Rétrovir

AVERTISSEMENT

Risque de toxicité hématologique Myopathie acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Les capsules de rétrovir (zidovudine) Le sirop et l'injection ont été associés à une toxicité hématologique, notamment la neutropénie et l'anémie sévère, en particulier chez les patients atteints de maladie avancée du VIH-1 [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'utilisation prolongée du rétrovir a été associée à une myopathie symptomatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en combinaison, notamment le rétrovir et d'autres antirétroviraux. Suspendre un traitement si des résultats cliniques ou de laboratoire évoluant d'une acidose lactique ou d'une hépatotoxicité prononcée se produisent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description du rétrovir

Retrovir est le nom de marque de la zidovudine (anciennement appelé azidothymidine [AZT]) un nucléoside analogique de la pyrimidine active contre le VIH-1. Le nom chimique de la zidovudine est 3´-azido-3´- déoxythymidine; Il a la formule structurelle suivante:

La zidovudine est un solide cristallin blanc à beige inodore avec un poids moléculaire de 267,24 et une solubilité de 20,1 mg par ml dans l'eau à 25 ° C. La formule moléculaire est C ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ .

Les capsules rétrovir sont destinées à l'administration orale. Chaque capsule contient 100 mg de zidovudine et les ingrédients inactifs du maïs Starch Magnésium stéarate microcristalline de cellulose et de glycolate d'amidon de sodium. La capsule de gélatine dure à 100 mg imprimée avec de l'encre noire comestible se compose d'oxyde de fer noir diméthylpolysiloxane gélatine pharmaceutique gâchale de soja et de dioxyde de titane.

Le sirop rétrovir est pour l'administration orale. Chaque ML de sirop de rétrovir contient 10 mg de zidovudine et les ingrédients inactifs benzoate de sodium 0,2% (ajouté comme conservateur) Flavors d'acide citrique glycérine et saccharose liquide. Un hydroxyde de sodium peut être ajouté pour ajuster le pH.

L'injection de rétrovir est une solution stérile pour la perfusion IV uniquement. Chaque ML contient 10 mg de zidovudine dans l'eau pour l'injection. L'acide chlorhydrique et / ou l'hydroxyde de sodium peuvent avoir été ajoutés pour ajuster le pH à environ 5,5. L'injection de rétrovir ne contient aucun conservateur. Les bouchons de flacons pour l'injection de rétrovir contiennent le latex de caoutchouc naturel sec.

Utilisations pour rétrovir

Traitement du VIH-1

Retrovir un inhibiteur de transcriptase inverse nucléoside est indiqué en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection par le VIH-1.

Prévention de la transmission du VIH-1-Fetal maternelle

Le rétrovir est indiqué pour la prévention de la transmission du VIH-1-fœtale maternelle [voir Posologie et administration ]. Le indication is based on a dosing regimen that included 3 components:

crème de chlorhydrate de naftifine sur le comptoir

• Thérapie antepartum des mères infectées par le VIH-1
• Thérapie intrapartum des mères infectées par le VIH-1
• Thérapie post-partum du nouveau-né du VIH-1.

Les points à considérer avant de commencer le rétrovir chez les femmes enceintes pour la prévention de la transmission du VIH-1-fœtale maternelle comprennent:

• Dans la plupart des cas, le rétrovir pour la prévention de la transmission du VIH-1 fœtale maternelle doit être donné en combinaison avec d'autres médicaments antirétroviraux.
• La prévention de la transmission du VIH-1 chez les femmes qui ont reçu un rétrovir pendant une période prolongée avant que la grossesse n'ait été évaluée.
• Parce que le fœtus est le plus sensible aux effets tératogènes potentiels des médicaments au cours des 10 premières semaines de gestation et les risques de thérapie avec rétrovir pendant cette période ne sont pas des femmes pleinement connues au cours du premier trimestre de la grossesse qui ne nécessitent pas d'initiation immédiate de la thérapie antirétrovirale pour leur propre santé peuvent envisager une utilisation de retard; Cette indication est basée sur une utilisation après 14 semaines de gestation.

Dosage pour le rétrovir

Adultes - Traitement de l'infection par le VIH-1

Dosage oral

La dose orale recommandée de rétrovir est de 300 mg deux fois par jour en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux.

Dosage intraveineux (iv)

La dose intraveineuse recommandée est de 1 mg par kg infusé à un rythme constant sur 1 heure toutes les 4 heures. Les patients ne doivent recevoir l'injection de rétrovir que jusqu'à ce que le traitement par voie orale puisse être administré.

• L'injection de rétrovir doit être diluée avant l'administration. La dose calculée doit être retirée du flacon de 20 ml et ajoutée à une solution d'injection de dextrose à 5% pour atteindre une concentration ne dépassant pas 4 mg par ml.
• Après dilution, la solution est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à température ambiante et 48 heures si vous êtes réfrigéré à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F). Par précaution supplémentaire, la solution diluée doit être administrée dans les 8 heures si elle est stockée à 25 ° C (77 ° F) ou 24 heures si vous êtes réfrigéré à 2 ° C à 8 ° C pour minimiser l'administration potentielle d'une solution contaminée par microbalement.
• Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur et rejetées si l'une ou l'autre est observée.
• Une perfusion rapide ou une injection de bolus doit être évitée. L'injection de rétrovir ne doit pas être donnée par voie intramusculaire.

Patients pédiatriques (âgés de 4 semaines à moins de 18 ans)

Les professionnels de la santé devraient accorder une attention particulière à un calcul précis de la dose de transcription rétrovir des informations de dispense des ordonnances de médicaments et des instructions de dosage pour minimiser le risque d'erreurs de dosage des médicaments.

Les prescripteurs doivent calculer la dose appropriée de rétrovir pour chaque enfant en fonction du poids corporel (kg) et ne doivent pas dépasser la dose adulte recommandée.

Avant de prescrire des capsules de rétrovir, les enfants doivent être évalués pour la capacité d'avaler des capsules. Si un enfant n'est pas en mesure d'avaler de manière fiable une capsule de rétrovir, la formulation de la solution orale rétrovir doit être prescrite.

La dose orale recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 18 ans et pesant plus ou égal à 4 kg est fourni dans le tableau 1. La solution orale de rétrovir doit être utilisée pour fournir une dose précise lorsque les capsules ne sont pas appropriées.

Tableau 1: Dosage oral pédiatrique recommandé de rétrovir

Alternativement, le dosage pour le rétrovir peut être basé sur la surface du corps (BSA) pour chaque enfant. La dose orale recommandée de rétrovir est de 480 mg par m² par jour en doses divisées (240 mg par m² deux fois par jour ou 160 mg par m² trois fois par jour).

Dans certains cas, la dose calculée par Mg par kg ne sera pas la même que celle calculée par BSA.

Prévention de la transmission du VIH-1-Fetal maternelle

Le schéma posologique recommandé pour l'administration aux femmes enceintes (plus de 14 semaines de grossesse) et leurs nouveau-nés est:

Dosage maternel

100 mg oralement 5 fois par jour jusqu'au début du travail [voir Études cliniques ]. During labor and delivery intravenous RETROVIR should be administered at 2 mg per kg (total body weight) over 1 hour followed by a continuous intravenous infusion of 1 mg per kg per hour (total body weight) until clamping of the umbilical cord.

Dosage néonatal

Commencez un dosage néonatal dans les 12 heures après la naissance et continuez jusqu'à l'âge de 6 semaines. Les nouveau-nés incapables de recevoir un dosage oral peuvent être administrés par voie intraveineuse. Voir le tableau 2 pour les recommandations de dosage.

Tableau 2: Dosages néonatals recommandés du rétrovir

Utilisez une seringue de taille appropriée avec une graduation de 0,1 ml pour assurer un dosage précis de la formulation de la solution orale chez les nouveau-nés.

Patients atteints d'anémie sévère et / ou de neutropénie

Une anémie significative (hémoglobine inférieure à 7,5 g par DL ou une réduction supérieure à 25% de la ligne de base) et / ou une neutropénie significative (nombre de granulocytes inférieures à 750 cellules par mm³ ou une réduction supérieure à 50% par rapport à la ligne de base) peut nécessiter une interruption de dose jusqu'à AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. In patients who develop significant anemia dose interruption does not necessarily eliminate the need for transfusion. If marrow recovery occurs following dose interruption resumption in dose may be appropriate using adjunctive measures such as epoetin alfa at recommended doses depending on hematologic indices such as serum erythropoietin level and patient tolerance.

Patients souffrant de troubles rénaux

Chez les patients maintenus sur l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ou avec la clairance de la créatinine (CRCL) par Cockcroft-Gault de moins de 15 ml par min, le dosage oral recommandé est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures. Le régime d'administration intraveineux équivalent à l'administration orale de 100 mg toutes les 6 à 8 heures est d'environ 1 mg par kg toutes les 6 à 8 heures [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Les données sont insuffisantes pour recommander un ajustement de dose du rétrovir chez les patients présentant une fonction hépatique altérée ou une cirrhose hépatique. Une surveillance fréquente des toxicités hématologiques est conseillée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

• Capsules de rétrovir 100 mg (capuchon et corps opaques blancs) contenant 100 mg de zidovudine et imprimé avec un logo bienvenu et licorne sur le capuchon et le y9c et 100 sur le corps.
• Retrovir Solution orale (incolore à la fraise jaune pâle) contenant 10 mg de zidovudine dans chaque ML.
• L'injection de rétrovir est une solution aqueuse stérile claire presque incolore avec un pH d'environ 5,5. Chaque flacée contient 200 mg de zidovudine dans une solution de 20 ml (10 mg par ml).

Stockage et manipulation

Retrovir 100 mg capsules sont fournies sous forme de capules d'opaque blanches et de capsules corporelles contenant 100 mg de zidovudine par capsule. Chaque capsule est imprimée avec un logo Wellcome et Unicorn sur CAP et Y9C et 100 sur le corps. Les bouchons de flacons pour l'injection de rétrovir contiennent le latex de caoutchouc naturel sec.

Bouteilles de 100 ( NDC 49702-211-20).

Conserver à 15 ° à 25 ° C (59 ° à 77 ° F) et protéger de l'humidité.

Retrovir Solution orale est fourni comme une solution à la fraise incolore à la fraise jaune pâle contenant 10 mg de zidovudine dans chaque ML.

Bouteille de 240 ml ( NDC 49702-212-48) avec une casquette résistante à l'enfant.

Stocker à 15 ° à 25 ° C (59 ° à 77 ° F).

Injection de rétrovir 10 mg zidovudine dans chaque ML.

Vial à usage unique de 20 ml ( NDC 49702-213-01) Carton de 5 ( NDC 49702-213-26).

Conservez les flacons à 15 ° à 25 ° C (59 ° à 77 ° F) et protéger de la lumière.

Fabriqué pour: VIIV Healthcare Research Triangle Park NC 27709. Par: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Révisé: juin 2020

Effets secondaires pour le rétrovir

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Toxicité hématologique, y compris la neutropénie et l'anémie [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Myopathie symptomatique [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Décompensation hépatique chez les patients co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite C [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Adultes

La fréquence et la gravité des effets indésirables associées à l'utilisation du rétrovir sont plus élevées chez les patients présentant une infection plus avancée au moment de l'initiation du traitement.

Le tableau 3 résume les effets indésirables rapportés à une plus grande incidence statistiquement significative pour les sujets recevant un rétrovir oral dans un essai de monothérapie.

Tableau 3: Pourcentage (%) des sujets ayant des effets indésirables (supérieurs ou égaux à 5% de fréquence) dans l'infection asymptomatique du VIH-1 (ACTG 019)

En plus des effets indésirables énumérés dans le tableau 3, les effets indésirables observés à une incidence supérieure ou égale à 5% dans tout bras de traitement dans les essais cliniques (NUCA3001 NUCA3002 NUCB3001 et NUCB3002) étaient des crampes abdominales abdominales. De plus, dans ces essais, une hyperbilirubinémie a été signalée à une incidence inférieure à ou égale à 0,8%.

Les anomalies de laboratoire sélectionnées observées lors d'un essai clinique de monothérapie avec rétrovir oral sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4: Fréquences d'anomalies de laboratoire sélectionnées (grade 3/4) chez les sujets atteints d'infection asymptomatique VIH-1 (ACTG 019)

Les effets indésirables rapportés lors de l'administration IV de l'injection de rétrovir sont similaires à ceux rapportés avec l'administration orale; La neutropénie et l'anémie ont été signalées le plus fréquemment. L'administration IV à long terme au-delà de 2 à 4 semaines n'a pas été étudiée chez les adultes et peut améliorer les effets indésirables hématologiques. La douleur réactionnelle locale et une légère irritation pendant l'administration IV se produisent rarement.

Pédiatrie

Les effets indésirables cliniques signalés chez les receveurs adultes de rétrovir peuvent également se produire chez les patients pédiatriques.

Procès ACTG 300

Les réactions indésirables cliniques sélectionnées et les résultats physiques avec une fréquence supérieure ou égale à 5% pendant le traitement avec Epivir (lamivudine) Suspension orale 4 mg par kg deux fois par jour plus rétrovir 160 mg par m 3 fois par jour par rapport à la didanosine dans les sujets pédiatriques naïfs de thérapie (inférieurs ou égaux dans le tableau 5.

Tableau 5: Sélectionnées des réactions indésirables cliniques et résultats physiques (supérieurs ou égaux à 5% de fréquence) chez les sujets pédiatriques dans l'essai ACTG 300

Des anomalies de laboratoire sélectionnées subies par des sujets pédiatriques naïfs de thérapie (inférieurs ou égaux à 56 jours de traitement antirétroviral) sont répertoriés dans le tableau 6.

Tableau 6: Fréquences des anomalies de laboratoire sélectionnées (grade 3/4) chez les sujets pédiatriques dans le procès ACTG 300

La macrocytose a été signalée dans la majorité des sujets pédiatriques recevant un rétrovir 180 mg par m² toutes les 6 heures dans les essais OpenLabel. De plus, les réactions indésirables rapportées à une incidence inférieure à 6% dans ces essais étaient une insuffisance cardiaque congestive diminué les réflexes ECG anomalie l'œdème de l'œdème hématurie de dilatation ventriculaire gauche nervosité / irritabilité et perte de poids.

Utilisation pour la prévention de la transmission maternelle-fœtale du VIH-1

Dans un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo chez les femmes infectées par le VIH-1 et leurs nouveau-nés menés pour déterminer l'utilité du rétrovir pour la prévention de la solution orale de transmission maternelle du VIH-1 au VIH-1 à 2 mg par kg ont été administrées toutes les 6 heures pendant 6 semaines à des nouveau-nés à partir de 12 heures suivant la naissance. Les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient l'anémie (hémoglobine inférieure à 9,0 g par DL) et la neutropénie (moins de 1000 cellules par mm³).

L'anémie s'est produite chez 22% des nouveau-nés qui ont reçu un rétrovir et dans 12% des nouveau-nés qui ont reçu un placebo. La différence moyenne dans les valeurs d'hémoglobine était inférieure à 1,0 g par DL pour les nouveau-nés recevant du rétrovir par rapport aux nouveau-nés recevant un placebo. Aucun nouveau-nouveau atteint d'anémie n'a nécessité une transfusion et toutes les valeurs d'hémoglobine sont revenues spontanément à la normale dans les 6 semaines suivant la fin du traitement avec un rétrovir. La neutropénie chez les nouveau-nés a été signalée avec une fréquence similaire dans le groupe qui a reçu un rétrovir (21%) et dans le groupe qui a reçu un placebo (27%). Les conséquences à long terme de l'exposition in utero et du nourrisson au rétrovir sont inconnues.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du rétrovir. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Le corps dans son ensemble

Douleur de dos poitrine de la poitrine syndrome de la grippe redistribution / accumulation de douleur généralisée AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Cardiovasculaire

Syncope de cardiomyopathie.

Œil

Œdème maculaire.

Gastro-intestinal

Constipation dysphagia flatulence oral mucosa pigmentation mouth ulcer.

Général

Réactions de sensibilisation, y compris l'anaphylaxie et la vascularite angio-œdème.

Hématologique

Anémie aplasique anémie hémolytique leucopénie lymphadénopathie pancytopénie avec hypoplasie de la moelle aplasie des cellules rouges purs.

Hépatobiliaire

Hépatite hépatomégalie avec stéatose pancréatite acidose lactique.

Musculo-squelettique

L'augmentation du CPK a augmenté la myopathie des spasmes musculaires LDH et la myosite avec des changements pathologiques (similaires à celui produit par la maladie du VIH-1) Rhabdomyolyse Tremor.

Nerveux

Anxiété confusion dépression étourdisse perte de l'acuité mentale Mania Paresthésie convaincre somnolence vertigo.

Système reproductif et sein

Gynecomastia.

Respiratoire

Dyspnée rhinite sinusite.

Peau et tissu sous-cutané

Changements dans la peau et la pigmentation des ongles Prurit Stevens-Johnson Syndrome toxique Nécrolyse épidermique Tirticaire.

Sens spéciaux

Amblyopie auditif perte de photophobie du goût perversion.

Rénal et urinaire

Fréquence urinaire hésitation urinaire.

Interactions médicamenteuses pour rétrovir

Agents antirétroviraux

Stavudine

L'utilisation concomitante de zidovudine avec la stavudine doit être évitée car une relation antagoniste a été démontrée in vitro.

Analogues nucléosidiques affectant la réplication de l'ADN

Certains analogues nucléosidiques affectant la réplication de l'ADN tel que la ribavirine contactent l'activité antivirale in vitro du rétrovir contre le VIH-1; L'utilisation concomitante de ces médicaments doit être évitée.

Doxorubicine

L'utilisation concomitante de zidovudine avec la doxorubicine doit être évitée car une relation antagoniste a été démontrée in vitro.

Hématologique/Bone Marrow Suppressive/Cytotoxic Agents

La co-administration de ganciclovir interféron alfa ribavirine et d'autres agents suppressifs ou cytotoxiques de la moelle osseuse peut augmenter la toxicité hématologique de la zidovudine.

Avertissements pour le rétrovir

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour le rétrovir

Hématologique Toxicity/Bone Marrow Suppression

Le rétrovir doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de compromis de moelle osseuse mis en évidence par le nombre de granulocytes inférieur à 1000 cellules par mm³ ou l'hémoglobine inférieure à 9,5 g par DL. Les toxicités hématologiques semblent être liées à la réserve de moelle osseuse de prétraitement et à la dose et à la durée du traitement. Chez les patients atteints de maladie symptomatique avancée du VIH-1, l'anémie et la neutropénie ont été les événements indésirables les plus significatifs observés. Chez les patients qui subissent une toxicité hématologique, une réduction de l'hémoglobine peut se produire dès 2 à 4 semaines et la neutropénie se produit généralement après 6 à 8 semaines. Des rapports ont été signalés de pancytopénie associés à l'utilisation du rétrovir qui était réversible dans la plupart des cas après l'arrêt du médicament. Cependant, une anémie significative dans de nombreux cas nécessitant un ajustement de la dose de l'arrêt des transfusions de rétrovir et / ou de sang s'est produite pendant le traitement avec un rétrovir seul ou en combinaison avec d'autres antirétroviraux.

Des numéros sanguins fréquents sont fortement recommandés pour détecter une anémie sévère ou une neutropénie chez les patients atteints de mauvaise réserve de moelle osseuse, en particulier chez les patients atteints de maladie avancée du VIH-1 qui sont traitées par rétrovir. Pour les individus infectés par le VIH-1 et les patients atteints de maladie périodique asymptomatique ou précoce du VIH-1 sont recommandés. Si l'anémie ou la neutropénie développe une interruption de dosage peut être nécessaire [voir Posologie et administration ].

Réaction allergique au latex

Les bouchons de flacons pour l'injection de rétrovir contiennent un caoutchouc naturel sec (un dérivé de latex) qui peut provoquer des réactions allergiques chez les individus sensibles au latex.

Myopathie

Myopathie and myositis with pathological changes similar to that produced by VIH-1 disease have been associated with prolonged use of RETROVIR.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques, y compris la zidovudine. La majorité de ces cas ont été chez les femmes. Le sexe et l'obésité des femmes peuvent être des facteurs de risque pour le développement de l'acidose lactique et de l'hépatomégalie sévère avec une stéatose chez les patients traités par analogues nucléosidiques antirétroviraux. Le traitement par rétrovir doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée qui peut inclure l'hépatomégalie et la stéatose même en l'absence d'élévation marquées de la transaminase.

Utiliser avec des régimes à base d'interféron et de ribavirine chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV

Des études in vitro ont montré que la ribavirine peut réduire la phosphorylation des analogues des nucléosides de pyrimidine tels que la zidovudine. Bien qu'aucune preuve d'une interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique (par exemple, la perte de suppression virologique du VIH-1 / HCV) ait été observée lorsque la ribavirine a été co-administrée avec la zidovudine chez les sujets co-infectés par le VIH-1 / HCV [voir [voir Pharmacologie clinique ] L'exacerbation de l'anémie due à la ribavirine a été signalée lorsque la zidovudine fait partie du régime VIH. La co-administration de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas informée. Il convient de prendre en considération le remplacement de la zidovudine dans la combinaison établie du traitement VIH-1 / HCV, en particulier chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

La décompensation hépatique (certains mortelles) s'est produite chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV recevant un traitement antirétroviral combiné pour le VIH-1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirine. Les patients recevant de l'interféron alfa avec ou sans ribavirine et rétrovir doivent être étroitement surveillés pour les toxicités associées au traitement, en particulier la neutropénie et l'anémie de décompensation hépatique.

L'arrêt du rétrovir doit être considéré comme médicalement approprié. La réduction de la dose ou l'arrêt de l'interféron alfa ribavirine ou les deux doit également être envisagée si l'aggravation des toxicités cliniques est observée, y compris la décompensation hépatique (par exemple, l'enfant-PUGH supérieur à 6). Voir les informations de prescription complètes pour l'interféron et la ribavirine.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris le rétrovir. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont les systèmes immunitaires réagissent peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP] ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement plus approfondis.

Les troubles auto-immunes (tels que la polymyosite de la maladie de Graves et le syndrome de Guillain-Barrâ) se produisaient également dans le cadre de la reconstitution immunitaire; Cependant, le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Lipoatrophie

Le traitement par la zidovudine a été associé à une perte de graisses sous-cutanées. L'incidence et la gravité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulative. Cette perte de graisse qui est la plus évidente dans les membres du visage et les fesses ne peut être que partiellement réversible et l'amélioration peut prendre des mois à des années après le passage à un régime non contenant non de la zidovudine. Les patients doivent être régulièrement évalués pour les signes de lipoatrophie pendant le traitement avec la zidovudine et d'autres produits contenant de la zidovudine et si le traitement possible doit être passé à un schéma alternatif en cas de soupçon de lipoatrophie.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

La zidovudine a été administrée par voie orale à 3 niveaux de dosage pour séparer des groupes de souris et de rats (60 femmes et 60 hommes dans chaque groupe). Les doses quotidiennes uniques étaient de 30 60 et 120 mg par kg par jour chez la souris et 80 220 et 600 mg par kg par jour chez le rat. Les doses chez la souris ont été réduites à 20 30 et 40 mg par kg par jour après le jour 90 en raison de l'anémie liée au traitement alors que chez le rat, la dose élevée a été réduite à 450 mg par kg par jour le jour 91 puis à 300 mg par kg par jour le jour 279.

Chez les souris 7, les néoplasmes vaginaux apparentés en retard (après 19 mois) (5 carcinomes épidermoïdes non métastasés 1 papillome de cellules squameux et 1 polype squameux) se sont produits chez les animaux étant donné la dose la plus élevée. Un papillome épidermoïde tardif apparente s'est produit dans le vagin d'un animal à dose intermédiaire. Aucune tumeure vaginale n'a été trouvée à la dose la plus faible.

Chez le rat 2, les carcinomes épidermoïdes vaginaux non métastasants (après 20 mois) non métastasants se sont produits chez les animaux étant donné la dose la plus élevée. Aucune tumeure vaginale ne s'est produite à la dose faible ou moyenne chez le rat. Aucune autre tumeure liée au médicament n'a été observée dans l'une ou l'autre du sexe des deux espèces.

Aux doses qui ont produit des tumeurs chez la souris et les rats, l'exposition estimée au médicament (telle que mesurée par l'AUC) était environ 3 fois (souris) et 24 fois (rat) l'exposition humaine estimée à la dose thérapeutique recommandée de 100 mg toutes les 4 heures.

On ne sait pas à quel point les résultats des études de cancérogénicité des rongeurs peuvent être prédictifs pour l'homme.

Deux études de cancérogénicité transplacentaire ont été menées chez la souris. Une étude a administré de la zidovudine à des doses de 20 mg par kg par jour ou 40 mg par kg par jour du jour 10 de la gestation à la parturition et à la lactation, le dosage se poursuivant dans la progéniture pendant 24 mois après la date. Les doses de zidovudine administrées dans cette étude ont produit des expositions à la zidovudine environ 3 fois l'exposition humaine estimée à des doses recommandées. Après 24 mois, une augmentation de l'incidence des tumeurs vaginales a été notée sans augmentation des tumeurs du foie ou du poumon ou de tout autre organe dans les deux sexe. Ces résultats sont cohérents avec les résultats de l'étude de cancérogénicité orale standard chez la souris comme décrit précédemment. Une deuxième étude a administré de la zidovudine à des doses maximales tolérées de 12,5 mg par jour ou 25 mg par jour (environ 1000 mg par kg de poids corporel non enceinte ou environ 450 mg par kg de poids corporel) à des souris enceintes des jours 12 à 18 de la gestation. Il y a eu une augmentation du nombre de tumeurs dans le foie pulmonaire et des voies reproductrices féminines chez la progéniture de souris recevant le niveau de dose plus élevé de zidovudine.

Mutagenèse

La zidovudine était mutagène dans un 5178 ans / TK ^{/ -} Dosage du lymphome de souris positif dans un test de transformation de cellules in vitro clastogène dans un test cytogénétique utilisant des lymphocytes humains cultivés et positifs dans les tests de micronucléus de souris et de rat après des doses répétées. Il était négatif dans une étude cytogénétique chez le rat étant donné une seule dose.

Altération de la fertilité

La zidovudine administrée à des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 450 mg par kg par jour, soit 7 fois la dose adulte recommandée (300 mg deux fois par jour) basée sur la surface corporelle n'a eu aucun effet sur la fertilité en fonction des taux de conception.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au rétrovir pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données disponibles de l'APR ne montrent aucune différence dans le risque global de malformations congénitales pour la zidovudine par rapport au taux de fond pour les malformations congénitales de 2,7% dans la population de référence métropolitaine d'Atlanta Congénital Program (MACDP) (voir (voir Données ). L'APR utilise le MACDP comme population de référence américaine pour les malformations congénitales dans la population générale. Le MACDP évalue les femmes et les nourrissons à partir d'une zone géographique limitée et n'inclut pas les résultats pour les naissances qui se sont produites à moins de 20 semaines de gestation. Le taux de fausse couche n'est pas signalé dans l'APR. Le taux de fond estimé de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues dans la population générale américaine est de 15% à 20%. Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

L'hyperlactatémie qui peut être due à un dysfonctionnement mitochondrial a été signalée chez les nourrissons présentant une exposition in utero aux produits contenant de la zidovudine. Ces événements étaient transitoires et asymptomatiques dans la plupart des cas. Il y a eu peu de rapports de crises de retard de développement et d'autres maladies neurologiques. Cependant, une relation causale entre ces événements et l'exposition aux produits contenant de la zidovudine in utero ou péri-partitum n'a pas été établie (voir Données ).

Dans une étude de reproduction animale, l'administration de zidovudine orale aux rats femelles avant l'accouplement et tout au long de la gestation a entraîné une embryotoxicité à des doses qui ont produit une exposition systémique (AUC) environ 33 fois plus élevée que l'exposition à la dose clinique recommandée. Cependant, aucune embryotoxicité n'a été observée après l'administration orale de zidovudine à des rats enceintes pendant l'organogenèse à des doses qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 117 fois plus élevée que les expositions à la dose clinique recommandée. L'administration de zidovudine orale aux lapins enceintes pendant l'organogenèse a entraîné une embryotoxicité à des doses qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 108 fois plus élevée que l'exposition à la dose clinique recommandée. Cependant, aucune embryotoxicité n'a été observée à des doses qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 23 fois plus élevée que les expositions à la dose clinique recommandée (voir Données ).

Données

Données humaines

Sur la base de rapports potentiels à l'APR de plus de 13 000 expositions à la zidovudine pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (dont plus de 4000 exposées au cours du premier trimestre), il n'y avait pas de différence entre le risque global de malformations congénitales pour la zidovudine par rapport au taux de maltraitance de base de 2,7% dans une population de référence américaine du MACDP. La prévalence des malformations congénitales dans les naissances vivantes était de 3,2% (IC à 95%: 2,7% à 3,8%) après une exposition au premier trimestre aux régimes contenant de la zidovudine et à 2,8% (IC à 95%: 2,5% à 3,2%) après une exposition au deuxième trimestre du deuxième trimestre à des régimes contenant de la zidovidine.

Un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo a été mené dans des femmes enceintes infectées par le VIH-1 pour déterminer l'utilité du rétrovir pour la prévention de la transmission du VIH-1-Fetal maternelle [voir Études cliniques ]. Zidovudine treatment during pregnancy reduced the rate of maternal-fetal VIH-1 transmission from 24.9% for infants born to placebotreated mothers to 7.8% for infants born to mothers treated with zidovudine. Lere were no differences in pregnancy-related adverse events between the treatment groups. Of the 363 neonates that were evaluated congenital abnormalities occurred with similar frequency between neonates born to mothers who received RETROVIR and neonates born to mothers who received placebo. Le observed abnormalities included problems in embryogenesis (prior to 14 weeks) or were recognized on ultrasound before or immediately after initiation of study drug.

Il a été démontré que la zidovudine traverse le placenta et les concentrations dans le plasma néonatal à la naissance étaient essentiellement égales à celles du plasma maternel à l'accouchement [voir Pharmacologie clinique ]. Lere have been reports of mild transient elevations in serum lactate levels which may be due to mitochondrial dysfunction in neonates and infants exposed in utero or peri-partum to zidovudine-containing products. Lere have been few reports of developmental delay seizures and other neurological disease. However a causal relationship between these events and exposure to zidovudine-containing products in utero or peri-partum has not been established. Le clinical relevance of transient elevations in serum lactate is unknown.

Données sur les animaux

Une étude chez les rats enceintes (à 50 150 ou 450 mg par kg par jour à partir de 26 jours avant l'accouplement par la gestation au jour postnatal 21) a montré une augmentation des résorption fœtale à des doses qui ont produit des expositions systémiques (AUC) environ 33 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine quotidienne recommandée (300 mg deux fois par jour). Cependant, dans une étude orale de développement embryon-foetal chez le rat (à 125 250 ou 500 mg par kg par jour les jours 6 à 15), aucune résorption fœtale n'a été observée à des doses qui produisaient une exposition systémique (ASC) environ 117 fois plus élevée que les expositions à la dose humaine quotidienne recommandée. Une étude de développement embryon-foetal oral chez les lapins (à 75 150 ou 500 mg par kg par jour le jour 6 à 18) a montré une augmentation des résorption fœtale à la dose systémique de 500 mg par kg par jour qui a produit des expositions systémiques (AUC) environ 108 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine quotidienne recommandée; Cependant, aucune résorption fœtale n'a été notée à des doses allant jusqu'à 150 mg par kg par jour qui ont produit une exposition systémique (ASC) environ 23 fois plus élevée que les expositions à la dose humaine quotidienne recommandée. Ces études de développement oral embryon-foetal chez le rat et le lapin n'ont révélé aucune preuve de malformations fœtales avec de la zidovudine. Dans une autre étude de toxicité de développement, les rats enceintes (dosés à 3000 mg par kg par jour des jours 6 à 15 de gestation) ont montré une toxicité maternelle marquée et une incidence accrue de malformations fœtales à des expositions supérieures à 300 fois la dose quotidienne recommandée sur la base de l'AUC. Cependant, il n'y avait aucun signe de malformations fœtales à des doses allant jusqu'à 600 mg par kg par jour.

Lactation

Résumé des risques

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH-1 aux États-Unis n'allaient pas leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale de l'infection par le VIH-1. La zidovudine est présente dans le lait maternel. Il n'y a aucune information sur les effets de la zidovudine sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production de lait. UN

Usage pédiatrique

Le rétrovir a été étudié chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés d'au moins 6 semaines qui présentaient des symptômes liés au VIH-1 ou qui étaient asymptomatiques avec des valeurs de laboratoire anormales indiquant une immunosuppression liée au VIH-1 significative. Retrovir a également été étudié dans des nouveau-nés périnatalement exposés au VIH-1 [voir Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ].

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur le rétrovir n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ou de maladie concomitante ou autre médicament.

Trouble rénal

La zidovudine inchangée et son métabolite de glucuronide (formé dans le foie) sont principalement éliminés du corps par excrétion rénale. Chez les patients présentant une fonction rénale gravement altérée (CRCL moins de 15 ml par min) est recommandée [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Le rétrovir est principalement éliminé par le métabolisme hépatique et les concentrations de zidovudine semblent augmenter chez les patients présentant une fonction hépatique altérée qui peut augmenter le risque de toxicité hématologique. Une surveillance fréquente des toxicités hématologiques est conseillée. Il existe des données insuffisantes pour recommander un ajustement de dose du rétrovir chez les patients présentant une fonction hépatique altérée ou une cirrhose hépatique [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour rétrovir

Des surdoses aiguës de zidovudine ont été signalées chez les patients pédiatriques et les adultes. Ceux-ci impliquaient des expositions jusqu'à 50 grammes. Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié après un surdosage aigu avec de la zidovudine en dehors de ceux énumérés comme des événements indésirables tels que les vomissements de maux de tête de fatigue et des rapports occasionnels de troubles hématologiques. Les patients ont récupéré sans séquelles permanentes. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent avoir un effet négligeable sur l'élimination de la zidovudine tandis que l'élimination de son métabolite primaire 3'-azido-3'-deoxy-5'-o-α-d-glucopyranuronosylthymidine (GZDV) est améliorée. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé pour des preuves de toxicité et a reçu un traitement de soutien standard au besoin.

Contre-indications pour rétrovir

Le rétrovir est contre-indiqué chez les patients qui ont eu une réaction d'hypersensibilité potentiellement mortelle (par exemple le syndrome d'anaphylaxie Stevens-Johnson) à l'une des composantes des formulations.

Pharmacologie clinique for Retrovir

Mécanisme d'action

La zidovudine est un agent antirétroviral [voir Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Absorption et biodisponibilité

Après la cinétique indépendante de dose de dose IV, a été observée sur la plage de 1 à 5 mg par kg. Les concentrations moyennes de pic en régime permanent et de creux de zidovudine à 2,5 mg par kg toutes les 4 heures étaient respectivement de 1,1 et 0,1 mcg par ml.

Chez les adultes suivant l'administration orale, la zidovudine est rapidement absorbée et largement distribuée avec des concentrations de sérum maximales se produisant dans les 0,5 à 1,5 heure. L'AUC était équivalente lorsque la zidovudine a été administrée sous forme de comprimés de rétrovir ou de solution orale par rapport aux capsules de rétrovir. Les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine chez les sujets adultes à jeun sont résumées dans le tableau 7.

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques zidovudine chez les sujets adultes

Distribution

Le volume apparent de distribution de la zidovudine est de 1,6 ± 0,6 L par kg (tableau 7) et la liaison à la protéine plasmatique est faible (moins de 38%).

Métabolisme et élimination

La zidovudine est principalement éliminée par le métabolisme hépatique. Le métabolite majeur de la zidovudine est le GZDV. GZDV L'AUC est environ 3 fois supérieure à la zidovudine AUC. La récupération urinaire de la zidovudine et du GZDV représente respectivement 14% et 74% de la dose suivant l'administration orale et 18% et 60% après le dosage IV. Un deuxième métabolite 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT) a été identifié dans le plasma après l'administration IV à dose unique de zidovudine. L'AMT AUC était un cinquième de l'ASC zidovudine. La pharmacocinétique de la zidovudine était indépendante de la dose dans des schémas posologiques oraux allant de 2 mg par kg toutes les 8 heures à 10 mg par kg toutes les 4 heures.

Effet de la nourriture sur l'absorption

Le rétrovir peut être administré avec ou sans nourriture. L'AUC zidovudine était similaire lorsque une seule dose de zidovudine a été administrée avec de la nourriture.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

La clairance zidovudine a diminué, ce qui a entraîné une augmentation de la zidovudine et de la demi-vie et de l'ASC GZDV chez des sujets présentant une fonction rénale altérée (n = 14) après une seule dose orale de 200 mg (tableau 8). Les concentrations plasmatiques d'AMT n'ont pas été déterminées. Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients atteints de CRCL supérieur ou égal à 15 ml par min.

Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques zidovudine chez les sujets souffrant de troubles rénaux graves ^a

Hémodialyse et dialyse péritonéale

La pharmacocinétique et la tolérance de la zidovudine ont été évaluées dans un essai à dose multiple chez des sujets subissant une hémodialyse (n = 5) ou une dialyse péritonéale (n = 6) recevant des doses orales croissantes jusqu'à 200 mg 5 fois par jour pendant 8 semaines. Les doses quotidiennes de 500 mg ou moins ont été bien tolérées malgré des concentrations plasmatiques de GZDV significativement élevées. La clairance orale de zidovudine apparente était d'environ 50% de celle rapportée chez les sujets ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblaient avoir un effet négligeable sur l'élimination de la zidovudine tandis que l'élimination du GZDV a été améliorée. Un ajustement posologique est recommandé pour les patients subissant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale [voir Posologie et administration ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Données describing the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of zidovudine are limited. However zidovudine is eliminated primarily by hepatic metabolism and it appears that zidovudine clearance is decreased and plasma concentrations are increased in subjects with hepatic impairment. Lere are insufficient data to recommend dose adjustment of RETROVIR in patients with impaired hepatic function or liver cirrhosis [see Posologie et administration ].

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique zidovudine a été évaluée chez les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 (tableau 9).

Patients âgés de 3 mois à 12 ans

La pharmacocinétique globale de zidovudine chez les patients pédiatriques âgés de plus de 3 mois est similaire à ceux des patients adultes. Des augmentations proportionnelles des concentrations plasmatiques de zidovudine ont été observées après l'administration de solution orale de 90 à 240 mg par m toutes les 6 heures. La demi-vie terminale de la biodisponibilité orale et la clairance orale étaient comparables aux valeurs adultes. Comme chez les sujets adultes, la principale voie d'élimination a été le métabolisme au GZDV. Après le dosage IV, environ 29% de la dose a été excrétée dans l'urine inchangée et environ 45% de la dose a été excrétée comme GZDV [voir Posologie et administration ].

Patients âgés de moins de 3 mois

La pharmacocinétique zidovudine a été évaluée chez des sujets pédiatriques de la naissance à 3 mois de vie. L'élimination de la zidovudine a été déterminée immédiatement après la naissance chez 8 nouveau-nés qui ont été exposés à la zidovudine in utero. La demi-vie était de 13,0 ± 5,8 heures. Chez les nouveau-nés inférieurs ou égaux à 14 jours, la biodisponibilité âgée était plus élevée, la clairance totale du corps était plus lente et la demi-vie était plus longue que chez les sujets pédiatriques de plus de 14 jours. Pour des recommandations de dose pour les nouveau-nés [voir Posologie et administration ].

Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques zidovudine chez les sujets pédiatriques ^a

Femmes enceintes

La pharmacocinétique zidovudine a été étudiée dans un essai de phase I de 8 femmes au cours du dernier trimestre de la grossesse. La pharmacocinétique zidovudine était similaire à celle des adultes non enceintes. Conformément à la transmission passive du médicament à travers les concentrations de placenta zidovudine dans le plasma néonatal à la naissance, étaient essentiellement égales à celles du plasma maternel à l'accouchement [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Bien que les données soient une thérapie de maintenance à la méthadone limitée chez 5 femmes enceintes ne semblaient pas modifier la pharmacocinétique zidovudine.

Patients gériatriques

La pharmacocinétique zidovudine n'a pas été étudiée chez des sujets de plus de 65 ans.

Patients masculins et féminins

Un essai pharmacocinétique chez des sujets mâles en bonne santé (n = 12) et femelles (n = 12) n'a montré aucune différence dans l'ASC zidovudine lorsqu'une dose unique de zidovudine a été administrée sous forme de comprimé de rétrovir de 300 mg.

Études d'interaction médicamenteuse

[Voir Interactions médicamenteuses ]

Tableau 10: Effet des médicaments co-administrés sur la zidovudine AUC ^a

Lable

Lable plasma levels have been reported to be low in some patients receiving RETROVIR while in one case a high level was documented. However in a pharmacokinetic interaction trial in which 12 VIH-1-positive volunteers received a single 300-mg phenytoin dose alone and during steady-state zidovudine conditions (200 mg every 4 hours) no change in phenytoin kinetics was observed. Although not designed to optimally assess the effect of phenytoin on zidovudine kinetics a 30% decrease in oral zidovudine clearance was observed with phenytoin.

Ribavirine

Les données in vitro indiquent que la ribavirine réduit la phosphorylation de la lamivudine stavudine et de la zidovudine. Cependant, aucune interaction pharmacocinétique (par exemple plasma ou les concentrations de métabolites actifs intracellulaires) ou la suppression pharmacodynamique (par exemple, la suppression virologique du VIH-1 / HCV) n'a été observée lorsque la ribavirine et la lamividine (n = 18) Stavudine (n = 10) ou le zidonovudine (n = 6) ont été coadmintide en tant que partie à plusieurs reprises (n = zidovudine (n = 6) ont été coadministes en tant que partie à plusieurs reprises (n = zidovudine (n = 6) ont été coadministes en tant que COADMINICE (n = 10) ou au zidovudine (n = 6) ont été coadministes en tant que partie à plusieurs reprises en A ou en zidovudine (n = 6). aux sujets co-infectés du VIH-1 / HCV [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Microbiologie

Mécanisme d'action

La zidovudine est un analogue nucléosidique synthétique. Intracellulaire zidovudine est phosphorylé à son métabolite de 5'-triphosphate actif zidovudine triphosphate (ZDV-TP). Le principal mode d'action du ZDV-TP est l'inhibition de la transcriptase inverse (RT) via la terminaison de la chaîne d'ADN après incorporation de l'analogue nucléotidique. Le ZDV-TP est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α et γ et aurait été incorporé dans l'ADN des cellules en culture.

Activité antivirale

Le antiviral L'activité de la zidovudine contre le VIH-1 a été évaluée dans un certain nombre de lignées cellulaires, notamment des monocytes et des lymphocytes sanguins périphériques humains frais. Les valeurs EC50 et EC90 pour la zidovudine étaient de 0,01 à 0,49 microm (1 microm = 0,27 mcg par ml) et 0,1 à 9 microm respectivement. Le VIH-1 de sujets naïfs de thérapie sans substitutions d'acides aminés associés à la résistance a donné des valeurs médianes EC50 de 0,011 microm (plage: 0,005 à 0,110 microm) de Virco (n = 92 échantillons de base) et 0,0017 microm (plage: 0,006 à 0,0340 microm) à partir de biosciences (n = 135 échantillons de base). Les valeurs EC50 de la zidovudine contre différents clades du VIH-1 (A-G) variaient de 0,00018 à 0,02 microm et contre les isolats du VIH-2 de 0,00049 à 0,004 microm. La zidovudine n'était pas antagoniste pour les agents anti-VIH testés à l'exception de la stavudine où une relation antagoniste avec la zidovudine a été démontrée dans la culture cellulaire. La ribavirine s'est avérée inhiber la phosphorylation de la zidovudine dans la culture cellulaire.

Résistance

VIH-1 isolates with reduced susceptibility to zidovudine have been selected in cell culture and were also recovered from subjects treated with zidovudine. Genotypic analyses of the isolates selected in cell culture and recovered from zidovudine-treated subjects showed thymidine analog mutation (TAMs) substitutions in the VIH-1 RT (M41L D67N K70R L210W T215Y or F and K219E/R/H/Q/N/Q) that confer zidovudine resistance. In general higher levels of resistance were associated with greater number of substitutions. In some subjects harboring zidovudine-resistant virus at baseline phenotypic sensitivity to zidovudine was restored by 12 weeks of treatment with lamivudine and zidovudine.

Résistance croisée

Une résistance croisée a été observée parmi les NRTI. Les substitutions TAM sont sélectionnées par la zidovudine et conférent une résistance croisée à l'abacavir didanosine stavudine et au ténofovir.

Études cliniques

Lerapy with RETROVIR has been shown to prolong survival and decrease the incidence of opportunistic infections in patients with advanced VIH-1 disease and to delay disease progression in asymptomatic VIH-1-infected patients.

Adultes

Thérapie combinée

Il a été démontré que le rétrovir en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux est supérieur à la monothérapie pour un ou plusieurs des critères d'évaluation suivants: retardant le développement de la mort du développement du nombre de cellules CD4 croissant et diminuant l'ARN plasmatique du VIH-1.

Le clinical efficacy of a combination regimen that includes RETROVIR was demonstrated in trial ACTG 320. This trial was a multi-center randomized double-blind placebo-controlled trial that compared RETROVIR 600 mg per day plus EPIVIR 300 mg per day with RETROVIR plus EPIVIR plus indinavir 800 mg three times daily. Le incidence of AIDSdefining events or death was lower in the triple-drugâ€containing arm compared with the 2-drugâ€containing arm (6.1% versus 10.9% respectively).

Monothérapie

Dans les essais contrôlés de sujets naïfs de traitement menés entre 1986 et 1989, la monothérapie avec rétrovir par rapport au placebo a réduit le risque de progression de la maladie du VIH-1, comme évalué à l'aide de critères d'évaluation qui comprenaient la survenue de maladies liées au VIH-1, les événements déterminants ou la mort. Ces essais ont inscrit des sujets atteints d'une maladie avancée (BW 002) et d'une maladie asymptomatique ou légèrement symptomatique chez des sujets présentant des comptes de cellules CD4 entre 200 et 500 cellules ânes âgées

Patients pédiatriques

ACTG 300 était un essai en double aveugle randomisé multicentrique qui prévoyait la comparaison d'Epivir Plus Retrovir en monothérapie de didanosine. Au total, 471 sujets pédiatriques naïfs de thérapie infectés par le VIH-1 ont été inscrits dans ces 2 bras de traitement. L'âge médian était de 2,7 ans (extrêmes: 6 semaines à 14 ans), le nombre moyen de cellules CD4 de base était de 868 cellules par mm³ et l'ARN moyen du plasma de base du VIH-1 était de 5,0 copies logarithmiques par ml. La durée médiane selon laquelle les sujets sont restés en procès était d'environ 10 mois. Les résultats sont résumés dans le tableau 11.

Tableau 11: Nombre de sujets (%) atteignant un critère d'évaluation clinique primaire (progression de la maladie ou décès)

Prévention de la transmission du VIH-1-Fetal maternelle

Le utility of RETROVIR for the prevention of maternal-fetal VIH-1 transmission was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled trial (ACTG 076) conducted in VIH-1-infected pregnant women with CD4+ cell counts of 200 to 1818 cells per mm³ (median in the treated group: 560 cells per mm³) who had little or no previous exposure to RETROVIR. Oral RETROVIR was initiated between 14 and 34 weeks of gestation (median 11 weeks of therapy) followed by IV administration of RETROVIR during labor and delivery. Following birth neonates received Retrovir Solution orale for 6 weeks. Le trial showed a statistically significant difference in the incidence of VIH-1 infection in the neonates (based on viral culture from peripheral blood) between the group receiving RETROVIR and the group receiving placebo. Of 363 neonates evaluated in the trial the estimated risk of VIH-1 infection was 7.8% in the group receiving RETROVIR and 24.9% in the placebo group a relative reduction in transmission risk of 68.7%. RETROVIR was well tolerated by mothers and infants. Lere was no difference in pregnancy-related adverse events between the treatment groups.

Informations sur les patients pour rétrovir

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients que les réactions d'hypersensibilité potentiellement mortelles (par exemple le syndrome d'anaphylaxie Stevens-Johnson) peuvent survenir lors de la réception du rétrovir. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée car cela peut être le signe d'une réaction plus grave. Informez les patients qu'il est très important qu'ils restent sous les soins d'un fournisseur de soins de santé pendant le traitement par rétrovir [voir Contre-indications ].

Neutropénie et anémie

Informer les patients que les principales toxicités du rétrovir neutropénie et / ou anémie. La fréquence et la gravité de ces toxicités sont plus importantes chez les patients atteints d'une maladie plus avancée et chez ceux qui lancent une thérapie plus tard au cours de leur infection. Conseillez les patients que si la toxicité se développe, ils peuvent nécessiter des transfusions ou un arrêt du médicament. Conseiller les patients de l'extrême importance d'avoir leur nombre sanguin suivi de près en thérapie, en particulier pour les patients atteints de maladie du VIH-1 symptomatique avancée [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réaction allergique au latex

Conseiller les patients sensibles au latex que les bouchons de flacons pour l'injection de rétrovir contiennent du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques chez les individus sensibles au latex [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Myopathie

Informer les patients que la myopathie et la myosite ayant des changements pathologiques similaires à celles produites par la maladie du VIH-1 ont été associées à une utilisation prolongée du rétrovir [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Acidose lactique / hépatomégalie avec stéatose

Informer les patients que l'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec stéatose ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques et d'autres antirétroviraux. Conseiller aux patients de cesser de prendre un rétrovir s'ils développent des symptômes cliniques suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

VIH-1/HCV Co-Infection

Informer les patients atteints de co-infection VIH-1 / HCV que la décompensation hépatique (certains mortelles) s'est produite chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV recevant une combinaison antirétrovirale combinée pour le VIH-1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Conseiller aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout signe et symptôme d'infection, car l'inflammation de l'infection précédente peut se produire peu de temps après la combinaison du traitement antirétroviral, y compris lorsque le rétrovir est démarré [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Utilisation à long terme des pastilles de nicotine

Lipoatrophie

Conseiller les patients selon lesquels une perte de graisses sous-cutanées peut se produire chez les patients recevant du rétrovir et qu'ils seront régulièrement évalués pendant le traitement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions indésirables courantes

Informez les patients que les effets indésirables les plus souvent signalés chez les patients adultes traités par rétrovir étaient l'anorexie et les vomissements de malaise malaise. Les effets indésirables les plus couramment rapportés chez les patients pédiatriques recevant du rétrovir étaient la toux de fièvre et les troubles digestifs. Les patients doivent également être encouragés à contacter leur médecin s'ils ressentent la faiblesse de la faiblesse des symptômes d'essoufflement de l'hépatite ou de la pancréatite ou tout autre événement indésirable inattendu tout en étant traité avec un rétrovir [voir Effets indésirables ].

Interactions médicamenteuses

Conseillez les patients que d'autres médicaments peuvent interagir avec le rétrovir et certains médicaments, notamment l'interféron alfa et la ribavirine de ganciclovir, peuvent exacerber la toxicité du rétrovir [voir Interactions médicamenteuses ].

Dosage And Administration In Neonates

En raison du petit volume de rétrovir administré aux nouveau-nés conseille aux soignants d'utiliser une seringue de taille appropriée avec une graduation de 0,1 ml pour assurer une dosage précise de la formulation de la solution orale [voir Posologie et administration ].

Grossesse

Informez les femmes enceintes qui envisagent l'utilisation du rétrovir pendant la grossesse pour la prévention de la transmission du VIH-1 à leurs nourrissons que la transmission peut encore se produire dans certains cas malgré le traitement.

Grossesse Registry

Conseiller les patients qu'il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au rétrovir pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Instruire les femmes infectées par le VIH-1 à ne pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dose manquée

Instruisez les patients que s'ils manquent une dose de rétrovir pour le prendre dès qu'ils se souviennent. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose ou de prendre plus que la dose prescrite [voir Posologie et administration ].

Epivir et Retrovir sont des marques détenues ou autorisées au groupe d'entreprises VIIV Healthcare.