Réopronner

Description de la réopro

ABCIXIMAB REOPRO® est le fragment Fab de l'anticorps monoclonal chimérique de la murine humaine 7E3. L'abciximab se lie au récepteur de la glycoprotéine (GP) IIB / IIIA des plaquettes humaines et inhibe l'agrégation plaquettaire. L'abciximab se lie également à la vitronectine (α _v β ₃ ) Récepteur trouvé sur les plaquettes et les cellules musculaires endothéliales et lisses de la paroi des vaisseaux.

L'anticorps chimérique 7E3 est produit par perfusion continue dans la culture cellulaire des mammifères. Le fragment Fab 47615 Dalton est purifié à partir du surnageant de la culture cellulaire par une série d'étapes impliquant une digestion spécifique d'inactivation virale et d'élimination avec la chromatographie en papaïne et en colonne.

Reopro® est une solution claire incolore stérile non pyrogénique pour l'utilisation intraveineuse (IV). Chaque flacon à usage unique contient 2 mg / ml d'Abciximab dans une solution tamponnée (pH 7,2) de 0,01 M de phosphate de sodium 0,15 M de chlorure de sodium et 0,001% de polysorbate 80 dans l'eau pour l'injection. Aucun conservateur n'est ajouté.

Utilisations pour la réopro

Réopronner ^® (Abciximab) est indiqué comme un complément à une intervention coronaire percutanée pour la prévention des complications ischémiques cardiaques:

• chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée.
• Chez les patients atteints d'angine de poitrine instable, ne répondant pas au traitement médical conventionnel lorsque l'intervention coronarienne percutanée est planifiée dans les 24 heures.

Réopronner ^® L'utilisation chez les patients ne subit pas d'intervention coronarienne percutanée n'a pas été étudiée.

Réopronner ^® est destiné à être utilisé avec de l'acide acétylsalicylique et de l'héparine et n'a été étudié que dans ce contexte.

Gériatrie (> 65 ans)

Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Populations spéciales Gériatrie

Pédiatrie ( <18 Years Of Age)

Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Populations spéciales pédiatriques

Dosage pour la réopro

Considérations de dosage

• La sécurité et l'efficacité de la réopro ^® (Abciximab) n'ont été étudiés qu'avec l'administration concomitante de l'héparine et de l'acide acétylsalicylique.
• L'acide acétylsalicylique doit être administré par voie orale à une dose quotidienne de 300 à 325 mg.
• Pour les directives d'anticoagulation de l'héparine, voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Précautions de saignement Héparine.
• Chez les patients atteints de PTCAS échoué, la perfusion continue de la réopro ^® devrait être arrêté car il n'y a aucune preuve de réopro ^® Efficacité dans ce contexte.
• En cas de saignement grave qui ne peut être contrôlé par la réopro ^® et l'héparine doit être interrompue immédiatement (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Restauration de la fonction plaquettaire ).

Réglage de la dose et de la dose recommandée

Adultes

La dose recommandée de réopro ^® est un bolus intraveineux de 0,25 mg / kg suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 0,125 μg / kg / min (à un maximum de 10 μg / min).

Pour la stabilisation des patients d'angine instable, la dose de bolus suivie de la perfusion doit être lancée jusqu'à 24 heures avant l'intervention possible.

Pour la prévention des complications cardiaques ischémiques chez les patients subissant une ICP et qui ne reçoivent pas actuellement de réopro ^® Perfusion Le bolus doit être administré 10 à 60 minutes avant l'intervention suivi de la perfusion pendant douze (12) heures.

Administration

1. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules avant l'administration. Préparations de réopro ^® contenant des particules visiblement opaques ne doit pas être utilisée.
2. Des réactions d'hypersensibilité doivent être prévues chaque fois que des solutions protéiques telles que la réopro ^® sont administrés. Épinéphrine dopamine Les antihistaminiques et les corticostéroïdes théophylline devraient être disponibles pour une utilisation immédiate. Si les symptômes d'une réaction allergique ou d'une anaphylaxie apparaissent, la perfusion doit être arrêtée et un traitement approprié dispensé.
3. Comme pour tous les produits de médicament parentéraux, les procédures aseptiques doivent être utilisées pendant l'administration de la réopro ^® .
4. Retirer le montant nécessaire de la réopro ^® pour l'injection de bolus dans une seringue. Filtrez l'injection de bolus à l'aide d'un filtre stérile non pyrogène non pyrogène de 0,2 ou 0,22 μm.
5. Retirer le montant nécessaire de la réopro ^® Pour la perfusion continue en une seringue. Injecter dans un récipient approprié de solution saline stérile à 0,9% ou 5% de dextrose et infuser au taux calculé via une pompe à perfusion continue. La perfusion continue doit être filtrée soit lors du mélange en utilisant un filtre de seringue stérile non pyrogène non pyrogénique de 0,2 ou 0,22 μm, soit sur l'administration en utilisant un filtre stérile non pyrogénique stérile non pyrogénique en ligne de 0,2 ou 0,22 μm.
6. Jeter la partie inutilisée à la fin de la perfusion.
7. Bien que les incompatibilités n'aient pas été observées avec des liquides de perfusion intraveineux ou des médicaments cardiovasculaires couramment utilisés, il est recommandé de se réopter ^® être administré dans une ligne intraveineuse séparée chaque fois que possible et non mélangée avec d'autres médicaments.
8. Aucune incompatibilité n'a été observée avec des bouteilles en verre ou des sacs de chlorure de polyvinyle et des ensembles d'administration.

Comment fourni

Dosage Forms Composition And Packaging

Réopronner ^® (AbcixiMab) est disponible en solution pour l'injection intraveineuse et fourni dans un flacon de 5 ml (10 mg) dans des paquets de flacons uniques. Le bouchon du flacon est exempt de latex en caoutchouc naturel.

Chaque ML contient 2 mg d'abciximab dans une solution tamponnée (pH 7,2) de 0,01 M de phosphate de sodium 0,15 M de chlorure de sodium et 0,001% de polysorbate 80. Aucun conservateur n'est ajouté.

Stockage et stabilité

Les flacons doivent être stockés à 2 à 8 ° C (36 à 46 ° F). Ne congelez pas. Ne secouez pas. N'utilisez pas au-delà de la date d'expiration. Jeter toute partie inutilisée laissée dans le flacon.

Drogue

Nom propre ^® )

Nom chimique: abciximab

Masse moléculaire: 47615 daltons

Propriétés physicochimiques: Récopro ^® est une solution claire incolore stérile non pyrogénique pour l'utilisation intraveineuse (IV).

Caractéristiques du produit

Réopronner ^® (AbcixiMab) est un fragment Fab chimérique qui se lie à la glycoprotéine plaquette IIB / IIIA. L'abciximab est généré par le clivage de la papaïne de l'anticorps monoclonal chimérique intact 7e3 comprenant des régions variables de liaison à l'antigène de l'anticorps monoclonal murin 7e3 et des régions constantes des IgG humaines _1K .

Références

10. Coller BS Folts JD Scudder Le Smith Sr. Effet antithrombotique d'un anticorps monoclonal contre le récepteur de la glycoprotéine IIB / IIIA plaquettaire dans un modèle animal expérimental. Sang 1986; 68: 783-786.

11. Coller BS Folts Jd Smith Sr Scudder Le Jordan R. Abolition de en vain Formation du thrombus plaquettaire chez les primates avec des anticorps monoclonaux vers le récepteur plaquettaire GPIIB / IIIA. Circuire 1989; 80: 1766-1773.

12. Sherman Ct Litvock f Grundfest W Lee M Hickey a chaux a kass r Blanche C Matloff J Morgenstern L Ganz W Swan HJC Forrester J. Angioscopie coronaire chez les patients atteints d'angine de pecteur instable. N Eng J avec 1986; 315: 913-919.

Préparé par Janssen Inc. Toronto Ontario M3C 1L9. Révisé: juin 2019

Effets secondaires for Réopronner

Aperçu de la réaction des médicaments défavorables

Saignement

Saignement was classified as major or minor by the criteria of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) study group. Majeur bleeding events were defined as either an intracranial hemorrhage or decrease in hémoglobine supérieur à 5 g / dl. Les événements de saignement mineurs comprenaient une hématurie brute spontanée ou une hématemèse ou une perte de sang observée avec une hémoglobine diminuant de plus de 3 g / dL ou avec une diminution de l'hémoglobine d'au moins 4 g / dL sans perte de sang observée.

Dans l'essai épique dans lequel un régime de dose standard d'héparine standard non ajusté non ajusté a été utilisé la complication la plus courante pendant la réopro ^® (Abciximab) La thérapie saignait pendant les 36 premières heures. Les incidents de saignement des saignements majeurs et de transfusion de produits sanguins ont été approximativement doublés. Environ 70% de la réopro ^® -Les patients traités avec des saignements majeurs ont des saignements sur le site d'accès artériel dans l'aine. Réopronner ^® -Les patients traités ont également eu une incidence plus élevée d'événements de saignement majeurs à partir de sites rétropéritonéaux génito-urinaires gastro-intestinaux et d'autres sites.

Effets secondaires d'Implanon et de Nexplanon

Dans un essai clinique ultérieur Epilog utilisant l'héparine et la réopro ^® Dossing Dossing Sheat Repose and Arterial Access Site Lignes directrices décrites sous Avertissements et PRÉCAUTIONS L'incidence des saignements majeurs chez les patients traités par réopro ^® et l'héparine à faible dose ajustée en poids (NULL,8%) n'était pas significativement différente des patients recevant un placebo (NULL,1%) et il n'y a pas eu d'augmentation significative de l'incidence de l'hémorragie intracrânienne. La réduction des saignements observée dans l'essai EPILOG a été réalisée sans perte d'efficacité.

Les taux de saignements majeurs de saignement mineur et les événements de saignement nécessitant des transfusions dans les essais de capture et d'épilog épiques sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Saignement non-CABG dans l'épilog épique et essai de capture Nombre de patients avec des saignements (%)

Bien que les données soient limitées ^® Le traitement n'était pas associé à un excès de saignement majeur chez les patients qui ont subi une chirurgie du CABG. Certains patients présentant des temps de saignement prolongés ont reçu des transfusions plaquettaires pour corriger le temps de saignement avant la chirurgie. (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Restauration de la fonction plaquettaire ).

L'incidence totale de l'hémorragie intracrânienne et de l'AVC non hémorragique dans les trois essais était similaire 7/2225 (NULL,31%) pour les patients placebo et 10/3112 (NULL,32%) pour la réopro ^® -Polis traités. L'incidence de l'hémorragie intracrânienne était de 0,13% chez les patients placebo et 0,19% en réopro ^® patients.

Hémorragie pulmonaire avec résultat mortel après l'administration de réopro ^® a été signalé. Dans de nombreux cas, les patients ont reçu au moins deux médicaments co-suspects ou concomitants tels que l'héparine ou l'aspirine. Bien que les résultats de la plupart des cas n'étaient pas fournis environ 2/3 ont eu des résultats mortels. Sur la base des données d'exposition, le taux de déclaration de l'hémorragie pulmonaire est inférieur à 1 rapport de cas pour 10000 patients (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Hémorragie pulmonaire ).

Thrombocytopénie

Dans les essais cliniques, les patients traités par réopro ^® étaient plus susceptibles que les patients traités par placebo à ressentir une diminution du nombre de plaquettes. Les taux globaux de thrombocytopénie (nombre de plaquettes <100000 cells/μL) in the ÉPIQUE ÉPILOGUE et CAPTURER trials were 0.5% for placebo-treated patients et 2.9% for patients receiving Réopronner ^® Bolus plus perfusion. L'incidence de la thrombocytopénie était la plus faible dans l'essai EPILOG (placebo: 1,5%; RÉOPRO ^® et l'héparine ajustée en poids à dose standard: 2,6%; Réopronner ^® et l'héparine ajustée en poids à faible dose: 2,5%). Les taux les plus bas de transfusions plaquettaires en réopro ^® -Les patients traités ont également été observés dans l'essai EPILOG (placebo: 1,1%; Réopro ^® et l'héparine ajustée en poids à dose standard: 1,6%; Réopronner ^® et l'héparine ajustée en poids à faible dose: 0,9%).

Dans une étude de registre de réadministration des patients recevant une deuxième exposition ou une exposition ultérieure à la réopro ^® (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Réadministration ) L'incidence de tout degré de thrombocytopénie était de 5% avec une incidence de thrombocytopénie profonde de 2% ( <20000 cell/μL). Factors associated with an increased risk of thrombocytopenia were a history of thrombocytopenia on previous Réopronner ^® La réadministration de l'exposition dans les 30 jours et un test HACA positif avant la réadministration.

Parmi 14 patients qui avaient une thrombocytopénie associée à une exposition préalable à la réopro ^® 7 (50%) avaient une thrombocytopénie récurrente. Chez 130 patients avec un intervalle de réadministration de 30 jours ou moins 25 (19%) ont développé une thrombocytopénie. Une thrombocytopénie sévère s'est produite chez 19 de ces patients. Parmi les 71 patients qui avaient un essai HACA positif au départ 11 (15%) ont développé une thrombocytopénie 7 dont un étaient graves.

Anticorps antichimérique humain (HACA)

L'anticorps antichimérique humain (HACA) peut apparaître en réponse à l'administration de la réopro ^® . Dans l'épic ^® -Polis traités. Il n'y avait pas d'excès d'hypersensibilité ou de réactions allergiques liées à la réopro ^® traitement par rapport au traitement placebo. Voir aussi Avertissements et PRÉCAUTIONS Réactions d'hypersensibilité.

Dans une étude de la réadministration de la réopro ^® aux patients (voir PRÉCAUTIONS : Réadministration ) Le taux global de positivité de HACA avant la réadministration était de 6% et a augmenté la radiété post-radiation à 27%. Parmi les 36 sujets recevant une quatrième ou plus ^® Des tests positifs de HACA ont été observés après la réadministration chez 16 sujets (44%). Il n'y a eu aucun rapport de réactions allergiques graves ou d'anaphylaxie. Le statut positif HACA était associé à un risque accru de thrombocytopénie (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Thrombocytopénie ).

Les données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats des tests ont été considérés comme positifs pour les anticorps pour se réopter ^® en utilisant un test ELISA et dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment le moment de la gestion des échantillons des médicaments concomitants de collecte d'échantillons et des maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps pour se compromettre ^® L'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.

Essais cliniques réactions aux médicaments indésirables

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très spécifiques, les taux de réaction indésirable observés dans les essais cliniques peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique et ne doivent pas être comparés aux taux des essais cliniques d'un autre médicament. Les informations indésirables en réaction médicamenteuse des essais cliniques sont utiles pour identifier les événements indésirables liés au médicament et pour approximer les taux.

Le tableau 2 ci-dessous montre les effets indésirables des médicaments autres que le saignement hémorragique intracrânienne et la thrombocytopénie des essais combinés épiques épiques et de capture qui se sont produits chez ≥ 1% des patients dans soit la réopro ^® ou bras de traitement placebo.

Tableau 2: Réactions indésirables des médicaments chez les patients traités dans les essais épiques de l'épilog et de capture

Essai clinique moins courant réactions indésirables <1%)

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Réaction du site d'injection

Troubles du système immunitaire: Réactions allergiques

Réactions indésirables post-commerciales

Les cas d'anaphylaxie parfois mortels ont été très rarement observés et rapportés après la commercialisation de la réopro ^® . L'hémorragie gastro-intestinale a également été très rarement signalée après la commercialisation de la réopro ^® . Les cas de saignement mortel ont été rarement signalés après la commercialisation de la réopro ^® (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Saignement Événements ).

Interactions médicamenteuses for Réopronner

Études d'interaction médicamenteuses formelles avec la réopro ^® n'ont pas été menés. Réopronner ^® a été administré à des patients atteints de maladies cardiaques ischémiques traitées en concomitance avec un large éventail de médicaments utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde et de l'hypertension. Ces médicaments ont inclus des bloqueurs de récepteurs bêta-adrénergiques de la warfarine aux antagonistes des canaux calciques inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine inhibiteurs intraveineux et oraux et de l'acide acétylsalicylique. Héparine Autres anticoagulants Les thrombolytiques et les agents antiplaquettaires sont associés à une augmentation des saignements. Parce que REOPRO ^® inhibe la prudence de l'agrégation plaquettaire doit être utilisée lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments affectant l'hémostase.

Les patients atteints de titres HACA peuvent avoir des réactions allergiques ou d'hypersensibilité lorsqu'ils sont traités avec d'autres anticorps monoclonaux diagnostiques ou thérapeutiques.

En raison de la préoccupation concernant les effets synergiques observés sur la réopro du saignement ^® La thérapie doit être utilisée judicieusement chez les patients qui ont reçu une thérapie thrombolytique systémique. L'essai Gusto V a randomisé les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde au traitement par réopro combiné ^® et la réplosion à demi-dose ou la réplosion à dose complète seule (7). Dans cet essai, l'incidence de saignements non intracrâniens modérés ou sévères a augmenté chez les patients recevant une réopro ^® et la réplosion à demi-dose par rapport à celles recevant une réplase seule (NULL,6% contre 2,3% respectivement). Cette augmentation a été plus prononcée chez les patients de plus de 75 ans. Également noté dans ce groupe d'âge mais pas dans d'autres groupes d'âge était une tendance à une incidence accrue d'hémorragie intracrânienne chez les patients recevant une réopro ^® et la réploit à demi-dose par rapport à celles recevant la reteplase seule.

Si une intervention urgente est nécessaire pour les symptômes réfractaires, il est recommandé de PTCA en utilisant la réopro ^® être tenté d'abord pour récupérer la situation. Si la PTCA et toute autre procédure appropriée échouent et si l'apparence angiographique suggère que l'étiologie est due à une considération de thrombose peut être accordée à l'administration d'une thérapie thrombolytique complémentaire par voie intracoronaire. Avant les interventions chirurgicales, le temps de saignement doit être déterminé par la méthode du lierre et doit être de 12 minutes ou moins (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Restauration de la fonction plaquettaire ).

Références

7. Données sur le fichier.

Avertissements pour la réopro

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour la réopro

Général

Exigence pour les installations spécialisées

Réopronner ^® (ABCIXIMAB) ne doit être administré que conjointement avec des soins médicaux et infirmiers spécialisés. De plus, il doit y avoir la disponibilité des tests de laboratoire de fonctions d'hématologie et d'installations pour l'administration de produits sanguins.

Carcinogenèse et mutagenèse

In vitro et en vain Les études de mutagénicité n'ont démontré aucun effet mutagène. Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène. Voir Toxicologie section.

Hématologique

Utilisation d'anticoagulants thrombolytiques et d'autres agents antiplaquettaires

Parce que REOPRO ^® inhibe la prudence de l'agrégation plaquettaire doit être utilisée lorsqu'elle est utilisée avec d'autres médicaments affectant l'hémostase tels que les anticoagulants oraux de l'héparine tels que les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens de la warfarine et les agents antiplatelet autres que l'acide acétylsalicylique dipyridamole ou les désextrans à faible teneur moléculaire.

Réopronner ^® a le potentiel d'augmenter le risque de saignement, en particulier en présence d'une anticoagulation excessive, par ex. de l'héparine ou de la thrombolytique. Des cas de saignement mortel ont été signalés (voir Effets indésirables Saignement ).

Les risques des saignements majeurs dus à la réopro ^® La thérapie est augmentée chez les patients recevant des thrombolytiques et doit être pesée avec les avantages prévus.

Si des saignements graves se produisent qui ne sont pas contrôlables avec la pression de la perfusion de réopro ^® et any concomitant heparin should be stopped.

Précautions de saignement

Les résultats de l'essai clinique EPILOG montrent que les saignements peuvent être réduits au niveau du placebo par l'utilisation de schémas d'hémine à faible dose ajustés en poids ^® dose de perfusion.

Avant la perfusion de réopro ^® Nombre de plaquettes Le temps de coagulation activé par la prothrombine (ACT) et le temps de thromboplastine partiel activé (APTT) doivent être mesurés pour identifier les anomalies hémostatiques préexistantes.

Héparine ajustée en poids à faible dose

1. Intervention coronarienne percutanée (PCI)

Héparine Bol Pre-PTCA

Si l'acte d'un patient est inférieur à 200 secondes avant le début de la procédure PTCA, un bolus initial d'héparine doit être donné lors de l'accès artériel en fonction de l'algorithme suivant:

ACT <150 seconds: administer 70 U/kg
ACT 150-199 seconds: administer 50 U/kg

La dose initiale du bolus d'héparine ne doit pas dépasser 7000 U.

L'acte doit être vérifié au moins 2 minutes après le bolus d'héparine. Si l'acte est <200 seconds additional heparin boluses of 20 U/kg may be administered. Should the ACT remain < 200 seconds additional 20 U/kg boluses are to be given until an ACT ≥ 200 seconds is achieved.

Si une situation survient où des doses plus élevées d'héparine sont considérées comme cliniquement nécessaires malgré la possibilité d'un risque de saignement plus élevé, il est recommandé que l'héparine soit soigneusement titrée en utilisant des bolus ajustés en poids et que l'acte cible ne dépasse pas 300 secondes.

Héparine Bol during PTCA

Pendant la procédure PTCA, la loi doit être vérifiée toutes les 30 minutes. Si ACT est <200 seconds additional heparin boluses of 20 U/kg may be administered. Should the ACT remain < 200 seconds additional 20 U/kg boluses may be given until an ACT ≥ 200 seconds is achieved.

L'ACT doit être vérifié avant et au moins 2 minutes après chaque bolus d'héparine.

Héparine Infusion after PTCA

L'arrêt de l'héparine immédiatement après l'achèvement de la procédure avec le retrait de la gaine artérielle dans les 6 heures est fortement recommandé . Chez les patients individuels, en cas de traitement par héparine prolongé après le PTCA ou le retrait ultérieur de la gaine, est utilisé, un taux de perfusion initial de 7 U / kg / h est recommandé (voir les précautions de saignement: élimination de la gaine de l'artère fémorale). En toutes circonstances, l'héparine doit être interrompue au moins 2 heures avant l'élimination de la gaine artérielle.

2. Stabilisation de l'angine de poitrine instable

L'anticoagulation doit être initiée avec l'héparine à un apt cible de 60 à 85 secondes. La perfusion d'héparine doit être maintenue pendant la réopro ^® infusion. Après l'angioplastie, la gestion de l'héparine est décrite ci-dessus sous 1. Intervention coronarienne percutanée.

Site d'accès aux artères fémorales

Réopronner ^® est associé à une augmentation du taux de saignement, en particulier au site d'accès artériel pour le placement de la gaine de l'artère fémorale. Voici des recommandations spécifiques pour l'accès aux soins du site:

Insertion de gaine de l'artère fémorale

• Le cas échéant, place uniquement une gaine artérielle pour un accès vasculaire (éviter le placement de la gaine veineuse)
• Pinciture uniquement la paroi antérieure de l'artère ou de la veine lors de l'établissement d'accès vasculaire
• L'utilisation d'une technique à travers et à travers pour identifier la structure vasculaire est fortement découragé

Tandis que la gaine de l'artère fémorale est en place

• Vérifiez le site d'insertion de la gaine et les impulsions distales des jambes affectées toutes les 15 minutes pendant 1 heure puis toutes les heures pendant 6 heures
• Maintenez le lit complet du lit avec la tête du lit ≤ 30 °
• Maintenir les jambes affectées directement via la méthode de repli de feuille ou la retenue souple
• Médeller pour la douleur au dos / à l'aine si nécessaire
• Éduquer le patient sur les soins post-PTCA via des instructions verbales

Élimination de la gaine de l'artère fémorale

• Héparine should be discontinued at least 2 hours prior to arterial sheath removal
• Vérifiez APTT ou agissez avant l'élimination de la gaine artérielle: ne supprimez pas la gaine à moins que APTT ≤ 50 secondes ou agisse ≤ 175 secondes
• Appliquer la pression sur le site d'accès pendant au moins 30 minutes après le retrait de la gaine à l'aide d'une compression manuelle ou d'un appareil mécanique
• Appliquer un pansement de pression après l'hémostase

Après l'élimination de la gaine de l'artère fémorale

• Vérifiez l'aine pour les saignements / hématome et distal pulses every 15 minutes for the first hour or until stable then hourly
• Continuez le repos complet du lit avec la tête de lit ≤ 30 ° et les jambes affectées droit pendant 6 à 8 heures après le retrait de la gaine de l'artère fémorale 6-8 heures après l'arrêt de la réopro ^® ou 4 heures après l'arrêt de l'héparine selon la première éventualité
• Retirer le pansement de pression avant la déambulation
• Continuez à faire des soignants pour l'inconfort

Gestion de la formation de saignements / hématomes du site d'accès fémoral

En cas de saignement de l'aine avec ou sans formation d'hématome, les procédures suivantes sont recommandées:

• Inférieur à la tête du lit à 0 °
• Appliquer un dispositif de pression manuelle / compression jusqu'à ce que l'hémostase soit atteinte
• Tout hématome doit être mesuré et surveillé pour l'élargissement
• Changer le pansement de pression au besoin
• Si l'héparine est donnée
• Maintenir un accès intraveineux si la gaine a été supprimée

Si le saignement de l'aine continue ou que l'hématome se développe pendant la réopro ^® perfusion malgré les mesures ci-dessus ^® La perfusion doit être immédiatement interrompue et la gaine artérielle supprimée selon les directives énumérées ci-dessus. Après l'élimination de la gaine, l'accès intraveineux doit être maintenu jusqu'à ce que le saignement soit contrôlé.

Sites de saignement potentiels

Une attention particulière doit être accordée à tous les sites de saignement potentiels, notamment les sites d'insertion des sites de ponction artérielle et veineuse des sites d'insertion de cathéter et des sites de ponction des aiguilles.

Saignement rétropéritonéal

Réopronner ^® est associé à un risque accru de saignement rétropéritonéal en association avec la ponction vasculaire fémorale. L'utilisation de gaines veineuses doit être minimisée et seule la paroi antérieure de l'artère ou de la veine doit être perchée lors de l'établissement d'accès vasculaire.

Hémorragie pulmonaire (principalement alvéolaire)

Réopronner ^® a rarement été associé à une hémorragie pulmonaire (principalement alvéolaire) (6). Cela peut présenter tout ou partie des éléments suivants en étroite association avec Reopro ^® Administration: L'hypoxémie alvéolaire s'infiltre sur l'hémoptysie des rayons X thoraciques ou une baisse inexpliquée de l'hémoglobine. Si la réopro confirmée ^® et all anticoagulant et other antiplatelet drugs should immediately be discontinued.

Prophylaxie des saignements gi

Afin de prévenir les saignements gastro-intestinaux spontanés, il est recommandé que les patients soient prétraités avec H ₂ - antagonistes des récepteurs de l'histamine ou antiacides liquides. Les antiémétiques doivent être administrés au besoin pour prévenir les vomissements.

Général Nursing Care

Les perforations artérielles et veineuses inutiles utilisent la routine de routine de cathéters urinaires intubés nasogastriques intubés nasogastriques et les poignets de la pression artérielle automatiques doivent être évités. Lors de l'obtention d'accès intraveineux, des sites non compressibles (par exemple, des veines sous-clavières ou jugulaires) doivent être évitées. Les serrures salines ou d'héparine doivent être envisagées pour le support de sang. Les sites de ponction vasculaire doivent être documentés et surveillés. Un soin doux doit être fourni lors de la suppression des pansements.

Surveillance des patients

Avant l'administration de la réopro ^® Le nombre de plaquettes ACT du temps de prothrombine (PT) et de l'APTT doivent être mesurés pour identifier les anomalies de coagulation préexistantes. Des mesures d'hémoglobine et d'hématocrite doivent être obtenues avant la réopro ^® Administration à 12 heures après la réopro ^® injection de bolus et à nouveau à 24 heures après l'injection de bolus. Douze électrocardiogrammes de plomb (ECG) doivent être obtenus avant l'injection de bolus de réopro ^® et repeated once the patient has returned to the hospital ward from the catheterization laboratory et at 24 hours after the bolus injection of Réopronner ^® . Des signes vitaux (y compris la pression artérielle et le pouls) doivent être obtenus toutes les heures pendant les 4 premières heures suivant la réopro ^® injection de bolus puis à 6 12 18 et 24 heures après la réopro ^® injection de bolus.

Thrombocytopénie

Pour réduire la possibilité de la thrombocytopénie, le nombre de plaquettes doit être surveillé avant le traitement 2 à 4 heures suivant la dose de bolus de réopro ^® à 24 heures et périodiquement pendant 2 semaines. Si un patient subit une diminution des plaquettes aiguë (par exemple une diminution plaquettaire à moins de 100 000 cellules / μL et une diminution d'au moins 25% par rapport à la valeur de prétraitement), des dénombrements plaquettaires supplémentaires doivent être déterminés. Ces dénombrements plaquettaires doivent être dessinés dans trois tubes séparés contenant du citrate d'éthylènediaminetraacétique (EDTA) et de l'héparine respectivement pour exclure la pseudothrombocytopénie due à in vitro interaction anticoagulante. Si la vraie thrombocytopénie est vérifiée ^® doit être immédiatement interrompu et la condition surveillée et traitée de manière appropriée. Un nombre quotidien de plaquettes doit être obtenu jusqu'à ce qu'il revienne à la normale. Si le nombre de plaquettes d'un patient tombe à 60000 cellules / μL d'héparine et de l'acide acétylsalicylique doit être interrompu. Si le nombre de plaquettes d'un patient tombe en dessous de 50000 cellules / μl de plaquettes doit être transfusée.

Dans une étude de registre de la réopro ^® ré-administrer une histoire de thrombocytopénie associée à l'utilisation préalable de la réopro ^® était prédictif d'un risque accru de thrombocytopénie récurrente. La réadministration dans les 30 jours a été associée à une incidence et à une gravité accrues de la thrombocytopénie, tout comme un test d'anticorps anti-chimérique humain positif (HACA) au départ par rapport aux taux observés dans les études avec la première administration.

Restauration de la fonction plaquettaire

Il a été démontré que la transfusion des plaquettes donneurs restaure la fonction plaquettaire après la réopro ^® L'administration dans les études animales et les transfusions de plaquettes de donneurs aléatoires fraîches a été donnée empiriquement pour restaurer la fonction plaquettaire chez l'homme. En cas de saignement grave non contrôlé ou de la nécessité d'une chirurgie, un temps de saignement doit être déterminé. Si le temps de saignement est supérieur à 12 minutes, 10 unités de plaquettes peuvent être données. Réopronner ^® Peut être déplacé des récepteurs plaquettaires endogènes et se lier par la suite aux plaquettes qui ont été transfusées. Néanmoins, une transfusion unique peut être suffisante pour réduire le blocage des récepteurs à 60% à 70% à laquelle la fonction plaquettaire de niveau est restaurée. Des transfusions de plaquettes répétées peuvent être nécessaires pour maintenir le temps de saignement à 12 minutes ou en dessous.

Immunitaire

Réadministration

Administration of Réopronner ^® peut entraîner une formation d'anticorps anti-chimérique humaine (HACA) (voir Effets indésirables ) qui pourrait potentiellement provoquer des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (y compris l'anaphylaxie) la thrombocytopénie ou un avantage diminué lors de la ré-administration de la réopro ^® . Ré-administration de la réopro ^® à 29 patients connus pour être HACA-négatif n'ont conduit à aucun changement de réopro ^® Pharmacocinétique ou pour toute réduction de la puissance antiplaquettaire.

Réadministration of Réopronner ^® aux patients subissant une ICP ont été évalués dans un registre qui comprenait 1342 traitements chez 1286 patients. La plupart des patients recevaient leur deuxième réopro ^® exposition; 15% recevaient la troisième exposition ou une exposition ultérieure. Le taux global de positivité HACA avant la ré-administration était de 6% et augmenté à 27% après l'administration. Il n'y a eu aucun rapport de réactions allergiques graves ou d'anaphylaxie. Une thrombocytopénie a été observée à des taux plus élevés dans l'étude de ré-administration que dans les études de phase 3 de la première administration (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Thrombocytopénie et Effets indésirables : Thrombocytopénie ) suggérant que la ré-administration peut être associée à une incidence accrue et à la gravité de la thrombocytopénie.

Réactions d'hypersensibilité

Les réactions anaphylactiques se sont produites très rarement chez les patients traités par réopro ^® . Les antihistaminiques et les corticostéroïdes d'épinéphrine devraient être disponibles pour une utilisation immédiate en plus de l'équipement de réanimation en cas de réaction d'hypersensibilité. Immédiatement après l'occurrence de l'administration d'anaphylaxie de la réopro ^® doit être arrêté et des mesures de réanimation appropriées doivent être initiées.

Respiratoire

Hémorragie pulmonaire associée à la réopro ^® Utiliser, bien qu'un événement très rare puisse être une complication grave mortelle qui peut être diagnostiquée à tort et entraîner le non-revenu du patient en temps opportun. Les symptômes respiratoires doivent être surveillés de près pour la détection précoce de l'hémorragie pulmonaire grave chez les patients recevant une réopro ^® .

Populations spéciales

Femmes enceintes

Les études de reproduction animale n'ont pas été menées avec Réopro ^® et the effects on fertility in male or female animals are unknown. It is also not known whether Réopronner ^® peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. Réopronner ^® ne doit être donné à une femme enceinte uniquement si elle est clairement nécessaire.

Femmes en soins infirmiers

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lors de la réopro ^® est administré à une femme d'allaitement.

Pédiatrie ( <18 Years Of Age)

Sécurité et efficacité de la réopro ^® Chez les enfants de moins de 18 ans, n'ont pas été établis.

Gériatrie (> 65 ans)

Il y a une expérience clinique insuffisante pour déterminer si les patients âgés de 75 ans ou plus réagissent différemment à la réopro ^® que les patients plus jeunes.

Références

6. Kalra s Bell M. Rihal CS. L'hémorragie alvéolaire comme complication du traitement avec l'abciximab. Poitrine 2001; 120: 126-131.

Informations sur la surdose pour la réopro

Il n'y a eu aucune expérience de surdosage dans les essais cliniques humains.

Contre-indications pour la réopro

Parce que l'abciximab peut augmenter le risque de saignement, l'abciximab est contre-indiqué dans les situations cliniques suivantes:

• Saignement interne actif
• (Dans les six semaines) (dans les six semaines), saignement gastro-intestinal (GI) ou génito-urinaire (GU) de signification clinique.
• Histoire accident cérébral (CVA) dans les deux ans ou CVA avec un déficit neurologique résiduel significatif
• Saignement diathesis
• Administration of oral anticoagulants within seven days unless prothrombin time is ≤ 1.2 times control
• Thrombocytopénie ( <100000 cells/μL)
• Chirurgie ou traumatisme majeure récente (dans les six semaines)
• Néoplasme intracrânien malformation artérioveineuse ou anévrisme
• Hypertension sévère non contrôlée
• Histoire présumée ou documentée de vascularite
• Utilisation de dextrane intraveineux avant PCI ou l'intention de l'utiliser pendant une intervention

L'abciximab est également contre-indiqué chez les patients atteints d'hypersensibilité connue à tout composant de ce produit ou aux protéines murines.

Pharmacologie clinique for Réopronner

Mécanisme d'action

Réopronner ^® (AbcixiMab) est le fragment fabuleux de l'anticorps monoclonal chimérique 7E3. Il se lie sélectivement au récepteur de la glycoprotéine IIB / IIIA (GPIIB / IIIA) situé à la surface des plaquettes humaines. Réopronner ^® inhibe l'agrégation plaquettaire en empêchant la liaison du facteur de fibrinogène von Willebrand et d'autres molécules adhésives aux sites des récepteurs GPIIB / IIIA sur des plaquettes activées. Réopronner ^® se lie également à une affinité similaire à la vitronectine (α _ν β ₃ ) Récepteur trouvé sur les plaquettes et les cellules musculaires endothéliales et lisses de la paroi des vaisseaux. The vitronectin receptor mediates pro-coagulant properties of platelets et proliferative properties of vascular endothelial cells et smooth muscle cells.

Pharmacodynamique

Administration intraveineuse chez l'homme de doses de bolus uniques de réopro ^® de 0,15 mg / kg à 0,30 mg / kg a entraîné un blocage dose-dépendant des récepteurs plaquettaires GPIIB / IIIA et a produit une inhibition dépendante de la fonction plaquettaire tel que mesuré par ex vivant L'agrégation plaquettaire en réponse à l'ADP ou par prolongation du temps de saignement. Aux deux doses les plus élevées (NULL,25 et 0,30 mg / kg) à 2 heures après l'injection, plus de 80% des récepteurs GPIIB / IIIA ont été bloqués et l'agrégation plaquettaire en réponse à 20 μM de l'ADP a été presque aboli. Le temps de saignement médian a augmenté à plus de 30 minutes aux deux doses par rapport à une valeur de base d'environ 5 minutes.

L'administration intraveineuse chez l'homme d'une dose de bolus unique de 0,25 mg / kg suivie d'une perfusion continue de 10 μg / min pendant des périodes de 12 à 96 heures a provoquée une inhibition plaquettaire soutenue de haut grade ( ex vivant L'agrégation plaquettaire en réponse à 5 ou 20 μm d'ADP inférieure à 20% du temps de référence et de saignement supérieur à 30 minutes) pour la durée de la perfusion chez la plupart des patients. Des résultats équivalents ont été obtenus lorsqu'une dose de perfusion ajustée en poids (NULL,125 μg / kg / min à un maximum de 10 μg / min) a été utilisée chez des patients jusqu'à 80 kg. Les résultats chez les patients qui ont reçu le bolus de 0,25 mg / kg suivi d'une perfusion de 5 μg / min pendant 24 heures ont montré une inhibition initiale similaire de l'agrégation plaquettaire mais la réponse n'a pas été maintenue tout au long de la période de perfusion. Après l'arrêt de la fonction plaquettaire de perfusion, il est généralement revenu aux valeurs de base sur une période de 24 à 48 heures.

Pharmacocinétique

Après l'administration intraveineuse de réopro ^® Les concentrations plasmatiques libres ont diminué très rapidement avec une demi-vie initiale de plusieurs minutes et une deuxième demi-vie d'environ 30 minutes. Cette disparition du plasma est probablement liée à une liaison rapide aux récepteurs plaquettaires GPIIB / IIIA (environ 80000 à 100000 récepteurs GPIIB / IIIA à la surface de chaque plaquette).

Après une seule injection de bolus de réopro ^® Les effets inhibiteurs sur la fonction plaquettaire mesurés par l'inhibition de l'agrégation plaquettaire étaient évidents dans les 10 minutes. L'anticorps reste dans la circulation pendant 15 jours ou plus dans un état lié aux plaquettes. Sa disparition suit un cours temporel monoexponentiel.

Administration intraveineuse d'une dose de bolus de 0,25 mg / kg de réopro ^® suivi d'une perfusion continue de 5 ou 10 μg / min pendant des périodes de 12 à 96 heures produites des concentrations plasmatiques totales relativement constantes du premier point de temps mesuré (généralement 2 heures) pour tous les taux de perfusion et durées. Cependant, bien que les concentrations plasmatiques totales résultant de la perfusion de 5 μg / min n'étaient que légèrement inférieures à celles de la perfusion de 10 μg / min, la perfusion de 5 μg / min était inefficace pour inhiber la fonction plaquettaire pendant toute la période de perfusion. À la fin de la période de perfusion, les concentrations plasmatiques ont chuté rapidement pendant environ 6 heures, puis a diminué à un rythme beaucoup plus lent.

Études cliniques

Étudier la démographie et la conception des essais

Tableau 3: Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques en indication spécifique

L'essai épique

L'évaluation de C7E3 pour prévenir l'essai des complications ischémiques (EPIC) était un essai multicentrique de réopro contrôlé par placebo en double aveugle ^® (Abciximab) chez les patients subissant une angioplastie coronaire transluminale percutanée ou une athérectomie (PTCA) (1-3). Dans l'essai épique, 2099 patients âgés de 26 à 83 ans qui étaient à haut risque de fermeture brusque du vaisseau coronarien traité ont été alloués au hasard à l'un des trois traitements: 1) une réopro ^® bolus (NULL,25 mg / kg) suivi d'une réopro ^® perfusion (10 μg / min) pendant douze heures (groupe de perfusion de bolus plus); 2) une réopro ^® bolus (NULL,25 mg / kg) suivi d'une perfusion de placebo (groupe de bolus) OR; 3) un bolus placebo suivi d'une perfusion de placebo (groupe placebo). Les patients à haut risque pendant ou suivant le PTCA ont été définis comme ceux avec une angine d'angine instable ou un infarctus du myocarde à ondes non Q (n = 489) ceux qui ont un infarctus aigu du myocarde à ondes Q dans les douze heures suivant l'apparition des symptômes (n = 66) et ceux qui étaient à haut risque en raison de la morphologie coronaire et / ou des caractéristiques cliniques (n = 1544). Le traitement avec agent d'étude dans chacun des trois bras a été initié 10 à 60 minutes avant le début de la PTCA. Tous les patients ont initialement reçu un bolus d'héparine intraveineux (10000 à 12000 unités) et des bolus allant jusqu'à 3000 unités par la suite pour un maximum de 20000 unités pendant la PTCA. La perfusion d'héparine a été poursuivie pendant douze heures pour maintenir une élévation thérapeutique du temps de thromboplastine partielle activé (APTT 1,5-2,5 fois normal). À moins que l'acide acétylsalicylique contre-indiqué (325 mg) ait été administré par voie orale deux heures avant la procédure prévue, puis une fois par jour.

Le procès EPILOG

Un deuxième essai (évaluation de la PTCA pour améliorer les résultats à long terme par le blocage des récepteurs C7E3 GPIIB / IIIA ou EPILOG) également un essai randomisé à double aveugle sur place de place ^® Dans une large population de patients atteints de PTCA (mais à l'exclusion des patients infarctus du myocarde et d'angine de poitrine instable répondant aux critères épiques à haut risque) (4). Epilog a testé l'hypothèse selon laquelle l'utilisation d'un régime d'hémimenaire à faible dose ajusté en poids a-t-il ajusté ^® La dose de perfusion pourrait réduire considérablement le taux de saignement tout en conservant l'efficacité observée dans l'essai épique. Epilog était un essai de réopro à trois bras de traitement ^® plus l'héparine ajustée en poids de dose standard ¹ Réopronner ^® plus l'héparine ajustée en poids à faible dose ² et placebo plus l'héparine ajustée en poids de dose standard. The Réopronner ^® Le régime de dose était le même que celui utilisé dans l'essai épique, sauf que la dose de perfusion continue était ajustée en poids chez les patients jusqu'à 80 kg ³ . L'amélioration de la gestion du site et du site d'accès ainsi qu'une forte recommandation pour l'élimination précoce des gaines ont également été intégrées à l'essai. Les événements de point d'évaluation primaires de Kaplan-Meier de 30 jours pour chaque groupe de traitement par analyse en intention de traiter de tous les 2792 patients randomisés sont présentés dans le tableau 5. L'essai Epilog a également atteint l'objectif de la baisse du taux de saignement: dans la réopro ^® Traitement les armes Les saignements majeurs ont été réduits au niveau du placebo (voir Effets indésirables : Saignement ).

¹ Bol administration of 100 U/kg weight-adjusted heparin to achieve an activated clotting time (ACT) of ≥ 300 seconds (maximum initial bolus 10000 units).

² Bol administration of 70 U/kg weight-adjusted heparin to achieve an activated clotting time (ACT) of 200 seconds (maximum initial bolus 7000 units).

³ Bol administration of 0.25 mg/kg Réopronner ^® 10 à 60 minutes avant la PTCA immédiatement suivie d'une perfusion de 0,125 μg / kg / min (maximum 10 μg / min) pendant 12 heures.

Résultats de l'étude

L'essai épique

Le critère d'évaluation principal a été l'occurrence de l'un des événements suivants dans les 30 jours suivant la PTCA: infarctus du myocarde (IM) ou la nécessité d'une intervention urgente pour l'ischémie récurrente (c'est-à-dire une chirurgie de greffe de pontage coronaire urgent de pontage (CABG) de PTCA ou d'une pompe ballon intra-aortique). Les événements primaires primaires de 30 jours (Kaplan-Meier) pour chaque groupe de traitement par analyse en intention de traiter de tous les patients randomisés sont présentés dans le tableau 4. L'incidence de 4,5% plus faible du critère d'évaluation primaire dans le groupe de traitement de perfusion Bolus plus par rapport au groupe placebo était statistiquement significative, tandis que l'incidence de 1,3% dans le groupe de traitement du bolbo n'était pas statistiquement significative. Une incidence plus faible du critère d'évaluation primaire a été observée dans le bras de traitement de perfusion Bolus Plus pour les trois sous-groupes à haut risque: les patients atteints de patients d'angine instable se présentant dans les douze heures suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus aigu du myocarde et des patients avec d'autres caractéristiques cliniques et / ou morphologiques à haut risque. L'effet de traitement était le plus important dans les deux premiers sous-groupes et les plus petits du troisième sous-groupe.

Tableau 4: Événements de point final primaire à 30 jours-épreuve EPIC

Les principaux événements d'évaluation du groupe de traitement de la perfusion Bolus Plus ont été réduits principalement au cours des 48 premières heures et cet avantage a été maintenu par des évaluations en aveugle à 30 jours (1) 6 mois (2) et 3 ans (3). À la visite de suivi de 6 mois, ce taux d'événement est resté plus faible dans le bras de perfusion Bolus plus (NULL,3%) que dans le bras du placebo (NULL,6%) (p = 0,006 vs placebo). À 3 ans, la réduction absolue des événements a été maintenue avec un taux d'événements de 19,6% dans le bras de perfusion Bolus plus et 24,4% dans le bras de placebo (P = 0,027).

Le procès EPILOG

Les événements de point d'évaluation primaires de Kaplan-Meier de 30 jours pour chaque groupe de traitement par analyse en intention de traiter de tous les 2792 patients randomisés sont présentés dans le tableau 5. L'essai Epilog a également atteint l'objectif de la baisse du taux de saignement: dans la réopro ^® Traitement les armes Les saignements majeurs ont été réduits au niveau du placebo (voir Effets indésirables Saignement ).

Tableau 5: Événements de point final primaire à 30 jours -pilog

Comme on le voit dans l'essai épique, les événements de point final de la réopro ^® Les groupes de traitement ont été réduits principalement au cours des 48 premières heures et cet avantage a été maintenu par des évaluations en aveugle à 30 jours et 6 mois. À la visite de suivi de 6 mois, le taux d'événement pour le décès MI ou l'intervention urgente est resté plus faible dans la réopro combinée ^® Armoiries de traitement (NULL,3% et 8,4% respectivement pour les bras d'héparine standard et à faible dose) que dans le bras du placebo (NULL,7%) (P <0.001 for both treatment arms vs. placebo).

Les réductions proportionnelles des critères d'évaluation composites de la mort et de l'IM et de l'IM de la mort et une intervention urgente étaient similaires chez les patients à haut risque, bien que les taux d'événements globaux soient plus élevés chez les patients à haut risque. Les réductions proportionnées des paramètres étaient également similaires, quel que soit le type d'intervention coronarienne utilisée (athérectomie d'angioplastie par ballon ou placement de stent).

La mortalité était rare dans les essais épiques et épiLogs. Des taux de mortalité similaires ont été observés dans tous les bras de l'essai épique; Les taux de mortalité étaient plus faibles dans la réopro ^® bras de traitement que le bras de traitement placebo dans l'essai EPILOG. Dans les deux essais, le taux d'infarctus aigus du myocarde était significativement plus faible dans les groupes traités par réopro ^® . Tandis que la plupart des infarctus du myocarde dans les deux études étaient des infarctus des ondes sans Q. ^® Les groupes traités ont connu une incidence plus faible des infarctus des ondes Q et des ondes Q. Les taux d'intervention urgents étaient également plus faibles dans les groupes traités avec une réopro ^® Principalement en raison des taux de PTCA d'urgence plus bas et dans une moindre mesure de chirurgie de CABG d'urgence.

Angine instable

Étudier la démographie et la conception des essais

Tableau 6: Résumé des données démographiques des patients pour les essais cliniques en indication spécifique

L'essai de capture

L'essai CAPTURE (Chimère Anti-Platelet Therapy in Instable Angina Refractory to Standard Medical Therapy) était un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo conçu pour déterminer si une puissante thérapie antiplaquettaire réduirait les complications ischémiques et stabiliserait les patients intermédiaires d'intervention en poitrine instable (5). Contrairement aux essais EPIC et EPILOG, l'essai de capture a impliqué l'administration en plus de la thérapie conventionnelle du placebo ou de la réopro ^® Commencer jusqu'à 24 heures avant la PTCA et se poursuivre jusqu'à 1 heure après la fin de la PTCA. La réopro ^® La dose était un bolus de 0,25 mg / kg suivi d'une perfusion continue à une vitesse de 10 μg / min. L'essai de capture a incorporé un ajustement de poids de la dose standard de l'héparine mais n'a pas étudié l'effet d'une dose d'héparine plus faible et des gaines artérielles ont été laissées en place pendant environ 40 heures.

Résultats de l'étude

L'essai de capture

Les événements primaires primaires de Kaplan-Meier de 30 jours pour chaque groupe de traitement par analyse en intention de traiter de tous les 1265 patients randomisés sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7: Événements de résultats primaires à 30 jours -Assure de capture

La figure 1 montre les courbes de taux d'événements de Kaplan-Meier pour l'infarctus du myocarde pour les périodes allant de la randomisation à l'angioplastie et de l'angioplastie à 24 heures après l'angioplastie. Une réduction de l'infarctus du myocarde est apparente à la fois avant et post-angioplastie. Les résultats de 30 jours sont cohérents avec les essais EPIC et EPILOG avec les plus grands effets sur l'infarctus du myocarde et les composants de revascularisation urgents du critère d'évaluation composite.

Figure 1. Taux d'événements Kaplan-Meier pour l'infarctus du myocarde avant et après PTCA.

Pharmacologie détaillée

Études in vitro

C7E3 Fab a été largement étudié en ce qui concerne la liaison à l'antigène et la capacité fonctionnelle à inhiber l'agrégation plaquettaire. En utilisant des plaquettes de l'homme, le singe Cynomolgus et des babouins, le fragment Fab chimérique 7E3 a montré une inhibition dose-dépendante de l'agrégation plaquettaire. Des caractéristiques de liaison similaires ont été observées aux récepteurs GPIIB / IIIA humains isolés par affinité.

Études animales

Pour déterminer si la capacité de 7E3 à inhiber l'agrégation plaquettaire est en corrélation avec le potentiel thérapeutique dans le traitement des maladies vasculaires 7e3 a été étudiée dans plusieurs modèles animaux de maladie vaso-occlusive. Des chiens de singes et de babouins ont été utilisés dans ces études, car 7E3 réacent la croix avec le récepteur GPIIB / IIIA sur les plaquettes de primates canines et non humains. Parce que le m7e3 f (ab ') ₂ et Fab fragments et the c7E3 Fab fragment are functionally equivalent with respect to platelet GPIIb/IIIa binding et inhibition of platelet aggregation preclinical efficacy studies with any of these test materials provide valid data for determining potential clinical utility associated with 7E3 inhibition of platelet aggregation.

Établissement d'une dose-réponse in vivo

Une étude dose-réponse chez les chiens a établi que des doses de 0,81 mg / kg de m7e3 f (ab ') ₂ a bloqué 85% des récepteurs GPIIB / IIIA et a presque complètement aboli l'agrégation plaquettaire en réponse à l'ADP 30 minutes après la perfusion (8). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire et le nombre de sites GPIIB / IIIA bloqués ont progressivement diminué au cours des prochains jours. Aucun effet néfaste évident n'a été détecté; Il n'y a pas eu de saignement spontané et aucune preuve de coagulopathie.

Équivalence in vivo de 7e3 Fab et F (AB ') ₂

Une comparaison directe du en vain Activité de 7e3 Fab et M7e3 F (AB ') ₂ a été réalisé dans des singes de Cynomolgus (9). Les deux fragments de M7E3 se sont révélés inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à un degré similaire. Le blocage des récepteurs plaquettaires GPIIB / IIIA était également comparable dans les deux groupes. Pour explorer l'immunogénicité comparative du Fab et du F (AB ') ₂ Des fragments d'animaux M7E3 ont reçu plusieurs injections de suivi d'anticorps. Les résultats de cette étude comparative ont établi que tandis que le en vain Activités antiplaquettaires de M7E3 Fab et M7E3 F (AB ') ₂ Des fragments Fab comparables ont été comparés à une diminution de l'immunogénicité (9).

Prévention de la thrombose sur des sites de lésion du mur des vaisseaux

Le M7E3 F (AB ') ₂ Le fragment a été testé en vain Modèles de formation de thrombus plaquettaires dans les artères coronaires sténosées chez les chiens et les artères carotides de singes développés par les folts (10 11). Ce modèle a été spécifiquement conçu pour simuler la situation dans des vaisseaux partiellement sténosés avec des lésions athérosclérotiques sous-jacentes lorsque les patients souffrent d'une ischémie intermittente aiguë à partir de plaques athérosclérotiques blessées (rompues ou fissurées) comme dans les attaques ischémiques instables (circulation abrupte du CERBRAL (circulation cardiaque) ou transitoires. Une dose intraveineuse (NULL,8 mg / kg) de M7e3 F (AB ') ₂ qui inhibe complètement ex vivant L'agrégation plaquettaire a non seulement aboli les cycles thrombotiques, mais a également protégé contre leur retour par une variété de provocations. À l'occasion, une dose aussi faible que 0,1 mg / kg qui n'a produit que 41% d'inhibition plaquettaire pourrait également abolir la formation de thrombus. Des travaux plus récents dans les singes ont démontré que M7E3 Fab et C7E3 Fab sont aussi efficaces que le M7E3 F (AB ') ₂ fragment dans l'abolition en vain Formation de thrombus en mode Folts (13).

Modèle de trait de blessure interne à courant direct de la thrombose

Mickelson et al. (14) a confirmé que 7e3 f (ab ') ₂ Empêche la thrombose de l'artère coronaire dans un modèle expérimental de chiens de lésion de la paroi vasculaire. Dans ce modèle, la dose de dose est induite sur le site de sténose par livraison de courant direct anodal qui entraîne des oscillations spontanées dans le flux sanguin coronaire précédant une occlusion thrombotique complète finale. Par rapport aux témoins une dose de 0,8 mg / kg f (ab ') ₂ : 1) Empêcher l'occlusion de l'artère coronarienne du circonflexe thrombotique 2) inhibé l'agrégation plaquettaire 3) dépôt de plaquettes minimisée sur l'endothélium vasculaire blessé et dans des thrombus établis et 4) stabilisé le flux sanguin coronarien circonflexe gauche pendant 5 heures après une lésion.

L'anticorps 7E3 a également été étudié dans un modèle de thrombose aiguë après une blessure induite par l'angioplastie coronaire chez les chiens (15). Cette enquête a établi un modèle efficace d'occlusion aiguë qui dépendait du dépôt de plaquettes après une lésion artérielle profonde induite par le ballon. Traitement avec m7e3f (ab ') ₂ Avant, l'angioplastie a empêché la formation de thrombus occlusifs ou non occlusifs chez 8 chiens. L'acide acétylsalicylique en revanche n'était que partiellement efficace.

Modèle d'angioplastie coronaire

Des études de Bates et al. (15) a examiné si m7e3 f (ab ') ₂ pourrait empêcher la thrombose aiguë après une angioplastie coronaire dans un modèle canin. L'angioplastie coronaire a été réalisée dans l'artère coronaire descendant antérieure gauche prétraitée avec une injection de bolus de 0,8 mg / kg de 7e3 f (ab ') ₂ 325 mg d'acide acétylsalicylique ou de contrôle de solution saline. Cette étude a démontré que m7e3 f (ab ') ₂ était supérieur à l'acide acétylsalicylique pour inhiber la thrombose de l'agrégation plaquettaire et la fermeture aiguë.

Amélioration de l'efficacité thrombolytique

Plusieurs études ont examiné la combinaison de 7e3 avec des agents thrombolytiques dans la promotion de la thrombolyse en utilisant différents modèles de thrombose artérielle chez les chiens et les primates. Tous ont rapporté que l'ajout de 7e3 à un régiment thrombolytique standard améliore la thrombolyse et empêche la réocclusion.

Modèle coronaire inculqué

Pour tester le rôle de 7e3 dans l'amélioration de l'action de l'activateur de plasminogène de Tissuetype recombinant (RT-PA) Yasuda et al. (16) a utilisé un modèle de thrombose coronaire localisé chez les chiens de poitrine ouverts. Un thrombus effectué a été placé sur un site de dommages intimaux immédiatement à proximité d'un segment resserré de l'artère coronaire descendant antérieure gauche chez les animaux héparinés. La perfusion intraveineuse de RT-PA à une vitesse de 15 μg / kg / minute (RT-PA à deux chaînes) ou 30 μg / kg / minute (RT-PA à chaîne unique) seule pendant 30 à 60 minutes n'a pas réussi à empêcher la réocclusion malgré l'anticoagulation de l'héparine. Injection intraveineuse de 0,8 mg / kg de m7e3 f (ab ') ₂ En plus de RT-PA, a empêché le réocclusion pendant une période d'observation de 2 heures. L'anticorps a aboli l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et le temps de saignement prolongé.

Quels sont les avantages du thym

Dans une autre étude Gold et al. (17) en utilisant le modèle canin décrit ci-dessus des doses de bolus intraveineuses administrées de RT-PA seuls et en combinaison avec M7E3 F (AB ') ₂ Pour déterminer si la thrombolyse pourrait être accélérée en plus de prévenir le réocclusion. Dans ce modèle, la réocclusion s'est produite chez les animaux traités avec 450 μg / kg de RT-PA seul. En revanche, une thrombolyse accélérée sans réocclusion a été observée lorsque des injections de bolus de 0,8 mg / kg m7e3 f (ab ') ₂ Seul sans RT-PA.

Ziskind et al. Avantage similaire démontré de l'ajout de m7e3 f (ab ') ₂ au régime thrombolytique combiné du RT-PA et de l'activateur de plasminogène de type urokinase à chaîne unique (SCU-PA) dans le même modèle de thrombose coronaire de chien (18). Bien que diverses combinaisons posologiques de RT-PA et de SCU-PA ont produit des effets synergiques dans la réalisation de la thrombolyse, tous les animaux ont connu la réocclusion. Le reocclusion a été aboli en combinant une seule dose de prétraitement de 0,6 mg / kg m7e3 f (ab ') ₂ .

Modèle d'artère coronaire inversée

La capacité de m7e3 f (ab ') ₂ Pour améliorer la thrombolyse RT-PA, a également été examiné dans un modèle de chien de thrombus de l'artère coronaire riche en plaquettes en utilisant l'éversion d'un segment de l'artère coronarienne circonflexe (19). Dans ce modèle de thrombolyse coronarienne très résistante dans laquelle aucun animal traité avec RT-PA seul n'avait eu une thrombolyse réussie M7E3 F (AB ') ₂ a pu faciliter et maintenir la reperfusion avec des doses réduites de RT-PA. Encore une fois, les animaux occasionnels ont atteint une reperfusion soutenue avec perfusion de m7e3 f (ab ') ₂ Seul sans RT-PA.

Modèle de blessure intime du courant direct

L'efficacité de M7E3 F (AB ') ₂ Comme un complément à la thérapie thrombolytique a été démontré par Fitzgerald et al. (20) en utilisant un modèle de lésion intime du courant électrique de la thrombose coronaire chez les chiens. Les coadministrations de plusieurs schémas antiplaquettaires complémentaires avec 10 μg / kg / minute RT-PA ont été comparées. Par rapport à l'acide acétylsalicylique ou thromboxane à la prostacycline (PGL2) à (Txa2) à des doses suffisantes pour inhiber l'agrégation plaquettaire uniquement M7E3 F (AB ') ₂ a accéléré une thrombolyse accélérée sans réocclusion en utilisant des doses thrombolytiques réduites.

Modèle de thrombus de l'artère fémorale inculquée chez les babouins

Chimeric 7E3 Fab a été étudié dans un modèle de babouin de formation de thrombus induite par la thrombine (21) similaire au modèle de chien développé par l'or et al. (22). Un thrombus occlusif a été inculqué dans l'artère fémorale, après quoi des doses intraveineuses de bolus de RT-PA ont été administrées à des animaux héparinés en combinaison avec de l'acide C7E3 Fab ou acétylsalicylique. L'administration de C7E3 Fab en combinaison avec RT-PA a produit une reperfusion plus rapide et plus stable de l'artère fémorale du babouin avec une dose totale plus faible de RT-PA par rapport à l'acide acétylsalicylique administré en combinaison avec RT-PA.

Toxicologie animale

Études intraveineuses aiguës

Études de dose unique

Les rats Sprague-Dawley ont été injectés avec une solution saline ou 26,4 mg / kg C7E3 Fab. Aucune mortalité ou signe de toxicité lié au médicament n'a été observé. L'autopsie n'a révélé aucun changement pathologique brut.

Des études de dose intraveineuses uniques chez les singes de Cynomolgus ont révélé que C7E3 Fab était bien toléré à des doses allant jusqu'à 8 μg / kg. L'épistaxis des saignements gingivaux transitoires et des ecchymoses ont été observés après l'adosage.

Études intraveineuses de plusieurs jours

Rat à un mois: Les rats ont reçu C7E3 Fab une fois par jour à 0 0,5 5,0 ou 10,0 mg / kg / jour pendant 30 jours. Aucun décès ou signe de toxicité considéré comme lié à la FAB C7E3 n'a été observé au cours de l'étude.

Singe de deux jours: C7E3 Fab a été donné aux singes Cynomolgus sous forme de bolus de 0,3 mg / kg suivi immédiatement d'une perfusion de 0,45 μg / kg / minute. Aucun signe de toxicité considéré comme un fabricant C7E3 n'a été observé.

Singe de quatre jours: C7E3 Fab comme une injection de bolus de 0,6 μg / kg suivi immédiatement d'une 0,8 μg / kg / minute i.v. La perfusion de plus de 96 heures a été bien tolérée dans les singes rhésus.

Singe de deux semaines: Les singes de Cynomolgus ont donné C7E3 Fab une fois par jour par voie intraveineuse pendant quatorze jours à des doses allant jusqu'à 1 μg / kg / jour ont toléré le puits du médicament pour la première semaine de traitement. Les jours 11 à 13 signes importants de toxicité dans tous les groupes de traitement sont devenus graves et fréquents, en particulier chez les animaux à forte dose. En raison de la détérioration de l'état et des résultats hématologiques défavorables pour certains des traitements des singes ont été interrompus. Comme prévu après le bolus répété, les doses intraveineuses d'une protéine étrangère de la réponse anticorps anti-chmérique du singe ont été détectées dans le sérum d'animaux dans tous les groupes de traitement C7E3 FAB qui ont induit une thrombocytopénie et une hémorragie et une anémie conséquentes au cours de la deuxième semaine de traitement. Après une période de récupération de 2 semaines, des preuves de réversibilité des effets ont été observées.

Interaction avec d'autres médicaments

Administration concomitante de la dose de bolus C7E3 Fab (NULL,3 μg / kg de bolus suivie d'une perfusion de 0,45 ou 0,5 μg / kg / min pendant 48 heures) avec une perfusion d'héparine (100 kg de bolus suivi par une dose d'activation de 50 u / kg / kg) ^® Plus de 3 heures ou streptokinase à 30000 U / kg sur 1 heure) et de l'acide acétylsalicylique (dose orale de 25 mg / jour) a été bien toléré chez les singes rhésus.

Études de réactivité des tissus humains in vitro

Des études immunohistochimiques ont démontré que le Fab 7E3 Murine et C7E3 réagissaient avec les plaquettes à partir de frottis sanguins et de mégacaryocytes dans la moelle osseuse à 3 dilutions d'anticorps différentes. Aucune réactivité croisée n'a été observée avec d'autres tissus ou organes.
In vitro et En vain Études de mutagénicité

Le potentiel mutagène de C7E3 Fab a été évalué dans trois tests distincts. C7E3 Fab n'a pas présenté d'activité mutagène dans le in vitro Dosage de mutation du gène avant mammifère (cellules ovaires chinois du hamster / hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase; cho / hprt) in vitro Analyse d'aberration chromosomique (cellules CHO) ou en vain Test de micronucléus de souris.

Références

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Informations sur la surdose pour la réopro

Il n'y a eu aucune expérience de surdosage avec la réopro ^® (Abciximab) dans les essais cliniques humains. Cependant se référer à l'inversion des effets antiplaquettaires dans le Avertissements et PRÉCAUTIONS section.

Pour la gestion d'une surdose de médicaments présumés, contactez votre centre de contrôle régional de poison.

Contre-indications pour la réopro

• Réopronner ^® (abciximab) ne doit pas être administré aux patients présentant une sensibilité connue à la réopro ^® aux anticorps monoclonaux murins ou à tout composant du produit. Pour une liste complète, voir le Dosage Forms Composition And Packaging Section de la monographie du produit.
• Réopronner ^® est contre-indiqué dans les situations cliniques suivantes: saignement interne actif; Saignement récent (dans les six semaines) gastro-intestinal ou génito-urinaire de signification clinique; antécédents d'accident cérébrovasculaire (CVA) dans les deux ans ou un CVA avec un déficit neurologique résiduel significatif; Chirurgie ou traumatisme majeure récente (dans les six semaines); néoplasme intracrânien malformation artérioveineuse ou anévrisme; Diathèse de saignement connue ou hypertension sévère incontrôlée; thrombocytopénie préexistante; vascularite; Utilisation de dextrane intraveineux avant l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée ou l'athérectomie (PTCA) ou l'intention de l'utiliser pendant la PTCA; L'administration d'anticoagulants oraux dans les sept jours à moins que le temps de prothrombine ne soit ≤ 1,2 fois le contrôle.