Spinraza

Description de la solution spinraza

Nusinersen est un oligonucléotide antisens modifié où les groupes 2'-hydroxy des anneaux ribofuranosyl sont remplacés par des groupes 2'-O-2-méthoxyéthyle et les liaisons de phosphate sont remplacées par des liaisons de phosphorothioate. Nusinersen se lie à une séquence spécifique dans l'intron en aval de l'exon 7 du Smn2 transcription. La formule structurelle est:

Spinraza est fourni comme une solution incolore sans conservateur stérile pour une utilisation intrathécale dans un flacon de verre à dose unique. Chaque solution de 1 ml contient 2,4 mg de Nusinersen (équivalent à 2,53 mg de sel de sodium Nusinersen). Each 1 mL also contains calcium chloride dihydrate (0.21 mg) USP magnesium chloride hexahydrate (0.16 mg) USP potassium chloride (0.22 mg) USP sodium chloride (8.77 mg) USP sodium phosphate dibasic anhydrous (0.10 mg) USP sodium phosphate monobasic dihydrate (0.05 mg) USP et l'eau pour l'injection USP. Le produit peut contenir de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH. Le pH est ~ 7,2.

La formule moléculaire de Spinraza est C ₂₃₄ H ₃₂₃ N ₆₁ O ₁₂₈ P ₁₇ S ₁₇ N / A ₁₇ et the molecular weight is 7501.0 daltons.

Utilisations pour la solution Spinraza

Le spinraza est indiqué pour le traitement de l'atrophie musculaire spinale (SMA) chez les patients pédiatriques et adultes.

Dosage pour Spinraza Solution

Dossing Information

Spinraza est administré par voie intrathécale par ou sous la direction des professionnels de la santé expérimentés dans l'exécution des perforations lombaires.

Dosage recommandé

La posologie recommandée est de 12 mg (5 ml) par administration.

Initier un traitement Spinraza avec 4 doses de chargement. Les trois premières doses de chargement doivent être administrées à des intervalles de 14 jours. La 4e dose de charge doit être administrée 30 jours après la 3e dose. Une dose de maintenance doit être administrée une fois tous les 4 mois par la suite.

Dose manquée

Dose de chargement manqué

Si une dose de chargement (l'une des 4 doses de chargement) est manquée, administrez la dose de chargement manquée dès que possible; Ajustez la date des doses suivantes pour maintenir l'intervalle recommandé entre les doses.

Dose d'entretien manqué

Effets secondaires de la nystatine chez les nourrissons

Moins de 8 mois à partir de la dernière dose

Administrer la dose de maintenance manquée dès que possible; Ensuite, administrez la dose de maintenance suivante selon la date prévue initialement tant que ces deux doses sont administrées à au moins 14 jours d'intervalle.

Au moins 8 mois mais moins de 16 mois à partir de la dernière dose

Administrer la dose de maintenance manquée dès que possible suivi d'une dose supplémentaire 14 jours plus tard, puis administrer la prochaine dose de maintenance 4 mois par la suite.

Au moins 16 mois mais moins de 40 mois à partir de la dernière dose

Administrer la dose de maintenance manquée dès que possible, suivie de deux doses supplémentaires à 14 jours d'intervalle, puis administrer la prochaine dose d'entretien 4 mois par la suite.

Au moins 40 mois à partir de la dernière dose

Redémarrez le dosage comme décrit dans le dosage recommandé.

Instructions importantes de préparation et d'administration

Spinraza est pour une utilisation intrathécale uniquement.

Préparez et utilisez Spinraza selon les étapes suivantes en utilisant la technique aseptique. Chaque flacon est destiné à la dose unique.

Préparation

• Conservez Spinraza dans le carton dans un réfrigérateur jusqu'à l'heure d'utilisation.
• Laissez le flacon Spinraza se réchauffer à température ambiante (25 ° C / 77 ° F) avant l'administration. N'utilisez pas de sources de chaleur externes.
• Inspectez le flacon Spinraza pour les particules et la décoloration avant l'administration. N'administrez pas Spinraza si des particules visibles sont observées ou si le liquide dans le flacon est décoloré. L'utilisation de filtres externes n'est pas requise.
• Retirez 12 mg (5 ml) de spinraza du flacon à dose unique dans une seringue et jetez les teneurs inutilisées du flacon.
• Administrer Spinraza dans les 4 heures suivant le retrait du flacon.

Administration

• Considérez la sédation comme indiqué par l'état clinique du patient.
• Envisagez des techniques d'échographie ou d'autres techniques d'imagerie pour guider l'administration intrathécale de spinraza, en particulier chez les patients plus jeunes.
• Avant l'administration, supprimez 5 ml de liquide céphalo-rachidien.
• Administrer Spinraza comme une injection intrathécale de bolus sur 1 à 3 minutes à l'aide d'une aiguille d'anesthésie vertébrale [voir Dossing Information ]. N'administrez pas Spinraza dans les zones de la peau où il y a des signes d'infection ou d'inflammation [voir Effets indésirables ].

Tests et surveillance en laboratoire pour évaluer la sécurité

Effectuer les tests de laboratoire suivants au départ et avant chaque dose de spinraza et comme cliniquement nécessaire [voir Avertissements et précautions ]::

• Nombre de plaquettes
• Temps de prothrombine; Temps de thromboplastine partielle activé
• Tests de protéines urinaires quantitatives

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Injection : 12 mg / 5 ml (NULL,4 mg / ml) Nusinersen comme solution claire et incolore dans un flacon à dose unique.

L'injection de spinraza est une solution stérile claire et incolore fournie par une solution de 12 mg / 5 ml (NULL,4 mg / ml) dans un flacon de verre à dose unique sans conservateurs. Le NDC est 64406-058-01.

Stockage et manipulation

Conserver dans un réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) dans le carton d'origine pour se protéger de la lumière. Ne congelez pas.

Spinraza doit être protégé de la lumière et conservé dans le carton d'origine jusqu'au moment de l'utilisation. Si aucune réfrigération n'est disponible, le spinraza peut être stocké dans son carton d'origine protégé de la lumière ou inférieure à 30 ° C (86 ° F) jusqu'à 14 jours.

Avant l'administration, les flacons non ouverts de Spinraza peuvent être retirés et retournés au réfrigérateur si nécessaire. S'il est retiré du carton d'origine, le temps combiné total de réfrigération ne doit pas dépasser 30 heures à une température qui ne dépasse pas 25 ° C (77 ° F).

Fabriqué pour: Biogen Cambridge MA 02142. Révisé: avril 2024.

Effets secondaires pour la solution de spinraza

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Thrombocytopénie et anomalies de coagulation [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicité rénale [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques de Spinraza ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'autres médicaments et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans les études cliniques, 346 patients (47% masculins 76% de race blanche) ont été traités par Spinraza, dont 314 exposés pendant au moins 6 mois 258 exposés pendant au moins 1 an et 138 exposés pendant au moins 2 ans. La sécurité de Spinraza a été étudiée chez des nourrissons présymptomatiques atteints de SMA; patients pédiatriques (environ 3 jours à 16 ans à la première dose) avec SMA symptomatique; dans un essai à commande factice chez les nourrissons atteints de SMA symptomatique (étude 1; n = 80 pour Spinraza n = 41 pour le contrôle); dans un essai à commande factice chez les enfants atteints de SMA symptomatique (étude 2; n = 84 pour Spinraza n = 42 pour le contrôle); Dans une étude ouverte chez les nourrissons présymptomatiques (étude 3 n = 25) et d'autres études chez les nourrissons symptomatiques (n = 54) et les patients à début plus tard (n = 103). Dans l'étude, 1 58 patients ont été exposés pendant au moins 6 mois et 28 patients ont été exposés pendant au moins 12 mois. Dans l'étude, 2 84 patients ont été exposés pendant au moins 6 mois et 82 patients ont été exposés pendant au moins 12 mois.

Essai clinique dans SMA à sensation infantile (étude 1)

Dans l'étude 1, les caractéristiques de la maladie de base étaient en grande partie similaires chez les patients traités à Spinraza et les patients atteints de contrôle factice, sauf que les patients traités avec Spinraza à la ligne de base avaient un pourcentage plus élevé par rapport aux patients à contraintes fictives de respiration paradoxale (89% VS 66%) pneumonie ou aux symptômes respiratoires (35% vs 22%) ou aux difficultés alimentaires (51%) et à 22%) Support (26% vs 15%).

Les effets indésirables les plus courants qui se sont produits chez au moins 20% des patients traités au spinraza et se sont produits au moins 5% plus fréquemment que chez les patients témoins étaient une infection respiratoire plus faible et une constipation. Les effets indésirables graves de l'atelectasie étaient plus fréquents chez les patients traités au spinraza (18%) que chez les patients témoins (10%). Parce que les patients de l'étude 1 étaient des réactions indésirables des nourrissons qui sont verbalement signalées n'ont pas pu être évaluées dans cette étude.

Tableau 1. Réactions indésirables qui se sont produites chez au moins 5% des patients Spinraza et se sont produites au moins 5% plus fréquemment ou au moins 2 fois plus fréquemment que chez les patients témoins atteints de SMA à sensation infantile (étude 1)

Dans une étude clinique ouverte chez les nourrissons présentant une hyponatrémie sévère SMA symptomatique a été signalée chez un patient traité par Spinraza nécessitant une supplémentation en sel pendant 14 mois.

Des cas d'éruptions ont été signalés chez les patients traités par spinraza. Un patient 8 mois après le début du traitement Spinraza a développé des lésions maculaires rouges indolore sur la jambe de l'avant-bras et le pied sur une période de 8 semaines. Les lésions ont ulcéré et croqué dans les 4 semaines et ont résolu plusieurs mois. Un deuxième patient a développé des lésions cutanées maculaires rouges sur la joue et main dix mois après le début du traitement Spinraza qui a résolu sur 3 mois. Les deux cas ont continué de recevoir Spinraza et avaient une résolution spontanée de l'éruption cutanée. Le spinraza peut entraîner une réduction de la croissance mesurée par la hauteur lorsqu'il est administré aux nourrissons comme suggéré par les observations de l'étude contrôlée. On ne sait pas si un effet du spinraza sur la croissance serait réversible avec l'arrêt du traitement.

Essai clinique dans SMA à début ultérieur (étude 2)

Dans l'étude 2, les caractéristiques de la maladie de base étaient largement similaires chez les patients traités à Spinraza et les patients de contrôle factice à l'exception de la proportion de patients traités à Spinraza qui avaient déjà obtenu la capacité de se tenir sans soutien (13% vs 29%) ou de marcher avec soutien (24% vs 33%).

Les effets indésirables les plus courants qui se sont produits chez au moins 20% des patients traités à Spinraza et se sont produits au moins 5% plus fréquemment que chez les patients témoins étaient des vomissements de maux de tête et de maux de dos.

Tableau 2. Réactions indésirables qui se sont produites chez au moins 5% des patients Spinraza et se sont produites au moins 5% plus fréquemment ou au moins 2 fois plus fréquemment que chez les patients témoins atteints de SMA à début ultérieur (étude 2)

Psoriasis de Sterela

Un syndrome de ponction post-lumbaire a également été observé après l'administration de spinraza.

Immunogénicité

Comme pour tous les oligonucléotides, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps avec Nusinersen dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou à d'autres produits peut être trompeur.

La réponse immunogène à Nusinersen a été évaluée chez 294 patients présentant des échantillons de plasma post-bascule pour les anticorps anti-médicaments (ADAS). Dix-sept patients (6%) ont développé des ADA émergents au traitement dont 5 étaient transitoires 12 étaient considérés comme persistants. La persistance a été définie comme ayant un test positif suivi d'un autre plus de 100 jours après le premier test positif. De plus, persistant est également défini comme ayant un ou plusieurs échantillons positifs et aucun échantillon plus de 100 jours après le premier échantillon positif. Le transitoire a été défini comme ayant un ou plusieurs résultats positifs et non confirmé comme persistant. Il existe des données insuffisantes pour évaluer un effet de l'ADAS sur les événements indésirables de la réponse clinique ou le profil pharmacocinétique de Nusinersen.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Spinraza. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Des infections graves associées à la ponction lombaire telle que la méningite ont été signalées. Les réactions d'hypersensibilité à l'hydrocéphalie aseptique (par exemple, une éruption cutanée de l'œdème de l'œdème angio-œdème) et une arachnoïdite ont également été rapportées.

Interactions médicamenteuses pour la solution de spinraza

Aucune information fournie

Avertissements pour la solution de spinraza

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour la solution Spinraza

Thrombocytopénie et anomalies de coagulation

Des anomalies de coagulation et une thrombocytopénie, y compris une thrombocytopénie grave aiguë, ont été observées après l'administration de certains oligonucléotides antisens.

Dans les études contrôlées par facilité pour les patients atteints de SMA 24 de SMA 24 (16%) traités par Spinraza à début de infantile avec un nombre de plaquettes normal ou inconnu au niveau de base, un niveau plaquettaire a développé un niveau plaquettaire en dessous de la limite inférieure de la normale par rapport à 10 des 72 (14%) patients contrôlés par hasard.

Dans l'étude contrôlée par facilité chez les patients atteints de SMA d'apparition ultérieure (étude 2), deux patients traités avec Spinraza ont développé des dénombrements plaquettaires inférieurs à 50000 cellules par microlitre avec un niveau le plus bas de 10000 cellules par microlitre enregistré le jour de l'étude 28.

En raison du risque de thrombocytopénie et d'anomalies de coagulation des patients atteints de spinraza peut courir un risque accru de complications de saignement.

Effectuer un test de nombre de plaquettes et de laboratoire de coagulation au départ et avant chaque administration de Spinraza et si nécessaire.

Toxicité rénale

La toxicité rénale, y compris une glomérulonéphrite potentiellement mortelle, a été observée après l'administration de certains oligonucléotides antisens.

Spinraza est présent et excrété par le rein [voir Pharmacologie clinique ]. In the sham-controlled studies for patients with infantile-onset et later-onset SMA 71 of 123 (58%) of SPINRAZA-treated patients had elevated urine protein compared to 22 of 65 (34%) sham-controlled patients. Conduct quantitative spot urine protein testing (preferably using a first morning urine specimen) at baseline et prior to each dose of SPINRAZA. For urinary protein concentration greater than 0.2 g/L consider repeat testing et further evaluation.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Administration of nusinersen (0 5 15 or 50 mg/kg) to male et female mice by subcutaneous injection once every two weeks for 2 years resulted in an increase in the incidence of vascular tumors (combined hemangioma et hemangiosarcoma) at the highest dose tested.

Mutagenèse

Nusinersen n'a démontré aucune preuve de génotoxicité dans in vitro (Ames et aberration chromosomique dans les cellules CHO) et en vain (Micronucleus de souris).

Altération de la fertilité

Lorsque Nusinersen (0 3 10 ou 25 mg / kg) a été administré par injection sous-cutanée à des souris tous les deux jours avant et pendant l'accouplement et la poursuite chez les femmes tout au long de l'organogenèse, aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation du spinraza chez les femmes enceintes. Lorsque Nusinersen a été administré par injection sous-cutanée à des souris tout au long de la grossesse et de la toxicité du développement de la lactation (altération neuro-bavie à long terme) a été observée à toutes les doses testées (voir Données ). Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

Données

Données sur les animaux

Lorsque Nusinersen (0 3 10 ou 25 mg / kg) a été administré par voie sous-cutanée à des souris mâles et femelles tous les deux jours avant et pendant l'accouplement et la poursuite chez les femmes tout au long de l'organogenèse, aucun effet indésirable sur le développement embryofétal n'a été observé. L'administration sous-cutanée de Nusinersen (0 6 12,6 ou 25 mg / kg) à des lapins enceintes tous les deux jours tout au long de l'organogenèse n'a produit aucune preuve de toxicité de développement embryofétale.

Lorsque Nusinersen (NULL,4 5,8 ou 17,2 mg / kg) a été administré à des souris femelles enceintes par injection sous-cutanée tous les deux jours dans l'organogenèse et se poursuivant une fois tous les six jours à travers la période de lactation des effets neuro -haviores (altérations de l'apprentissage de l'activité locomotor et des déficits de mémoire) ont été observés lorsque les progénitures ont été testées après le jugement ou les adultes. Un niveau de non-effet pour les déficiences neurobehaviores n'a pas été établi.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de Nusinersen dans le lait maternel Les effets sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production de lait.NUSINERSEN ont été détectés dans le lait des souris allaitantes lorsqu'ils sont administrés par injection sous-cutanée. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Spinraza et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Spinraza ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du spinraza chez les patients pédiatriques du nouveau-né à 17 ans ont été établies [voir Études cliniques ].

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Dans les études de toxicité intrathécale dans l'administration de singes juvéniles de Nusinersen (0 0,3 1 ou 3 mg / dose pendant 14 semaines et 0 0,3 1 ou 4 mg / dose pendant 53 semaines) a entraîné une histopathologie cérébrale (vacuolation neuronale et nécrose / débris cellulaires dans les réflexes de l'Hippocamp dans les doses moyennes et élevé chaque étude. En outre, des déficits neuro-baviers possibles ont été observés sur un test d'apprentissage et de mémoire à la dose élevée dans l'étude de singe de 53 semaines. La dose de non-effet pour la neurohistopathologie chez les singes (NULL,3 mg / dose) est approximativement équivalente à la dose humaine lorsqu'elle est calculée sur une base annuelle et corrigée pour la différence des espèces dans le volume du LCR.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Spinraza n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes.

Liste des médicaments oraux de type 2 de type 2

Informations sur la surdose pour la solution de spinraza

Aucune information fournie

Contre-indications pour la solution de spinraza

Aucun.

Pharmacologie clinique for Spinraza Solution

Mécanisme d'action

Le spinraza est un oligonucléotide antisens (ASO) conçu pour traiter la SMA causée par des mutations du chromosome 5Q qui conduisent à une carence en protéines SMN. En utilisant in vitro Il a été démontré que les tests et études sur les modèles animaux transgéniques de SMA spinraza augmentent l'inclusion de l'exon 7 dans les transcrits de l'acide ribonucléique SMN2 messager (ARNm) et la production de protéine SMN pleine longueur.

Pharmacodynamique

Les échantillons d'autopsie de patients (n = 3) avaient des niveaux plus élevés de Smn2 L'acide ribonucléique messager (ARNm) contenant l'exon 7 dans la moelle épinière thoracique par rapport aux nourrissons SMA non traités.

Électrophysiologie cardiaque

À travers les études contrôlées par des fortudes chez 247 patients atteints d'atrophie musculaire spinale qui ont reçu des valeurs de Spinraza ou de CHAM-contrôleur> 500 ms et des changements par rapport aux valeurs de base> 60 ms ont été observés chez 4 (NULL,4%) patients recevant du spinraza. Par rapport au contrôle de la ficture, il n'y a eu aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables cardiaques associés à une repolarisation ventriculaire retardée chez les patients traités par Spinraza.

Pharmacocinétique

Absorption

L'injection intrathécale de spinraza dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) permet de distribution de Nusinersen du CSF aux tissus cibles du système nerveux central (SNC). Après l'administration intrathécale, les concentrations plasmatiques de Nusinersen étaient relativement faibles par rapport à la concentration de CSF au diaporamique. Les valeurs médianes du plasma TMAX variaient de 1,7 à 6,0 heures. Les valeurs moyennes de CMAX et AUC plasma ont augmenté approximativement la dose-proportionnellement jusqu'à une dose de 12 mg.

Distribution

Les données d'autopsie des patients (n = 3) ont montré que le spinraza administré intrathécalement était distribué dans le SNC et les tissus périphériques tels que le foie des muscles squelettiques et les reins.

Élimination

Métabolisme

Nusinersen est métabolisé via une hydrolyse médiée par l'exonucléase (3’ et 5 ’) et n'est pas un substrat pour ou inhibiteur ou inducteur des enzymes CYP450.

Excrétion

La demi-vie d'élimination terminale moyenne est estimée à 135 à 177 jours dans le LCR et 63 à 87 jours dans le plasma. La principale voie d'élimination est probable par l'excrétion urinaire pour Nusinersen et ses métabolites décortiqués. À 24 heures, seulement 0,5% de la dose administrée a été récupérée dans l'urine.

Études cliniques

L'efficacité de Spinraza a été démontrée dans deux essais cliniques contrôlés par des procédures agités en double aveugle chez des patients SMA symptomatiques à début d'infantiles et à apparition ultérieure (étude 1 et étude 2) et a été soutenu par des essais cliniques en libre étiquette menés chez des patients atteints de SMA présymptomatique et symptomatique. Les résultats globaux de ces essais soutiennent l'efficacité du spinraza à travers la gamme des patients SMA et semblent soutenir l'initiation précoce du traitement avec Spinraza.

SMA à sensation infantile

L'étude 1 (NCT02193074) était une étude contrôlée par procédure agité en double aveugle randomisée multicentrique chez 121 nourrissons symptomatiques ≤ 7 mois au moment de la première dose diagnostiquée avec SMA (apparition des symptômes avant 6 mois). Les patients ont été randomisés 2: 1 pour recevoir soit 12 mg de spinraza ou une injection factice comme une série de doses de chargement administrées par voie intrathécalement suivie des doses d'entretien administrées tous les 4 mois. Les patients de cette étude ont été jugés les plus susceptibles de développer un SMA de type 1.

Une analyse d'efficacité provisoire prévue a été réalisée sur la base de patients décédés ou a achevé au moins 183 jours de traitement. Sur les 82 patients inclus dans l'analyse intermédiaire (52 patients dans le groupe traité à Spinraza et 30 dans le groupe de contrôle des formes) 44% étaient des hommes 87% étaient du Caucasien 2% étaient noirs et 4% étaient asiatiques. L'âge au premier traitement variait de 30 à 262 jours (médiane 181). La durée du traitement variait de 6 à 442 jours (médiane 261 jours). Les données démographiques de base étaient équilibrées entre le spinraza et les groupes témoins à l'exception de l'âge au premier traitement (âgé médian de 175 contre 206 jours respectivement). Les groupes Spinraza et témoins ont été équilibrés en ce qui concerne la durée de la maladie du poids de la naissance de l'âge gestationnel et le numéro de copie SMN2. La durée de la maladie médiane était de 14 semaines. Il y avait un certain déséquilibre dans l'âge au début des symptômes avec 88% des sujets du groupe Spinraza et 77% dans le groupe témoin présentant des symptômes au cours des 12 premières semaines de vie.

Le principal critère d'évaluation évalué au moment de l'analyse provisoire était la proportion de répondeurs: les patients avec une amélioration des étapes motrices selon la section 2 de l'examen neurologique du nourrisson Hammersmith (Hine). This endpoint evaluates seven different areas of motor milestone development with a maximum score between 2-4 points for each depending on the milestone and a total maximum score of 26. A treatment responder was defined as any patient with at least a 2-point increase (or maximal score of 4) in ability to kick (consistent with improvement by at least 2 milestones) or at least a 1-point increase in the motor milestones of head control rolling sitting crawling standing or walking (consistent with Amélioration d'au moins 1 jalon). Pour être classé comme un répondeur, les patients devaient présenter une amélioration dans plus de catégories de jalons moteurs que l'aggravation. Sur les 82 patients qui étaient éligibles à l'analyse provisoire, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé de patients a atteint la définition d'un répondeur de la jalon moteur dans le groupe Spinraza (40%) par rapport au groupe de contrôle de la ficture (0%). Les résultats de l'analyse finale étaient cohérents avec ceux de l'analyse provisoire (tableau 3). Cinquante et un pour cent des patients du groupe Spinraza ont atteint la définition d'un répondeur de la jalon moteur par rapport à 0% des patients du groupe de contrôle de simulation. La figure 1 est un affichage descriptif de la distribution du changement net par rapport à la ligne de base dans le score total de la jalon moteur pour la section 2 de la Hine pour les patients de l'ensemble d'efficacité finale qui ne mouraient pas ou ne se sont pas retirés de l'étude.

Le critère d'évaluation principal évalué lors de l'analyse finale était le temps de mort ou la ventilation permanente (≥ 16 heures ventilation / jour en continu pendant> 21 jours en l'absence d'un événement réversible aigu ou d'une trachéotomie). Des effets statistiquement significatifs sur la survie sans événement et la survie globale ont été observés chez les patients du groupe Spinraza par rapport à ceux du groupe de contrôle de la fortune (tableau 4). Une réduction de 47% du risque de décès ou de ventilation permanente a été observée dans le groupe Spinraza (P = 0,005) (figure 2). Le délai médian à mort ou la ventilation permanente n'a pas été atteint dans le groupe Spinraza et a été de 22,6 semaines dans le groupe de contrôle de la ficture. Une réduction statistiquement significative de 63% du risque de décès a également été observée (p = 0,004).

Lors de l’analyse finale, l’étude a également évalué les effets du traitement sur l’hôpital pour enfants de l’hôpital de Philadelphie des troubles neuromusculaires (hop-intend) qui est une évaluation des compétences motrices chez les patients atteints de SMA à sensation infantile. Les résultats de l'intention de hop sont affichés dans le tableau 3.

Tableau 3. Réponse des étapes du moteur et résultats de l'intention de hop de l'analyse finale des patients atteints de SMA à début infantile (étude 1)

Point final	Patients traités à Spinraza (n = 73)	Patients de contrôle de la ficture (n = 37)
Fonction moteur
Jalons de moteur 1
Proportion atteignant le moteur prédéfini	37 (51%)	0 (0%)
Critères des répondeurs jalon (section 2) 23	P <0.0001
Hop-intention 1
Proportion réalisant une amélioration de 4 points	52 (71%)	1 (3%)
	p <0.0001
Proportion réalisant une aggravation de 4 points 4	2 (3%)	17 (46%)
1 Lors de l'analyse finale, les analyses des étapes de hop-intend et moteur ont été effectuées en utilisant l'ensemble d'efficacité (Spinraza n = 73; CONTROL N = 37). 2 Évalué à la dernière visite du jour 183 Jour 302 et Jour 394 3 Selon Hine Section 2: ≥ 2 points de point [ou score maximal] en capacité à donner des coups de pied ou ≥ 1 augmentation de points des étapes du moteur de la tête de contrôle de la tête, debout ou de marche et d'amélioration dans plus de catégories de jalons motrices que d'aggravation) définis comme un répondeur pour cette analyse primaire. 4 Pas contrôlé statistiquement pour les comparaisons multiples

Tableau 4. Résultats de survie des patients atteints de SMA d'infantile (étude 1)

Point final	Patients traités à Spinraza (n = 80)	Patients de contrôle de la ficture (n = 41)
Survie
Survie sans événement 1
Nombre de patients décédés ou reçus ventilatio permanents	31 (39%)	28 (68%)
Ratio de risque (IC à 95%)	0,53 (NULL,32 -0,89)
valeur p 2	P = 0,005
Survie globale 1
Nombre de patients décédés	13 (16%)	16 (39%)
Ratio de risque (IC à 95%)	0,37 (NULL,18 - 0,77)
valeur p 2	P = 0,004
1 Lors de l'analyse finale, la survie sans événement et la survie globale ont été évaluées en utilisant l'intention de traiter la population (ITT Spinraza n = 80; Contrôle de la ficture n = 41). 2 Basé sur le test de log-rank stratifié par durée de la maladie

Figure 1. Pourcentage des patients décédés et du net changent par rapport à la référence dans le score total des étapes motrices (HINE) chez les patients vivants dans l'ensemble final de l'étude 1 *

* Pour les sujets vivants et en cours dans l'étude, le changement de score de jalon moteur total a été calculé au dernier jour 183 Jour 302 ou Jour 394.

Figure 2. Survie sans événement dans l'intention de traiter l'ensemble

SMA à l'apparition ultérieure

L'étude 2 (NCT02292537) était une étude contrôlée par procédure agité en double aveugle randomisée multicentrique chez 126 enfants symptomatiques atteints de SMA d'apparition ultérieure (apparition des symptômes après 6 mois). Les patients ont été randomisés 2: 1 à Spinraza 12 mg ou à une injection factice comme une série de doses de chargement administrées par voie intrathécalement suivie des doses d'entretien administrées tous les 6 mois.

L'âge médian au dépistage était de 3 ans (intervalle de 2 à 9 ans) et l'âge médian d'apparition des signes et symptômes cliniques de la SMA était de 11 mois (intervalle de 6 à 20 mois). Sur les 126 patients inclus dans l'étude, 47% étaient des hommes, 75% étaient du Caucasien 2% étaient noirs et 18% étaient asiatiques. La durée du traitement variait de 324 à 482 jours (médiane 450 jours). Au niveau de base, les patients avaient une échelle moteur fonctionnelle de Hammersmith moyenne - un score élargi (HFMSE) de 21,6 avait tous obtenu une séance indépendante et aucun patient n'avait obtenu une marche indépendante. Les patients de cette étude ont été jugés les plus susceptibles de développer un SMA de type 2 ou 3.

Le principal critère d'évaluation évalué a été le changement par rapport au score de base au mois 15 sur le HFMSE. Le HFMSE évalue la fonction motrice chez les patients atteints de SMA qui ont une déambulation limitée comprenant 33 activités notées qui donnent des informations objectives sur la capacité motrice et la progression clinique telles que la capacité de s'asseoir ou de marcher sans assistance. Chaque élément est noté de 0-2 avec un score total maximum de 66. Des scores plus élevés indiquent une meilleure fonction moteur. L'analyse principale a été réalisée dans la population de l'intention de traiter (ITT) qui comprenait tous les sujets qui ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de spinraza ou au moins une procédure factice. Lors de l'analyse finale, une amélioration statistiquement significative des scores HFMSE de la ligne de base au mois 15 a été observée dans le groupe traité à Spinraza par rapport au groupe de contrôle de la ficture (tableau 5).

Tableau 5. HFMSE se traduit par des patients atteints de SMA d'apparition ultérieure (étude 2)

Point final	Patients traités à Spinraza (n=84)	Patients de contrôle de la ficture (n=42)
Score HFMSE
Changement par rapport à la ligne de base dans le score totalhfmse à 15 mois 123	3.9 (IC à 95%: 3,0 4,9) P = 0,0000001	-1.0 (95% là-bas: -2,5 0,5)
Proportion de patients qui ont obtenu au moins un 3 points d'importance de la ligne de base au mois 15 1	56,8% (IC à 95%: 45,6 68,1) P = 0,00064	26,3% (IC à 95%: 12,4 40,2)
1 Évalué à l'aide de l'intention de traiter la population qui a reçu au moins une dose de spinraza ou au moins une procédure fictive (Spinraza n = 84; control à contrat n = 42); Les données pour les patients sans un mois 15 visites ont été imputées en utilisant la méthode d'imputation multiple 2 Les moindres carrés signifient 3 La valeur négative indique une aggravation de la valeur positive indique une amélioration. 4 Basé sur la régression logistique avec effet et ajustement du traitement pour l'âge de chaque sujet au dépistage et le score HFMSE au départ

Figure 3. Changement moyen par rapport à la ligne de base dans le score HFMSE dans le temps dans l'ensemble de l'intention ^{1 2} (Étude 2)

1 Données for patients without a Month 15 visit were imputed using the multiple imputation method 2 Les barres d'erreur indiquent une erreur

SMA présymptomatique

Les résultats de l'essai contrôlé par fortune dans l'infantile (étude 1) (NCT02193074) et les patients SMA à début ultérieure (étude 2) (NCT02292537) ont été soutenus par un essai non contrôlé ouvert à 25 patients SMN sous-étude (étude 3) (NCT02386553). Dans l'étude 3 15 patients (60%) qui avaient 2 copies SMN2 et 10 patients (40%) qui avaient 3 copies SMN2; 48% étaient des hommes à 56% étaient du Caucasien 12% étaient asiatiques 4% étaient des Indiens d'Amérique ou de l'Alaska et 28% étaient d'une autre race ou n'avaient aucune course. Les patients allaient en âge de 3 jours à 42 jours (médiane 22 jours) au moment de la première dose. Les patients ont reçu 12 mg de spinraza comme une série de doses de chargement administrées par voie intrathécale suivie des doses d'entretien administrées tous les 4 mois. Les patients ont été évalués avec les étapes motrices de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) un ensemble de 6 jalons de développement moteur qui devraient être atteints à l'âge de 24 mois chez des enfants en bonne santé. Une analyse provisoire a été réalisée après que tous les patients ont reçu du spinraza pendant au moins 14 mois (Médian 25 mois de 14 à 34 mois). Les patients étaient âgés de 14 à 34 mois (âge médian de 26 mois) au moment de l'analyse. Au moment de l'analyse provisoire (coupure de données en mai 2018), tous les patients recevant Spinraza avant le début des symptômes de la SMA ont survécu sans nécessiter une ventilation permanente et au-delà de ce qui serait attendu sur la base de leur numéro de copie SMN2. Les 25 patients (100%) avaient atteint le jalon moteur de l'OMS de s'asseoir sans soutien et 22 patients (88%) avaient atteint le jalon de la marche avec l'aide. Sur les 22 patients plus âgés que l'âge qui devraient avoir atteint la capacité de marcher indépendamment (tel que défini par le 95e centile de l'âge de réalisation de l'OMS) 17 (77%) ont atteint le jalon de la marche seul (c'est-à-dire la marche indépendamment).

Informations sur les patients pour la solution Spinraza

Thrombocytopénie et anomalies de coagulation

Informer les patients et les soignants selon lesquels Spinraza pourrait augmenter le risque de saignement. Informer les patients et les soignants de l'importance d'obtenir des tests de laboratoire sanguin au départ et avant chaque dose pour surveiller les signes d'un potentiel accru de saignement. Demandez aux patients et aux soignants de consulter un médecin en cas de saignement inattendu [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité rénale

Informer les patients et les soignants selon lesquels Spinraza pourrait provoquer une toxicité rénale. Informer les patients et les soignants de l'importance d'obtenir des tests d'urine au départ et avant chaque dose pour surveiller les signes de toxicité rénale potentielle [voir Avertissements et précautions ].