Sinemet CR

Description de Sinemet CR

Sinemet® Cr (Carbidopa levodopa) est une combinaison à libération prolongée de carbidopa et de lévodopa pour le traitement de la maladie et du syndrome de Parkinson.

Carbidopa Un inhibiteur de la décarboxylation des acides aminés aromatiques est un composé cristallin blanc légèrement soluble dans l'eau avec un poids moléculaire de 244,3. Il est désigné chimiquement comme (-) - L-αhydrazino-α-méthyl-β- (34-dihydroxybenzène) monohydraté d'acide propanoïque. Sa formule empirique est C ₁₀ H ₁₄ N ₂ O ₄ • H. ₂ O et sa formule structurelle est:

La teneur en comprimés est exprimée en termes de carbidopa anhydre qui a un poids moléculaire de 226,3.

Levodopa Un acide aminé aromatique est un composé cristallin blanc légèrement soluble dans l'eau avec un poids moléculaire de 197,2. Il est désigné chimiquement comme (-) - L-α-amino-β- (34-dihydroxybenzène) acide propanoïque. Sa formule empirique est C ₉ H ₁₁ NON ₄ Et sa formule structurelle est:

Sinemet CR est fourni sous forme de comprimés à libération prolongée contenant 50 mg de carbidopa et 200 mg de lévodopa ou 25 mg de carbidopa et 100 mg de lévodopa. Les ingrédients inactifs sont l'hydroxypropyl cellulose de magnésium stéarate et l'hypromellose. Sinemet CR 25-100 et Sinemet CR 50-200 contiennent également FD

La tablette 50-200 est fournie comme une tablette ovale comprimée compressée de couleur et est codée 521 d'un côté et simple de l'autre. La tablette 25-100 est fournie comme une tablette ovale compressée compressée de couleur et est codée 601 d'un côté et simple de l'autre. Le comprimé Sinemet CR est un système d'administration de médicaments à base de polymère qui contrôle la libération de carbidopa et de lévodopa lorsqu'il s'érode lentement. Sinemet CR 25-100 est disponible pour faciliter le titrage lorsque 100 mg de pas sont nécessaires.

Utilisations pour Sinemet CR

Sinemet CR est indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson, le parkinsonisme post-surcétique et le parkinsonisme symptomatique qui peuvent suivre l'intoxication au monoxyde de carbone ou l'intoxication au manganèse.

Dosage pour Sinemet Cr

Sinemet Cr contient des carbidopa et du lévodopa dans un rapport 1: 4 comme le comprimé 50-200 ou le comprimé 25-100. La dose quotidienne de Sinemet CR doit être déterminée par un titrage minutieux. Les patients doivent être surveillés de près pendant la période d'ajustement de la dose, en particulier en ce qui concerne l'apparence ou l'aggravation des mouvements involontaires des dyskinésies ou des nausées. Sinemet CR ne doit pas être mâché ou écrasé.

Les médicaments standard pour la maladie de Parkinson autres que la lévodopa sans inhibiteur décarboxylase peuvent être utilisés concomitamment tandis que Sinemet CR est administré, bien que leur dosage puisse devoir être ajustée.

Étant donné que la carbidopa empêche l'inversion des effets de la lévodopa causée par la pyridoxine SINEMET CR peut être donnée aux patients recevant une pyridoxine supplémentaire (vitamine B6).

Dose initiale

Patients actuellement traités par des préparations conventionnelles de carbidopa levodopa: des études montrent que la DOPA-décarboxylase périphérique est saturée par la carbidopa biodisponible à des doses de 70 mg par jour et plus. Étant donné que les biodisponiabilités de la carbidopa et de la lévodopa dans Sinemet et Sinemet CR sont différentes ajustements appropriés doivent être effectués comme indiqué dans le tableau 2.

Tableau 2: biodispie approximative à l'état d'équilibre *

La posologie avec Sinemet CR doit être remplacée à un montant qui fournit environ 10% de lévodopa en plus par jour, bien que cela puisse devoir être augmenté à une posologie qui fournit jusqu'à 30% de levodopa en plus par jour en fonction de la réponse clinique (voir Titration avec Sinemet Cr ). L'intervalle entre les doses de Sinemet CR doit être de 4 à 8 heures pendant la journée de veille. (Voir Pharmacologie clinique Pharmacodynamique .)

Une directive pour l'initiation de Sinemet CR est indiquée dans le tableau 3.

Tableau 3: Lignes directrices pour la conversion initiale de Sinemet en Sinemet Cr

La lévofloxacine a-t-elle de la pénicilline

Patients actuellement traités par levodopa sans inhibiteur décarboxylase

Levodopa doit être interrompu au moins douze heures avant le début du traitement avec Sinemet CR. Sinemet CR doit être substitué à une dose qui fournira environ 25% de la dose de levodopa précédente. Chez les patients atteints de maladie légère à modérée, la dose initiale est généralement de 1 comprimé de Sinemet CR 50-200 B.I.D. Les patients ne reçoivent pas de levodopa: chez les patients atteints d'une maladie légère à modérée, la dose initiale recommandée est 1 comprimé de Sinemet CR 50-200 B.I.D. Le dosage initial ne doit pas être donné à des intervalles de moins de 6 heures.

Titration avec Sinemet Cr

Après l'initiation des doses de thérapie et des intervalles de dosage peut être augmenté ou diminué en fonction de la réponse thérapeutique. La plupart des patients ont été traités de manière adéquate avec des doses de Sinemet CR qui fournissent 400 à 1600 mg de lévodopa par jour administrées sous forme de doses divisées à des intervalles allant de 4 à 8 heures pendant la journée de réveil. Des doses plus élevées de Sinemet CR (2400 mg ou plus de levodopa par jour) et des intervalles plus courts (moins de 4 heures) ont été utilisés mais ne sont généralement pas recommandés.

Lorsque des doses de Sinemet CR sont données à des intervalles inférieurs à 4 heures et / ou si les doses divisées ne sont pas égales, il est recommandé de donner les doses plus petites à la fin de la journée.

Un intervalle d'au moins 3 jours entre les ajustements posologiques est recommandé.

Entretien

Parce que la maladie de Parkinson est une évaluation clinique périodique progressive est recommandée; L'ajustement du régime posologique de Sinemet CR peut être nécessaire.

Ajout d'autres médicaments antiparkinson

Agents anticholinergiques Les agonistes de dopamine et l'amantadine peuvent être administrés avec Sinemet Cr. L'ajustement posologique de Sinemet CR peut être nécessaire lorsque ces agents sont ajoutés.

Une dose de libération immédiate de Carbidopa Levodopa 25-100 ou 10-100 (moitié ou un comprimé entier) peut être ajoutée au régime posologique de Sinemet Cr chez des patients sélectionnés atteints d'une maladie avancée qui ont besoin de la lévodopa à libération immédiate supplémentaire pendant une courte période pendant les heures de jour.

Interruption de la thérapie

Des cas sporadiques d'hyperpyrexie et de confusion ont été associés à des réductions de dose et à un retrait de Sinemet ou de Sinemet Cr.

Les patients doivent être observés soigneusement si une réduction abrupte ou un arrêt de Sinemet CR est nécessaire, surtout si le patient reçoit des neuroleptiques. (Voir Avertissements .)

Si une anesthésie générale est requise, Sinemet CR peut être poursuivi tant que le patient est autorisé à prendre des médicaments oraux. Si le traitement est interrompu temporairement, le patient doit être observé pour les symptômes ressemblant à la NMS et la posologie habituelle doit être administrée dès que le patient est en mesure de prendre des médicaments oraux.

Comment fourni

N ° 3919-Sinemet CR 50-200 (Carbidopa Levodopa) Comprimés à libération prolongée contenant 50 mg de carbidopa et 200 mg de lévodopa sont des comprimés de couleur comprimés ovales de couleur qui sont codés 521 d'un côté et simple de l'autre. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-3919-68 bouteilles de 100.

N ° 3918-Sinemet CR 25-100 (Carbidopa Levodopa) Comprimés à libération prolongée contenant 25 mg de carbidopa et 100 mg de lévodopa sont des comprimés de couleur comprimés ovales de couleur qui sont codés 601 d'un côté et simple de l'autre. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0006-3918-68 bouteilles de 100.

Stockage et manipulation

Conserver à 25 ° C (77 ° F) excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Conserver dans un récipient étroitement fermé protégé de la lumière et de l'humidité.

Dispenser dans un récipient résistant à la lumière étroitement fermé.

Manufacuré pour: Merck Sharp

Effets secondaires for Sinemet CR

Dans les essais cliniques contrôlés, les patients principalement avec des fluctuations motrices modérées à sévères tandis que sur Sinemet ont été randomisées en thérapie avec Sinemet ou Sinemet Cr. Le profil de fréquence de l'expérience indésirable de Sinemet CR ne différait pas considérablement de celui de Sinemet, comme le montre le tableau 1.

Tableau 1: Des expériences indésirables cliniques se produisant chez 1% ou plus des patients

Les résultats anormaux de laboratoire se produisant à une fréquence de 1% ou plus chez environ 443 patients qui ont reçu Sinemet CR et 475 qui ont reçu Sinemet lors d'essais cliniques contrôlés comprenaient: une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite; glucose sérique élevé; Bactéries des globules blancs et sang dans l'urine.

Les expériences indésirables observées chez les patients dans des études incontrôlées étaient similaires à celles observées dans des études cliniques contrôlées.

D'autres expériences indésirables rapportées globalement dans les essais cliniques chez 748 patients traités par Sinemet CR répertoriés par système corporel dans l'ordre de la fréquence décroissante comprennent:

Le corps dans son ensemble

Les effets orthostatiques de la douleur abdominale de la fatigue de la fatigue de la fatigue abdominale.

Cardiovasculaire

Palpitation hypertension hypotension infarctus du myocarde.

Gastro-intestinal

Gastro-intestinal pain dysphagia brûlures d'estomac.

Métabolique

Perte de poids.

Musculo-squelettique

Douleur aux jambes.

Système nerveux / psychiatrique

La somnolence de chorée tombant en baisse de l'anxiété a diminué les anomalies de la marche de l'acuité mentale des troubles extrapyramidaux de l'agitation de la nervosité des troubles du sommeil.

Respiratoire

Coux Douleur pharyngée COMMUN COMMUNE.

Peau

Éruption cutanée.

Sens spéciaux

Vision floue.

Urogénital

Incontinence urinaire.

Tests de laboratoire

Diminution du nombre de globules blancs et du potassium sérique; Augmentation de la créatinine sérique de chignon et LDH sérique; Protéine et glucose dans l'urine.

Les expériences défavorables suivantes ont été signalées dans l'expérience de commercialisation avec Sinemet CR:

Cardiovasculaire

Syncope d'irrégularités cardiaques.

Gastro-intestinal

Affaire des altérations de la salive foncée.

Hypersensibilité

Les lésions bulles de l'œdème de l'œdème de l'angio-œdème (y compris les réactions de type pemphigus).

Système nerveux / psychiatrique

Augmentation des épisodes psychotiques de la neuropathie périphérique des tremblements, y compris les délires et le jeu pathologique des idées paranoïaques, une libido accrue, y compris les symptômes de contrôle de l'impulsion de l'hypersexualité.

Peau

L'alopécie rincer la sueur noire.

Urogénital

Urine sombre.

D'autres effets indésirables qui ont été signalés avec la lévodopa seuls et avec diverses formulations de carbidopa levodopa et peuvent se produire avec Sinemet CR sont:

Cardiovasculaire

Phlébite.

Gastro-intestinal

Gastro-intestinal bleeding development of duodenal ulcer sialorrhea bruxism hiccups flatulence burning sensation of tongue.

Hématologique

Anémie hémolytique et non hémolytique thrombocytopénie leukopénie agranulocytose.

Hypersensibilité

Henoch-Schönlein purpura.

Métabolique

Œdème de gain de poids.

Système nerveux / psychiatrique

Dépression de l'ataxie avec tendances suicidaires démences convulsions euphorie (mais aucune relation causale n'a été établie); Épisodes de Bradykinetic Numbné les contractions musculaires Blepharospasme (qui peuvent être considérées comme un signe précoce de dose excessive; la considération de la réduction de la posologie peut être faite à ce moment) l'activation de Trismus des cauchemars du syndrome de Horner latent.

Peau

Mélanome malin (voir aussi Contre-indications ) a augmenté la transpiration.

Sens spéciaux

OCULOGYRIC CRISE MYDRASIS Diplopia.

Urogénital

Priapisme de rétention urinaire.

Divers

Enrouement de l'évanouissement malaise bouffés de Hot Sense de stimulation Modèles respiratoires bizarres.

Tests de laboratoire

Anomalies dans la phosphatase alcaline SGOT (AST) SGPT (ALT) Les coombes de bilirubine testent l'acide urique.

Interactions médicamenteuses for Sinemet CR

La prudence doit être exercée lorsque les médicaments suivants sont administrés en concomitance avec Sinemet Cr.

Une hypotension posturale symptomatique s'est produite lorsque des préparations de carbidopa levodopa ont été ajoutées au traitement des patients recevant des médicaments antihypertenseurs. Par conséquent, lorsque la thérapie avec Sinemet CR a commencé un ajustement posologique du médicament antihypertenseur peut être nécessaire.

Pour les patients recevant des inhibiteurs du MAO (type A ou B) Contre-indications . Une thérapie concomitante avec la sélégiline et la carbidopa levodopa peut être associée à une hypotension orthostatique sévère non attribuable à Carbidopa levodopa seule (voir Contre-indications ).

Il y a eu de rares rapports de réactions indésirables, notamment l'hypertension et la dyskinésie résultant de l'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques et de préparations de carbidopa levodopa.

Dopamine D ₂ Les antagonistes des récepteurs (par exemple les phénothiazines butyrophénones rispéridone) et l'isoniazide peuvent réduire les effets thérapeutiques de la lévodopa. En outre, les effets bénéfiques de la lévodopa dans la maladie de Parkinson auraient été inversés par la phénytoïne et la papavérine. Les patients prenant ces médicaments avec Sinemet CR doivent être soigneusement observés pour la perte de réponse thérapeutique.

L'utilisation de Sinemet CR avec des agents appauvrissant la dopamine (par exemple la réserpine et la tétrabénazine) ou d'autres médicaments connus pour épuiser les réserves de monoamine n'est pas recommandée.

Sinemet CR and iron salts or multivitamins containing iron salts should be coadministered with caution. Iron salts can form chelates with levodopa and carbidopa and consequently reduce the bioavailability of carbidopa and levodopa.

Bien que le métoclopramide puisse augmenter la biodisponibilité de la lévodopa en augmentant le métoclopramide de vidange gastrique peut également affecter négativement le contrôle de la maladie par ses propriétés antagonistes des récepteurs de la dopamine.

Avertissements for Sinemet CR

Lorsque les patients reçoivent la lévodopa sans inhibiteur décarboxylase, Levodopa doit être interrompu au moins douze heures avant le début de Sinemet CR. Afin de réduire les effets indésirables, il est nécessaire d'individualiser la thérapie. Voir Posologie et administration Section avant le début de la thérapie.

Sinemet CR should be substituted at a dosage that will provide approximately 25% of the previous levodopa dosage (see Posologie et administration ).

La carbidopa ne diminue pas les effets indésirables dus aux effets centraux de la lévodopa. En permettant à plus de lévodopa d'atteindre le cerveau, en particulier lorsque les nausées et les vomissements ne sont pas un facteur de limitation de dose certains effets du système nerveux central indésirable (SNC), par ex. Les dyskinésies se produiront à des doses plus faibles et plus tôt pendant le traitement avec Sinemet Cr qu'avec levodopa seul.

Les patients recevant Sinemet CR peuvent développer une dyskinésie accrue par rapport à Sinemet. Les dyskinésies sont un effet secondaire courant du traitement de Carbidopa levodopa. La survenue de dyskinésies peut nécessiter une réduction du dosage.

Tous les patients doivent être observés avec soin pour le développement de la dépression avec des tendances suicidaires concomitantes.

Sinemet CR should be administered cautiously to patients with severe cardiovascular or pulmonary disease bronchial asthma renal hepatic or endocrine disease.

Comme pour les soins de la lévodopa, il faut exercer l'administration de Sinemet CR aux patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde qui ont des arythmies nodales ou ventriculaires auriculaires résiduelles. Chez ces patients, la fonction cardiaque doit être surveillée avec des soins particuliers pendant la période d'ajustement de dosage initial dans un établissement avec des dispositions de soins cardiaques intensifs.

Comme pour le traitement de la lévodopa avec Sinemet CR, peut augmenter la possibilité d'une hémorragie gastro-intestinale supérieure chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal.

S'endormir pendant les activités de la vie quotidienne et de la somnolence

Les patients prenant Sinemet Cr seuls ou avec d'autres médicaments dopaminergiques ont signalé un endormi soudainement sans prévenance d'avertissement de somnolence tout en se livrant à des activités de vie quotidienne (comprend le fonctionnement des véhicules à moteur). Des accidents de la circulation des routes attribués à un début soudain de sommeil ont été signalés. Bien que de nombreux patients aient signalé une somnolence tandis que sur des médicaments dopaminergiques, il y a eu des rapports sur des accidents de la circulation routière attribués au début soudain du sommeil dans lequel le patient n'a perçu aucun panneau d'avertissement tel qu'une somnolence excessive et pensait qu'ils étaient alertes immédiatement avant l'événement. Le début soudain du sommeil se produirait aussi longtemps qu'un an après le début du traitement.

S'endormir lorsqu'il est engagé dans des activités de vie quotidienne se produit généralement chez les patients souffrant de somnolence préexistante, bien que certains patients puissent ne pas donner de tels antécédents. Pour cette raison, les prescripteurs devraient réévaluer les patients pour la somnolence ou la somnolence, d'autant plus que certains événements se produisent bien après le début du traitement. Les prescripteurs doivent être conscients que les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou la somnolence jusqu'à ce qu'elles soient directement interrogées sur la somnolence ou la somnolence lors d'activités spécifiques. Les patients doivent être invités à faire preuve de prudence lors de la conduite ou des machines en cours d'exploitation pendant le traitement avec Sinemet CR. Les patients qui ont déjà connu une somnolence ou un épisode de début de sommeil soudain ne doivent pas participer à ces activités pendant le traitement par Sinemet CR.

Avant de lancer un traitement avec Sinemet CR, conseiller les patients sur le potentiel de développer la somnolence et de demander spécifiquement les facteurs qui peuvent augmenter le risque de somnolence avec Sinemet CR, comme l'utilisation de médicaments sédatifs concomitants et la présence de troubles du sommeil. Envisagez d'arrêter Sinemet CR chez les patients qui signalent une somnolence diurne importante ou des épisodes de s'endormir au cours des activités qui nécessitent une participation active (par exemple, les conversations alimentaires, etc.). Si le traitement par Sinemet CR continue les patients doivent être invités à ne pas conduire et à éviter d'autres activités potentiellement dangereuses qui pourraient nuire si les patients deviennent somnolents. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour établir que la réduction de la dose éliminera les épisodes de s'endormir tout en se livrant à des activités de vie quotidienne.

Hyperpyrexie et confusion

Des cas sporadiques de complexe de symptômes ressemblant au syndrome malin neuroleptique (NMS) ont été signalés en association avec des réductions de dose ou un retrait de certains agents antiparkinsoniens tels que la libération prolongée de Levodopa carbidopa levodopa et de la carbidopa lévodopa. Par conséquent, les patients doivent être observés soigneusement lorsque le dosage de la lévodopa est réduit brusquement ou interrompu, surtout si le patient reçoit des neuroleptiques.

Effets secondaires de la transfusion des globules rouges

Le NMS est un syndrome peu commun mais potentiel caractérisé par la fièvre ou l'hyperthermie. Les résultats neurologiques, y compris la rigidité musculaire, les mouvements involontaires ont modifié les changements de l'état mental de la conscience; d'autres perturbations telles que la dysfonction autonome tachycardie tachypnée transpirant hyper ou hypotension; Les résultats de laboratoire tels que la créatine phosphokinase élévation leucocytose myoglobinurie et une augmentation de la myoglobine sérique ont été signalés.

Le diagnostic précoce de cette condition est important pour la prise en charge appropriée de ces patients. Considérer le NMS comme un diagnostic possible et exclure d'autres maladies aiguës (par exemple, une infection systémique de la pneumonie, etc.) est essentielle. Cela peut être particulièrement complexe si la présentation clinique comprend à la fois des maladies médicales graves et des signes et symptômes extrapyramidaux non traités ou mal traités (EPS). D'autres considérations importantes dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité centrale de la toxicité anticholique et la pathologie du système nerveux central primaire (SNC).

La gestion de la NMS doit comprendre: 1) un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale et 2) le traitement de tout problème médical grave concomitant pour lequel des traitements spécifiques sont disponibles. Les agonistes de dopamine tels que la bromocriptine et les relaxants musculaires tels que le dantrolène sont souvent utilisés dans le traitement des SNM; Cependant, leur efficacité n'a pas été démontrée dans des études contrôlées.

Précautions for Sinemet CR

Général

Comme pour les évaluations périodiques de la lévodopa de la fonction cardiovasculaire et rénale hépatique hépatique, sont recommandées pendant une thérapie étendue.

Patients avec grand angle chronique glaucome Peut être traité avec prudence avec Sinemet CR à condition que la pression intraoculaire soit bien contrôlée et que le patient est surveillé soigneusement pour les changements de pression intraoculaire pendant le traitement.

Dyskinésie

Levodopa seul ainsi que Sinemet CR sont associés aux dyskinésies. La survenue de dyskinésies peut nécessiter une réduction du dosage.

Hallucinations / Psychotic-Like Behavior

Hallucinations and psychotic-like behavior have been reported with dopaminergic medications. In general hallucinations present shortly after the initiation of therapy and may be responsive to dose reduction in levodopa. Hallucinations may be accompanied by confusion and to a lesser extent sleep disorder (insomnia) and excessive dreaming.

Sinemet CR may have similar effects on thinking and behavior. This abnormal thinking and behavior may present with one or more symptoms including paranoid ideation delusions hallucinations confusion psychotic-like behavior disorientation aggressive behavior agitation and delirium.

Habituellement, les patients atteints d'un trouble psychotique majeur ne doivent pas être traités avec Sinemet CR en raison du risque d'exacerber psychose . De plus, certains médicaments utilisés pour traiter la psychose peuvent exacerber les symptômes de la maladie de Parkinson et diminuer l'efficacité de Sinemet Cr.

Contrôle des impulsions / comportements compulsifs

Les rapports de patients prenant des médicaments dopaminergiques (médicaments qui augmentent le ton dopaminergique central) suggèrent que les patients peuvent ressentir une envie intense de jouer des envies sexuelles accrues intenses à dépenser de l'argent à manger et / ou d'autres envies intenses et l'incapacité à contrôler ces pulsions. Dans certains cas, bien que toutes ces envies n'étaient pas censées s'être arrêtées lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été interrompu. Étant donné que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important pour les prescripteurs de demander spécifiquement aux patients ou aux soignants sur le développement d'un jeu nouveau ou accru les envies sexuelles les dépenses incontrôlées ou d'autres pulsions tout en étant traitées avec Sinemet Cr. Les médecins devraient envisager la réduction de la dose ou l'arrêt du médicament si un patient développe de telles envies tout en prenant Sinemet Cr [voir Informations sur les patients ].

Mélanome

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un risque plus élevé (2 à environ 6 fois plus élevé) du développement de mélanome que la population générale. On ne sait pas si le risque accru était dû à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson.

Pour les raisons énoncées ci-dessus, les patients et les prestataires sont invités à surveiller fréquemment les mélanomes fréquemment et régulièrement lors de l'utilisation de Sinemet CR pour toute indication. Idéalement, les examens cutanés périodiques doivent être effectués par des individus qualifiés de manière appropriée (par exemple les dermatologues).

Tests de laboratoire

Des anomalies dans les tests de laboratoire peuvent inclure des élévations de tests de fonction hépatique tels que la phosphatase alcaline SGOT (AST) SGPT (ALT) déshydrogénase lactique (LDH) et la bilirubine. Des anomalies dans l'azote de l'urée sanguine (BUN) et un test de coombes positives ont également été rapportées. Les niveaux couramment des niveaux d'azote de l'urée sanguine et de l'acide urique sont plus faibles pendant l'administration de préparations de carbidopa levodopa qu'avec levodopa.

Les préparations de Carbidopa Levodopa telles que Sinemet et Sinemet CR peuvent provoquer une réaction fausse positive pour les corps de cétone urinaire lorsqu'une bande de test est utilisée pour la détermination de la Kétonurie. Cette réaction ne sera pas modifiée en faisant bouillir l'échantillon d'urine. Des tests faux négatifs peuvent entraîner l'utilisation de méthodes de glucoseoxidase pour tester la glucosurie.

Des cas de phéochromocytome faussement diagnostiqué chez les patients sous traitement de Carbidopa levodopa ont été rapportés très rarement. La prudence doit être exercée lors de l'interprétation des taux plasmatiques et d'urine de catécholamines et de leurs métabolites chez les patients sous traitement de la lévodopa ou de carbidopa.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans un essai biologique de deux ans de SINEMET, aucune preuve de cancérogénicité n'a été trouvée chez le rat recevant des doses d'environ deux fois la dose humaine quotidienne maximale de carbidopa et quatre fois la dose humaine quotidienne maximale de lévodopa (équivalent à 8 comprimés de Sinemet Cr).

Dans des études de reproduction avec SINEMET, aucun effet sur la fertilité a été trouvé chez le rat recevant des doses d'environ deux fois la dose humaine quotidienne maximale de carbidopa et quatre fois la dose humaine quotidienne maximale de levodopa (équivalent à 8 comprimés de Sinemet Cr).

Grossesse

Grossesse Category C

Aucun effet tératogène n'a été observé dans une étude chez des souris recevant jusqu'à 20 fois la dose humaine maximale recommandée de Sinemet. Il y a eu une diminution du nombre de chiots vivants délivrés par des rats recevant environ deux fois la dose humaine maximale recommandée de carbidopa et environ cinq fois la dose humaine maximale recommandée de lévodopa pendant l'organogenèse. Sinemet a provoqué des malformations viscérales et squelettiques chez les lapins à toutes les doses et des rapports de carbidopa / lévodopa testés qui variaient de 10 fois / 5 fois la dose humaine maximale recommandée de carbidopa / lévodopa à 20 fois / 10 fois la dose humaine maximale recommandée de carbidopa / lévodopa.

Il n'y a pas d'études adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes. Il a été rapporté dans des cas individuels que la lévodopa traverse la barrière placentaire humaine entre dans le fœtus et est métabolisé. Les concentrations de carbidopa dans le tissu fœtal semblaient minimes. L'utilisation de Sinemet CR chez les femmes en potentiel de procréation nécessite que les avantages prévus du médicament soient pesés avec les risques possibles pour la mère et l'enfant.

Mères qui allaitent

La lévodopa a été détectée dans le lait maternel. La prudence doit être exercée lorsque Sinemet CR est administré à une femme infirmière.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies. L'utilisation du médicament chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Utilisation gériatrique

Dans les essais d'efficacité clinique pour Sinemet, près de la moitié des patients étaient âgés de plus de 65 ans, mais peu avaient plus de 75 ans. Aucune différence globale significative de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés à des réactions indésirables telles que les hallucinations ne peut être exclue. Il n'y a pas de recommandation de dosage spécifique basée sur les données de pharmacologie clinique car Sinemet et Sinemet CR sont titrées comme tolérées pour l'effet clinique.

Informations sur la surdose pour Sinemet Cr

La gestion du surdosage aigu avec Sinemet CR est la même que avec la lévodopa. La pyridoxine n'est pas efficace pour inverser les actions de Sinemet Cr.

Général supportive measures should be employed along with immediate gastric lavage. Intravenous fluids should be administered judiciously and an adequate airway maintained. Electrocardiographic monitoring should be instituted and the patient carefully observed for the development of arrhythmias; if required appropriate antiarrhythmic therapy should be given. The possibility that the patient may have taken other drugs as well as Sinemet CR should be taken into consideration. To date no experience has been reported with dialysis; hence its value in overdosage is not known.

Sur la base d'études dans lesquelles des doses élevées de lévodopa et / ou de carbidopa ont été administrées une proportion significative de rats et de souris recevant des doses orales uniques de lévodopa d'environ 1500 à 2000 mg / kg devraient mourir. Une proportion significative de rats nourrissons des deux sexes devrait mourir à une dose de 800 mg / kg. Une proportion significative de rats devrait mourir après un traitement avec des doses similaires de carbidopa. L'ajout de carbidopa dans un rapport 1:10 avec la lévodopa augmente la dose à laquelle une proportion importante de souris devrait mourir à 3360 mg / kg.

Contraindications for Sinemet CR

Les inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) sont contre-indiqués pour une utilisation avec Sinemet Cr. Ces inhibiteurs doivent être interrompus au moins deux semaines avant de lancer un traitement avec Sinemet Cr. Sinemet CR peut être administré en concomitance avec la dose recommandée par le fabricant d'un inhibiteur de MAO avec sélectivité pour MAO type B (par exemple Sélégiline HCL) (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ).

Sinemet CR is contraindicated in patients with known hypersensitivity to any component of this drug and in patients with narrow-angle glaucome.

Pharmacologie clinique for Sinemet CR

Mécanisme d'action

Maladie de Parkinson is a progressive neurodegenerative disorder of the extrapyramidal nervous system affecting the mobility and control of the skeletal muscular system. Its characteristic features include resting tremor rigidity and bradykinetic movements. Symptomatic treatments such as levodopa therapies may permit the patient better mobility.

Les preuves actuelles indiquent que les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à l'épuisement de la dopamine dans le corpus striatum. L'administration de dopamine est inefficace dans le traitement de la maladie de Parkinson, apparemment, car elle ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Cependant, la lévodopa Le précurseur métabolique de la dopamine traverse la barrière hémato-encéphalique et est vraisemblablement converti en dopamine dans le cerveau. On pense que c'est le mécanisme par lequel Levodopa soulage les symptômes de la maladie de Parkinson.

Pharmacodynamique

Lorsque la lévodopa est administrée par voie orale, elle est rapidement décarboxylée à la dopamine dans les tissus extracerébraux afin que seule une petite partie d'une dose donnée soit transportée inchangée vers le système nerveux central. Pour cette raison, de grandes doses de lévodopa sont nécessaires pour un effet thérapeutique adéquat et celles-ci peuvent souvent être accompagnées de nausées et d'autres effets indésirables dont certains sont attribuables à la dopamine formée dans les tissus extracerébraux.

Étant donné que la lévodopa rivalise avec certains acides aminés pour le transport à travers la paroi intestinale, l'absorption de la lévodopa peut être altérée chez certains patients sous un régime riche en protéines.

La carbidopa inhibe la décarboxylation de la lévodopa périphérique. Il ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique et n'affecte pas le métabolisme de la lévodopa dans le système nerveux central.

Étant donné que son activité d'inhibition décarboxylase est limitée à l'administration de tissus extracerébraux de carbidopa avec la lévodopa rend plus de lévodopa disponible pour le transport vers le cerveau.

Les patients traités par un traitement par levodopa pour la maladie de Parkinson peuvent développer des fluctuations motrices caractérisées par une dyskinésie de pic et une akinésie de pic de fin de dose. La forme avancée de fluctuations motrices (phénomène «on-off») se caractérise par des oscillations imprévisibles de la mobilité à l'immobilité. Bien que les causes des fluctuations motrices ne soient pas complètement comprises chez certains patients, elles peuvent être atténuées par des schémas thérapeutiques qui produisent des taux plasmatiques stables de lévodopa.

Sinemet CR contains either 50 mg of carbidopa and 200 mg of levodopa or 25 mg of carbidopa and 100 mg of levodopa in a sustained-release dosage form designed to release these ingredients over a 4- to 6-hour period. With Sinemet CR there is less variation in plasma levodopa levels than with Sinemet® (carbidopa levodopa) immediate release tablets the conventional formulation. Cependant, Sinemet CR est moins systématiquement biodisponible que Sinemet et peut nécessiter une augmentation des doses quotidiennes pour atteindre le même niveau de soulagement symptomatique que celle fournie par Sinemet.

Dans les essais cliniques, les patients atteints de fluctuations motrices modérées à sévères qui ont reçu Sinemet Cr n'a pas connu de réductions quantitativement significatives en temps «désactivé» par rapport à Sinemet. Cependant, les cotes mondiales d'amélioration évaluées par le patient et le médecin étaient meilleures pendant la thérapie avec Sinemet CR qu'avec Sinemet. Chez les patients sans fluctuations motrices, Sinemet Cr dans des conditions contrôlées a fourni le même avantage thérapeutique avec une possibilité de dose moins fréquente par rapport à Sinemet.

Pharmacocinétique

La carbidopa réduit la quantité de lévodopa requise pour produire une réponse donnée d'environ 75% et lorsqu'elle est administrée avec la lévodopa augmente à la fois les taux plasmatiques et la demi-vie plasmatique de la lévodopa et diminue le plasma et la dopamine urinaire et l'acide homovanillique.

La demi-vie d'élimination de la lévodopa en présence de carbidopa est d'environ 1,5 heure. Après Sinemet Cr, la demi-vie apparente de la lévodopa peut être prolongée en raison de l'absorption continue.

Chez des sujets âgés en bonne santé (âgés de 56-67 ans), la concentration moyenne de la lévodopa de temps à crête après une seule dose de Sinemet Cr 50-200 était d'environ 2 heures par rapport à 0,5 heures après Sinememet standard. La concentration maximale de lévodopa après une seule dose de Sinemet Cr était d'environ 35% du SINEMET standard (1151 contre 3256 ng / ml). L'étendue de la disponibilité de la lévodopa de Sinemet Cr était d'environ 70 à 75% par rapport à la lévodopa intraveineuse ou à Sinemet standard chez les personnes âgées. La biodisponibilité absolue de la lévodopa de Sinemet Cr (par rapport à I.V.) chez les jeunes sujets ne s'est avérée que d'environ 44%. L'étendue de la disponibilité et les concentrations maximales de levodopa étaient comparables chez les personnes âgées après une seule dose et à l'état d'équilibre après T.I.D. Administration de Sinemet CR 50-200. Chez les sujets âgés, les niveaux moyens de creux de levodopa à l'état stationnaire après la tablette CR étaient environ 2 fois plus élevés qu'après le Sinemet standard (163 contre 74 ng / ml).

Dans ces études utilisant des doses quotidiennes totales similaires de concentrations de lévodopa plasmatiques de levodopa avec Sinemet CR, a fluctué dans une plage plus étroite qu'avec Sinemet. Étant donné que la biodisponibilité de la lévodopa de Sinemet Cr par rapport à Sinemet est d'environ 70 à 75%, la dose quotidienne de la lévodopa nécessaire pour produire une réponse clinique donnée avec la formulation à libération prolongée sera généralement plus élevée.

L'étendue de la disponibilité et les concentrations maximales de lévodopa après une seule dose de Sinemet CR 50200 ont augmenté respectivement d'environ 50% et 25% lorsqu'ils sont administrés avec de la nourriture.

À l'état d'équilibre, la biodisponibilité de la carbidopa des comprimés Sinemet est d'environ 99% par rapport à l'administration concomitante de carbidopa et de lévodopa. À l'état d'équilibre, la biodisponibilité de la carbidopa de Sinemet CR 50-200 est d'environ 58% par rapport à celle de Sinemet.

Le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) à des doses orales de 10 mg à 25 mg peut inverser les effets de la lévodopa en augmentant le taux de décarboxylation des acides aminés aromatiques. La carbidopa inhibe cette action de la pyridoxine.

Populations spéciales

Gériatrique

Une étude chez huit jeunes sujets sains (21-22 ans) et huit sujets en bonne santé âgés (69-76 ans) a montré que la biodisponibilité absolue de la lévodopa était similaire entre les jeunes et les personnes âgées après l'administration orale de lévodopa et de carbidopa. Cependant, l'exposition systémique (AUC) de la lévodopa a été augmentée de 55% chez les sujets âgés par rapport aux jeunes sujets. Sur la base d'une autre étude de quarante patients atteints de la maladie de Parkinson, il y avait une corrélation entre l'âge des patients et l'augmentation de l'ASC de la lévodopa après l'administration de la lévodopa et un inhibiteur de la dopa décarboxylase périphérique. L'AUC de la lévodopa a été augmentée de 28% chez les patients âgés (≥ 65 ans) par rapport aux jeunes patients ( <65 yr). Additionally mean value of Cmax for levodopa was increased by 24% in elderly patients ( ≥ 65 yr) compared to young patients ( < 65 yr) (see PRÉCAUTIONS Utilisation gériatrique ).

L'AUC de la carbidopa a été augmentée chez les sujets âgés (n = 10 65-76 ans) par 29% par rapport aux jeunes sujets (n = 24 23-64 ans) après l'administration IV de 50 mg de lévodopa avec une carbidopa (50 mg). Cette augmentation n'est pas considérée comme un impact cliniquement significatif.

Patient Information for Sinemet CR

Le patient doit être informé que Sinemet CR est une formulation à libération prolongée de Carbidopa levodopa qui libère ces ingrédients sur une période de 4 à 6 heures. Il est important que Sinemet CR soit pris à intervalles réguliers selon le calendrier décrit par le médecin. Le patient doit être averti de ne pas modifier le schéma posologique prescrit et de ne pas ajouter de médicaments antiparkinson supplémentaires, y compris d'autres préparations de carbidopa levodopa sans consulter le médecin.

Si des mouvements involontaires anormaux apparaissent ou s'aggravent pendant le traitement avec Sinemet Cr, le médecin doit être informé car un ajustement posologique peut être nécessaire.

On doit informer les patients que parfois le début de l'effet de la première dose matinale de Sinemet CR peut être retardé jusqu'à 1 heure par rapport à la réponse généralement obtenue à partir de la première dose matinale de Sinemet. Le médecin doit être informé si ces réponses retardées posent un problème de traitement.

Les patients doivent être informés que parfois des couleurs foncées (brun rouge ou noir) peuvent apparaître dans l'urine ou la transpiration de la salive après ingestion de Sinemet Cr. Bien que la couleur semble être cliniquement insignifiante que les vêtements peuvent être décolorés.

Le patient doit être informé qu'un changement de régime alimentaire en aliments riches en protéines peut retarder l'absorption de la lévodopa et peut réduire la quantité absorbée dans la circulation. Une acidité excessive retarde également la vidange de l'estomac, retardant ainsi l'absorption de la lévodopa. Les sels de fer (comme dans les comprimés multivitamines) peuvent également réduire la quantité de lévodopa disponible pour le corps. Les facteurs ci-dessus peuvent réduire l'efficacité clinique du traitement par levodopa ou la carbidopa levodopa.

Les patients doivent être informés que l'ensemble ou la demi-comprimé doit être avalé sans mastication ni écrasement.

Les patients doivent être alertés sur la possibilité d'un début soudain de sommeil au cours des activités quotidiennes dans certains cas sans conscience ni signes d'avertissement lorsqu'ils prennent des agents dopaminergiques, y compris la lévodopa. Les patients doivent être invités à faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l'exploitation des machines et que s'ils ont connu une somnolence et / ou un début de sommeil soudain, ils doivent s'abstenir de ces activités. (Voir Avertissements S'endormir pendant les activités de la vie quotidienne et de la somnolence .)

Il y a eu des rapports de patients souffrant de pulsions intenses à jouer des envies sexuelles accrues et d'autres envies intenses et l'incapacité de contrôler ces pulsions tout en prenant un ou plusieurs médicaments qui augmentent le ton dopaminergique central et qui sont généralement utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson, y compris Sinemet Cr. Bien qu'il ne soit pas prouvé que les médicaments ont provoqué ces événements, ces pulsions ont été rapportées dans certains cas lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été arrêté. Les prescripteurs devraient demander aux patients le développement des envies de jeu nouvelles ou accrues les envies sexuelles ou d'autres pulsions tout en étant traitées avec Sinemet CR. Les patients doivent informer leur médecin s'ils connaissent des envies de jeu nouvelles ou accrues accrues les envies sexuelles ou d'autres envies intenses tout en prenant Sinemet CR. Les médecins devraient envisager la réduction de la dose ou l'arrêt du médicament si un patient développe de telles envies lors de la prise de Sinemet Cr. (Voir PRÉCAUTIONS Contrôle des impulsions / comportements compulsifs ).