation should be considered.

Aggravation des symptômes de la myasthénie grave

Toviaz should be used with caution in patients with myasthenia gravis due to the risk of wousening of symptoms of the disease.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Pouvez-vous prendre du Tylenol avec de la céphalexine

Œdème de l'angio

Informer les patients et / ou leurs soignants selon lesquels Toviaz peut provoquer un œdème de l'angio qui pourrait entraîner une obstruction mortelle des voies respiratoires. Conseillez aux patients et / ou à leurs soignants de cesser rapidement Toviaz et de consulter des soins médicaux immédiats s'ils éprouvent un œdème de la langue des lèvres ou du laryngopharynx ou de la difficulté à respirer.

Effets antimuscariniques

Informer les patients que les toviaz comme les autres agents antimuscariniques peuvent produire des effets indésirables cliniquement significatifs liés à l'activité pharmacologique antimuscarinique, y compris la constipation et la rétention urinaire. Les toviaz, comme les autres antimuscariniques, peuvent être associés à une vision floue, les patients doivent donc être invités à faire preuve de prudence dans les décisions de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets du médicament sur le patient aient été déterminés. La prostration thermique (due à une diminution de la transpiration) peut se produire lorsque des toviaz comme les autres médicaments antimuscariniques sont utilisés dans un environnement chaud.

Alcool

Les patients doivent également être informés que l'alcool peut améliorer la somnolence causée par les toviaz comme les autres agents anticholinergiques.

L'étiquetage de ce produit peut avoir été mis à jour. Pour les informations de prescription les plus récentes, veuillez visiter www.pfizer.com.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogénicité

Aucune preuve de cancérogénicité liée au médicament n'a été trouvée dans des études sur 24 mois avec l'administration orale aux souris et aux rats. Les doses les plus tolérées chez la souris (femmes 45 à 60 mg / kg / jour mâles 30 à 45 mg / kg / jour) correspondent à 11 à 19 fois (femmes) et 4 à 9 fois (mâles) les valeurs AUC humaines estimées atteintes avec la fesotérodine 8 mg qui est la dose humaine maximale recommandée (MRHD). Chez le rat, la dose la plus tolérée (45 à 60 mg / kg / jour) correspond à 3 à 8 fois (femmes) et 3 à 14 fois (mâles) l'ASC humain estimé au MRHD.

Mutagenèse

La fesotérodine n'était pas mutagène ou génotoxique in vitro (tests AMES tests d'aberration chromosomique) ou in vivo (test de micronucléus de souris).

Altération de la fertilité

La fesotérodine n'a eu aucun effet sur la fonction reproductive masculine ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 45 mg / kg / jour chez la souris. À 45 mg / kg / jour, un nombre inférieur de sites d'implantation Lutea et de fœtus viables a été observé chez les fesotérodines administrées par des souris féminines pendant 2 semaines avant l'accouplement et la poursuite du jour 7 de la gestation. Le niveau d'effet maternel non observé (NOEL) et le NOEL pour les effets sur la reproduction et le développement embryonnaire précoce étaient de 15 mg / kg / jour. Au NOEL, l'exposition systémique basée sur l'ASC était de 0,6 à 1,5 fois plus élevée chez la souris que chez l'homme au MRHD, tandis que sur la base des concentrations de plasma maximales, l'exposition chez la souris était de 5 à 9 fois plus élevée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles avec l'utilisation de Toviaz chez les femmes enceintes et les adolescents pour évaluer un risque associé aux médicaments de malformations congénitales importantes ou de résultats indésirables maternels ou fœtaux. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de fesotérodine aux souris et lapins enceintes pendant l'organogenèse a entraîné une fétotoxicité à des expositions maternelles qui étaient respectivement 6 et 3 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 8 mg / jour basée sur l'AUC (voir (voir Données ). The background risk of majou birth defects et miscarriage fou the indicated population are unknown. However in the U.S. general population the estimated background risk of majou birth defects et miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% et 15-20% respectively.

Données

Données sur les animaux

Aucune tératogénicité liée à la dose n'a été observée dans les études de reproduction réalisées chez les souris et les lapins. Chez les souris à 6 à 27 fois, l'exposition attendue à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 8 mg sur la base de l'ASC (75 mg / kg / jour orale) a augmenté la résorption et une diminution des fœtus vivants ont été observés. Un fœtus avec une fente palatine a été observé à chaque dose (15 45 et 75 mg / kg / jour) à une incidence dans la plage historique de fond. Chez les lapins traités à 3 à 11 fois, le MRHD (27 mg / kg / jour oral) sternebrae ossifié incomplètement (retard du développement osseux) et une survie réduite ont été observées chez les fœtus. Chez les lapins à 9 à 11 fois, la toxicité maternelle MRHD (NULL,5 mg / kg / jour sous-cutanée) et les sternae incomplètement ossifiés ont été observées chez les fœtus (à une incidence dans la plage historique de fond). Chez les lapins à 3 fois, le MRHD (NULL,5 mg / kg / jour sous-cutané) a diminué la consommation d'aliments maternels en l'absence d'effets fœtaux. L'administration orale de 30 mg / kg / jour de la fesotérodine à des souris dans une étude de développement pré et post natal a entraîné une diminution du poids corporel des barrages et un retard d'ouverture des chiots. Aucun effet n'a été noté sur l'accouplement et la reproduction des barrages F1 ou sur la progéniture F2.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information sur la présence de fesotérodine dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Toviaz et de tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de Toviaz ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Toviaz ont été établies pour le traitement de la suractivité du détrusor neurogène (NDO) chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant plus de 25 kg. Les informations sur cette utilisation sont discutées tout au long de l'étiquetage. L'utilisation de Toviaz pour le traitement de la NDO est étayée par des preuves d'un essai en ouvert randomisé avec une phase d'efficacité initiale de 12 semaines suivie d'une phase d'extension de sécurité de 12 semaines chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans (étude 3) [voir Effets indésirables et Études cliniques ]. Study results demonstrated that treatment with Toviaz 4 mg et 8 mg daily resulted in improvements from baseline to Semaine 12 in maximum cystometric vessie capacity (MCBC) fou patients weighing greater than 25 kg [see Études cliniques et Pharmacologie clinique ]. The most commonly repouted adverse reactions in patients who received Toviaz 4 mg ou 8 mg in Study 3 (≥2%) were diarrhée UTI bouche sèche constipation abdominal pain nausée weight increase et headache [see Effets indésirables ]. Mean increases from baseline in heart rate were repouted with both the 4 mg et 8 mg daily doses of Toviaz with larger mean increases repouted in pediatric patients who received the 8 mg daily dose [see Effets indésirables ].

La sécurité et l'efficacité de Toviaz n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou pesant 25 kg ou moins.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les personnes âgées. La pharmacocinétique de la fesotérodine n'est pas significativement influencée par l'âge.

Sur les 1567 patients qui ont reçu des toviaz 4 mg ou 8 mg par voie orale une fois par jour dans les études d'efficacité et de sécurité contrôlées par les phases 2 et 3 pour l'OAB 515 (33%) étaient âgées de 65 ans ou plus et 140 (9%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients de moins de 65 ans et les 65 ans ou plus dans ces études. Cependant, l'incidence des réactions indésirables antimuscariniques, y compris l'augmentation de la dyspepsie de la constipation de la bouche sèche, les étourdissements résiduels de l'urine (8 mg seulement) et l'infection des voies urinaires étaient plus élevées chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux patients plus jeunes [voir Études cliniques et Effets indésirables ].

Trouble rénal

Chez les patients adultes présentant une déficience rénale sévère (CLCR <30 mL/min) Cmax et AUC are increased 2.0- et 2.3-fold respectively. Doses of Toviaz greater than 4 mg are not recommended in adult patients with severe renal impairment. In patients with mild ou moderate renal impairment (CLCR ranging from 30-80 mL/min) Cmax et AUC of the active metabolite are increased up to 1.5- et 1.8-fold respectively as compared to healthy subjects. No dose adjustment is recommended in patients with mild ou moderate renal impairment [see Pharmacologie clinique et Posologie et administration ].

La dose recommandée de Toviaz chez les patients pédiatriques pesant plus de 25 kg et jusqu'à 35 kg avec une insuffisance rénale légère à modérée (EGFR 30 à 89 ml / min / 1,73 m²) est de 4 mg une fois par jour et TOVIAZ n'est pas recommandé dans ceux avec une insuffisance rénale sévère (EGFR 15 à 29 ml / min / 1,73m²). Chez les patients pédiatriques pesant plus de 35 kg avec une insuffisance rénale légère à modérée (EGFR 30 à 89 ml / min / 1,73 m²), la posologie de départ recommandée de Toviaz est de 4 mg par voie orale une fois par jour avec une augmentation de la posologie recommandée de Toviaz 8 mg par voie orale une fois par jour et dans celles avec une insuffisance rénale) (EGFR 15 à 29 ml / 1,73m²) La dose est de 4 mg une fois par jour [voir Posologie et administration ].

Trouble hépatique

Les patients souffrant de troubles hépatiques graves (enfant-PUGH C) n'ont pas été étudiés; Par conséquent, Toviaz n'est pas recommandé pour une utilisation chez ces patients. Chez les patients atteints de déficience hépatique modérée (enfant-PUGH B), le CMAX et l'ASC du métabolite actif sont augmentés respectivement de 1,4 et 2,1 par rapport aux sujets sains. Aucun ajustement de dose n'est recommandé chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Toviaz

Le surdosage avec Toviaz peut entraîner de graves effets anticholinergiques. Le traitement doit être symptomatique et favorable. En cas de surveillance de l'ECG de surdosage est recommandé.

Contre-indications pour Toviaz

Toviaz is contraindicated in patients with any of the following:

• Hypersensibilité connue ou suspectée à Toviaz ou à l'un de ses ingrédients ou aux comprimés de tartrate toltérodine ou aux capsules à libération étendue du tartrate de toltérodine [voir Pharmacologie clinique ]. Reactions have included angioedema [see Avertissements et précautions ]
• Rétention urinaire [voir Avertissements et précautions ]
• Rétention gastrique [voir Avertissements et précautions ]
• Glaucome à angle étroit non contrôlé [voir Avertissements et précautions ]

Pharmacologie clinique fou Toviaz

Mécanisme d'action

La fesotérodine est un antagoniste des récepteurs muscariniques compétitifs. Après l'administration orale, la fesotérodine est hydrolysée rapidement et largement par des estérases non spécifiques à son métabolite actif 5-hydroxyméthyl toltérodine qui est responsable de l'activité antimuscarinique de la fesotérirodine.

Les récepteurs muscariniques jouent un rôle dans les contractions du muscle lisse de la vessie urinaire. L'inhibition de ces récepteurs dans la vessie est présumée être le mécanisme par lequel la fesotérodine produit ses effets.

Pharmacodynamique

Dans une étude urodynamique impliquant des patients présentant des contractions involontaires du détrusor, les effets après l'administration de fesotérodine sur le volume à la première contraction du détrusor et à la capacité de la vessie ont été évalués. L'administration de fesotérodine a augmenté le volume à la première contraction du détrusor et à la capacité de la vessie d'une manière dépendante de la dose. Ces résultats sont cohérents avec un effet antimuscarinique sur la vessie.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de la fesotérodine 4 mg et 28 mg sur l'intervalle QT a été évalué dans un placebo randomisé en double aveugle et à un essai parallèle à un traitement parallèle (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) avec un traitement une fois parallèle sur une période de 3 jours chez 261 sujets masculins et féminins âgés de 44 à 65 ans. Les paramètres électrocardiographiques ont été mesurés sur une période de 24 heures à la pré-dose après la première administration et après la troisième administration de médicaments à l'étude. La fesotérodine 28 mg a été choisie car cette dose lorsqu'elle est administrée à des métaboliseurs étendus du CYP2D6 entraîne une exposition au métabolite actif qui est similaire à l'exposition dans un métaboliseur pauvre CYP2D6 recevant du fesotérodine 8 mg avec un blocage CYP3A4. Les intervalles QT corrigés (QTC) ont été calculés en utilisant la correction de Fridericia et une méthode de correction individuelle linéaire. Les analyses de QTC moyenne à 24 heures QTC ont corrigé le QTC et les intervalles de QTC soumis à un placebo de placebo, indique que la fesotérodine à des doses de 4 et 28 mg / jour n'a pas prolongé l'intervalle QT. La sensibilité de l'étude a été confirmée par une prolongation positive du QTC par la moxifloxacine.

Dans cette étude menée chez des sujets âgés de 44 à 65 ans, Toviaz a été associé à une augmentation de la fréquence cardiaque qui est en corrélation avec l'augmentation de la dose. Par rapport au placebo, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associée à la fesotérodine 4 mg / jour et la fesotérodine 28 mg / jour était de 3 battements / minute et 11 battements / minute respectivement.

Dans les deux études contrôlées par placebo à deux phases 3 chez l'adulte chez les patients atteints de vessie hyperactive, les augmentations moyennes de la fréquence cardiaque par rapport au placebo étaient 3-4 battements / minute dans le groupe de fesotérodine 4 mg / jour et 3-5 battements / minute dans le groupe Fesotérodine 8 mg / jour.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration orale, la fesotérodine est bien absorbée. En raison de l'hydrolyse rapide et étendue par les estérases non spécifiques à son métabolite actif 5-hydroxyméthyl toltérodine fesotérodine ne peut pas être détectée dans le plasma. La biodisponibilité du métabolite actif est de 52%. Après l'administration orale à dose unique ou multiple de fesotérodine à des doses de 4 mg à 28 mg, les concentrations plasmatiques du métabolite actif sont proportionnelles à la dose. Les taux plasmatiques maximaux sont atteints après environ 5 heures. Aucune accumulation ne se produit après l'administration à dose multiple.

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques pour le métabolite actif après une seule dose de toviaz 4 mg et 8 mg dans des métaboliseurs étendus et mauvais de CYP2D6 est fourni dans le tableau 8.

Tableau 8: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de moyenne géométrique [CV] pour le métabolite actif après une seule dose de toviaz 4 mg et 8 mg dans des métaboliseurs CYP2D6 étendus et pauvres

Effet de la nourriture

Il n'y a pas d'effet cliniquement pertinent des aliments sur la pharmacocinétique de la fesotérodine. Dans une étude des effets des aliments sur la pharmacocinétique de la fesotérodine chez 16 volontaires masculins en bonne santé, l'apport alimentaire concomitant a augmenté le métabolite actif de la fesotérodine AUC d'environ 19% et CMAX de 18% [voir Posologie et administration ].

Distribution

La liaison à la protéine plasmatique du métabolite actif est faible (environ 50%) et est principalement liée à l'albumine et à la glycoprotéine alpha-1-acide. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre après une perfusion intraveineuse du métabolite actif est de 169 L.

Métabolisme

Après l'administration orale, la fesotérodine est hydrolysée rapidement et largement à son métabolite actif. Le métabolite actif est en outre métabolisé dans le foie à ses métabolites carboxy-n-disisopropyle et n-disisopropyle carboxy via deux voies principales impliquant le CYP2D6 et le CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne contribue de manière significative à l'activité antimuscarinique de la fesotérodine.

Variabilité du métabolisme du CYP2D6

Un sous-ensemble d'individus (environ 7% des Caucasiens et environ 2% des Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs pour le CYP2D6. Le CMAX et l'AUC du métabolite actif sont augmentés respectivement de 1,7 et 2 dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 par rapport aux métaboliseurs étendus.

Excrétion

Le métabolisme hépatique et l'excrétion rénale contribuent de manière significative à l'élimination du métabolite actif. Après l'administration orale de fesotérodine, environ 70% de la dose administrée a été récupérée dans l'urine car le métabolite actif (16%) métabolite carboxy (34%) carboxy-N-dissopropyle métabolite (18%) ou Nesispopropyl métabolite (1%) et une plus petite quantité (7%) a été récupéré dans les fèches.

La demi-vie terminale du métabolite actif est d'environ 4 heures après une administration intraveineuse. La demi-vie terminale apparente après l'administration orale est d'environ 7 heures.

Pharmacocinétique In Specific Populations

Patients gériatriques

Après une seule dose orale de 8 mg de fesotérodine, l'ASUC moyenne (± SD) et CMAX pour le métabolite actif 5-hydroxyméthyl toltérodine chez 12 hommes âgés (âge moyen 67 ans) étaient respectivement de 51,8 ± 26,1 h * ng / ml et 3,8 ± 1,7 ng / ml. Dans la même étude, l'ASC moyen (± SD) et CMAX chez 12 jeunes hommes (âge moyen 30 ans) étaient de 52,0 ± 31,5 h * ng / ml et 4,1 ± 2,1 ng / ml respectivement. La pharmacocinétique de la fesotérodine n'a pas été significativement influencée par l'âge [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques de 6 ans à 17 ans, NDO pesant 35 kg avec le statut de métabolisation étendu du CYP2D6 recevant des comprimés de Toviaz les valeurs moyennes de la clairière orale apparente du taux de distribution et de taux d'absorption de la constante de 5-HMT sont respectivement respectivement. Le TMAX et la demi-vie de 5-HMT sont estimés à environ 2,55 h et 7,73 H respectivement. Comme les adultes, les expositions de 5-HMT dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 ont été estimées à environ 2 fois plus élevées par rapport aux métaboliseurs étendus.

Les estimations post-hoc des expositions à l'état d'équilibre de 5-HMT chez les patients NDO pesant plus de 25 kg après Toviaz 4 mg et 8 mg de comprimés une fois par jour résumées dans le tableau 9.

Tableau 9: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de moyenne géométrique [% CV] pour le métabolite actif après un dosage à l'état d'équilibre de la fesotérodine chez les patients pédiatriques atteints de 6 à 17 ans de NDO pesant plus de 25 kg

Genre

Après une seule dose orale de 8 mg de fesotérodine, l'ASUC moyenne (± SD) et CMAX pour le métabolite actif 5-hydroxyméthyl toltérodine chez 12 hommes âgés (âge moyen 67 ans) étaient respectivement de 51,8 ± 26,1 h * ng / ml et 3,8 ± 1,7 ng / ml. Dans la même étude, la moyenne (± SD) AUC et CMAX chez 12 femmes âgées (âge moyen 68 ans) étaient respectivement de 56,0 ± 28,8 h * ng / ml et 4,6 ± 2,3 ng / ml. La pharmacocinétique de la fesotérodine n'a pas été significativement influencée par le sexe.

Course

Les effets de la race caucasienne ou noire sur la pharmacocinétique de la fesotérodine ont été examinés dans une étude de 12 volontaires de Caucasien et de 12 jeunes africains noirs. Chaque sujet a reçu une seule dose orale de 8 mg de fesotérodine. L'AUC et le CMAX moyen (± SD) pour le métabolite actif 5-hydroxyméthyl toltérodine chez les mâles caucasiens étaient respectivement de 73,0 ± 27,8 h * ng / ml et 6,1 ± 2,7 ng / ml. L'AUC et le CMAX moyen (± SD) chez les mâles noirs étaient 65,8 ± 23,2 h * ng / ml et 5,5 ± 1,9 ng / ml respectivement. La pharmacocinétique de la fesotérodine n'a pas été significativement influencée par la race.

Trouble rénal

Chez les patients présentant une déficience rénale légère ou modérée (CLCR allant de 30 à 80 ml / min), le CMAX et l'ASC du métabolite actif sont augmentés à 1,5 et 1,8 fois respectivement par rapport aux sujets sains. Chez les patients souffrant de troubles rénaux sévères (CLCR <30 mL/min) Cmax et AUC are increased 2.0-et 2.3-fold respectively [see Utiliser dans des populations spécifiques et Posologie et administration ].

Trouble hépatique

Chez les patients atteints de déficience hépatique modérée (enfant-PUGH B), le CMAX et l'ASC du métabolite actif sont respectivement augmentés respectivement de 1,4 et 2,1 par rapport aux sujets sains.

Les sujets présentant une déficience hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicament-médicament

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Aux concentrations thérapeutiques, le métabolite actif de la fesotérodine n'inhibe pas le CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 ou 3A4 ou induit le CYP1A2 2B6 2C9 2C19 ou 3A4 in vitro [voir Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteurs du CYP3A4

Suivant le blocage du CYP3A4 par co-administration du fort inhibiteur du CYP3A4, kétoconazole 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours, le CMAX et l'AUC du métabolite actif de la fesotérodine ont augmenté respectivement de 2,0 et 2,3 fois après l'administration orale de toviaz 8 mg à des métaboliseurs étendus du CYP2D6. Dans le CYP2D6, les pauvres métaboliseurs CMAX et AUC du métabolite actif de la fesotérodine ont augmenté respectivement de 2,1 et 2,5 fois pendant la co-administration de kétoconazole 200 mg deux fois par jour pendant 5 jours. Le CMAX et l'ASC étaient respectivement de 4,5 et 5,7 fois plus élevés chez les sujets qui étaient des métaboliseurs pauvres du CYP2D6 et prenant du kétoconazole par rapport aux sujets qui étaient des métaboliseurs étendus du CYP2D6 et ne prenant pas de kétoconazole. Dans une étude distincte, co-administrer la fesotérodine avec du kétoconazole 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, les valeurs CMAX et AUC du métabolite actif de la fesotérodine ont augmenté de 2,2 fois dans les métaboliseurs étendus du CYP2D6 et 1,5 et 1,9 fois dans le CYP2D6. Le CMAX et l'ASC étaient respectivement de 3,4 et 4,2 fois plus élevés chez les sujets qui étaient des métaboliseurs pauvres du CYP2D6 et prenant du kétoconazole par rapport aux sujets qui étaient des métaboliseurs étendus du CYP2D6 et ne prenant pas de kétoconazole.

Il n'y a pas d'effet cliniquement pertinent des inhibiteurs modérés du CYP3A4 sur la pharmacocinétique de la fesotérodine. Dans une étude d'interaction médicament-médicament évaluant la co-administration de l'inhibiteur du CYP3A4 modéré de fluconazole 200 mg deux fois par jour pendant 2 jours une seule dose de 8 mg de fesotérodine a été administrée 1 heure après la première dose de fluconazole au jour 1 de l'étude. L'intervalle de confiance moyen (intervalle de confiance) pour l'augmentation de la CMAX et de l'AUC du métabolite actif de la fesotérodine était respectivement d'environ 19% (11% -28%) et 27% (18% -36%).

L'effet des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple la cimétidine) n'a pas été examiné; Il ne devrait pas dépasser l'effet d'inhibiteurs modérés [voir Interactions médicamenteuses et Posologie et administration ].

Inducteurs CYP3A4

Après l'induction du CYP3A4 par co-administration de rifampicine 600 mg une fois par jour, le CMAX et l'ASC du métabolite actif de la fesotérodine ont diminué respectivement d'environ 70% et 75% après l'administration orale de toviaz 8 mg. La demi-vie terminale du métabolite actif n'a pas été modifiée.

L'induction du CYP3A4 peut entraîner une réduction des taux plasmatiques. Aucun ajustement de dosage n'est recommandé en présence d'inducteurs CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteurs du CYP2D6

L'interaction avec les inhibiteurs du CYP2D6 n'a pas été étudiée. Dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 représentant une inhibition maximale du CYP2D6, le CMAX et l'ASC du métabolite actif sont augmentés respectivement de 1,7 et 2 Interactions médicamenteuses ].

Contraceptifs oraux

Trente sujets féminins en bonne santé prenant un contraceptif oral contenant 0,03 mg d'éthinyle estradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel ont été évalués dans une étude croisée à 2 périodes. Chaque sujet a été randomisé pour recevoir l'administration concomitante de placebo ou de fesotérodine 8 mg une fois par jour les jours 1 à 14 du cycle hormonal pendant 2 cycles consécutifs. La pharmacocinétique de l'éthinyle estradiol et de lévonorgestrel a été évaluée le jour 13 de chaque cycle. La fesotérodine a augmenté l'ASC et le CMAX de l'éthinyle Estradiol de 1 € 3% et a diminué l'ASC et le CMAX de Levonorgestrel de 11% [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Warfarine

Dans une étude croisée dans 14 volontaires masculins en bonne santé (18-55 ans), une seule dose orale de warfarine 25 mg a été donnée seule ou le jour 3 de dosage une fois par jour pendant 9 jours avec de la fesotérodine 8 mg. Comparé à la warfarine seule, le dosage du CMAX et de l'ASUC de la warfarine S était inférieur à ~ 4% tandis que le CMAX et l'ASC de R-warfarine étaient inférieurs d'environ 8% et 6% pour le co-administration suggérant l'absence d'une interaction pharmacocinétique significative.

Il n'y a eu aucun changement statistiquement significatif dans les paramètres pharmacodynamiques mesurés pour l'activité anticoagulante de la warfarine (Inrmax auCinr) avec seulement une petite diminution notée dans INRMAX de ~ 3% avec la co-administration par rapport à la warfarine seule. Les profils temporels INR versus à travers des sujets individuels de l'étude ont suggéré quelques différences après la co-administration avec la fesoterodine bien qu'il n'y ait pas eu de tendance définie en ce qui concerne les changements notés [voir Interactions médicamenteuses ].

Études cliniques

Vessie hyperactive adulte

L'efficacité des comprimés à libération prolongée de Toviaz a été évaluée dans deux études de 12 semaines contrôlées par placebo en double aveugle de phase 3 pour le traitement de la vessie hyperactive avec des symptômes d'incontinence urinaire urgeur urgence et fréquence urinaire. Les critères d'entrée ont nécessité que les patients présentent des symptômes de vessie hyperactive pendant une durée de ≥ 6 mois au moins 8 micturitions par jour et au moins 6 épisodes d'urgence urinaire ou 3 épisodes d'incontinence à 3 jours. Les patients ont été randomisés pour une dose fixe de Toviaz 4 ou 8 mg / jour ou un placebo. Dans l'une de ces études, 290 patients ont été randomisés pour un bras de contrôle actif (un agent antimuscarinique oral). Pour les études combinées, un total de 554 patients ont reçu un placebo 554 patients ont reçu Toviaz 4 mg / jour et 566 patients ont reçu des toviaz 8 mg / jour. La majorité des patients étaient du Caucase (91%) et des femmes (79%) avec un âge moyen de 58 ans (extrêmes de 19 à 91 ans).

Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient le changement moyen du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire d'envie par 24 heures et le changement moyen du nombre de mictarritions (fréquence) par 24 heures. Un critère d'évaluation secondaire important a été le changement moyen du volume annulé par miction.

Les résultats pour les critères d'évaluation primaires et pour le changement moyen du volume annulé par miction des deux études cliniques de 12 semaines de Toviaz sont rapportés dans le tableau 10.

Tableau 10: Référence moyenne et passage de la ligne de base à la semaine 12 pour les épisodes d'incontinence urinaires

Paramètre	Étude 1	Étude 2
Placebo N = 279	Toviaz 4mg/day N = 265	Toviaz 8mg/day N = 276	Placebo N = 266	Toviaz 4mg/day N = 267	Toviaz 8mg/day N = 267
Nombre d'épisodes d'incontinence pour 24 heures a
Base de base	3.7	3.8	3.7	3.7	3.9	3.9
Changement de la ligne de base	-1.20	-2.06	-2.27	-1.00	-1.77	-2.42
valeur p contre placebo	-	0.001	<0.001	-	<0.003	<0.001
Nombre de mictions par 24 heures
Base de base	12.0	11.6	11.9	12.2	12.9	12.0
Changement de la ligne de base	-1.02	-1.74	-1.94	-1.02	-1.86	-1.94
valeur p contre placebo	-	<0.001	<0.001	-	0.032	<0.001
Volume vide par miction (ML)
Base de base	150	160	154	159	152	156
Changement de la ligne de base	10	27	33	8	17	33
valeur p contre placebo	-	<0.001	<0.001	-	0.150	<0.001
vs = versus a Seuls les patients qui étaient incontinents au départ ont été inclus pour l'analyse du nombre d'épisodes d'incontinence à l'envie par 24 heures: dans l'étude 1, le nombre de ces patients était de 211 199 et 223 dans le placebo toviaz 4 mg / jour et les groupes Toviaz 8 mg / jour respectivement. Dans l'étude 2, le nombre de ces patients était respectivement de 205 228 et 218.

Figures 1-4: Les chiffres suivants montrent un changement par rapport à la ligne de base au fil du temps dans le nombre de mirys et les épisodes d'incontinence urinaires invitent par 24 h dans les deux études.

Figure 1: Changement du nombre de mictions par 24 h (étude 1)

Figure 2: Changement dans les épisodes d'incontinence de l'envie par 24 h (étude 1)

Figure 3: Changement du nombre de mictions par 24h (étude 2)

Figure 4: Changement dans les épisodes d'incontinence de l'envie par 24h (étude 2)

Une réduction du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire d'envie par 24 heures a été observée pour les deux doses par rapport au placebo dès deux semaines après le début de la thérapie par Toviaz.

Suractivité du détrusor neurogène pédiatrique

L'efficacité de Toviaz a été évaluée dans l'étude 3 (NCT01557244) Une étude ouverte randomisée de phase 3 composée d'une phase d'efficacité de 12 semaines suivie d'une phase d'extension de sécurité de 12 semaines chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans. Deux cohortes ont été étudiées. La cohorte 1 (les patients pesant plus de 25 kg) ont reçu une dose fixe de toviaz 4 mg ou toviaz 8 mg comprimés oralement une fois par jour ou une fois par jour. Dans la phase d'extension de sécurité, les patients randomisés au comparateur actif ont été passés à Toviaz 4 mg ou toviaz 8 mg une fois par jour. Pour l'inclusion de l'étude, les patients devaient souffrir d'une maladie neurologique stable et d'une NDO démontrée cliniquement ou urodynamiquement. Les patients de la cohorte 2 pesant moins de 25 kg ont reçu une formulation de fesotérodine recherchée.

Au cours de la phase d'efficacité de 12 semaines, la phase 124 patients (69 hommes et 55 femmes) ont été randomisées pour recevoir des toviaz 4 mg (n = 42) toviaz 8 mg (n = 42) ou un comparateur actif (n = 40) oralement une fois par jour. La majorité des patients étaient du race blanche (52%) ou asiatique (44%) avec un âge moyen de 11 ans (intervalle de 6 ans à 17 ans) et un poids moyen de 42,8 kg (intervalle de 25,1 à 96,0 kg).

Point d'évaluation primaire

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale a été le changement moyen par rapport à la ligne de base en capacité à la vessie cystométrique maximale (MCBC) à la semaine 12.

Le traitement avec TOVIAZ 4 mg ou 8 mg par jour a entraîné des améliorations de la ligne de base à la semaine 12 dans le point final de l'efficacité primaire MCBC pour les patients pédiatriques avec des changements numériquement plus élevés par rapport à Toviaz 8 mg par jour que pour Toviaz 4 mg par jour.

Les résultats du critère d'évaluation principal MCBC sont rapportés dans le tableau 11.

Tableau 11: Référence moyenne et passage de la ligne de base à la semaine 12 pour une capacité maximale de la vessie cystométrique (ML) chez les patients pédiatriques NDO recevant Toviaz 4 mg ou toviaz 8 mg et pesant plus de 25 kg dans l'étude 3

Points d'évaluation secondaires

Les résultats pour d'autres critères d'évaluation de l'efficacité secondaire urodynamique et les critères d'évaluation de l'efficacité secondaire sélectionnés dérivés des journaux urinaires du patient sont rapportés respectivement dans les tableaux 12 et 13.

Tableau 12: Résumé de la ligne de base et changement de la ligne de base à la semaine 12 dans les critères d'évaluation urodynamiques secondaires chez les patients pédiatriques NDO pesant plus de 25 kg dans l'étude 3

Tableau 13: Référence moyenne et changement de la ligne de base à la semaine 12 dans les critères d'évaluation de la vessie secondaire de la vessie chez les patients pédiatriques NDO pesant plus de 25 kg dans l'étude 3

Informations sur les patients pour Toviaz

Toviaz®
(Toh-as)
(fumarate de fesotérodine) Comprimés à libération prolongée pour usage oral

Lisez les informations des patients fournies avec Toviaz avant de commencer à les prendre et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Qu'est-ce que Toviaz?

Toviaz est un médicament sur ordonnance utilisé:

• Chez les adultes pour traiter les symptômes d'une affection appelée vessie hyperactive (OAB), y compris l'incontinence urinaire (fuir ou mouiller les accidents dus à un fort besoin d'uriner) l'urgence urinaire (ayant un fort besoin d'uriner immédiatement) ou la fréquence urinaire (devant uriner trop souvent).
• Chez les enfants de 6 ans et plus avec un poids corporel supérieur à 55 livres (25 kg) pour traiter la suractivité du détrusor neurogène (NDO). Toviaz est utilisé pour augmenter la quantité d'urine que votre vessie peut contenir et réduire les fuites d'urine.

On ne sait pas si Toviaz est sûr et efficace chez les enfants de moins de 6 ans ou avec un poids corporel de 55 livres (25 kg) ou moins.

Qui ne devrait pas prendre Toviaz?

Ne prenez pas Toviaz si vous:

• sont allergiques à Toviaz ou à l'un de ses ingrédients. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients.
• sont allergiques aux comprimés de tartrate de toltérodine ou aux capsules à libération étendue du tartrate de toltérodine.
• ne sont pas en mesure de vider votre vessie (rétention urinaire).
• ont retardé ou lent la vidange de votre estomac (rétention gastrique).
• avoir un problème oculaire appelé glaucome à angle étroit incontrôlé.

Avant de prendre Toviaz, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• Ayez des problèmes à vider votre vessie ou vous avez un flux d'urine faible.
• avoir des problèmes d'estomac ou d'intestin ou de problèmes de constipation.
• reçoivent un traitement pour un problème oculaire appelé glaucome à angle étroit.
• Ayez une condition appelée Myasthenia Gravis.
• avoir des problèmes rénaux.
• avoir des problèmes de foie.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Toviaz nuira à votre bébé à naître. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Toviaz passe dans votre lait maternel. Vous devriez parler à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé tout en prenant Toviaz.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments en vente libre et les produits à base de plantes. Toviaz peut affecter le fonctionnement des autres médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de Toviaz. Informez-vous surtout à votre fournisseur de soins de santé si vous prenez des antibiotiques antimuscariniques ou des médicaments antifongiques.

Connaissez tous les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien chaque fois que vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Toviaz?

• Prenez Toviaz exactement comme votre professionnel de la santé vous dit de le prendre.
• Votre fournisseur de soins de santé peut réduire votre dose de Toviaz si vous êtes un adulte ayant des problèmes rénaux graves.
• Votre fournisseur de soins de santé peut réduire ou arrêter votre dose de Toviaz si vous êtes un enfant de 6 ans et plus avec un poids corporel supérieur à 77 livres (35 kg) et avoir de graves problèmes rénaux ou prendre certains médicaments.
• Prenez Toviaz avec du liquide et avalez la comprimée entière. Ne mâchez pas ou n'écrasez pas la tablette.
• Prenez Toviaz avec ou sans nourriture.
• Si vous manquez une dose de Toviaz, recommencez à reprendre Toviaz le lendemain. Ne prenez pas 2 doses de Toviaz le même jour.
• Si vous prenez trop de Toviaz, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences.

Que dois-je éviter en prenant Toviaz?

• Toviaz peut provoquer des étourdissements et une somnolence de vision floue. Ne conduisez pas à faire fonctionner des machines ou ne faites pas d'autres activités dangereuses tant que vous ne savez pas comment Toviaz vous affecte.
• Utilisez la prudence dans les environnements chauds. Une diminution de la transpiration et une maladie de chaleur grave peuvent se produire lorsque des médicaments tels que les toviaz sont utilisés dans un environnement chaud.
• Boire de l'alcool tout en prenant des médicaments tels que Toviaz peut provoquer une somnolence accrue.

Quels sont les effets secondaires possibles de Toviaz?

Toviaz peut provoquer des effets secondaires graves, notamment:

• Réactions allergiques graves. Les symptômes d'une réaction allergique grave peuvent inclure un gonflement des lèvres face à la gorge ou à la langue. Si vous avez l'un de ces symptômes, vous devez arrêter de prendre Toviaz et obtenir une aide médicale d'urgence immédiatement.
• incapacité à vider la vessie (rétention urinaire). Toviaz peut augmenter vos chances de ne pas pouvoir vider votre vessie si vous avez une obstruction de sortie de la vessie. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous ne pouvez pas vider votre vessie.
• Effets du système nerveux central (SNC). Parlez immédiatement à votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez l'un de ces effets secondaires: étourdissements et somnolence.
• aggraver les symptômes de Myasthenia gravis.

Les effets secondaires les plus courants de Toviaz chez les adultes comprennent:

• • bouche sèche
  • constipation

Les effets secondaires les plus courants de Toviaz chez les enfants de 6 ans et plus comprennent:

• diarrhée
• bouche sèche
• douleurs à l'estomac
• prise de poids
• voies urinaires
• constipation
• nausée
• infection des maux de tête

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tout effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Toviaz. Appelez votre fournisseur de soins de santé pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Toviaz?

• Stocker les toviaz à température ambiante entre 68 ° et 77 ° F (20 ° à 25 ° C).
• Protégez le médicament contre l'humidité en gardant la bouteille fermée fermement.
• Gardez Toviaz et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Toviaz.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Toviaz pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Toviaz à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Toviaz qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Toviaz?

Ingrédient actif: fesoterrodine fumarate.

Ingrédients inactifs: glycéryl behénate hypromellose indigo carmine aluminium lac lactose monohydrate monohydrate soya lécithine microcristalline cellulose polyéthylène glycol alcool polyvinyle alcool talc dioxyde de titane et xylitol.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.