Proamatine

AVERTISSEMENT

Parce que ProAmatine® peut provoquer une élévation marquée de la pression artérielle en couches, elle doit être utilisée chez les patients dont la vie est considérablement altérée malgré les soins cliniques standard. L'indication d'utilisation de ProAmatine® dans le traitement de l'hypotension orthostatique symptomatique est basée principalement sur un changement dans un marqueur de substitution de l'efficacité Une augmentation de la pression artérielle systolique mesurée une minute après avoir statué un marqueur de substitution considéré comme susceptible de correspondre à un avantage clinique. À l'heure actuelle, les avantages cliniques de ProAmatine® ont principalement amélioré la capacité de mener des activités de la vie quotidienne n'ont pas été vérifiés.

Description de la proamatine

Nom: Comprimés de proamatine® (chlorhydrate midodrine)

Dosage Form: Comprimés de 2,5 mg 5 mg et 10 mg pour l'administration orale

Ingrédient actif: Chlorhydrate midodrine 2,5 mg 5 mg et 10 mg

Ingrédients inactifs: Dioxyde de silicone colloïdal NF Corn Starch NF FD

Classification pharmacologique: Noms chimiques vasopresseurs / antihypotendants (USAN: chlorhydrate de midodrine): (1) acétamide 2-amino-n- [2- (25diméthoxyphényl) -2-hydroxyéthyl]-monohydrochloride (±) -; (2) (±) -2-amino-n- (ß-hydroxy-25-25-diméthoxyphénéthyl) acétamide monohydrochloride Ban Inn Jan: Midodrine

Formule structurelle :

Formule moléculaire: C ₁₂ H ₁₈ N ₂ O ₄ HCL; Poids moléculaire: 290.7 Propriétés organoleptiques: Poudre cristalline blanche sans odor

Solubilité:

Eau: Soluble

Méthanol: Maladement soluble

PKA: 7,8 (solution aqueuse à 0,3%) pH: 3,5 à 5,5 (solution aqueuse à 5%)

Plage de fusion: 200 à 203 ° C

Utilisations pour la proamatine

ProAmatine® est indiqué pour le traitement de l'hypotension orthostatique symptomatique (OH). Parce que ProAmatine® peut provoquer une élévation marquée de la pression artérielle en décubitus dorsale (PA> 200 mmHg systolique), elle doit être utilisée chez les patients dont la vie est considérablement altérée malgré les soins cliniques standard, y compris le traitement non pharmacologique (tel que les bas de soutien) l'extension des liquides et les altérations de style de vie. L'indication est basée sur l'effet de ProAmatine® sur l'augmentation de la pression artérielle systolique de près d'une minute, un marqueur de substitution considéré comme susceptible de correspondre à un avantage clinique. À l'heure actuelle, les avantages cliniques de ProAmatine® ont principalement amélioré la capacité d'effectuer des activités de vie n'ont pas été établies. D'autres essais cliniques sont en cours pour vérifier et décrire les avantages cliniques de ProAmatine®.

Après le début du traitement, ProAmatine® ne doit être poursuivi que pour les patients qui signalent une amélioration symptomatique significative.

Dosage pour la proamatine

La dose recommandée de ProAmatine® est de 10 mg 3 fois par jour. Le dosage devrait avoir lieu pendant la journée où le patient doit être droit à la poursuite des activités de la vie quotidienne. Un calendrier de dosage suggéré d'environ 4 heures d'intervalle est le suivant: peu de temps avant ou sur le matin du matin et de la fin de l'après-midi (au plus tard à 18 heures). Des doses peuvent être administrées dans des intervalles de 3 heures si nécessaire pour contrôler les symptômes mais pas plus fréquemment. Des doses uniques aussi élevées que 20 mg ont été données aux patients, mais une hypertension systolique sévère et persistante en déine se produit à un taux élevé (environ 45%) à cette dose. Afin de réduire le potentiel d'hypertension couchée pendant le sommeil, ProAmatine® ne doit pas être administré après le repas du soir ou moins de 4 heures avant le coucher. Les doses quotidiennes totales supérieures à 30 mg ont été tolérées par certains patients, mais leur sécurité et leur utilité n'ont pas été étudiées systématiquement ou établies. En raison du risque d'hypertension couchée proamatine® ne doit être poursuivie que chez les patients qui semblent atteindre une amélioration symptomatique pendant le traitement initial.

La tension artérielle en décubitre et debout doit être surveillée régulièrement et l'administration de ProAmatine® doit être arrêtée si la pression artérielle en décubitus dorsale augmente excessivement.

Parce que la desglymidodrine est excrétée à l'administration de rénovation rénale chez les patients présentant une fonction rénale anormale devrait être prudent; Bien que cela n'ait pas été systématiquement étudié, il est recommandé que le traitement de ces patients soit initié à l'aide de doses de 2,5 mg. Le dosage chez les enfants n'a pas été suffisamment étudié.

Les taux sanguins de la midodrine et du desglymidodrine étaient similaires lors de la comparaison des niveaux chez les patients de 65 ans ou plus par rapport à 65 ans et en comparant les hommes par rapport aux femmes suggérant que les modifications de dose pour ces groupes ne sont pas nécessaires.

Comment fourni

Comprimés de 2,5 mg 5 mg et 10 mg pour l'administration orale. The 2.5-mg tablet is white round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 2.5 below the score and 003 on the other side. The 5-mg tablet is orange round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 5 below the score and 004 on the other side. The 10-mg is blue round and biplanar with a bevelled edge and is scored on one side with RPC above and 10 below the score and 007 on the other side.

Comprimés de 2,5 milligrammes (bouteille de 100) : Shire Us ne commercialise plus ce produit

Comprimés de 5,0 milligrammes (bouteille de 100): Shire Us ne commercialise plus ce produit

Comprimés de 10 milligrammes (bouteille de 100): Shire Us ne commercialise plus ce produit

Stocker à 25 ° C (77 ° F)

Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]

À quelle fréquence puis-je utiliser Flonase

Shire US Inc. 300 Shire Way Lexington MA 02421 USA. Révisé: janvier 2017

Effets secondaires for Proamatine

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les essais contrôlés étaient le décubitus dorsal et l'hypertension assise; paresthésie et prurit principalement du cuir chevelu; chair de poule; frissons; envie urinaire; Rétention urinaire et fréquence urinaire.

La fréquence de ces événements dans un essai contrôlé par placebo de 3 semaines est indiquée dans le tableau suivant:

Événements indésirables

Des réactions indésirables moins fréquentes étaient des maux de tête; sentiment de pression / plénitude dans la tête; Vasodilatation / visage de rinçage; confusion / anomalie de la pensée; bouche sèche; nervosité / anxiété et éruption cutanée. D'autres réactions indésirables qui se sont produites étaient rarement était un défaut de champ visuel; vertiges; Hyperesthésie cutanée; insomnie; somnolence; érythème multiforme; chancer endolori; peau sèche; dysurie; miction altérée; asthénie; mal au dos; pyrose; nausée; détresse gastro-intestinale; flatulences et crampes de jambe.

La réaction indésirable la plus potentiellement grave associée Proamatine® La thérapie est une hypertension en décubitre. Les sentiments de Paresthésie Piloerection et de frissons sont des réactions pilomoteurs associées à l'action de la midodrine sur les récepteurs alpha-adrénergiques des follicules pileux. Les sentiments de rétention et de fréquence de l'urgence urinaire sont associés à l'action de la midodrine sur les récepteurs alpha du cou de la vessie.

Interactions médicamenteuses for Proamatine

Lorsqu'il est administré en même temps que les glycosides cardiaques ProAmatine® peuvent améliorer ou précipiter la bradycardie A.V. bloc ou arythmie.

Le risque d'hypertension augmente avec l'administration concomitante de médicaments qui augmentent la pression artérielle (la phényléphrine pseudoéphédrine éphédrine dihydroergotamine hormones thyroïdiennes ou Droxidopa). Évitez l'utilisation concomitante de médicaments qui augmentent la pression artérielle. Si l'utilisation concomitante ne peut pas être évité de surveiller de près la pression artérielle.

Évitez l'utilisation d'inhibiteurs de MAO ou de linezolide avec la midodrine.

Proamatine® has been used in patients concomitantly treated with salt-retaining steroid therapy (i.e. fludrocortisone acetate) with or without salt supplementation. The potential for supine hypertension should be carefully monitored in these patients and may be minimized by either reducing the dose of fludrocortisone acetate or decreasing the salt intake prior to initiation of treatment with Proamatine® . Alpha-adrenergic blocking agents such as prazosin terazosin and doxazosin can antagonize the effects of Proamatine® .

Potentiel d'interaction médicamenteuse

Il semble possible, bien qu'il n'y ait aucune preuve expérimentale à l'appui que la clairière rénale élevée de la desyglymidodrine (une base) est due à la sécrétion tubulaire active par le système sécrétant de base également responsable de la sécrétion de médicaments tels que la metformine cimétidine ranitidine procainamide triamterène flécainide et quinidine. Ainsi, il peut y avoir un potentiel d'interactions médicamenteuses avec ces médicaments.

Avertissements pour la proamatine

Hypertension couchée: La réaction indésirable la plus potentiellement grave associée à la thérapie ProAmatine® est une élévation marquée de la pression artérielle en décubitus dorsale (hypertension couchée). Une pression systolique d'environ 200 mmHg a été observée globale chez environ 13,4% des patients ayant reçu 10 mg de proamatine®. Des élévations systolique de ce degré étaient plus susceptibles d'être observées chez les patients présentant des pressions sanguines systoliques pré-traitement relativement élevées (moyenne 170 mmHg). Il n'y a aucune expérience chez les patients présentant une pression systolique en décubitre initiale supérieure à 180 mmHg car ces patients ont été exclus des essais cliniques. L'utilisation de ProAmatine® chez ces patients n'est pas recommandée. La pression artérielle assise a également été élevée par le traitement ProAmatine®. Il est essentiel de surveiller les pressions sanguines en décubitus dorsales chez les patients entretenus sur ProAmatine®. L'hypertension non contrôlée augmente le risque d'événements cardiovasculaires, en particulier les AVC.

Précautions pour la proamatine

Général

Le potentiel d'hypertension en décubitre et assis doit être évalué au début de la thérapie ProAmatine®. L'hypertension couchée peut souvent être contrôlée en empêchant le patient de devenir entièrement en décubitus dorsal, c'est-à-dire dormir avec la tête du lit surélevée. Le patient doit être averti de signaler immédiatement les symptômes de l'hypertension en décubitus dorsal. Les symptômes peuvent inclure la sensibilisation cardiaque qui frappe dans la vision floue des maux de tête des oreilles, etc. Le patient doit être invité à interrompre le médicament immédiatement si l'hypertension couchée persiste.

La pression artérielle doit être surveillée soigneusement lorsque la proamatine® est utilisée en même temps que d'autres agents qui provoquent une vasoconstriction tels que la phényléphrine éphédrine dihydroergotamine phénylpropanolamine ou la pseudoéphédrine.

Un léger ralentissement de la fréquence cardiaque peut se produire après l'administration de ProAmatine® principalement en raison d'un réflexe vagal. La prudence doit être exercée lorsque la proamatine® est utilisée en concomitance avec les glycosides cardiaques (tels que les digitalis) agents psychopharmacologiques bêta-bloquants ou autres agents qui réduisent directement ou indirectement la fréquence cardiaque. Les patients qui éprouvent des signes ou des symptômes suggérant une bradycardie (ralentissement du pouls ont augmenté la sensibilisation cardiaque à la syncope des étourdissements) doit être conseillé de cesser ProAmatine® et doit être réévalué.

Proamatine® should be used cautiously in patients with urinary retention problems as desglymidodrine acts on the alpha-adrenergic receptors of the bladder neck.

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Proamatine® should be used with caution in orthostatic hypotensive patients who are also diabetic as well as those with a history of visual problems who are also taking fludrocortisone acetate which is known to cause an increase in intraocular pressure and glaucome .

Proamatine® use has not been studied in patients with renal impairment. Because desglymidodrine is eliminated via the kidneys and higher blood levels would be expected in such patients Proamatine® should be used with caution in patients with renal impairment with a starting dose of 2.5 mg (see Posologie et administration ). La fonction rénale doit être évaluée avant l'utilisation initiale de ProAmatine®.

Proamatine® use has not been studied in patients with hepatic impairment. Proamatine® should be used with caution in patients with hepatic impairment as the liver has a role in the metabolism of midodrine.

Tests de laboratoire

Étant donné que la desglymidodrine est éliminée par les reins et que le foie a un rôle dans son métabolisme que l'évaluation du patient devrait inclure l'évaluation de la fonction rénale et hépatique avant de lancer un traitement et par la suite le cas échéant.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études à long terme ont été menées chez le rat et les souris à dosages 3 à 4 fois la dose humaine quotidienne maximale recommandée sur une base de mg / m² sans indication d'effets cancérigènes liés à la proamatine®. Des études sur le potentiel mutagène de la proamatine® n'ont révélé aucune preuve de mutagénicité. À part le dominant Le test mortel chez les souris mâles où aucune altération de la fertilité n'a été observée, il n'y a eu aucune étude sur les effets de la proamatine® sur la fertilité.

Grossesse

Grossesse Category C

Proamatine® increased the rate of embryo resorption reduced fetal body weight in rats and rabbits and decreased fetal survival in rabbits when given in doses 13 (rat) and 7 (rabbit) times the maximum human dose based on body surface area (mg/m²). There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Proamatine® should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. No teratogenic effects have been observed in studies in rats and rabbits.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque ProAmatine® est administré à une femme infirmière.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour la proamatine

Les symptômes de surdose pourraient inclure la piloerection de l'hypertension (majouilleur) une sensation de froideur et de rétention urinaire. Il y a 2 cas de surdosage signalés avec Proamatine® tous deux chez les jeunes hommes. Un patient ingéré dans les chutes de Proamatine® 250 mg a subi une pression artérielle systolique supérieure à 200 mmHg a été traitée avec une injection IV de 20 mg de pantolamine et a été libérée le même soir sans aucune plainte. L'autre patient a ingéré 205 mg de proamatine® (41 comprimés de 5 mg) et a été trouvé léthargique et incapable de parler sans réponse à la voix mais réactif à des stimuli douloureux hypertendus et bradycardiques. Un lavage gastrique a été réalisé et le patient s'est complètement rétabli le lendemain sans séquelles.

Les doses uniques qui seraient associées à des symptômes de surdosage ou qui seraient potentiellement mortelles sont inconnues. Le LD50 oral est d'environ 30 à 50 mg / kg chez le rat 675 mg / kg chez la souris et 125 à 160 mg / kg chez les chiens.

La desglymidodrine est dialysable.

Le traitement général recommandé basé sur la pharmacologie du médicament comprend des vomissements induits et de l'administration de médicaments alpha-sympatholytiques (par exemple la phentolamine).

Contre-indications pour la proamatine

Proamatine® is contraindicated in patients with severe organic heart disease acute renal disease urinary retention pheochromocytoma or thyrotoxicosis. Proamatine® should not be used in patients with persistent and excessive supine hypertension.

Pharmacologie clinique for Proamatine

Mécanisme d'action

Proamatine® forms an active metabolite desglymidodrine that is an alpha1-agonist and exerts its actions via activation of the alpha-adrenergic receptors of the arteriolar and venous vasculature producing an increase in vascular tone and elevation of blood pressure. Desglymidodrine does not stimulate cardiac beta-adrenergic receptors. Desglymidodrine diffuses poorly across the blood-brain barrier and is therefore not associated with effects on the central nervous system.

L'administration de ProAmatine® entraîne une augmentation de la tension artérielle systolique et diastolique en décubitus dorsal chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique de diverses étiologies. La pression artérielle systolique debout est élevée d'environ 15 à 30 mmHg à 1 heure après une dose de 10 mg de midodrine avec un certain effet persistant pendant 2 à 3 heures. ProAmatine® n'a aucun effet cliniquement significatif sur les taux de pouls debout ou couchés chez les patients atteints de défaillance autonome.

Pharmacocinétique

Proamatine® is a prodrug i.e. the therapeutic effect of orally administered midodrine is due to the major metabolite desglymidodrine formed by deglycination of midodrine. After oral administration Proamatine® is rapidly absorbed. The plasma levels of the prodrug peak after about half an hour and decline with a half-life of approximately 25 minutes while the metabolite reaches peak blood concentrations about 1 to 2 hours after a dose of midodrine and has a half-life of about 3 to 4 hours. The absolute bioavailability of midodrine (measured as desglymidodrine) is 93%. The bioavailability of desglymidodrine is not affected by food. Approximately the same amount of desglymidodrine is formed after intravenous and oral administration of midodrine. Neither midodrine nor desglymidodrine is bound to plasma proteins to any significant extent.

Métabolisme et excrétion

Des études métaboliques approfondies n'ont pas été menées, mais il semble que laglycination de la midodrine à la desglymidodrine se déroule dans de nombreux tissus et que les deux composés sont métabolisés en partie par le foie. Ni la midodrine ni la desglymidodrine ne sont un substrat pour la monoamine oxydase. L'élimination rénale de la midodrine est insignifiante. La clairance rénale de la desglymidodrine est de l'ordre de 385 ml / minute, la plupart environ 80% par sécrétion rénale active. Le mécanisme réel de sécrétion active n'a pas été étudié, mais il est possible qu'il se produise par la voie sécrétant de la base responsable de la sécrétion de plusieurs autres médicaments qui sont des bases (voir aussi Potentiel de Interactions médicamenteuses ).

Études cliniques

Midodrine has been studied in 3 principal controlled trials one of 3-weeks duration and 2 of 1 to 2 days duration. All studies were randomized double-blind and parallel-design trials in patients with orthostatic hypotension of any etiology and supine-to-standing fall of systolic blood pressure of at least 15 mmHg accompanied by at least moderate vertiges/lightheadedness. Patients with pre-existing sustained supine hypertension above 180/110 mmHg were routinely excluded. In a 3-week study in 170 patients most previously untreated with midodrine the midodrine-treated patients (10 mg t.i.d. with the last dose not later than 6 P.M.) had significantly higher (by about 20 mmHg) 1-minute standing systolic pressure 1 hour after dosing (blood pressures were not measured at other times) for all 3 weeks. After week 1 midodrine-treated patients had small improvements in vertiges/lightheadedness/unsteadiness scores and global evaluations but these effects were made difficult to interpret by a high early drop-out rate (about 25% vs 5% on placebo). Supine and sitting blood pressure rose 16/8 and 20/10 mmHg respectively on average.

Dans une étude de 2 jours après des répondeurs midodrine connus de Midodrine ouverts, a reçu Midodrine 10 mg ou un placebo à 0 3 et 6 heures. Les pressions sanguines systolique d'une minute ont augmenté 1 heure après chaque dose d'environ 15 mmHg et 3 heures après chaque dose d'environ 12 mmHg; Les pressions permanentes de 3 minutes ont également augmenté à 1 mais pas 3 heures après le dosage. Il y a eu des augmentations de temps debout par intermittence 1 heure après le dosage mais pas à 3 heures.

Dans un essai dose-réponse à 1 jour, des doses uniques de 0 2,5 10 et 20 mg de midodrine ont été données à 25 patients. Les doses de 10 et 20 mg ont produit une augmentation de la pression systolique debout d'une minute d'environ 30 mmHg à 1 heure; L'augmentation a été maintenue en partie pendant 2 heures après 10 mg et 4 heures après 20 mg. La pression systolique en décubitre était ≥ 200 mmHg chez 22% des patients sur 10 mg et 45% des patients sur 20 mg; Des pressions élevées ont souvent duré 6 heures ou plus.

Populations spéciales

Une étude avec 16 patients subissant une hémodialyse a démontré que la proamatine® est éliminée par dialyse.

Informations sur les patients pour la proamatine

Les patients doivent être informés que certains agents des produits en vente libre tels que les remèdes à froid et les aides à l'alimentation peuvent augmenter la pression artérielle et doivent donc être utilisés avec prudence avec ProAmatine® car ils peuvent améliorer ou potentialiser les effets de presseur de ProAmatine® (voir Interactions médicamenteuses ). Patients should also be made aware of the possibility of supine hypertension. They should be told to avoid taking their dose if they are to be supine for any length of time i.e. they should take their last daily dose of Proamatine® 3 to 4 hours before bedtime to minimize nighttime supine hypertension.