Ryplazim

Description de Ryplazim

Le ryplazim est un glu-plasminogène (> 95% de pureté) qui est la forme circulante native de plasminogène dans le sang. Le ryplazim est une préparation lyophilisée blanc stérile à blanc cassé du plasminogène dérivé du plasma purifié (humain) à reconstituer et administré par l'itinéraire intraveineux. Chaque flacon de ryplazim contient 68,8 mg de plasminogène. Après la reconstitution avec 12,5 ml d'eau stérile pour l'injection (SWFI), la solution de Ryplazim contient 5,5 mg / ml de plasminogène et les ingrédients inactifs suivants: citrate de sodium chlorure de sodium glycine et saccharose. Ryplazim ne contient aucun conservateur. La puissance biologique du plasminogène est déterminée par un test chromogène calibré avec une norme.

Tout le plasma utilisé dans la fabrication du Ryplazim est testé à l'aide de tests sérologiques pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) et des anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine-1/2 (VIH-1/2) et le virus de l'hépatite C (HCV). Le plasma est également testé via des tests d'amplification de l'acide nucléique pour le VHB HCV VIH-1 Hepatite A du virus (HAV) et du virus du parvovirus B19 humain. Seuls les piscines plasmatiques négatives pour le VIH-1 HCV HBV et HAV et contenant des niveaux de parvovirus humain B19 ADN ≤ 10 ⁴ UI / ML sont utilisés pour la fabrication de Ryplazim.

Le processus de fabrication du Ryplazim englobe une série d'adsorbants de chromatographie pour purifier le plasminogène et comprend plusieurs étapes et contrôles pour garantir que le plasminogène purifié est essentiellement exempt d'agents adventieux connus. Les trois premières étapes de l'élimination / d'inactivation virale orthogonale sont incluses: chromatographie d'affinité pour l'élimination des virus enveloppés et non enveloppés; Traitement du solvant / détergent pour l'inactivation des virus enveloppés; et nanofiltration de 20 nm pour l'élimination des virus enveloppés et non enveloppés. Deux études indépendantes ont démontré une élimination virale / inactivation efficace offerte par ces trois étapes en utilisant des modèles à échelle réduite validés. La réduction globale du virus obtenu dans ces études pour les virus enveloppés était ≥ 11,8 journaux et pour les virus non enveloppés était ≥ 7,1 logs comme résumé par erreur! Source de référence introuvable. Deuxièmement le plasma utilisé dans ce processus est le plasma de la source humaine des centres de collecte approuvés par la FDA; Ainsi, il existe un risque minimal de contamination qui pourrait provoquer des encéphalopathies spongiformes transmissibles. Enfin, le produit est testé pour les niveaux microbiens et endotoxines tout au long du processus.

Tableau 2: Capacité de dégagement viral du processus de fabrication

Utilisations pour Ryplazim

Ryplazim ^® (le plasminogène humain-TVMH) est le plasminogène humain dérivé du plasma indiqué pour le traitement des patients atteints de carence en plasminogène de type 1 (hypoplasminogémie).

Dosage pour le ryplazim

Pour une utilisation intraveineuse après reconstitution uniquement.

Dosage

Détermination de la dose

La dose recommandée de Ryplazim est de 6,6 mg / kg de poids corporel administré par voie intraveineuse tous les 2 à 4 jours (Q2D à Q4D).

Calculez le volume de perfusion total de Ryplazim en utilisant la formule (1) qui est basé sur une concentration finale de plasminogène de 5,5 mg / ml. Administrer le volume de perfusion exact déterminé en utilisant la formule (1) au patient.

Formule (1):

Peut nécessiter plus d'un flacon reconstitué de Ryplazim pour obtenir le volume de perfusion calculé à l'aide de la formule (1). Arrondissez le nombre estimé de flacons en utilisant la formule (2).

Formule (2):

Détermination de la fréquence de dosage

1. Obtenez un niveau d'activité de plasminogène de base. Si le patient reçoit une supplémentation en plasminogène avec un plasma frais congelé, permettez une période de lavage de 7 jours avant d'obtenir un niveau d'activité de plasminogène de base.
2. Initier le dosage du ryplazim à une fréquence de tous les trois jours (Q3d).
3. Obtenir un niveau d'activité du plasminogène auge environ 72 heures après la dose initiale de ryplazim et avant la deuxième dose (même temps de la journée comme dosage initial)
   1. Si le niveau d'activité du plasminogène est <10%* above the baseline plasminogène level change dosing frequency to Q2D;
   2. Si le niveau d'activité du plasminogène est ≥ 10 et ≤ 20%* above baseline maintain dosing frequency at Q3D;
   3. Si le niveau d'activité du plasminogène est> 20% * au-dessus de la ligne de base change la fréquence de dosage du Q4D.
4. Maintenir la fréquence de dosage déterminée ci-dessus pendant 12 semaines tout en traitant des lésions actives

   * Changement absolu de l'activité du plasminogène (%)

   1. Si les lésions ne se résolvent pas de 12 semaines ou s'il y a des lésions nouvelles ou récurrentes augmentent la fréquence de dosage par augmentation d'une journée toutes les 4 à 8 semaines jusqu'à l'administration du Q2D tout en réévaluant l'amélioration clinique jusqu'à la résolution des lésions ou jusqu'à ce que les lésions se stabilisent sans plus d'aggravation. Si le changement clinique souhaité ne se produit pas de 12 semaines, vérifiez le niveau d'activité du plasminogène au creux.
      1. Si le niveau d'activité du plasminogène auge est ≥ 10% * au-dessus du niveau de référence, considérez d'autres options de traitement telles que l'élimination chirurgicale de la lésion en plus du traitement au plasminogène.
      2. Si le niveau d'activité du plasminogène à creux est <10%* above the baseline trough level obtain a second trough plasminogène activity level to confirm. If low plasminogène activity level is confirmed in combination with no clinical efficacy consider disqueontinuing plasminogène treatment due to the possibility of neutralizing antibodies [voir Anticorps neutralisants ].
   2. Si les lésions se résolvent de 12 semaines, continuez à la même fréquence de dosage et surveillez les lésions nouvelles ou récurrentes toutes les 12 semaines.

Préparation et reconstitution

Préparez le ryplazim dans les 3 heures suivant l'administration. Rassemblez les fournitures supplémentaires suivantes avant d'effectuer la reconstitution et l'administration:

• Une seringue de 20 ml par flacon de Ryplazim pour la reconstitution des produits
• Aiguilles de 18 à 22 à 22 pour reconstitution et administration
• Eau stérile pour l'injection USP (SWFI) (flacons de 10 ml de 20 ml ou 50 ml)
• Une seringue disque Filtre par perfusion (Baxter Supor ^® Filtre de seringue 5Micron ou équivalent)
• Une (ou plusieurs) seringues administratives (s) (20 ml 30 ml ou 60 ml)
• Lingettes d'alcool
• Lingettes de surface antiseptique
• Bande médicale
• Aiguille papillon ou ensemble de perfusion stérile
• 10 ml de solution saline normale
• Coussin de gaze stérile
• Bandage

Reconstitution de Ryplazim

Déterminez le nombre de flacons Ryplazim nécessaires en utilisant la formule (2) [voir Dosage ]. Check the expiration date of each vial of Ryplazim. Discard any expired vials. Allow Ryplazim vials to equilibrate to room temperature before reconstitution (at least 15 minutes if stored at 5 °C). Do not refrigerate after reconstitution.

Travaillez sur une surface propre et lavez les mains avant d'effectuer les procédures suivantes.

Remarque: Si vous utilisez des flacons de 10 ml de SWFI, chaque flacon de Ryplazim nécessite deux flacons de 10 ml de SWFI. Retirer 9,0 ml de SWFI du premier flacon de 10 ml. Jeter la première aiguille attache une nouvelle aiguille stérile de calibre 18 à 22 et retirer 3,5 ml de SWFI du deuxième flacon de 10 ml à 12,5 ml. Jeter les flacons SWFI utilisés. Répétez ce processus pour chaque flacon de ryplazim qui doit être reconstitué.

Si vous utilisez un flacon de 20 ml ou 50 ml de SWFI, chaque flacon de Ryplazim ne nécessite qu'un seul flacon de SWFI pour la reconstitution. Jeter les flacons SWFI utilisés.

Figure 1

Figure 2

1. Retirez les capuchons des flacons Ryplazim et de l'eau stérile pour les flacons USP (SWFI) pour injeter pour exposer la partie centrale des bouchons en caoutchouc.
2. Stérilisez la surface des bouchons en caoutchouc avec des lingettes d'alcool et laissez sécher. Ne pas souffler dessus.
3. À l'aide d'une seringue stérile de 20 ml avec une aiguille stérile de 18 à 22, retirez 12,5 ml de SWFI pour chaque flacon de Ryplazim.
4. En utilisant la même aiguille et la même seringue doucement et ajoutant lentement les 12,5 ml de SWFI au flacon Ryplazim en dirigeant la seringue vers le côté du flacon Ryplazim pour éviter le moussage. Cela devrait ressembler à un ruisseau le long du côté du flacon (figure 1). Jeter la seringue et les aiguilles utilisées.
5. Tourbillonnant doucement le flacon en le tournant lentement pour garantir que la poudre lyophilisée se dissout complètement (figure 2). Ne secouez pas le flacon. Le ryplazim devrait se dissoudre complètement dans les 10 minutes. Jeter le flacon si le ryplazim n'est pas complètement dissous après 10 minutes.
6. Observer les flacons reconstitués; La solution doit être incolore et claire à légèrement opalescent. Jetez le flacon si la décoloration ou les particules sont observées.
7. Répétez les étapes 1 à 6 ci-dessus pour reconstituer chaque flacon supplémentaire de Ryplazim.

Préparation du ryplazim pour l'administration

Sélectionnez une seringue d'administration du volume approprié en fonction du volume de perfusion calculé à l'aide de la formule (1) [voir Dosage ].

Remarque: Une seringue de 30 ml peut contenir jusqu'à 2 flacons de ryplazim reconstitué et une seringue de 60 ml peut contenir jusqu'à 4 flacons de ryplazim reconstitué.

En utilisant la ou les seringues d'administration sélectionnées avec des aiguilles de calibre 18 à 22 à retirer lentement le ryplazim reconstitué de chaque flacon pour administrer le volume de perfusion exact calculé à l'aide de la formule (1) [voir Dosage ].

Ne mélangez pas le ryplazim avec d'autres médicaments.

Administration

Pour une utilisation intraveineuse uniquement via un filtre à disque de seringue.

Suivez les étapes ci-dessous pour la perfusion:

Figure 3

Figure 4

1. Un filtre est nécessaire par perfusion.
2. Administrer uniquement le ripazim en le soumettant dans une veine à travers un filtre à disque de seringue.
3. Inspectez la solution dans la seringue. N'utilisez pas si la décoloration ou les particules sont observées.
4. Administrer Ryplazim par une ligne de perfusion séparée. N'administrez pas le ryplazim avec d'autres médicaments.
5. Dessinez 10 ml de solution saline normale dans une seringue différente. Poussez le piston vers le bas pour éliminer les bulles d'air.
6. Fixez un filtre à disque de seringue à la seringue pré-remplie de solution saline normale (à partir de l'étape précédente) et le tube de perfusion avec l'aiguille de papillon. (Figure 3)
7. Injectez la solution saline normale à travers le filtre à disque de seringue et les tubes à aiguille papillon pour éliminer les bulles d'air.
8. Retirez la seringue saline normale. Le filtre à disque de seringue doit rester attaché au tube car il est nécessaire pour l'administration du ryplazim. Jeter la seringue saline normale.
9. Fixez la seringue d'administration contenant du ryplazim au filtre à disque de seringue qui est connecté au tube à aiguille papillon.
10. Choisissez une veine périphérique (par exemple antécubitale ou le dorsum de la main). Nettoyez le site d'injection avec une essuyage stérile d'alcool et laissez sécher. Ne pas souffler dessus.
11. Insérez l'aiguille de set de perfusion de papillon dans la veine périphérique et le ruban adhésif en place.
12. Infuser la dose totale de ryplazim lentement sur 10 à 30 minutes (environ 5 ml / min). À l'aide d'une minuterie (par exemple, montre ou horloge), poussez le piston de la seringue environ 1 ml toutes les 12 secondes. (Figure 4)
13. Jeter les flacons ouverts et l'équipement d'administration inutilisés après l'administration.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Ryplazim is available in a single-dose 50 mL vial containing 68.8 mg of plasminogène as a lyophilized powder for reconstitution with 12.5 mL of sterile water for injection (SWFI). After reconstitution each vial will contain 5.5 mg/mL of plasminogène in a colorless et clear to slightly opalescent solution.

Stockage et manipulation

Ryplazim est fourni dans un flacon à dose unique [ NDC 70573-099-01] contenant 68,8 mg de plasminogène (humain) (NULL,5 mg / ml après reconstitution avec 12,5 ml de SWFI) un flacon par carton [ NDC 70573-099-02]. Le médecin traitant fournira des fournitures de reconstitution et d'administration. Ryplazim ne contient aucun conservateur.

• Stockez le ryplazim à des températures de 2 ° C à 25 ° C (36 ° F à 77 ° F) dans son carton d'origine jusqu'à ce qu'il soit prêt à l'emploi. Ne congelez pas.
• Une fois reconstitué, le ryplazim doit être administré dans les 3 heures. Ne vous réfrigérez pas après reconstitution.
• Stocker des filtres à disque diluants et seringues à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F).
• N'utilisez pas de ryplazim ou de diluant après la date d'expiration des étiquettes de carton et de flacon.

Fabriqué par: Prométique Bioproduction Inc 531 Blvd. DES PRAIRES LAVAL QUEBEC CANADA H7V1B7. Révisé: n / a

Effets secondaires pour le ryplazim

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10%) étaient les douleurs abdominales ballonnements nausées à l'extrémité de fatigue Hémorragie Hémorragie Constipation Dry Bouche maux de tête étourdissement arthralgie et maux de dos.

Expérience des essais cliniques

Comme des essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Acide alpha linolénique vs acide linoléique

Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition au Ryplazim dans deux essais cliniques en ouverture à bras unique ainsi que des programmes d'accès et d'utilisation de compassion élargis pour un total de 29 patients atteints de carence en plasminogène de type 1 qui ont reçu au moins une dose de ryplazim. Les patients avaient entre 11 mois et 42 ans. Il y avait 18 patients pédiatriques et 11 patients adultes. Quinze patients étaient des femmes. Vingt-huit patients étaient du race blanche et un patient était asiatique.

Ryplazim Trial 1 enrolled 7 patients (5 female) of whom 2 were pediatric patients (age 13 to 15 years) et 5 were adults. Five patients received two infusions: one 2 mg/kg infusion et one 6 mg/kg infusion. Two patients received a single 6 mg/kg infusion. There were no adverse reactions in this trial.

Ryplazim Trial 2 enrolled 15 patients (11 female) of whom 6 were pediatric patients (age 4 to 16 years) et 9 were adults. Six of the 15 patients participated in Ryplazim Trial 1. Treatment duration ranged from 48 to 124 weeks. All patients received Ryplazim at a dose of 6.6 mg/kg administered every second third or fourth day for 48 weeks.

Un protocole de traitement à long terme a inscrit 12 patients (8 femmes) dont 8 étaient des patients pédiatriques (âgés de 16 mois à 16 ans) et 4 étaient des adultes. Huit patients de ce protocole de traitement ont continué les patients 2 et 4 des patients provenant de protocoles d'accès élargis individuels aux États-Unis. Les 12 patients continuent de recevoir du ryplazim à la dose de 6,6 mg / kg tous les 2 à 4 jours.

Quatorze patients (5 femmes) ont reçu du ryplazim grâce à des programmes d'accès élargis. Il y avait 8 patients pédiatriques (âgés de 11 mois à 17 ans) et 6 adultes. Les schémas posologiques des patients ont été ajustés en fonction de la réponse clinique et les schémas variaient entre 6,6 mg / kg tous les 1 à 7 jours.

Le tableau 1 montre les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10%) observée dans les deux essais et dans les protocoles de traitement.

Tableau 1 Réactions indésirables rapportées chez ≥ 10% des patients atteints de carence en plasminogène de type 1 (n = 19 *)

Immunogénicité

Dans l'essai Ryplazim 2, trois patients (20%) ont développé des anticorps anti-plasminogène après un traitement au ryplazim. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques (PK) et / ou des niveaux d'activité de creux pour ces échantillons positifs avec les paramètres évalués soit au départ, soit pour les échantillons négatifs suggèrent que ces anticorps ne sont pas des anticorps neutralisants (inhibiteurs) au plasminogène.

La détection des anticorps anti-plasminogène dépend de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test utilisées. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans une méthode d'essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment le calage de la gestion des échantillons du médicament concomitant des médicaments de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps avec le ryplazim avec l'incidence des anticorps vers d'autres produits peut être trompeuse.

Interactions médicamenteuses pour le ryplazim

Aucune information fournie

Avertissements pour Ryplazim

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Ryplazim

Saignement

Les patients atteints de carence en plasminogène de type 1 peuvent saigner à partir de lésions actives liées à la maladie muqueuse pendant le traitement au ryplazim. Selon les sites de lésion, cela peut se manifester sous forme de saignement gastro-intestinal (GI) hémoptysie épistaxis saignement vaginal ou hématurie.

Ryplazim may worsen active saignement not related to disease lesions. One patient with a recent history of GI saignement due to gastric ulcers experienced GI saignement two days after receiving the second dose of Ryplazim. The patient received Ryplazim through a compassionate use program et the dose was 6.6 mg/kg body weight every 2 days. Endoscopy showed multiple ulcers with one actively saignement ulcer near the pylorus. Given the mechanism of action of plasminogène in fibrinolysis it is possible that Ryplazim played a role in either prolonging or worsening the active saignement. Ryplazim has not been studied in patients at increased risk for saignement due to disease or injury.

Avant le début du traitement avec le ryplazim, confirmez la guérison des lésions ou des blessures soupçonnées de source d'un événement de saignement récent. Le ryplazim peut prolonger ou aggraver les saignements chez les patients atteints de diarades saignant ou chez les patients prenant des anticoagulants et / ou des médicaments antiplaquettaires et d'autres agents qui peuvent interférer avec la coagulation normale. Surveiller les patients pendant et pendant 4 heures après la perfusion lors de l'administration de Ryplazim à des patients atteints de diarates saignants et aux patients prenant des anticoagulants antiplatelet ou d'autres agents qui peuvent interférer avec la coagulation normale. If a patient develops uncontrolled bleeding (defined as any gastrointestinal bleeding or bleeding from any other site that persists longer than 30 minutes) seek emergency care and discontinue RYPLAZIM immediately.

Tissu glissant

Des glissement tissulaires sur des sites muqueux peuvent survenir après le début du traitement avec du ryplazim car les niveaux d'activité du plasminogène sont restaurés aux niveaux physiologiques et que la fibrinolyse se produit. Les lésions dans les systèmes gastro-intestinaux et génito-urinaires respiratoires peuvent se calmer après un traitement entraînant des saignements ou une obstruction des organes. Les patients atteints de lésions trachéobronchiques peuvent développer une obstruction des voies respiratoires ou une hémoptysie. Surveillez de près les patients atteints de maladie des voies respiratoires confirmées ou suspectées, telles que se manifestent par une essoufflement sifflante contre la toux ou des changements de parole (dysphonie). Initiez le traitement avec Ryplazim dans un cadre clinique approprié avec du personnel formé à la gestion des voies respiratoires et à des équipements de soutien respiratoire facilement disponibles. Surveillez les patients à risque dans un tel établissement pendant au moins 4 heures après avoir reçu leur première dose de ryplazim.

Les patients atteints de lésions gastro-intestinales et génito-urinaires peuvent subir des déchets tissulaires qui provoquent des saignements de douleur ou le passage des tissus des systèmes d'organes affectés. Les patients doivent signaler un flanc abdominal persistant ou une douleur pelvienne à leurs médecins.

Transmission d'agents infectieux

Parce que le ryplazim est dérivé du plasma humain, il comporte un risque de transmission d'agents infectieux. Sur la base d'un dépistage efficace des donneurs et des processus de fabrication de produits, Ryplazim comporte un risque à distance de transmission des maladies virales et de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (VCJD). Il existe un risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD), mais si ce risque existe réellement, le risque de transmission serait également considéré comme extrêmement faible. Il est également possible que des agents infectieux inconnus puissent être présents dans le ryplazim. Le risque de transmission infectieux des agents a été réduit par le dépistage des donneurs de plasma pour une exposition préalable à certains virus testant la présence de certaines infections à virus actuelles et y compris les étapes d'inactivation / d'élimination du virus dans le processus de fabrication pour le ryplazim [voir DESCRIPTION ].

Signaler toute infection considérée comme éventuellement transmise par Ryplazim à Promotique au 1-800-735-4086 et [e-mail ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, peuvent se produire avec le ryplazim [voir Contre-indications ]. In case of a hypersensitivity reaction disqueontinue Ryplazim immediately et treat according to stetard medical practice.

Anticorps neutralisants

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) au plasminogène suivant l'administration de ryplazim n'a pas été signalée à ce jour [voir Immunogénicité ]. Monitor patients for the loss of clinical efficacy as manifested by the development of new or recurrent lesions while on Ryplazim therapy et obtain plasminogène activity trough levels to confirm that adequate plasminogène activity levels have been achieved et are being maintained [voir Posologie et administration ].

Anomalies de laboratoire

Les patients recevant du ryplazim peuvent avoir des niveaux élevés de D-dimère dans le sang. Les niveaux de D-dimère Intepret avec prudence chez les patients dépistés pour la thromboembolie veineuse (TEV), car des niveaux élevés peuvent être associés à l'activité physiologique du ryplazim (fibrinolyse des lésions lignes) et non indicative de l'EVC. Considérez d'autres tests pour dépister la TEV chez les patients recevant du ryplazim car les niveaux de D-dimère manqueront d'interprétabilité.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude animale n'a été menée pour évaluer l'effet du ryplazim sur la mutagenèse de la carcinogenèse ou une altération de la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas d'essais cliniques d'utilisation du ryplazim chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicité reproductive et développementale animale n'a été menée avec le ryplazim pour évaluer si elle peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Aux États-Unis, le risque de fond des principaux malformations congénitales est d'environ 3% et la fausse couche se produit dans jusqu'à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Lactation

Résumé des risques

Le plasminogène endogène est excrété dans le lait maternel; Cependant, il n'y a aucune information disponible sur la présence de ryplazim dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Ryplazim et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du ryplazim ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité du ryplazim ont été établies chez les patients pédiatriques. L'utilisation du ryplazim est soutenue par les deux essais cliniques et les programmes élargis d'accès et d'utilisation de compassion qui comprenaient 18 patients pédiatriques âgés de 11 mois à 17 ans [voir Études cliniques et Effets indésirables ].

Utilisation gériatrique

La sécurité et l'efficacité du ryplazim n'ont pas été établies chez les patients gériatriques. Les études cliniques de Ryplazim pour cette indication n'incluaient pas les patients âgés de 65 ans et plus. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Informations sur la surdose pour Ryplazim

Aucune information fournie

Contre-indications pour le ryplazim

Ryplazim is contraindicated in patients with known hypersensitivity to plasminogène or other components of Ryplazim [See Réactions d'hypersensibilité ].

Pharmacologie clinique for Ryplazim

Mécanisme d'action

Le traitement avec le ryplazim augmente temporairement les taux de plasminogène dans le sang.

Pharmacodynamique

La carence en plasminogène de type 1 est caractérisée par une diminution des taux de plasminogène qui provoque la formation de lésions pseudomembranes lignes riches en fibrine sur des muqueuses qui peuvent nuire aux tissus et à la fonction des organes normaux. La thérapie de remplacement augmente le niveau plasmatique de plasminogène permettant une correction temporaire de la carence et de la réduction ou de la résolution des lésions fibrines extravasculaires.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du ryplazim a été évaluée par activité plasminogène (test chromogène) dans le plasma. Le plasminogène a été mesuré à la fois comme des niveaux absolus et ajustés de base.

Dans l'essai Ryplazim, 2 analyses pharmacocinétiques ont été effectuées chez 15 patients (9 adultes) qui ont terminé au moins 12 semaines de ryplazim 6,6 mg / kg administré chaque deuxième ou quatrième jour et avaient suffisamment d'échantillons de plasma. Les profils pharmacocinétiques complets du plasminogène ont été mesurés plus de 96 heures après la première et la semaine 12, les perfusions et les niveaux de plasminogène ont été mesurés au départ et atweeks 2 4 6 8 10 et 12.

L'activité moyenne absolue du plasminogène chez les patients adultes et pédiatriques a atteint des niveaux physiologiques (70% à 130%) immédiatement après le maintien de la première perfusion pendant environ 24 heures et est resté à 10% absolu au-dessus de la ligne de base 72 heures après le dosage. Après 12 semaines, l'activité moyenne du plasminogène chez les patients adultes et pédiatriques a atteint des niveaux physiologiques (70% à 130%) immédiatement après la suppression de la dosage pendant environ 24 heures et a continué à maintenir 10% absolu au-dessus de la ligne de base 96 heures après la dosage.

Bien qu'une certaine variabilité inter-patiente ait été observée par des paramètres PK pour les niveaux d'activité du plasminogène ajusté en fonction de la ligne de base était généralement similaire entre les patients adultes et pédiatriques.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± standard) ^a Niveaux d'activité du plasminogène chez les patients adultes et pédiatriques après la première dose et 12 semaines de ryplazim

Tableau 4: Moyenne (écart-type) Activité du plasminogène Niveaux de creux chez les patients adultes et pédiatriques à travers 12 semaines de dosage du ryplazim.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Aucune toxicité n'a été observée chez des rats sains après l'administration intraveineuse de ryplazim à des niveaux de dose de 1,2 7,3 et 21,8 mg / kg / jour pendant 5 jours consécutifs.

Études cliniques

L'efficacité du ryplazim chez les patients pédiatriques et adultes atteints de carence en plasminogène de type 1 a été évaluée dans un essai clinique en ouvert à bras unique (Ryplazim Essai 2). Au total, 15 patients atteints de carence en plasminogène de type 1 ont été inscrits. Tous les patients avaient un niveau d'activité de plasminogène de base entre <5% et 45% of normal et biallelic mutations in the plasminogène (PLG) Gene. La tranche d'âge de ces patients était de 4 à 42 ans, dont 6 patients pédiatriques âgés de 4 à 16 ans et 9 adultes. Onze patients étaient des femmes. Tous les patients étaient blancs. Tous les patients ont reçu du ryplazim à une dose de 6,6 mg / kg administrée tous les 2 à 4 jours pendant 48 semaines pour atteindre au moins une augmentation de l'activité du plasminogène individuel par un 10% absolu au-dessus de la ligne de base et pour traiter les manifestations cliniques de la maladie.

L'efficacité a été établie sur la base du taux global de réussite clinique à 48 semaines. Le taux de réussite clinique global est défini comme 50% des patients atteints de lésions visibles ou autres non visibles mesurables atteignant une amélioration d'au moins 50% du nombre de lésions / taille ou de la fonctionnalité à partir de la ligne de base. La spirométrie était le seul test de la fonction organique utilisée et un patient avait une spirométrie anormale au départ. Ce patient avait des antécédents de maladie des voies respiratoires avec un défaut ventilatoire obstructif sévère (FEV1: 46,7% de la normale prévue) au départ avant le traitement qui a corrigé à la normale (FEV1: 89,3% de la normale prévue) après 12 semaines de traitement. Tous les patients atteints de lésion au départ ont eu une amélioration d'au moins 50% du nombre / taille de leurs lésions.

Lésions externes

Vingt-cinq des 32 (78%) lésions externes [avec des sites principalement situés dans les yeux (conjonctivite ligneuse) Les gencives de nez (gingivite ligneuse) des lésions ligneuses des mains et des pieds] ont été résolus à la fin de la semaine 48.

Lésions internes

Neuf des 12 (75%) lésions internes évaluées ont été résolues à la semaine 48. Les sites de lésions étaient principalement situés dans le vagin et l'utérus du colon du col de l'utérus. Aucune lésion récurrente ou nouvelle n'a été trouvée sur l'imagerie chez un patient à la semaine 48.

Informations sur les patients pour Ryplazim

• Conseiller les patients et / ou les soignants de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA (informations des patients et instructions pour une utilisation).
• Conseiller les patients et / ou les soignants pour interrompre le ryplazim et contacter immédiatement leurs médecins si des signes ou des symptômes d'une éventuelle réaction d'hypersensibilité se produisent tels que l'urticaire généralisée urticaire. hypotension [voir Contre-indications ] Avertissements et précautions ].
• Informer les patients que les saignements des lésions actifs liées aux maladies muqueuses et l'aggravation des saignements actifs non liés à ces lésions pendant le traitement au ryplazim peuvent survenir. Selon les sites de lésion, cela peut se manifester sous forme de saignement gastro-intestinal hémoptysie épistaxis saignement vaginal ou hématurie. Avant le début du traitement avec des lésions ou des plaies de Ryplazim, la source des événements de saignement récents doit être confirmé comme ayant guéri. Le ryplazim peut prolonger ou aggraver les saignements chez les patients atteints de diarades saignant et / ou prendre des anticoagulants ou des médicaments antiplaquettaires. Si un patient développe des saignements graves, demandez des soins d'urgence et cessez immédiatement du ryplazim [voir Avertissements et précautions ].
• Informez les patients que les déchets tissulaires sur les sites muqueux peuvent survenir au début du traitement au ryplazim à mesure que les lésions se résolvent. Les patients atteints de lésion respiratoire sont à risque de compromis respiratoire et le traitement initial avec du ryplazim doit être effectué en milieu clinique avec une surveillance étroite. Les patients atteints de lésions dans les systèmes gastro-intestinaux et génito-urinaires peuvent subir des déchets tissulaires qui peuvent provoquer des saignements muqueux ou un passage de tissus référés à ces systèmes d'organes. Les patients doivent signaler un flanc abdominal persistant ou une douleur pelvienne à leurs médecins s'ils ne sont pas résolus. [voir Avertissements et précautions ].
• Informer les patients et / ou le soignant que le ryplazim est fabriqué à partir de plasma humain et peut contenir des agents infectieux qui peuvent provoquer une maladie (par exemple, les virus de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob [VCJD] et théoriquement l'agent CJD). Expliquez que le risque que le ryplazim puisse transmettre un agent infectieux a été réduit en dépistant les donneurs de plasma en testant du plasma donné pour certaines infections virales et en inactivant ou en éliminant certains virus pendant la fabrication. Conseiller les patients et / ou les soignants pour signaler tout symptôme qui les concerne. [voir Avertissements et précautions ].
• Conseiller les patients et / ou les soignants que les anticorps peuvent se développer pendant le traitement qui rendent le ryplazim moins efficace [voir Avertissements et précautions ].
• Conseillez les patients qui sont enceintes ou peuvent devenir enceintes que les effets potentiels du ryplazim sur la grossesse et l'allaitement sont inconnus. Ils devraient informer leurs médecins s'ils deviennent ou ont l'intention de devenir enceintes ou s'ils prévoient d'allaiter. [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Auto-administration: s'assurer que le patient / soignant a reçu des instructions et une formation détaillées et a montré la capacité d'administrer le ryplazim en toute sécurité et indépendamment.