Primaxin IV

Description de Primaxin I.V.

Primaxin I.V. (Imipénème et cilastatine pour l'injection) est une formulation stérile de l'imipénème (un antibiotique de thiénamycine) et de la cilastatine sodium (l'inhibiteur de la dipeptidase rénale déshydropeptidase L) avec du bicarbonate de sodium ajouté comme tampon. Primaxin I.V. est un puissant agent antibactérien à spectre à large spectre pour l'administration intraveineuse.

L'imipénème (N-Formimidoylthiénamycine monohydraté) est une dérivée cristalline de la thénamycine qui est produite par Streptomyces Cattleya . Son nom chimique est (5R6S) -3 - [[2- (Formimidoylamino) Ethyl] thio] -6 [(R) -1-hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] monohydrate d'acide hept-2-ae-2-carboxylique. Il s'agit d'un composé cristallin non hygroscopique blanc cassé avec un poids moléculaire de 317,37. Il est avec parcimonie soluble dans l'eau et légèrement soluble dans le méthanol. Sa formule empirique est C ₁₂ H ₁₇ N ₃ O ₄ S • H. ₂ O et sa formule structurelle est:

Claritin Effets secondaires Utilisation à long terme

La cilastatine sodium est le sel de sodium d'un acide hepténoïque dérivé. Son nom chimique est le sodium (Z) 7 [[(R) -2-amino-2-carboxyéthyl] thio] -2 - [(S) -22-diméthylcyclopropanecarboxamido] -2-hépténoate. Il s'agit d'un composé amorphe hygroscopique blanc ou blanc jaunâtre avec un poids moléculaire de 380,43. Il est très soluble dans l'eau et dans le méthanol. Sa formule empirique est C ₁₆ H ₂₅ N ₂ O ₅ Le SNA et sa formule structurelle sont:

Primaxin I.V. est tamponné pour fournir des solutions dans la plage de pH de 6,5 à 8,5. Il n'y a pas de changement significatif dans le pH lorsque des solutions sont préparées et utilisées comme indiqué. (Voir Compatibilité et stabilité .) Primaxin I.V. 250 contient 18,8 mg de sodium (NULL,8 mEq) et Primaxin I.V. 500 contient 37,5 mg de sodium (NULL,6 mEq). Solutions de Primaxin I.V. va de l'incolore au jaune. Les variations de couleur dans cette gamme n'affectent pas la puissance du produit.

Utilisations de Primaxin I.V.

Infections des voies respiratoires plus faibles

La primaxine pour une utilisation intraveineuse est indiquée pour le traitement des infections des voies respiratoires inférieures causées par des souches sensibles de Staphylococcus aureus (isolats producteurs de la pénicillinase) Espèces d'Acinetobacter Enterobacter espèces Escherichia coli Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiellla Speratia marcescens.

Infections des voies urinaires (compliqué et simple)

La primaxine est indiquée pour le traitement des infections des voies urinaires (compliquées et non compliquées) causées par des souches sensibles de Enterococcus faecalis staphylococcus aureus (isolats producteurs de la pénicillinase) ENTEROBACTER Escherichia coli Klebsiella Espèce Morganella Morganii Proteus vulgaris Providencia Rettgeri Pseudomonas aeruginosa.

Infections intra-abdominales

La primaxine est indiquée pour le traitement des infections intra-abdominales causées par des souches sensibles de Enterococcus faecalis staphylococcus aureus (isolats producteurs de la pénicillinase) Staphylococcus epidermidis espèces d'espèces en entérobacter Escherichia coli klebsiella espèce de Morganella morganii proteus espèce pseudomonas aeruginosa bifidobacterium espèces espèces d'espèces eubactérium espèces Propionibacterium espèces Espèces de Bacteroides comprenant les espèces de B. fragilis fusobacterium.

Infections gynécologiques

La primaxine est indiquée pour le traitement des infections gynécologiques causées par des souches sensibles de Enterococcus faecalis staphylococcus aureus (isolats producteurs de la pénicillinase) Staphylococcus epidermidis streptococcus agalactiae (Streptocoques du groupe B) Enterobacter espèces Escherichia coli Gardnerella vaginalis klebsiella espèce proteus espèces Bifidobacterium espèces Peptococcus espèces Espèces de peptostreptococcus Propionibacterium espèces Bacteroides Espèces dont B. fragilis.

Septicémie bactérienne

La primaxine est indiquée pour le traitement de la septicémie bactérienne causée par des souches sensibles de Enterococcus faecalis staphylococcus aureus (isolats producteurs de la pénicillinase) Enterobacter espèces Escherichia coli Klebsiella espèces Pseudomonas aeruginosa serratia espèces Bacteroides espèces y compris B. fragilis .

Infections osseuses et articulaires

La primaxine est indiquée pour le traitement des infections osseuses et articulaires causées par des souches sensibles de Enterococcus faecalis staphylococcus aureus (isolats producteurs de la pénicillinase) Staphylococcus epidermidis Enterobacter espèces Pseudomonas aeruginosa .

Infections de la peau et de la peau

La primaxine est indiquée pour le traitement des infections de la peau et de la structure cutanée causées par des souches sensibles de Enterococcus faecalis staphylococcus aureus (isolats producteurs de la pénicillinase) Staphylococcus epidermidis acinetobacter espèces Citrobacter espèces Enterobacter espèces Escherichia coli Klebsiella espèces Morganella Morganii Proteus vulgaris Providencia Rettgeri pseudomonas aeruginosa serratia espèces Peptococcus espèces Peptostreptococcus espèces Bacteroidesespèces y compris B. fragilis Fusobacterium espèces.

Endocardite

La primaxine est indiquée pour le traitement de l'endocardite causée par des souches sensibles de Staphylococcus aureus (isolats producteurs de pénicillinase).

Limitations d'utilisation

• La primaxine n'est pas indiquée chez les patients atteints de méningite car l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies.
• Primaxin n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d'infections du SNC en raison du risque de crises [voir Posologie et administration Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Primaxin n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 30 kg avec une fonction rénale altérée car aucune donnée n'est disponible [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Posologie et administration ].
• L'évaluation périodique des fonctions du système d'organes, notamment l'hépatique et l'hématopoïétique rénales, est recommandée pendant une thérapie prolongée.

Usage

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité de la primaxine et d'autres médicaments antibactériens, la primaxine doit être utilisée uniquement pour traiter les infections qui sont prouvées ou fortement suspectées comme causées par des bactéries sensibles. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte dans la sélection ou la modification de la thérapie antibactérienne. En l'absence de telles données, les modèles d'épidémiologie et de sensibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

Dosage for Primaxin I.V.

Dosage In Adults

Pour l'injection intraveineuse uniquement

• La dose de primaxine chez les patients adultes doit être basée sur une sensibilité suspectée ou confirmée par les agents pathogènes comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous. Les recommandations posologiques pour Primaxin représentent la quantité d'imipénème à administrer. Une quantité équivalente de cilastatine est également présente dans la solution.
• Ces doses doivent être utilisées pour les patients présentant une clairance de créatinine supérieure ou égale à 90 ml / min. Une réduction de la dose doit être effectuée pour les patients présentant une autorisation de créatinine inférieure à 90 ml / min comme indiqué dans le tableau 3 [voir Posologie et administration ].
• Recommander que la dose quotidienne totale maximale ne dépasse pas 4 g / jour.
• Administrer 500 mg par perfusion intraveineuse sur 20 à 30 minutes.
• Administrer 1000 mg par perfusion intraveineuse sur 40 à 60 minutes.
• Chez les patients qui développent des nausées pendant la perfusion, le taux de perfusion peut être ralenti.

Tableau 1: Dosage de Primaxine chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine supérieure à l'origine à 90 ml / min

Dosage In Patients pédiatriques

Primaxin n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d'infections du SNC en raison du risque de crises [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Primaxine n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques <30 kg with renal impairment as no data are available [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Sur la base des études chez les adultes, la dose quotidienne totale maximale chez les patients pédiatriques ne doit pas dépasser 4 g / jour [voir Posologie et administration ].

La dose recommandée pour les patients pédiatriques présentant des infections non-CNS est indiquée dans le tableau 2 ci-dessous:

Tableau 2: Dosage de primaxine recommandé chez les patients pédiatriques pour les infections non-CNS

Dosage In Patients adultes With Rénal Impairment

Les patients atteints de clairance de la créatine inférieure à 90 ml / min nécessitent une réduction de la dose de la primaxine comme indiqué dans le tableau 3. La créatinine sérique devrait représenter un état d'équilibre de la fonction rénale. Utilisez la méthode Cockcroft-Gault décrite ci-dessous pour calculer la clairance de la créatinine:

Mâles: (poids en kg) x (140-âge en années) / (72) x créatinine sérique (mg / 100 ml)

Femmes: (NULL,85) x (valeur calculée pour les hommes)

Tableau 3: Dosage de Primaxine pour les patients adultes dans divers groupes de fonctions rénales sur la base de la clairance de la créatinine estimée (CLCR)

Chez les patients présentant des dégagements de créatine inférieurs à 30 à supérieurs ou égaux à 15 ml / min, il peut y avoir un risque accru de crises [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ]. Patients with creatinine clearance less than 15 mL/min should not receive Prima unless hemodialysis is instituted within 48 hours. There is inadequate information to recommend usage of Prima for patients undergoing peritoneal dialysis.

Dosage In Hemodialysis Patients

Lors du traitement des patients présentant des dégagements de créatine de moins de 15 ml / min qui subissent l'hémodialyse, utilisez les recommandations posologiques pour les patients présentant des dégagements de créatine de moins de 30 à supérieurs ou égaux à 15 ml / min dans le tableau 3 ci-dessus [voir Posologie et administration ]. Both imipenem et cilastatin are cleared from the circulation during hemodialysis. The patient should receive Prima after hemodialysis et at intervals timed from the end of that hemodialysis session. Dialysis patients especially those with background SNC disease should be carefully monitored; for patients on hemodialysis Prima is recommended only when the benefit outweighs the potential risk of crise d'épilepsies [see Avertissements et précautions ].

Reconstitution et préparation de la solution Primaxin pour l'administration intraveineuse

Flacons primaxin

• N'utilisez pas de diluants contenant de l'alcool benzylique pour reconstituer la primaxine pour l'administration aux nouveau-nés car il a été associé à la toxicité chez les nouveau-nés. Bien que la toxicité n'ait pas été démontrée chez les patients pédiatriques de plus de trois mois, les petits patients pédiatriques dans cette tranche d'âge peuvent également être à risque de toxicité d'alcool benzylique.
• Le contenu des flacons doit être reconstitué en ajoutant environ 10 ml du diluant approprié au flacon. La liste des diluants appropriés est la suivante: 0,9% d'injection de chlorure de sodium
  • 5% d'injection de dextrose
  • 5% de dextrose et 0,9% d'injection de chlorure de sodium
  • 5% d'injection de dextrose with 0.225% or 0.45% saline solution
• Les solutions reconstituées de Primaxin vont de l'incolorant au jaune. Les variations de couleur dans cette gamme n'affectent pas la puissance du produit.
• La suspension reconstituée ne doit pas être administrée par perfusion intraveineuse directe
• Après reconstitution, secouez bien le flacon et transférez la suspension résultante à 100 ml d'une solution de perfusion appropriée avant d'administrer par perfusion intraveineuse.
• Répéter le transfert de la suspension résultante avec 10 ml supplémentaires de solution de perfusion pour assurer le transfert complet du contenu du flacon vers la solution de perfusion. Agitez le mélange résultant jusqu'à ce qu'il soit clair.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.
• Jetez la partie inutilisée de la solution de perfusion le cas échéant.

Stockage des solutions reconstituées

Flacons (après reconstitution)

• Primaxin tel que fourni dans des flacons à dose unique et reconstitué avec les diluants appropriés [voir Posologie et administration ] maintient une puissance satisfaisante pendant 4 heures à température ambiante ou pendant 24 heures en réfrigération (5 ° C). Ne congelez pas les solutions de primaxin.

Incompatibilité et compatibilité de la primaxine avec d'autres médicaments antibactériens

• Ne mélangez pas la primaxine avec ou ajoutez physiquement à d'autres médicaments antibactériens.
• La primaxine peut être administrée concomitante avec d'autres médicaments antibactériens tels que les aminoglycosides.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Pour l'injection, la primaxine est un mélange de poudre stérile pour la reconstitution dans des récipients à dose unique, y compris les flacons contenant:

500 mg imipénème (équivalent anhydre) et 500 mg de cilastatine (équivalent acide libre)

Prima est fourni comme un mélange de poudre stérile dans des récipients à dose unique, y compris des flacons contenant l'imipénème (équivalent anhydre) et la cilastatine (équivalent acide libre) comme suit:

Stockage et manipulation

Avant la reconstitution: la poudre sèche Primaxin doit être stockée à une température inférieure à 25 ° C (77 ° F).

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Effets secondaires for Primaxin I.V.

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites plus en détail dans la section des avertissements et précautions.

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Potentiel de crise [voir Avertissements et précautions ]
• Augmentation du potentiel de saisie en raison de l'interaction avec l'acide valproïque [voir Avertissements et précautions ]
• Clostridioides difficile - Diarrhée associée (CDAD) [Voir Avertissements et précautions ]
• Développement de bactéries résistantes aux médicaments [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés au taux de péché, les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Patients adultes

Au cours des investigations cliniques, 1723 patients ont été traités avec Primaxin. Le tableau 4 montre l'incidence des effets indésirables rapportés lors des investigations cliniques des patients adultes traités par primaxine.

Tableau 4: Incidence (%) * des effets indésirables rapportés lors des investigations cliniques de patients adultes traités par primaxine

Des réactions indésirables supplémentaires rapportées chez moins de 0,2% des patients ou signalées depuis le commercialisation du médicament sont répertoriées dans chaque système corporel dans l'ordre de la gravité décroissante [voir le tableau 5].

Tableau 5: réactions indésirables supplémentaires survenant dans moins de 0,2% des patients adultes répertoriés dans chaque système corporel dans l'ordre de la gravité décroissante

Changements de laboratoire défavorables

Les changements de laboratoire indésirables suivants ont été signalés lors des essais cliniques:

Hépatique: Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) phosphatase bilirubine et lactate déshydrogénase (LDH) (LDH) (LDH)

Hemic: Augmentation des éosinophiles Le test des coombes positifs a augmenté les plaquettes augmentées hémoglobine et hematocrit increased monocytes abnormal prothrombin time increased lymphocytes increased basophils

Electrolytes: Diminution du sodium sérique augmenté le potassium a augmenté le chlorure

Rénal: Augmentation de la créatinine de chignon

Analyse d'urine: Présence de la protéine urinaire des globules rouges urinaires des globules blancs des globules blancs urine jette la bilirubine d'urine et l'urine urobilinogène.

Patients pédiatriques

Tableau 6: Incidence (%) * des effets indésirables rapportés lors des recherches cliniques de patients pédiatriques supérieurs ou égaux à 3 mois traités par primaxine

Tableau 7: Incidence (%) * des effets indésirables rapportés lors des recherches cliniques de nouveau-nés de patients pédiatriques à l'âge de 3 mois traités avec Primaxin

Changements de laboratoire défavorables

Les changements de laboratoire indésirables suivants ont été rapportés dans les études de 178 patients pédiatriques de 3 mois: une augmentation de l'AST (SGOT) a diminué l'hémoglobine / hématocrite augmentée des plaquettes augmentées par les éosinophiles, une augmentation de l'ALT (SGPT) a augmenté la protéine urinaire a diminué les neutrophiles.

Les changements de laboratoire indésirables suivants ont été rapportés dans les études de 135 patients (nouveau-nés à 3 mois): une augmentation des éosinophiles a augmenté l'AST (SGPT) augmenté la créatinine sérique a augmenté / diminué le nombre de plaquettes a augmenté / diminué la bilirubine a augmenté l'ALT (SGPT) augmenté la phosphatase alcaline a augmenté / diminué l'hématocrit.

Expérience post-marketing

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Primaxin. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Tableau 8: Réactions indésirables identifiées lors de l'utilisation post-approbation de Primaxin

Changements de laboratoire défavorables

Les changements de laboratoire défavorables signalés depuis le commercialisation du médicament étaient:

Hématologique: Agranulococytisis.

L'examen de la littérature publiée et des réactions indésirables spontanées a suggéré un spectre similaire des effets indésirables chez les patients adultes et pédiatriques.

Interactions médicamenteuses for Primaxin I.V.

Gandiclovir

Des crises généralisées ont été signalées chez les patients qui ont reçu du ganciclovir et de la primaxine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés concomitamment avec Primaxin, sauf si les avantages potentiels l'emportent sur les risques.

Probénécide

L'administration concomitante de primaxine et de probénécide entraîne une augmentation du niveau du plasma et de la demi-vie de l'imipénème. Par conséquent, il n'est pas recommandé que le probénécide soit donné concomitamment avec Primaxine.

Acide valproïque

Les rapports de cas dans la littérature ont montré que la co-administration de carbapénèmes, y compris la primaxine, les patients recevant de l'acide valproïque ou du divalproex sodium entraîne une réduction des concentrations d'acide valproïque. Les concentrations d'acide valproïque peuvent chuter en dessous de la plage thérapeutique en raison de cette interaction, ce qui augmente ainsi le risque de crises de percée. Bien que le mécanisme de cette interaction soit des données inconnues des études in vitro et animales suggèrent que les carbapénèmes peuvent inhiber l'hydrolyse du métabolite du glucuronide de l'acide valproïque (VPA-G) à l'acide valproïque, diminuant ainsi les concentrations sériques d'acide valproïque [voir [voir Avertissements et précautions ]. The concomitant use of Prima et valproic acid/divalproex sodium is generally not recommended. Antibacterials other than carbapenems should be considered to treat infections in patients whose crise d'épilepsies are well-controlled on valproic acid or divalproex sodium.

Avertissements pour Primaxin I.V.

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Primaxin I.V.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles (anaphylactiques) ont été rapportées chez les patients recevant un traitement par des bêta-lactames. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes. Il y a des rapports d'individus ayant des antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline qui ont connu des réactions d'hypersensibilité sévères lorsqu'elles sont traitées avec un autre bêta-lactame. Avant de lancer une thérapie avec la primaxine, une enquête minutieuse doit être faite concernant les réactions d'hypersensibilité antérieures aux pénicillines céphalosporines d'autres bêta-lactames et autres allergènes. Si une réaction allergique à la primaxine se produit, arrêtez immédiatement le médicament. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent un traitement d'urgence immédiat comme indiqué cliniquement.

Potentiel de crise

Crises et other SNC adverse experiences such as confusional states et myoclonic activity have been reported during treatment with Prima especially when recommended dosages were exceeded [see Effets indésirables ]. These experiences have occurred most commonly in patients with SNC disorders (e.g. brain lesions or history of crise d'épilepsies) et/or compromised renal function [see Utiliser dans des populations spécifiques ]. However there have been reports of SNC adverse experience sin patients who had no recognized or documented underlying SNC disorder or compromised renal function.

Le traitement anticonvulsivant doit être poursuivi chez les patients atteints de troubles de crise connus. Si des tremblements focaux, le myoclonus ou les crises se produisent, les patients doivent être évalués neurologiquement placés sur un traitement anticonvulsivant s'il n'est pas déjà institué et le dosage de primaxine réexaminé pour déterminer s'il doit être diminué ou le médicament antibactérien interrompu.

Augmentation du potentiel de crise en raison de l'interaction avec l'acide valproïque

Les rapports de cas dans la littérature ont montré que la co-administration de carbapénèmes, y compris la primaxine, les patients recevant des résultats de l'acide valproïque ou du divalproex, dans une réduction des concentrations d'acide valproïque. Les concentrations d'acide valproïque peuvent chuter en dessous de la plage thérapeutique en raison de cette interaction, ce qui augmente ainsi le risque de crises de percée. L'augmentation de la dose d'acide valproïque ou de divalproex sodium peut ne pas être suffisante pour surmonter cette interaction. L'utilisation concomitante de la primaxine et de l'acide valproïque / divalproex sodium n'est généralement pas recommandée. Les antibactériens autres que les carbapénèmes doivent être considérés pour traiter les infections aux patients hospitalisés dont les crises sont bien contrôlées sur l'acide valproïque ou le divalproex sodium. Si l'administration de primaxine est nécessaire Interactions médicamenteuses ]. Close adherence to the recommended dosage et dosage schedules is urged especially in patients with known factors that predispose to convulsive activity.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile (CDAD)

Clostridioides difficile La diarrhée associée (CDAD) a été signalée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris la primaxine et peut aller en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon conduisant à la prolifération de C. difficile .

C. difficile produces toxins A et B which contribute to the development of CDAD.

Hyper toxine produisant des souches de C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues car ces infections peuvent être réfractaires en thérapie anti-microbienne et peuvent nécessiter une colectomie. La CDAD doit être prise en compte chez tous les patients qui présentent une diarrhée après une utilisation antibactérienne. Des antécédents médicaux attentifs sont nécessaires car la CDAD se produirait sur deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si la CDAD est suspectée ou confirmée la consommation de médicaments antibactériens en cours non dirigés contre C. difficile peut avoir besoin d'être interrompu. Supplémentation des protéines de fluide et d'électrolyte appropriée Traitement médicament antibactérien de C. difficile et surgical evaluation should be instituted as clinically indicated.

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Comme pour les autres médicaments antibactériens, l'utilisation prolongée de la primaxine peut entraîner une prolifération d'organismes non sensibles. Une évaluation répétée de l'état du patient est essentielle. Si une super infection se produit pendant la thérapie, des mesures appropriées doivent être prises.

La prescription de primaxine en l'absence d'une infection bactérienne éprouvée ou fortement suspectée ou d'une indication prophylactique ne devrait pas bénéficier au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes au médicament.

Toxicologie non clinique

Autogenèse cancérogènes Autogenèse de la fertilité

Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène de l'imipénème / cilastatine. Une variété de tests bactériens et mammifères ont été effectués pour évaluer la toxicité génétique. Les tests utilisés étaient: le test de mutagenèse des cellules de mammifères V79 (cilastatine sodique seul et imipénème seul) test Ames (cilastatine sodium seul et imipénème seul) test de synthèse d'ADN (imipénème / cilastatine sodium) et un test de cytogénétique in vivo. des altérations génétiques.

Une altération de la fertilité ou des performances de reproduction n'a pas été observée chez les rats mâles et femelles étant donné l'imipénème / cilastatine à des doses intraveineuses jusqu'à 80 mg / kg / jour et à une dose sous-cutanée de 320 mg / kg / jour. Chez le rat, une dose de 320 mg / kg / jour était approximativement égale à la dose humaine recommandée la plus élevée en fonction de la surface du corps.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles d'un petit nombre de cas post-marketing avec une utilisation de Primaxine pendant la grossesse ne sont pas suffisantes pour identifier les risques associés aux médicaments pour les principales malformations congénitales ou les résultats materneaux ou fœtaux indésirables.

Des études de toxicité de développement avec l'imipénème et la cilastatine sodium (seule ou en combinaison) administrées à des rats de souris lapins et singes à des doses de 0,4 à 2,9 fois la dose humaine recommandée (RHD) (sur la base de la surface corporelle) n'ont montré aucune malformation fœtale induite par le médicament.

Des études de développement embryofétal avec imipénème / cilastatine administrées aux singes de Cynomolgus à des doses similaires à la RHD (basée sur la surface du corps) ont montré une augmentation de la perte embryonnaire (voir (voir Données ).

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Le risque de fond des principaux malformations congénitales est de 2 à 4% et de fausse couche est de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues au sein de la population générale.

Données

Données sur les animaux

Des études de toxicité reproductive avec l'imipénème et la cilastatine (seule ou en combinaison) administrées aux rats et lapins de souris n'ont montré aucune preuve d'effets sur le développement embryofétal (rats de souris et lapins) ou pré / postnatal (rats).

L'imipénème a été administré par voie intraveineuse aux rats (jours de gestation (GD) 7 à 17) et aux lapins (GD 6 à 18) à des doses allant jusqu'à 900 et 60 mg / kg / jour respectivement environ 2,9 et 0,4 fois le RHD (basé sur la surface corporelle).

Comment rendre Ambien plus efficace

La cilastatine a été administrée par voie sous-cutanée aux rats (GD 6 à 17) et par voie intraveineuse aux lapins (GD 6 à 18) à des doses allant jusqu'à 1000 et 300 mg / kg / jour respectivement environ 3,2 et 1,9 fois le RHD (basé sur la surface corporelle).

L'imipénème / cilastatine a été administré par voie intraveineuse à des souris à des doses allant jusqu'à 320 mg / kg / jour (GD 6 à 15). Dans deux études distinctes, l'imipénème / cilastatine a été administré à des rats (GD 6 à 17 et GD 15 au jour 21 post-partum) tous deux par voie intraveineuse à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg / jour et par voie sous-cutanée à 320 mg / kg / jour. La dose plus élevée est approximativement égale à la RHD (basée sur la surface corporelle).

L'imipénème / cilastatine a administré par voie intraveineuse à des singes de Cynomolgus enceintes pendant l'organogenèse à 100 mg / kg / jour environ 0,6 fois le RHD (basé sur la surface du corps) à un taux de perfusion imitant l'utilisation clinique humaine n'a pas été associée à des malformations fœtales, mais il y a eu une augmentation de la perte embryonnaire relative aux témoins. L'imipénème / cilastatine administré à des singes de cynomolgus enceintes pendant l'organogenèse à 40 mg / kg / jour par injection intraveineuse au bolus a provoqué une toxicité maternelle significative, y compris la mort et la perte embryofétale.

Lactation

Résumé des risques

Les données sont insuffisantes sur la présence d'imipénème / cilastatine dans le lait maternel et aucune donnée sur les effets sur l'enfant nourri au sein ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de la mère et les effets néfastes potentiels sur l'enfant nourri au sein de Primaxin ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

L'utilisation de primaxine chez les patients pédiatriques est étayée par des preuves d'essais adéquats et bien contrôlés de primaxine chez les adultes et d'études cliniques chez les patients pédiatriques [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Primaxine n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques with SNC infections because of the risk of crise d'épilepsies.

Primaxine n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques less than 30 kg with renal impairment as no data are available.

Utilisation gériatrique

Sur environ 3600 sujets ≥ 18 ans dans les études cliniques de Primaxine, y compris des études post-marketing, environ 2800 ont reçu Primaxin. Parmi les sujets qui ont reçu des données Primaxin sont disponibles sur environ 800 sujets qui étaient 65 et plus, dont environ 300 sujets qui étaient 75 et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Ce médicament est connu pour être considérablement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins de fonction rénale devraient être pris dans la sélection de la dose et il peut être utile de surveiller la fonction rénale.

Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction de l'âge [voir Pharmacologie clinique ]. Dosage adjustment in the case of renal impairment is necessary [see Posologie et administration ].

Rénal Impairment

Dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment [see Posologie et administration ]. Adult patients with creatinine clearances of less than or equal to 30 mL/min whether or not undergoing hemodialysis had a higher risk of crise d'épilepsie activity than those without impairment of renal function [see Avertissements et précautions ]. Therefore close adherence to the dosing guidelines et regular monitoring of creatinine clearance for these patients is recommended.

Informations sur la surdose pour Primaxin I.V.

Dans le cas de la surdosage, interrompre les primaxines de traiter symptomatiquement et instituer des mesures de soutien au besoin. La primaxine est hémodialysable.

Contre-indications pour Primaxin I.V.

Prima is contraindicated in patients who have shown hypersensitivity to any component of this product.

Pharmacologie clinique for Primaxin I.V.

Mécanisme d'action

Prima is a combination of imipenem et cilastatin. Imipenem is a penem antibacterial drug [see Microbiologie ]. Cilastatin is a renal dehydropeptidase inhibitor that limits the renal metabolism of imipenem.

Pharmacocinétique

La perfusion intraveineuse de primaxine sur 20 minutes entraîne des taux plasmatiques maximaux d'activité antimicrobienne imipénème qui varient de 21 à 58 mcg / ml pour la dose de 500 mg et de 41 à 83 mcg / ml pour la dose de 1000 mg. À ces doses, les taux plasmatiques d'imipénème de l'activité antimicrobienne diminuent à moins de 1 mcg / ml ou moins en 4 à 6 heures. Les taux plasmatiques maximaux de cilastatine après une perfusion intraveineuse de 20 minutes de primaxine varient de 31 à 49 mcg / ml pour la dose de 500 mg et de 56 à 88 mcg / ml pour la dose de 1000 mg.

Distribution

La liaison de l'imipénème aux protéines sériques humaines est d'environ 20% et celle de la cilastatine est d'environ 40%.

Il a été démontré que l'imipénème pénètre dans les tissus humains, y compris l'humour vitreux humour aqueux, le liquide péritonéal du poumon CSF osseux de la peau et du fascia de liquide interstitiel. Comme il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le traitement de l'imipénème dans ces sites corporels supplémentaires, la signification clinique de ces données de concentration tissulaire est inconnue.

Après une dose de 1 gramme de primaxine, les niveaux moyens d'imipénème suivants ont été mesurés (généralement à 1 heure après la dose, sauf le cas échéant) dans les tissus et les fluides énumérés dans le tableau 9:

Tableau 9: Niveaux moyens d'imipénème

Métabolisme

L'imipénème lorsqu'il est administré seul est métabolisé dans les reins par la déshydropeptidase I résultant en des niveaux relativement faibles dans l'urine. La cilastatine un inhibiteur de cette enzyme empêche efficacement le métabolisme rénal de l'imipénème de sorte que lorsque l'imipénème et la cilastatine sodium sont donnés concomitativement des niveaux antibactériens adéquats d'imipénème sont atteints dans l'urine.

Élimination

La demi-vie plasmatique de chaque composant est d'environ 1 heure. Environ 70% de l'imipénème administré est récupéré dans l'urine dans les 10 heures après quoi aucune autre excrétion urinaire n'est détectable. Les concentrations d'urine d'imipénèmes supérieures à 10 mcg / ml peuvent être maintenues jusqu'à 8 heures avec Primaxin à la dose de 500 mg. Environ 70% de la dose de cilastatine sodique est récupérée dans l'urine dans les 10 heures suivant l'administration de Primaxin. Primaxin est hémodialysable [voir Sur-ladosage ].

Aucune accumulation d'imipénème / cilastatine dans le plasma ou l'urine n'est observée avec des schémas administrés aussi fréquemment que toutes les 6 heures chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Chez des volontaires âgés en bonne santé (65 à 75 ans avec une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d'une seule dose d'imipénème 500 mg et de cilastatin 500 mg administrée par voie intraveineuse sur 20 minutes est conforme à celles attendues chez les sujets avec une légère déficience rénale pour laquelle aucune altération de dose n'est considérée comme nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l'imipénème et de la cilastatine sont respectivement de 91 ± 7 minutes et 69 ± 15 minutes. Le dosage multiple n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'imipénème ou de la cilastatine et aucune accumulation d'imipénème / cilastatine n'est observée.

Patients pédiatriques

Doses de 25 mg / kg / dose chez les patients 3 mois pour <3 years of age et 15 mg/kg/dose in patients 3-12 years of age were associated with mean trough plasma concentrations of imipenem of 1.1±0.4 mcg/mL et 0.6±0.2 mcg/mL following multiple 60-minute infusions respectively; trough urinary concentrations of imipenem were in excess of 10 mcg/mL for both doses. These doses have provided adequate plasma et urine concentrations for the treatment of non-SNC infections.

Dans une étude à dose de nourrissons prématurés plus petits (670-1890 g) au cours de la première semaine de vie, une dose de 20 mg / kg Q12H par 15-30 minutes a été associée à des concentrations d'imipénèmes plasmatiques de pic et de creux moyen de 43 mcg / ml et 1,7 mcg / ml après plusieurs doses. Cependant, une accumulation modérée de nouveau-nés de cilastatinine peut se produire après plusieurs doses de primaxine. La sécurité de cette accumulation est inconnue.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Prima is a combination of imipenem et cilastatin. The bactericidal activity of imipenem results from the inhibition of cell wall synthesis. Its greatest affinity is for penicillin binding proteins (PBPs) 1A 1B 2 4 5 et 6 of Ils ont fait preuve de froid et 1A 1B 2 4 et 5 of Pseudomonas aeruginosa . L'effet mortel est lié à la liaison à PBP 2 et PBP 1B.

L'imipénème a un degré élevé de stabilité en présence de bêta-lactamases à la fois des pénicillinases et des céphalosporinases produites par les bactéries Gram négatives et gram-positives. Il s'agit d'un puissant inhibiteur des bêta-lactamases de certaines bactéries à Gram négatif qui sont intrinsèquement résistantes à la plupart des antibactériens bêta-lactame, par exemple Pseudomonas aeruginosa serratia spp. et Enterobacter spp.

Résistance

Imipenem est inactif in vitro contre Enterococcus faecium stenotrophomonas maltophilia et some isolates of Burkholderia cepacia . Les staphylocoques résistants à la méthicilline doivent être signalés comme résistants à l'imipénème.

Interaction avec d'autres antimicrobiens

Les tests in vitro montrent que l'imipénème agit en synergie avec des antibactériens aminoglycosides contre certains isolats de Pseudomonas aeruginosa.

Activité antimicrobienne

L'imipénème s'est avéré actif contre la plupart des isolats des micro-organismes suivants à la fois in vitro et dans les infections cliniques [voir Indications et utilisation ].

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram positif

Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Streptocoques du groupe B)
Pneumonie de streptococcus
Streptococcus pyogenes

Bactéries à Gram négatif

Acinetobacter spp.
Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Ils ont fait preuve de froid
Gardnerella Vaginalis
Haemophilus grippe
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella spp.
Morganella Morganies
Proteus vulgaris
Rettgeri Providence
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp. y compris
S. marcescens

Bactéries anaérobies

Bactéries à Gram positif

Bifidobacterium spp.
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium spp.

Bactéries à Gram négatif

Bacteroides spp. y compris
B. fragilis
Fusobacterium spp.

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90% des bactéries suivantes présentent une concentration inhibitrice minimale in vitro inférieure (MC) inférieure ou égale au point de rupture sensible à l'imipénème contre les isolats d'un groupe ou d'un groupe d'organisme similaire. Cependant, l'efficacité de l'imipénème dans le traitement des infections cliniques en raison de ces bactéries n'a pas été établie dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram positif

Bacille spp.
Listeria monocytogenes
Nocardia spp.
Staphylococcus saprophyticus
Streptocoques du groupe C
Streptocoque du groupe G
Streptocoque du groupe Viridans

Bactéries à Gram négatif

Aeromonas hydrophila
Alcaligènes spp.
Capnocytophaga spp.
Haemophilus Ducreyi
Neisseria gonorrhoeae
Pasteurella spp.
Providencia Stuartii

chardon lait et l'hypertension artérielle

Bactéries anaérobies

Bivia Prevotella
Prevotella disiens
Prevotella melaninogenica
Veillonella spp.

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les méthodes de test de sensibilité, les critères d'interprétation et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Informations sur les patients pour Primaxin I.V.

• Conseillez les patients que les réactions allergiques, y compris les réactions allergiques graves pourraient se produire et que les réactions graves nécessitent un traitement immédiat. Ils doivent signaler toutes les réactions d'hypersensibilité antérieures à Primaxin d'autres bêta-lactames de carbapénèmes ou d'autres allergènes.
• Les patients conseillent que les médicaments antibactériens, y compris la primaxine, ne doivent être utilisés que pour traiter les infections bactériennes. Ils ne traitent pas les infections virales (par exemple le rhume). Lorsque Primaxin est prescrit pour traiter une infection bactérienne, les patients doivent être informés que, bien qu'il soit courant de se sentir mieux au début du traitement, le médicament doit être pris exactement comme indiqué. Sauter les doses ou ne pas terminer le cours complet du traitement peut (1) diminuer l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmenter la probabilité que les bactéries développent une résistance et ne seront pas traitées par Primaxine ou d'autres médicaments antibactériens à l'avenir.
• Conseiller les patients pour informer leur médecin:
  • S'ils ont des troubles du système nerveux central tels que un accident vasculaire cérébral ou des antécédents de crises. Des crises ont été signalées pendant le traitement par primaxine et avec des médicaments antibactériens étroitement apparentés.
  • S'ils prennent de l'acide valproïque ou du valproate de sodium. Les concentrations d'acide valproïque dans le sang peuvent tomber sous la plage thérapeutique lors de la co-administration avec Primaxin. Si un traitement par Primaxine est nécessaire et que des médicaments anti-confulsivants alternatifs ou supplémentaires sont poursuivis pour prévenir et / ou traiter des crises peuvent être nécessaires.
• Conseillez les patients que la diarrhée est un problème courant causé par les médicaments antibactériens et se résout généralement lorsque le médicament est interrompu. Parfois, une diarrhée aqueuse ou sanglante fréquente peut se produire et peut être le signe d'une infection intestinale plus grave. Si une diarrhée aqueuse ou sanglante sévère se développe, les patients doivent contacter leur fournisseur de soins de santé.