Natrecor

Description de Natrecor

Natrecor (Nesiritide) est une préparation stérile purifiée du peptide natriurétique de type B humain (HBNP) et est fabriqué à partir de E. coli Utilisation de la technologie d'ADN recombinant. Le Nesiritide a un poids moléculaire de 3464 g / mol et une formule empirique de C ₁₄₃ H ₂₄₄ N ₅₀ O ₄₂ S ₄ . Le nésiritide a la même séquence d'acides aminés 32 que le peptide endogène produit par le myocarde ventriculaire.

Le natrecor est formulé comme le sel de citrate du RHBNP et est fourni dans un flacon à usage unique stérile. Chaque flacon de 1,5 mg contient une poudre lyophilisée blanche à blanche pour l'administration intraveineuse (IV) après reconstitution. La composition quantitative du médicament lyophilisé par flacon est: Nesiritide 1,58 mg monohydrate d'acide citrique 2,1 mg de mannitol 20,0 mg et de citrate de sodium dihydraté 2,94 mg.

Utilisations pour Natrecor

Le natrecor (Nesiritide) est indiqué pour le traitement des patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée de manière aiguë qui souffrent de dyspnée au repos ou avec une activité minimale. Dans cette population, l'utilisation de la pression du coin capillaire pulmonaire Natrecortedhed et des symptômes d'amélioration de la dyspnée à court terme (3 heures).

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Dosage pour natrecor

Natrecor (Nesiritide) est pour l'utilisation intraveineuse (iv) uniquement. Il existe une expérience limitée de l'administration de Natrecor pendant plus de 96 heures. Surveillez étroitement la pression artérielle pendant l'administration de Natrecor.

Dosage recommandé

La dose recommandée de Natrecor est un bolus IV de 2 mcg / kg suivi d'une perfusion continue de 0,01 mcg / kg / min. N'initiez pas Natrecor à une dose supérieure à la dose recommandée.

La dose de chargement peut ne pas être appropriée pour ceux qui ont une pression artérielle systolique faible (SBP) <110 mm Hg or for patients recently treated with afterload reducers.

L'administration de la dose recommandée de Natrecor est un processus en deux étapes:

Étape 1. Administration du bolus IV

Après la préparation du sac de perfusion [voir Instructions de préparation et d'administration ] Retirez le volume du bolus (voir tableau 1) du sac de perfusion Natrecor et administrez-le sur environ 60 secondes par un port IV dans le tube.

Volume de bolus (ml) = poids du patient (kg) / 3

Tableau 1: Volume de bolus ajusté en poids Natrecor administré sur 60 secondes (concentration finale = 6 mcg / ml)

Étape 2. Administration de la perfusion continue

Immédiatement après l'administration du bolus infuse natrecor à un débit de 0,1 ml / kg / h. Cela fournira une dose de perfusion natrecor de 0,01 mcg / kg / min.

Pour calculer le débit de perfusion pour délivrer une dose de 0,01 mcg / kg / min, utilisez la formule suivante (voir tableau 2):

Débit de perfusion (ml / h) = poids du patient (kg) × 0,1

Tableau 2: Débit de perfusion ajusté en poids natrecor pour une dose de 0,01 mcg / kg / min après bolus (concentration finale = 6 mcg / ml)

Ajustements de dose

L'effet secondaire limitant la dose de Natrecor est l'hypotension. Si une hypotension se produit pendant l'administration de Natrecor, réduisez la dose de ou interrompre Natrecor et déclenchez d'autres mesures pour soutenir la pression artérielle (changements de liquides IV en position corporelle). Lorsque l'hypotension symptomatique se produit, arrêtez le natrecor. Étant donné que l'hypotension causée par Natrecor peut être prolongée (jusqu'à des heures), une période d'observation peut être nécessaire avant de redémarrer le médicament. Natrecor peut être redémarré par la suite à une dose réduite de 30% (sans administration de bolus) une fois que le patient s'est stabilisé.

Ne tirez pas plus fréquemment Natrecor que toutes les 3 heures. Utilisez une surveillance hémodynamique centrale et ne dépassez pas 0,03 mcg / kg / min.

Instructions de préparation et d'administration

Le bolus Natrecor doit être tiré du sac de perfusion préparé . Amenez le tube IV avec 5 ml de la solution de perfusion avant de se connecter au port d'accès vasculaire du patient et avant d'administrer le bolus ou de démarrer la perfusion.

1. Reconstituer un flacon de 1,5 mg de Natrecor en ajoutant 5 ml de diluant retiré d'un sac IV en plastique pré-rempli de 250 ml contenant le diluant de choix. Après reconstitution du flacon, chaque ML contient 0,32 mg de neiritide. Les diluants sans conservateur suivants sont recommandés pour la reconstitution: 5% d'injection de dextrose (D5W) USP; Injection de chlorure de sodium à 0,9% USP; 5% de dextrose et 0,45% d'injection de chlorure de sodium USP ou 5% de dextrose et 0,2% d'injection de chlorure de sodium USP.
2. Ne secouez pas le flacon. Rock le flacon doucement afin que toutes les surfaces, y compris le bouchon, soient en contact avec le diluant pour assurer une reconstitution complète. Utilisez seulement une solution claire essentiellement incolore.
3. Retirez l'intégralité du contenu du flacon Natrecor reconstitué et ajoutez au sac en plastique de 250 ml en plastique. Cela donnera une solution avec une concentration de natrecor d'environ 6 mcg / ml. Inversez le sac IV plusieurs fois pour assurer un mélange complet de la solution.
4. Utilisez la solution reconstituée dans les 24 heures car Natrecor ne contient aucun conservateur antimicrobien. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Les flacons reconstitués de Natrecor peuvent être stockés à 2 à 25 ° C (36 à 77 ° F) jusqu'à 24 heures.

Interactions chimiques / physiques

Le natrecor est physiquement et / ou chimiquement incompatible avec des formulations injectables de l'héparine insuline éthacrynate de sodium de bumétanure d'énalaprilat hydralazine et de furosémide. Ne pas co-administrer ces médicaments avec Natrecor via le même cathéter IV. Le métabisulfite de sodium conservateur est incompatible avec Natrecor. N'administrez pas de médicaments injectables qui contiennent du métabisulfite de sodium dans la même ligne de perfusion que Natrecor. Rincer le cathéter entre l'administration de natrecor et des médicaments incompatibles.

Natrecor se lie à l'héparine et pourrait donc se lier à la doublure de l'héparine d'un cathéter recouvert d'héparine diminuant la quantité de natrecor livrée au patient pendant une période de temps. Par conséquent, n'administrez pas Natrecor via un cathéter central enduit d'héparine. L'administration concomitante d'une perfusion d'héparine à travers un cathéter séparé est acceptable.

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Comment fourni

Formes et forces posologiques

Natrecor (Nesiritide) est fourni dans un flacon à usage unique stérile. Chaque flacon de 1,5 mg contient une poudre lyophilisée blanche à blanche pour l'administration intraveineuse (IV) après reconstitution.

Stockage et manipulation

Natrecor (Nesiritide) est fourni sous forme de poudre lyophilisée stérile dans des flacons à usage unique de 1,5 mg. Chaque carton contient un flacon et est disponible dans le package suivant:

1 flacon / carton ( NDC 65847-205-25)

Stocker en dessous de 25 ° C. Ne congelez pas. Gardez le flacon dans le carton extérieur afin de protéger de la lumière.

Fabriqué pour: SCIOS LLC Titusville NJ 08560 Copyright 2007 Scios LLC. Révisé: janvier 2019

Effets secondaires pour Natrecor

Les éléments suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypotension [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Une relation causale pour Natrecor ne peut pas être établie de manière fiable dans des cas individuels. Les effets indésirables des médicaments qui se sont produits au moins ≥ 2% plus fréquemment sur Natrecor® que sur le placebo au cours des 24 premières heures de perfusion (à l'exclusion de l'étude ASCEND-HF) sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Réactions indésirables médicamenteuses * rapportées à ≥ 2% de fréquence au cours des premières 24 heures après le début de la perfusion dans de longs essais de perfusion † de Natrecor à la dose recommandée à l'exclusion des résultats de l'Ascend-HF

Les réactions indésirables de laboratoire qui se sont produites chez ≥ 2% des patients et collectées au cours des 14 premiers jours après le début de la perfusion de Natrecor comprenaient: l'hypoglycémie.

Aggraver la fonction rénale

Dans l'essai ASCEND-HF jusqu'au jour 30, l'incidence des troubles rénales mesurée par une diminution de> 25% du taux de filtration glomérulaire (calculée sur la base de la créatinine sérique) a été observée respectivement dans 31,4% et 29,5% dans les groupes Natrecor et Placebo. D'autres métriques de la fonction rénale décompensée, comme une augmentation de la créatinine de> 0,5 mg / dL, une augmentation de 50% de la créatinine ou une valeur ≥ 2 ou 100% de la créatinine étaient plus fréquentes dans le groupe Natrecor. À 30 jours après l'inscription, plus de sujets dans le groupe Natrecor avaient des niveaux élevés de créatinine de 50% supérieurs à la ligne de base par rapport au placebo 4,6% contre 3,3%. Dans l'étude ASCEND-HF, il y avait relativement peu de sujets nécessitant une hémofiltration ou une dialyse.

Dans l'essai précédent, l'incidence des élévations de la créatinine sérique à> 0,5 mg / dL au-dessus de la ligne de base au jour 14 était plus élevée dans le groupe Natrecor 0,015 mcg / kg / min (17%) et le groupe Natrecor 0,03 mcg / kg / min (19%) qu'avec une thérapie standard (11%). Dans l'essai VMAC jusqu'au jour 30, l'incidence des élévations de la créatinine à> 0,5 mg / dl au-dessus de la ligne de base était de 28% et 21% dans le natrecor (bolus 2 mcg / kg suivi respectivement de 0,01 mcg / kg / min) et de groupes de nitroglycérine.

Effet neutre sur la mortalité

Une méta-analyse réalisée de sept essais cliniques a démontré que Natrecor n'a pas augmenté la mortalité chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée aiguë (ADHF) au jour 30 ou au jour 180 (voir les figures 1 et 2). Les données de sept études dans lesquelles des données de 30 jours ont été collectées sont présentées à la figure 1. Les données représentent les rapports de risque (HR) et les intervalles de confiance (IC) des données de mortalité pour les patients randomisés et traités avec Natrecor par rapport aux contrôles actifs ou placebo via le jour 30 pour chacune des sept études individuelles ainsi que l'estimation combinée globale [VMAC] 325 326 329 [précède] 339 [VMAC] [VMAC] [VMAC] [et et et et et et la précède] 339 [VMac] 341] et la proaction] [précède] 339 [VMac] 341] et la proaction] et précède] 339. A093 [Ascend-HF]).

La figure 1 (à l'échelle logarithmique) contient également une estimation des sept études combinées (n = 8514). Les résultats indiquent qu'il n'y a pas de risque de mortalité accru pour Natrecor au jour 30 (sept études regroupées: HR = 0,99; IC à 95%: 0,80 1,22). Les pourcentages sont les estimations de Kaplan-Meier.

Figure 1: Ratios de risque de mortalité toutes causes de cause à 30 jours

* Études 704.311 704.325 704.326 704.329 704.339 704.341 et Ascend-HF

La figure 2 présente des rapports de risque de mortalité à 180 jours des six études individuelles où des données de 180 jours ont été collectées (études 325 326 329 339 341 et A093 [Ascende-HF]). Les résultats indiquent qu'il n'y a pas de risque de mortalité accru pour Natrecor au jour 180 (six études regroupées: HR = 0,98; IC à 95%: 0,88 1,10).

Figure 2: Ratios de risque de mortalité toutes causes de 180 jours

* Études 704.325 704.326 704.329 704.339 704.341 et Ascend-HF

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Natrecor. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Réactions d'hypersensibilité
• Extravasation du site de perfusion
• Prurit
• Éruption cutanée

Interactions médicamenteuses pour Natrecor

Aucun essai examinant spécifiquement les interactions potentielles de médicaments avec Natrecor a été menée bien que de nombreux médicaments concomitants (y compris la nitroglycérine IV) aient été utilisés dans les essais cliniques [voir Études cliniques ]. Aucune interaction médicamenteuse n'a été détectée, à l'exception d'une augmentation de l'hypotension symptomatique chez les patients recevant des réducteurs après les réducteurs ou affectant le système de rénine-angiotensine (c'est-à-dire des inhibiteurs de l'ARB ou de l'ACE).

La co-administration de Natrecor avec du milrinone ou des inhibiteurs IV ACE n'a pas été évaluée.

Avertissements pour Natrecor

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Natrecor

Hypotension

Natrecor may cause hypotension. In the ASCEND-HF trial the incidence of symptomatic hypotension was 7.1% in Natrecor-treated patients compared to 4.0% in placebo-treated patients on a background of standard care. The risk of hypotension may be increased by the concomitant use of Natrecor with drugs affecting the renin-angiotensin system (i.e. angiotensin receptor blockers and/or angiotensin-converting enzyme inhibitors) or other afterload reducers. In the VMAC trial in patients given the recommended dose (2 mcg/kg bolus followed by a 0.01 mcg/kg/min infusion) or the adjustable dose the incidence of symptomatic hypotension in the first 24 hours was similar for Natrecor (4%) and IV nitroglycerin (5%). When hypotension occurred however the duration of symptomatic hypotension was longer with Natrecor® (mean duration was 2.2 hours) than with nitroglycerin (mean duration was 0.7 hours).

À quelle fréquence pouvez-vous prendre Norco

Administrer Natrecor uniquement dans des contextes où la pression artérielle peut être surveillée de près et l'hypotension agressivement traitée. Réduire la dose de natrecor ou interrompre chez les patients qui développent une hypotension [voir Posologie et administration ].

Évitez l'administration de Natrecor chez les patients soupçonnés d'avoir ou de connu des pressions de remplissage cardiaque faibles.

Natrecor is not recommended for patients for whom vasodilating agents are not appropriate such as patients with significant valvular stenosis restrictive or obstructive cardiomyopathy constrictive pericarditis pericardial tamponade or other conditions in which cardiac output is dependent upon venous return or for patients suspected to have low cardiac filling pressures [voir Contre-indications ].

Aggravation de la fonction rénale

Natrecor may decrease renal function as judged by increases in serum creatinine.Monitor serum creatinine both during and after therapy has been completed. Monitor serum creatinine until values have stabilized. In patients with severe heart failure whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensin aldosterone system treatment with Natrecor may be associated with azotemia. When Natrecor was initiated at doses higher than 0.01 mcg/kg/min (0.015 and 0.03 mcg/kg/min) there was an increased rate of elevated serum creatinine over baseline compared with standard therapies although the rate of acute renal failure and need for dialysis was not increased.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité grave / réactions allergiques suite à l'administration de Natrecor a été signalée.

Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité aux peptides recombinants. Avant que la thérapie avec Natrecor ne soit instituée, une enquête minutieuse doit être faite pour déterminer si le patient a eu une réaction d'hypersensibilité antérieure à d'autres peptides recombinants. Si une réaction allergique à Natrecor se produit arrête le médicament. Certaines réactions graves d'hypersensibilité / allergiques peuvent nécessiter un traitement avec des fluides d'oxygène IV d'épinéphrine antihistaminiques corticostéroïdes des amines de presseur et une gestion des voies respiratoires comme indiqué cliniquement.

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène ou l'effet sur la fertilité du nésiritide. Le Nesiritide n'a pas augmenté la fréquence des mutations lorsqu'elle est utilisée dans un essai de cellules bactériennes in vitro (test Ames). Aucune autre étude de génotoxicité n'a été réalisée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données pour évaluer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures pour une fausse couche ou des résultats fœtaux maternels indésirables avec l'utilisation de Natrecor chez les femmes enceintes. Dans les études de reproduction animale, l'administration intraveineuse de natrecor aux lapins enceintes pendant la période d'organogenèse à 100 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) n'a entraîné aucune toxicité pour les lapins ou leurs fœtus en développement (voir (voir Données ).

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, les risques de fond estimés des principaux malformations congénitales et une fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues sont respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Les femmes enceintes souffrant d'insuffisance cardiaque courent un risque accru de naissances prématurées. L'insuffisance cardiaque peut s'aggraver avec une grossesse et entraîner une mort maternelle ou une mortinaissance.

Données

Données sur les animaux

Une étude de toxicologie reproductive du développement a été menée chez des lapins enceintes. Le natrecor a été infusé à une vitesse constante de 1,0 μg / kg / min (équivalent à 1440 μg / kg / jour) pendant 13 jours de 7 à 19 de la gestation. Au cours de cette période, les propriétés pharmacocinétiques ont été déterminées après le début de la perfusion ces jours-ci (7 et 19). Au plus haut niveau d'exposition (sur la base de l'ASC, environ 100 fois la dose humaine maximale recommandée [MRHD]) aucune toxicité pour les lapins ou le développement de fœtus jusqu'à la dose la plus élevée évaluée dans l'étude n'a été observée. Ni le NOAEL ni les niveaux d'effet toxique les plus bas observés n'ont été obtenus dans cette étude et aucun effet indésirable sur les naissances vivants ou le développement fœtal n'a été observée.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de Nesiritide dans le lait maternel humain ou animal ou concernant l'effet sur l'enfant allaité ou sur la production de lait.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Natrecor chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients dans les essais cliniques traités avec Natrecor (n = 4505), 52% étaient de 65 ans ou plus et 27% étaient de 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Certains personnes âgées peuvent être plus sensibles à l'effet de Natrecor que les plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Natrecor

Une surdose avec un traitement Natrecor a été signalée et est principalement le résultat d'une dose de natrecor mal calculée ou d'une erreur mécanique telle qu'un dysfonctionnement de la perfusion-pompe ou une erreur de programmation de pump de perfusion. L'événement indésirable le plus fréquemment signalé signalé avec une surdose de natrecor est l'hypotension qui peut être symptomatique et peut persister pendant plusieurs heures. Les événements hypotensifs asymptomatiques peuvent se résoudre avec l'arrêt du médicament. Dans certains cas, l'hypotension peut persister pendant plusieurs heures au-delà de l'arrêt. En cas de surdose, arrêtez le natrecor et soutient la pression artérielle [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Contre-indications pour natrecor

Natrecoris contraindicated in patients with:

• Tension artérielle systolique persistante <100 mm Hg prior to therapy because of an increased risk of symptomatic hypotension [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Hypersensibilité connue à l'un de ses composants [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Choc cardiogénique

Pharmacologie clinique for Natrecor

Mécanisme d'action

Le BNP humain (HBNP) est sécrété par le myocarde ventriculaire en réponse à l'étirement et existe dans plusieurs isoformes du corps humain. Des niveaux élevés de BNP ont été associés à une insuffisance cardiaque avancée et sont considérés comme un mécanisme compensatoire dans cette maladie. Le BNP humain se lie au récepteur des particules de guanylate cyclase du muscle lisse vasculaire et des cellules endothéliales conduisant à une augmentation des concentrations intracellulaires de monophosphate de guanosine 3’5’-cyclique (CGMP) et de relaxation des cellules musculaires lisses. Le GMP cyclique sert de deuxième messager pour dilater les veines et les artères. Il a été démontré que le nésiritide se détend des préparations de tissus artériels et veineux humains isolés qui étaient préconformés avec l'endothéline-1 ou l'agoniste alpha-adrénergique phényléphrine.

Chez les animaux, le neiritide n'a eu aucun effet sur la contractilité cardiaque ou sur les mesures de l'électrophysiologie cardiaque telles que les temps réfractifs efficaces auriculaires et ventriculaires ou la conduction des nœuds auriculo-ventriculaires.

Pharmacodynamique

Avec un régime de dosage de natrecor de 2 mcg / kg de bolus IV suivi d'une dose de perfusion intraveineuse de 0,01 mcg / kg / min 4 et la figure 3 résume les changements dans l'essai VMAC dans PCWP et d'autres mesures au cours des 3 premières heures.

Tableau 4: Changement hémodynamique moyen par rapport à la base de l'étude VMAC

Figure 3: PCWP à 3 heures dans VMAC

Avec ce régime de dosage, 60% de l'effet de 3 heures sur la réduction du PCWP sont obtenus dans les 15 minutes suivant le bolus atteignant 95% de l'effet de 3 heures en 1 heure. Environ 70% de l'effet de 3 heures sur la réduction de la SBP est atteint en 15 minutes. La demi-vie pharmacodynamique (PD) du début et du décalage de l'effet hémodynamique de Natrecor est plus longue que ce que la demi-vie PK de 18 minutes prédisait. Les perfusions plus longues peuvent exagérer l'écart des effets de début et de décalage. Par exemple chez les patients qui ont développé une hypotension symptomatique dans le VMAC (vasodilatation dans la prise en charge de Insuffisance cardiaque congestive ) La moitié d'essai de la récupération de SBP vers la valeur de base après l'arrêt ou la réduction de la dose de Natrecor a été observée en environ 60 minutes. Lorsque des doses plus élevées de natrecor ont été infusées, la durée de l'hypotension était parfois de plusieurs heures.

Aucune augmentation de rebond aux niveaux au-dessus de l'état de base n'a été observée. Il n'y avait également aucune preuve de tachyphylaxie aux effets hémodynamiques de Natrecor dans les essais cliniques.

Dans l'essai VMAC dans lequel l'utilisation des diurétiques n'a pas été limitée le changement moyen de l'état du volume (sortie moins) pendant les 24 premières heures dans les groupes de nitroglycérine et de natrecor était similaire: 1279 ± 1455 ml et 1257 ± 1657 ml respectivement.

Pharmacocinétique

Distribution

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque (HF), Natrecor administré par voie intraveineuse par perfusion ou bolus présente une disposition biphasique du plasma. La demi-vie d'élimination terminale moyenne (T½) de Nesiritide est d'environ 18 minutes et a été associée à environ 2/3 de la zone-sous la courbe (AUC). La phase d'élimination initiale moyenne a été estimée à environ 2 minutes. Chez ces patients, le volume moyen de distribution du compartiment central (VC) du Nesiritide a été estimé à 0,073 L / kg, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (VSS) était de 0,19 L / kg et la clairance moyenne (CL) était d'environ 9,2 ml / min / kg. À l'état d'équilibre, les niveaux de BNP augmentent des niveaux endogènes de base d'environ 3 fois à 6 fois avec des doses de perfusion de Natrecor allant de 0,01 à 0,03 mcg / kg / min.

Métabolisme et excrétion

Le mécanisme d'élimination du Nesiritide n'a pas été étudié spécifiquement chez l'homme.

Populations spéciales

Trouble rénal

Les données cliniques suggèrent que l'ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux. Les effets du Nesiritide sur l'indice cardiaque PCWP (IC) et la pression artérielle systolique (SBP) n'étaient pas significativement différents chez les patients atteints d'une insuffisance rénale chronique (créatinine sérique de base allant de 2 mg / dl à 4,3 mg / dL) et des patients avec une fonction rénale normale.

Poids corporel

Les analyses pharmacocinétiques de la population (PK) effectuées pour déterminer les effets des données démographiques et des variables cliniques sur les paramètres PK ont montré que la clairance du nésiritide est proportionnelle au poids corporel soutenant l'administration de dose ajustée en poids de Nésiritide (c'est-à-dire l'administration sur une base MCG / kg / min).

Age Race / Ethnicité Gender

L'autorisation du Nesiritide n'a pas été influencée de manière significative par le sexe ou la race / l'origine ethnique.

Gravité de HF

La clairance du Nesiritide n'a pas été influencée de manière significative par la gravité de la concentration endogène endogène de HBNP de HF (comme indiqué par la classification de base de base PCWP CI ou de New York Heart Association [NYHA]).

Effets des médicaments concomitants

The co-administration of NATRECOR with enalapril did not have significant effects on the PK of NATRECOR. The PK effect of co-administration of NATRECOR with other IV vasodilators such as nitroglycerin nitroprusside milrinone or IV ACE inhibitors has not been evaluated. During clinical studies NATRECOR was administered concomitantly with other medications including: diuretics digoxin oral ACE inhibitors anticoagulants oral nitrates statins class III antiarrhythmic agents beta-blockers dobutamine calcium channel blockers angiotensin II receptor antagonists and dopamine . Bien qu'aucune interaction PK n'ait été spécifiquement évaluée, il ne semble pas y avoir de preuves suggérant une interaction PK cliniquement significative.

Études cliniques

Natrecor has been studied in 11 clinical trials including 4505 patients with HF (NYHA class II-III 56% NYHA class IV 27%; mean age 64 years women 32%). There were six randomized multi-center placebo- or active-controlled studies (comparative agents included nitroglycerin dobutamine milrinone nitroprusside or dopamine) in which 4269 patients with decompensated HF received continuous infusions of Natrecorat doses ranging from 0.01 to 0.03 mcg/kg/min. Of these patients the majority (n=3358 79%) received the Natrecor infusion for at least 24 hours; 2182 (51%) received Natrecor for 24 to 48 hours and 1176 (28%) received Natrecor for greater than 48 hours.

In the initial five of these six controlled trials NATRECOR was used alone or in conjunction with other standard therapies including diuretics (79%) digoxin (62%) oral ACE inhibitors (55%) anticoagulants (38%) oral nitrates (32%) statins (18%) class III antiarrhythmic agents (16%) beta-blockers (15%) dobutamine (15%) calcium channel blockers (11%) angiotensin II receptor antagonists (6%) and dopamine (4%).

Dans l'essai ASCEND-HF (étude aiguë de l'efficacité clinique du Nesiritide chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée) Natrecor a été utilisé seul ou conjointement avec d'autres thérapies standard. La plupart des patients (NULL,4%) ont reçu des médicaments diurétiques en conjonction avec Natrecor avec le diurétique le plus couramment utilisé en furosémide (55%). Les thérapies standard suivantes ont été utilisées chez ≥ 2% des patients: bêta-bloquants (72%) aspirine (64%); oral

Inhibiteurs de l'ECA (60%) statines (50%) antagonistes de l'aldostérone (48%) digoxine / digoralis glycoside (39%) nitrates oraux ou topiques (30%) anticoagulants oraux (29%) Clopidogrel / thénopyridine (21%) Agrestes antichythmiques (16%) (19%) (16%); Bloqueurs des canaux calciques (13%) hydralazine (11%) dobutamine (8%) dopamine (5%) bloqueurs alpha (4%) opiacés IV (5%) et AINS (4%). Les thérapies standard suivantes ont été utilisées dans <2% of patients: COX2 inhibitors milrinone epinephrine levosimendan nitroprusside norepinephrine phenylephrine and vasopressin.

Le natrecor a été étudié dans un large éventail de patients, dont les minorités âgées (53%> 65 ans) (33%) (17% noir) et les patients ayant des antécédents de morbidités significatives telles que l'hypertension (71%) Infarctus du myocarde (38%) Diabète (43%) Fibrillation (1% de flubillation (37%) et fonction systolique préservée (20%). Dans des essais autres que l'essai Ascende-HF, Natrecor a également été étudié chez des patients atteints de tachycardie ventriculaire non conservée (25%) et des patients atteints de syndromes coronaires aigus moins de 7 jours avant le début du Natrecor (4%).

L'essai VMAC (vasodilatation dans l'essai de gestion de l'insuffisance cardiaque congestive aiguë) a été une étude randomisée en double aveugle de 489 patients (246 patients nécessitant un cathéter cardiaque droit 243 patients sans cathéter cardiaque droit) qui a besoin d'une hospitalisation pour la gestion de l'essai au repos en raison de l'HF décompensée activement. L'étude a comparé les effets du placebo natrecor et de la nitroglycérine IV lorsqu'il est ajouté à la thérapie de fond (IV et diurétiques oraux non iv cardiaques dobutamine et dopamine). Les patients atteints d'arythmie coronarienne coronarienne aigus et de déficience rénale n'ont pas été exclus. Les principaux critères d'évaluation de l'étude ont été le changement par rapport à la ligne de base dans le PCWP et le changement par rapport à la référence dans la dyspnée des patients évalué après trois heures. Une attention particulière a également été accordée à l'occurrence et à la persistance de l'hypotension étant donné la demi-vie relativement longue de Nesiritide (par rapport à la nitroglycérine) PK et PD.

Natrecor was administered as a 2 mcg/kg bolus over approximately 60 seconds followed by a continuous fixed dose infusion of 0.01 mcg/kg/min. After the 3-hour placebo-controlled period patients receiving placebo crossed over to double-blinded active therapy with either Natrecor or nitroglycerin. The nitroglycerin dose was titrated at the physician's discretion. A subset of patients in the VMAC trial with central hemodynamic monitoring who were treated with Natrecor (62 of 124 patients) were allowed dose increases of Natrecor after the first 3 hours of treatment if the PCWP was ≥20 mm Hg and the SBP was ≥100 mm Hg. Dose increases of a 1 mcg/kg bolus followed by an increase of the infusion dose by 0.005 mcg/kg/min were allowed every 3 hours up to a maximum dose of 0.03 mcg/kg/min. Overall 23 patients in this subset had the dose of Natrecor increased in the VMAC trial.

Dans l'étude VMAC, les patients recevant Natrecor ont signalé une amélioration plus importante de leur dyspnée à 3 heures que les patients recevant un placebo (p = 0,034).

Dans l'étude sur la dose-réponse, les patients recevant les deux doses de Natrecor ont signalé une meilleure amélioration de la dyspnée à 6 heures que les patients recevant un placebo.

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Natrecor was also studied in a randomized double-blind placebo-controlled parallel-group multicenter trial evaluating the efficacy and safety of Natrecor compared with placebo in patients with ADHF the ASCEND-HF Study. The study was divided into a screening phase a double-blind treatment phase and a follow-up phase including a Day 30 visit and a telephone contact at Day 180. Patients who qualified for the study were ≥18 years of age hospitalized for the management of ADHF or diagnosed with ADHF within 48 hours after being hospitalized for another reason. They were randomized to receive either Natrecor as a continuous IV infusion at 0.010 mcg/kg/min with or without an initial 2 mcg/kg bolus (at the discretion of the physician) or a matching placebo bolus and infusion.

The primary objective of ASCEND-HF was to evaluate whether treatment with NATRECOR compared to placebo improved patient outcomes (as measured by a reduction in the composite of HF rehospitalization and all-cause mortality from randomization through Day 30) or HF symptoms (as measured by patient self-assessed Likert dyspnea scale which included Markedly Better Moderately Better Minimally Better No Change Minimally Worse Moderately Worse and Markedly Worse at 6 hours and 24 hours after Natrecoritiation).

Au total, 7141 patients ont été randomisés, dont 7007 patients ont pris au moins une dose de médicament à l'étude (population modifiée en intention de traiter) et ont reçu un traitement pendant 24 à 168 heures (7 jours) si l'état clinique du patient justifiait un traitement continu pour la dyspnée ou la congestion pulmonaire à la discrétion du médecin. La durée médiane du traitement était de 42,9 heures pour le groupe placebo et de 40,8 heures pour le groupe Natrecor. L'âge moyen des patients était de 65,5 ans. La population de patients était de 65,8% des hommes 55,9% de Caucasien 24,7% asiatiques et 15,1% noirs ou afro-américains.

Le taux d'incidence pour le composite de la réhospitalisation HF et la mortalité toutes causes de causes de la randomisation au jour 30 était de 9,4% dans le Natrecorgroup contre 10,1% dans le groupe placebo. La différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,313). Les résultats de la dyspnée auto-évalués ne répondaient pas aux critères pré-spécifiés pour la signification statistique (P ≤0,005 pour les deux ou P ≤0,0025 pour l'un ou l'autre) à chaque instant.

Au total, 273 décès ont été signalés au cours des 30 premiers jours suivant le traitement et 876 (NULL,5%) décès ont été signalés de la randomisation au jour 180 429 (NULL,3%) des patients du groupe Natrecor et 447 (NULL,7%) patients du groupe placebo. Environ 65% des décès à 180 jours étaient cardiovasculaires (aggravant principalement l'insuffisance cardiaque). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (p = 0,5).

Informations sur les patients pour Natrecor

Conseiller les patients des avantages et des risques potentiels de Natrecor. Conseiller aux patients de notifier leur médecin ou leur professionnel de la santé s'ils présentent des symptômes d'hypotension [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].