Steglatro

Description de Steglatro

Les comprimés de Steglatro (Ertugliflozin) à usage oral contiennent de l'acide L-pyroglutamique à l'ertugliflozine un inhibiteur SGLT2.

Le nom chimique de l'acide L-pyroglutamique Ertugliflozin est (1 S 2 S 3 S 4 R 5 S ) -5- (4-chloro-3- (4- éthoxybenzyl) phényl) -1- (hydroxyméthyl) -68-dioxabicyclo [3.2.1] Composé d'octane-234-triol avec (2 S ) -5- acide oxopyrrolidine-2-carboxylique. La formule moléculaire est C ₂₇ H ₃₂ CLNO ₁₀ et le poids moléculaire est de 566,00.

La structure chimique est:

L'acide Ertugliflozine L-pyroglutamique est une poudre blanche à blanc cassé qui est soluble dans l'alcool éthylique et l'acétone légèrement soluble dans l'acétate d'éthyle et l'acétonitrile et très légèrement soluble dans l'eau.

Steglatro est fourni sous forme de comprimés enrobés de film contenant 6,48 ou 19,43 mg d'acide lpyroglutamique d'ertugliflozine qui équivaut à 5 et 15 mg d'ertugliflozine.

Les ingrédients inactifs sont la cellulose microcristalline lactose monohydrate de sodium glycolate et stéarate de magnésium.

Le revêtement de film contient: Hypromellose lactose monohydraté de macrogol de dioxyde de titane et rouge d'oxyde de fer.

Utilisations pour Steglatro

Steglatro ^® est indiqué comme un complément du régime et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Limitations d'utilisation

• Non recommandé pour une utilisation pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 [voir Avertissements et précautions ].

Dosage pour Steglatro

Avant l'initiation de Steglatro

• Évaluer la fonction rénale avant le début de Steglatro et comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions ].
• Évaluer l'état du volume. Chez les patients présentant une épuisement de volume, corrigez cette condition avant de lancer Steglatro [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dosage recommandé

• La dose de départ recommandée de Steglatro est de 5 mg une fois par jour prise le matin avec ou sans nourriture.
• Pour un contrôle glycémique supplémentaire, la dose peut être augmentée à 15 mg une fois par jour chez les patients tolérant le Steglatro.
• L'utilisation de Steglatro n'est pas recommandée chez les patients atteints d'un EGFR moins de 45 ml / min / 1,73 m ² .

Interruption temporaire pour la chirurgie

Rester Steglatro pendant au moins 4 jours si possible avant la chirurgie ou les procédures majeures associées à un jeûne prolongé. Reprendre Steglatro lorsque le patient est cliniquement stable et a repris l'apport oral [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• Comprimés : 5 mg de forme triangulaire rose débossée avec 701 d'un côté et simple de l'autre côté.
• Comprimés : 15 mg de forme triangulaire rouge débossée avec 702 d'un côté et simple de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Steglatro (Ertugliflozin) Les comprimés sont disponibles comme suit:

Force	Description	Comment fourni	NDC
5 mg comprimés	Des comprimés biconvexes triangulaires roses avec 701 débossés d'un côté et simple de l'autre côté	bouteilles d'unité de 30	0006-5363-03
bouteilles d'unité de 90	0006-5363-06
15 mg comprimés	Des comprimés de biconvex en forme de triangulaire rouge avec 702 débossés d'un côté et simple de l'autre côté	bouteilles d'unité de 30	0006-5364-03
bouteilles d'unité de 90	0006-5364-06

Conserver à 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F) Excursions autorisées entre 15 ° C-30 ° C (entre 59 ° F-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée USP]. Protéger de l'humidité. Stocker dans un endroit sec.

Fabriqué pour: Merck Sharp

Effets secondaires for Steglatro

Les réactions indésirables importantes suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

TEVA 833 Valeur de rue à pilule verte

• Jacétoacidose diabétique chez les patients atteints de diabète de type 1 et d'autres acidocérose [voir Avertissements et précautions ]
• Amputation des membres inférieurs [voir Avertissements et précautions ]
• Épuisement du volume [voir Avertissements et précautions ]
• Urosepsie et pyélonéphrite [voir Avertissements et précautions ]
• Hypoglycémie avec une utilisation concomitante avec les sécrétagogues d'insuline et d'insuline [voir Avertissements et précautions ]
• Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) [voir Avertissements et précautions ]
• Infections mycotiques génitales [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Pool d'essais contrôlés par placebo évaluant Steglatro 5 et 15 mg

Les données du tableau 1 sont dérivées d'un pool de trois essais contrôlés par placebo de 26 semaines. Steglatro a été utilisé comme monothérapie dans un essai et comme thérapie complémentaire dans deux essais [voir Études cliniques ]. These data reflect exposure of 1029 patients to Steglatro with a mean exposure duration of approximately 25 semaines. Patients received Steglatro 5 mg (N=519) Steglatro 15 mg (N=510) or placebo (N=515) once daily. The mean age of the population was 57 years et 2% were older than 75 years of age. Fifty-three percent (53%) of the population was male et 73% were Caucasian 15% were Asian et 7% were Black or African American. At baseline the population had diabetes for an average of 7.5 years had a mean HbA1c of 8.1% et 19.4% had established microvascular complications of diabetes. Baseline renal function (mean eGFR 88.9 mL/min/1.73 m ² ) était normal ou légèrement altéré chez 97% des patients et modérément altéré chez 3% des patients.

Le tableau 1 montre les effets indésirables communs associés à l'utilisation de Steglatro. Ces effets indésirables n'étaient pas présents au départ se sont produits plus souvent sur Steglatro que sur le placebo et se sont produits chez au moins 2% des patients traités avec du Steglatro 5 mg ou du Steglatro 15 mg.

Tableau 1: Réactions indésirables rapportées chez ≥ 2% des patients atteints de diabète sucré de type 2 traités avec Steglatro * et supérieur au placebo dans les études cliniques contrôlées par placebo en gradin de steglatro monothérapie ou une thérapie combinée.

	Nombre (%) des patients
Placebo N = 515	Steglatro 5 mg N = 519	Steglatro 15 mg N = 510
Infections mycotiques génitales féminines †	3,0%	9,1%	12,2%
Infections mycotiques génitales masculines ‡	0,4%	3,7%	4,2%
Infections des voies urinaires §	3,9%	4,0%	4,1%
Mal de tête	2,3%	3,5%	2,9%
Vaginal vaginal ¶	0,4%	2,8%	2,4%
Augmentation de la miction #	1,0%	2,7%	2,4%
Nasopharynngite	2,3%	2,5%	2,0%
Maux de dos	2,3%	1,7%	2,5%
Le poids a diminué	1,0%	1,2%	2,4%
Soif Þ	0,6%	2,7%	1,4%
* Les trois études contrôlées par placebo comprenaient un essai de monothérapie et deux essais de combinaison complémentaire avec la metformine ou avec la metformine et la sitagliptine. † Comprend: candidose génitale infection génitale infection vaginale vulvovaginale candidiase infection mycotique vulvovaginale et vulvovaginite. Pourcentages calculés avec le nombre de patientes dans chaque groupe comme dénominateur: placebo (n = 235) Steglatro 5 mg (n = 252) Steglatro 15 mg (n = 245). ‡ Comprend: Balanitis candida Balanoposthite Infection génitale et fongique des infections génitales. Pourcentages calculés avec le nombre de patients masculins dans chaque groupe comme dénominateur: placebo (n = 280) Steglatro 5 mg (n = 267) Steglatro 15 mg (n = 265). § Comprend: Cystite dysurie streptococcique infection des voies urinaires infection infection des voies urinaires. ¶ Comprend: prurit vulvovaginal et génital du prurit. Pourcentages calculés avec le nombre de patientes dans chaque groupe comme dénominateur: placebo (n = 235) Ertugliflozine 5 mg (n = 252) Ertugliflozine 15 mg (n = 245). # Comprend: Pollakiuria Micturition Urgence Urgence Le débit urinaire de la polyurie a augmenté et la nocturie. Þ Comprend: Polydipsie à la bouche sèche soif et gorge sèche

Épuisement du volume

Steglatro causes an osmotic diuresis which may lead to intravascular volume contraction et adverse reactions related to volume depletion particularly in patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m ² ). Chez les patients présentant des effets indésirables rénaux modérés liés à l'épuisement du volume (par exemple, la déshydratation des étourdissements d'hypotension de la syncope de présyncope posturale et de l'hypotension orthostatique) ont été signalés dans 0% 4,4% et 1,9% des patients traités respectivement avec placebo steglatro 5 mg et steglatro 15 mg respectivement. Steglatro peut également augmenter le risque d'hypotension chez les autres patients à risque de contraction volumique [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypoglycémie

L'incidence de l'hypoglycémie par étude est montrée dans le tableau 2.

Tableau 2: Incidence de l'ensemble * et sévère ^† Hypoglycémie in Placebo-Controlled Études cliniques in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.

Infections mycotiques génitales

Dans la piscine de trois essais cliniques contrôlés par placebo, l'incidence des infections mycotiques génitales féminines (par exemple la candidose génitale infection génitale infection vaginale vulvovaginite vulvovaginale candidose vulvovaginale infection vulvovaginite) s'est produite dans 3% 9.1% et 12,2% des femmes traitées avec un lieu de steglo 5 mg et un teglos (Voir tableau 1). Chez les femmes, l'arrêt en raison des infections mycotiques génitales s'est produite dans 0% et 0,6% des patients traités avec placebo et Steglatro respectivement.

Dans la même piscine, les infections mycotiques génitales masculines (par exemple l'infection génitale de la balanite candida balanoposthite) sont survenus dans 0,4% 3,7% et 4,2% des hommes traités avec un placebo Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement (voir tableau 1). Les infections mycotiques génitales masculines se sont produites plus souvent chez les mâles non circoncis. Chez les mâles, les arrêts dus à des infections mycotiques génitales se sont produites dans 0% et 0,2% des patients traités avec placebo et Steglatro respectivement. Le phimose a été signalé chez 8 des 1729 (NULL,5%) des patients traités par l'ertugliflozine mâle dont quatre ont nécessité la circoncision.

Infections des voies urinaires

Dans les infections des voies urinaires VERTIS CV (par exemple, une infection des voies urinaires de la cysurie) s'est produite dans 10,2% 12,2% et 12,0% des patients traités avec un placebo Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. Les incidences d'infections graves des voies urinaires étaient de 0,8% 0,9% et 0,4% avec le placebo Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement.

Tests de laboratoire

Changements dans la créatinine sérique et l'EGFR

L'initiation de Steglatro provoque une augmentation de la créatinine sérique et une diminution de l'EGFR dans les semaines suivant le thérapie de démarrage, puis ces changements se stabilisent. Dans une étude de patients présentant une déficience rénale modérée, de plus en plus de changements moyens ont été observés. Dans un essai sur les résultats cardiovasculaires à long terme, une augmentation initiale de la créatinine sérique et une diminution de l'EGFR dans les semaines suivant le traitement par le début ont été observées (à la semaine 6, des changements de l'EGFR de -2,7 à3,8 et -0,4 ml / min / 1,73 m EGF ² dans le Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg et les bras placebo respectivement). La baisse initiale a été suivie d'une récupération vers la ligne de base à la semaine 52 (changement EGFR par rapport à la ligne de base de - 0,4 - 1,1 et - 0,2 ml / min / 1,73 m ² Dans Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg et les bras placebo respectivement). Les changements hémodynamiques aigus peuvent jouer un rôle dans les premiers changements de fonction rénale observés avec Steglatro car ils sont inversés après l'arrêt du traitement.

Augmentation du cholestérol des lipoprotéines à basse densité (LDL-C)

Dans le pool de trois essais contrôlés par placebo, des augmentations liées à la dose de la LDL-C ont été observées chez les patients traités par Steglatro. Le pourcentage moyen des changements de base à la semaine 26 dans le LDL-C par rapport au placebo était de 2,6% et 5,4% avec Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. La plage de LDL-C de base moyenne était de 96,6 à 97,7 mg / dL entre les groupes de traitement.

Augmentation de l'hémoglobine

Dans le pool de trois essais contrôlés par placebo, les changements signifient (pourcentage de changements) de la ligne de base à la semaine 26 dans l'hémoglobine étaient de -0,21 g / dL (-1,4%) avec un placebo 0,46 g / dL (NULL,5%) avec Steglatro 5 mg et 0,48 g / dl (NULL,5%) avec Steglatro 15 mg. La gamme d'hémoglobine de base moyenne était de 13,90 à 14,00 g / dL entre les groupes de traitement. À la fin du traitement, 0,0% 0,2% et 0,4% des patients traités par placebo Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg avaient respectivement une augmentation de l'hémoglobine supérieure à 2 g / dl et au-dessus de la limite supérieure de la normale.

Augmentation du phosphate sérique

Dans le pool de trois essais contrôlés par placebo, les changements moyens (changements en pourcentage) par rapport à la ligne de base dans le phosphate sérique étaient de 0,04 mg / dL (NULL,9%) avec un placebo 0,21 mg / dL (NULL,8%) avec du steglatro 5 mg et 0,26 mg / dL (NULL,5%) avec Steglatro 15 mg. La gamme de phosphate sérique de base moyen était de 3,53 à 3,54 mg / dL entre les groupes de traitement. Dans un essai clinique de patients présentant des modifications moyennes de déficience rénale modérée (changements en pourcentage) de la ligne de base à la semaine 26 du phosphate sérique était de -0,01 mg / dL (NULL,8%) avec un placebo 0,29 mg / dL (NULL,7%) avec Steglatro 5 mg et 0,24 mg / dL (NULL,8%) avec Steglatro 15 mg.

Expérience de commercialisation de la poste

Des réactions indésirables supplémentaires ont été identifiées lors de l'utilisation post-approbation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Fasciite nécrosante du périnée (Gangrène de Fournier)
• Œdème de l'angio
• Éruption cutanée

Interactions médicamenteuses for Steglatro

Tableau 3: Interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec Steglatro.

Avertissements pour Steglatro

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Steglatro

Jacétoacidose diabétique chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 et d'autres acidesquettes

Chez les patients atteints de type 1 diabète sucré Steglatro significantly increases the risk of diabetic ketoacidosis a life-threatening event beyond the background rate. Dans placebo-controlled trials of patients with type 1 diabetes mellitus the risk of ketoacidosis was markedly increased in patients who received sodium glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors compared to patients who received placebo; this risk may be greater with higher doses. Steglatro is not indicated for glycemic control in patients with type 1 diabète sucré.

Diabète de type 2 Les troubles de la sucré et du pancréas (par exemple, les antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) sont également des facteurs de risque de cétoacidose. Il y a eu des rapports post-commercialisation d'événements mortels de la cétoacidose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 en utilisant des inhibiteurs de SGLT2.

Les conditions précipitantes de la cétoacidose diabétique ou d'une autre cétoacidose comprennent une sous-insulinisation due à la réduction de la dose d'insuline ou à des doses d'insuline manquées, une maladie fébrile aiguë réduite de la chirurgie de l'alimentation cétogène de l'apport calorique et l'abus d'alcool.

Les signes et symptômes sont cohérents avec la déshydratation et l'acidose métabolique sévère et comprennent des nausées vomissements de douleur abdominale malaise généralisée et essoufflement. Les taux de glycémie à la présentation peuvent être inférieurs à ceux généralement attendus pour la cétoacidose diabétique (par exemple moins de 250 mg / dL).

La cétoacidose et la glucosurie peuvent persister plus longtemps que prévu. L'excrétion urinaire du glucose persiste pendant 4 jours après l'arrêt de Steglatro [voir Pharmacologie clinique ]] Cependant, il y a eu des rapports post-commercialisation de la cétoacidose et / ou de la glucosurie d'une durée de plus de 6 jours et jusqu'à 2 semaines après l'arrêt des inhibiteurs de SGLT2.

Considérez la surveillance du cétone chez les patients à risque de cétoacidose si indiqué par la situation clinique. Évaluer la cétoacidose, indépendamment de la présentation de la glycémie chez les patients qui présentent des signes et symptômes compatibles avec une acidose métabolique sévère. Si la cétoacidose est suspectée, arrêtez, Steglatro évalue et traite rapidement la cétoacidose si elle est confirmée. Surveillez les patients pour la résolution de la cétoacidose avant de redémarrer Steglatro.

Rester Steglatro si possible dans des situations cliniques temporaires qui pourraient prédisposer les patients à la cétoacidose. Reprendre Steglatro lorsque le patient est cliniquement stable et a repris l'apport oral [voir Posologie et administration ].

Éduquer tous les patients sur les signes et symptômes de la cétoacidose et demander aux patients d'arrêter Steglatro et de consulter immédiatement un médecin si des signes et symptômes se produisent.

Amputation des membres inférieurs

Dans une étude à long terme des résultats cardiovasculaires [voir Études cliniques ] Chez les patients atteints de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire établie, la survenue d'amputations de membres inférieurs non traumatiques a été signalée avec des taux d'événements de 4,7 5,7 et 6,0 événements pour 1000 années-patients dans le placebo Ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg de traitement des armes.

L'amputation de l'orteil et du pied était la plus fréquente (81 des 109 patients avec des amputations des membres inférieurs). Certains patients ont eu plusieurs amputations certains impliquant les deux membres inférieurs.

Les infections des membres inférieurs à la gangrène et aux ulcères de pied diabétique étaient les événements médicaux précipitants les plus courants conduisant à la nécessité d'une amputation. Les patients présentant des amputations étaient plus susceptibles d'être des hommes ont un A1C (%) plus élevé au départ ont des antécédents de procédure diabétique de la maladie artérielle périphérique ou de la procédure de revascularisation périphérique et d'avoir pris des diurétiques ou de l'insuline.

Dans sept essais cliniques de Steglatro, des amputations de membres inférieurs non traumatiques ont été signalées chez 1 (NULL,1%) patient chez les patients du groupe de comparaison 3 (NULL,2%) chez le groupe Steglatro 5 mg et 8 (NULL,5%) des patients dans le groupe Steglatro 15 mg.

Avant de lancer Steglatro, examinez les facteurs dans les antécédents du patient qui peuvent les prédisposer à la nécessité d'amputations telles que des antécédents d'amputation antérieure à la neuropathie de la maladie vasculaire et des ulcères diabétiques. Conseiller les patients sur l'importance des soins préventifs de routine. Surveillez les patients recevant du steglatro pour les signes et symptômes d'infection (y compris l'ostéomyélite) de nouvelles douleurs ou des plaies de sensibilité ou des ulcères impliquant les membres inférieurs et arrêtent Steglatro si ces complications se produisent.

Épuisement du volume

Steglatro can cause intravascular volume contraction which may sometimes manifest as symptomatic hypotension ou les changements transitoires aigus dans la créatinine [voir Effets indésirables ]. There have been postmarketing reports of acute kidney injury some requiring hospitalization et dialysis in patients with type 2 diabète sucré receiving SGLT2 inhibitors including Steglatro. Patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m ² ) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ] Les patients atteints de personnes âgées avec une faible pression artérielle systolique ou les patients sous diurétique de boucle peuvent être à risque accru de déplétion en volume ou d'hypotension. Avant de lancer Steglatro chez les patients avec une ou plusieurs de ces caractéristiques évaluent l'état du volume et la fonction rénale. Chez les patients présentant une épuisement du volume, corrigez cette condition avant de lancer Steglatro. Surveillez les signes et les symptômes de l'épuisement du volume et de la fonction rénale après le début du traitement.

Urosepsie et pyélonéphrite

Il y a eu des rapports post-commercialisation d'infections graves des voies urinaires, notamment l'urosepsie et la pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation chez les patients recevant des inhibiteurs de SGLT2. Le traitement avec les inhibiteurs de SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Évaluer les patients pour les signes et symptômes des infections des voies urinaires et traiter rapidement si indiqué [voir Effets indésirables ].

Hypoglycémie With Concomitant Use With Danssulin And Danssulin Secretagogues

Les sécrétagogues d'insuline et d'insuline (par exemple sulfonylurée) sont connus pour provoquer hypoglycémie . Steglatro peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé en combinaison avec l'insuline et / ou un sécrétagogue d'insuline [voir Effets indésirables ]. Therefore a lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycémie when used in combination with Steglatro.

Fasciite nécrosante du périnée (Gangrène de Fournier)

Rapports sur la fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) Une infection nécrosante rare mais grave et mortelle nécessitant une intervention chirurgicale urgente a été identifiée dans la surveillance post-commercialisée chez les patients atteints de diabète suctus recevant des inhibiteurs de SGLT2, dont Steglatro. Des cas ont été signalés chez les femmes et les hommes. Les résultats graves ont inclus l'hospitalisation multiples chirurgies et décès.

Les patients traités par Steglatro présentant une douleur ou une sensibilité érythème ou un gonflement dans la zone génitale ou périnéale ainsi que de la fièvre ou du malaise doivent être évalués pour la fasciite nécrosante. Si cela est suspecté, commencez un traitement immédiatement avec des antibiotiques à large spectre et si nécessaire le débridement chirurgical. Arrêt de Steglatro Surveillance étroitement les niveaux de glycémie et fournissent une thérapie alternative appropriée pour le contrôle glycémique.

Infections mycotiques génitales

Steglatro increases the risk of genital mycotic infections. Patients who have a history of genital mycotic infections or who are uncircumcised are more likely to develop genital mycotic infections [see Effets indésirables ]. Monitor et treat appropriately.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Jacétoacidose diabétique chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 et d'autres acidesquettes

Informez les patients que Steglatro peut provoquer une cétocétose potentiellement mortelle et que les troubles du diabète sucré et du diabète de type 2 (par exemple des antécédents de pancréatite ou de chirurgie pancréatique) sont des facteurs de risque.

Éduquer tous les patients sur des facteurs précipitants (tels que la réduction de la dose d'insuline ou l'infection par l'insuline manquée réduite de la chirurgie de l'alimentation cétogène calorique et l'abus d'alcool) et les symptômes de la cétoacidose (y compris la nausée vomir de la fatigue de la douleur abdominale et le manteau laborieux). Informer les patients que la glycémie peut être normale même en présence d'une cétoacidose.

Conseillez les patients qu'ils peuvent être invités à surveiller les cétones. Si des symptômes de cétoacidose se produisent Avertissements et précautions ].

Amputation

Informer les patients du potentiel d'un risque accru d'amputations. Conseiller les patients sur l'importance des soins préventifs de routine. Demandez aux patients de surveiller de nouvelles douleurs ou des plaies ou des ulcères ou des infections impliquant la jambe ou le pied et de consulter immédiatement des conseils médicaux si ces signes ou symptômes se développent [voir Avertissements et précautions ].

Épuisement du volume

Informer les patients que l'hypotension symptomatique peut survenir avec Steglatro et leur conseiller de contacter leur médecin s'ils présentent de tels symptômes [voir Avertissements et précautions ]. Dansform patients that dehydration may increase the risk for hypotension et to have adequate fluid intake.

Infections des voies urinaires graves

Informer les patients du potentiel d'infections des voies urinaires qui peuvent être graves. Leur fournir des informations sur les symptômes des infections des voies urinaires. Leur conseiller de consulter un médecin si de tels symptômes se produisent [voir Avertissements et précautions ].

Hypoglycémie With Concomitant Use Of Danssulin And/Or Danssulin Secretagogue

Informer les patients que l'incidence de l'hypoglycémie peut augmenter lorsque Steglatro est ajouté à l'insuline et / ou à un sécrétagogue d'insuline. Éduquer les patients ou les soignants sur les signes et symptômes de l'hypoglycémie [voir Avertissements et précautions ].

Fasciite nécrosante du périnée (Gangrène de Fournier)

Informer les patients que les infections nécrosantes du périnée (gangrène de Fournier) se sont produites avec des inhibiteurs de SGLT2. Conseiller aux patients de consulter rapidement des soins médicaux s'ils développent une douleur ou une sensibilité ou un gonflement des parties génitales ou de la zone des parties génitales au rectum avec une fièvre supérieure à 100,4 ° F ou un malaise [voir Avertissements et précautions ].

Infections mycotiques génitales Dans Females (e.g. Vulvovaginitis)

Informer les patientes que les infections à levures vaginales peuvent survenir et leur fournir des informations sur les signes et symptômes de l'infection à levures vaginales. Les conseiller des options de traitement et quand consulter un médecin [voir Avertissements et précautions ].

Infections mycotiques génitales Dans Males (e.g. Balanitis Or Balanoposthitis)

Informer les patients masculins que les infections à levures du pénis (par exemple la balanite ou la balanoposthite) peuvent survenir en particulier chez les mâles non circoncis. Fournissez-leur des informations sur les signes et symptômes de la balanite et de la balanoposthite (éruption cutanée ou rougeur du gland ou prépuce du pénis). Les conseiller des options de traitement et quand consulter un médecin [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité fœtale

Conseiller les patients enceintes du risque potentiel pour un fœtus avec un traitement avec Steglatro. Demandez aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'il est enceinte ou prévoyait de devenir enceinte [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller les patients que l'utilisation de Steglatro n'est pas recommandée lors de l'allaitement [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tests de laboratoire

En raison de son mécanisme d'action, informez les patients que leur urine sera testée positive pour le glucose tout en prenant du steglatro.

Dose manquée

Demandez aux patients de prendre Steglatro uniquement comme prescrit. Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que le patient se souvient. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

La cancérogénicité a été évaluée chez des souris CD-1 et des rats Sprague-Dawley. Dans l'étude de la souris, l'ertugliflozine a été administrée par gavage oral à des doses de 5 15 et 40 mg / kg / jour jusqu'à 97 semaines chez les hommes et 102 semaines chez les femmes. Il n'y avait pas de résultats néoplasiques liés à l'ertugliflozine à des doses allant jusqu'à 40 mg / kg / jour (environ 50 fois l'exposition humaine à la dose humaine maximale recommandée [MRHD] de 15 mg / jour sur la base de l'ASC). Dans l'étude du rat, l'ertugliflozine a été administrée par gavage oral à des doses de 1,5 5 et 15 mg / kg / jour jusqu'à 92 semaines chez les femmes et 104 semaines chez les hommes. Les résultats néoplasiques liés à l'ertugliflozin, comprenaient une incidence accrue de phéochromocytome médullaire surrénalien (PCC) chez les rats mâles à 15 mg / kg / jour. Bien que le mécanisme moléculaire reste inconnu, cette constatation peut être liée à la malabsorption des glucides conduisant à une altération de l'homéostasie du calcium qui a été associée au développement du PCC chez le rat et n'a pas une pertinence claire pour le risque humain. Le niveau d'effet non observé (NOEL) pour la néoplasie était de 5 mg / kg / jour (environ 16 fois une exposition humaine au MRHD de 15 mg / jour basé sur l'ASC).

Mutagenèse

L'ertugliflozine n'était pas mutagène ou classique avec ou sans activation métabolique dans la mutation inverse microbienne in vitro cytogénétique (lymphocytes humains) et en vain tests de micronucléus de rat.

Altération de la fertilité

Dans l'étude de fertilité et de développement embryonnaire des rats, des rats mâles et femelles ont été administrés à l'ertugliflozine à 5 25 et 250 mg / kg / jour. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé à 250 mg / kg / jour (environ 480 et 570 fois les expositions humaines masculines et féminines respectivement au MRHD de 15 mg / jour en fonction de la comparaison AUC).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des données d'animaux montrant des effets rénaux défavorables, Steglatro n'est pas recommandé au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Les données disponibles limitées avec Steglatro chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé au médicament de résultats de développement défavorables. Il y a des risques pour la mère et le fœtus associés au diabète mal contrôlé pendant la grossesse (voir Considérations cliniques ).

Dans les études animales, des changements rénaux défavorables ont été observés chez le rat lorsque l'ertugliflozine a été administrée au cours d'une période de développement rénal correspondant aux trimestres de la grossesse humaine à la fin du deuxième et au troisième trimestre. Les doses d'environ 13 fois la dose clinique maximale ont provoqué des dilatations rénales du pelvien et des tubules et une minéralisation rénale qui n'étaient pas entièrement réversibles. Il n'y avait aucune preuve de préjudice fœtal chez le rat ou les lapins à des expositions d'ertugliflozine environ 300 fois plus élevées que la dose clinique maximale de 15 mg / jour lors de l'administration pendant l'organogenèse (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-légal avec un HbA1c> 7 et aurait été aussi élevée que 20-25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de cétoacidose diabétique prééclampsie Abortements spontanés Accouchement prématurés et complications de livraison. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures morbidité liée à la mortinaissance et à la macrosomie.

Données

Données sur les animaux

Lorsque l'ertugliflozine a été administrée par voie orale à des rats juvéniles de PND 21 à PND 90, une augmentation du poids rénal du poids rénal et une dilatation du bassin rénal et une minéralisation rénale se sont produites à des doses supérieures ou égales à 5 mg / kg (expositions humaines 13 fois basées sur l'AUC). Ces effets se sont produits avec l'exposition au médicament pendant les périodes de développement rénal chez le rat qui correspondent à la fin du deuxième et au troisième trimestre du développement rénal humain et n'ont pas complètement inversé dans une période de récupération d'un mois.

Dans les études de développement embryo-foetal, l'ertugliflozine (50 100 et 250 mg / kg / jour) a été administrée par voie orale aux rats aux jours de gestation 6 à 17 et aux lapins aux jours de gestation 7 à 19. Ertugliflozin n'a pas affecté adversement Mg / jour basé sur l'AUC. Une dose maternelle toxique (250 mg / kg / jour) chez le rat (707 fois la dose clinique) a été associée à une viabilité fœtale réduite et à une incidence plus élevée d'une malformation viscérale (défaut septal ventriculaire membraneux). Dans l'étude de développement pré et postnatal chez les rats enceintes, l'ertugliflozine a été administrée aux barrages du jour 6 de la gestation au jour de la lactation 21 (sevrage). Une diminution de la croissance postnatale (prise de poids) a été observée à des doses maternelles ≥ 100 mg / kg / jour (supérieures ou égales à 331 fois l'exposition humaine à la dose clinique maximale de 15 mg / jour sur la base de l'ASC).

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de Steglatro dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Ertugliflozin est présent dans le lait de rats allaitants (voir Données ). Since human kidney maturation occurs utero et during the first 2 years of life when lactational exposure may occur there may be risk to the developing human kidney. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant advise women that the use of Steglatro is not recommended while breastfeeding.

Données

L'excrétion lacée de l'ertugliflozine radiomarquée chez les rats en lactation a été évaluée 10 à 12 jours après la parturition. L'exposition à la radioactivité dérivée de l'ertugliflozine dans le lait et le plasma était similaire avec un rapport lait / plasma de 1,07 basé sur l'ASC. Les rats juvéniles directement exposés à Steglatro au cours d'une période de développement correspondant à la maturation des reins humains ont été associés à un risque pour le développement rénal (augmentation persistante de la minéralisation rénale de l'organe et des dilatations rénales pelviennes et tubulaires).

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Steglatro chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Aucun ajustement posologique de Steglatro n'est recommandé en fonction de l'âge. Dans les essais cliniques de Steglatro, un total de 876 (NULL,7%) patients traités par Steglatro étaient de 65 ans et plus et 152 (NULL,5%) patients traités par Steglatro étaient de 75 ans et plus. Les patients de 65 ans et plus avaient une incidence plus élevée de réactions indésirables liées à l'épuisement du volume par rapport aux patients plus jeunes; Des événements ont été signalés dans 1,1% 2,2% et 2,6% des patients traités avec le comparateur Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Dans Vertis CV, un total de 2780 (NULL,5%) patients traités par Steglatro étaient de 65 ans et plus et 595 (NULL,8%) patients traités par Steglatro étaient de 75 ans et plus. La sécurité et l'efficacité étaient généralement similaires pour les patients âgés de 65 ans et plus que pour les patients de moins de 65 ans.

Trouble rénal

Une étude contrôlée par un placebo de 26 semaines de 313 patients atteints d'une maladie rénale chronique de stade 3 (EGFR ≥30 à moins de 60 ml / min / 1,73 m ² ) Traité avec Steglatro n'a pas démontré d'amélioration du contrôle glycémique.

Dans l'étude Vertis CV, il y avait 1370 patients (25%) avec un EGFR ≥ 90 ml / min / 1,73 m ² 2929 patients (53%) avec un EGFR de ≥60 à moins de 90 ml / min / 1,73 m ² 879 patients (16%) avec un EGFR ≥45 à moins de 60 ml / min / 1,73 m ² et 299 patients (5%) with eGFR of 30 to <45 mL/min/1.73 m ² Traité avec Steglatro. Des effets similaires sur le contrôle glycémique à la semaine 18 ont été observés chez les patients traités avec Steglatro dans chaque sous-groupe EGFR et également dans la population globale de patients.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'EGFR ≥45 ml / min / 1,73 m ² .

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique de Steglatro n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée. L'ertugliflozine n'a pas été étudiée chez des patients souffrant de troubles hépatiques graves et n'est pas recommandé pour une utilisation dans cette population de patients [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Steglatro

En cas de surdose avec Steglatro, contactez le centre de contrôle du poison. Utilisez les mesures de soutien habituelles dictées par l'état clinique du patient. L'élimination de l'ertugliflozine par l'hémodialyse n'a pas été étudiée.

Contre-indications pour Steglatro

• L'hypersensibilité à l'ertugliflozine ou à tout excipient dans des réactions de Steglatro telles que l'œdème de l'angio Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Steglatro

Mécanisme d'action

SGLT2 est le transporteur prédominant responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans la circulation. L'ertugliflozine est un inhibiteur de SGLT2. En inhibant la SGLT2 ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et abaisse le seuil rénal du glucose et augmente ainsi l'excrétion urinaire du glucose.

Pharmacodynamique

Excrétion urinaire du glucose et volume urinaire

Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez des sujets sains et chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 après l'administration à dose unique et multiple d'ertugliflozine. La modélisation dose-réponse indique que l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire de glucose presque maximale (UGE). L'UGE amélioré est maintenue après l'administration à dose multiple. L'UGE avec l'ertugliflozine entraîne également une augmentation du volume urinaire.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Steglatro sur l'intervalle QTC a été évalué dans une étude de croisement à 3 périodes contrôlée par placebo et positive de phase 1 chez 42 sujets sains. À 6,7 fois, les expositions thérapeutiques avec une dose maximale recommandée par Steglatro ne prolongent pas le QTC dans une mesure cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'ertugliflozine est similaire chez les sujets sains et les patients atteints de diabète sucré de type 2. Le plasma moyen en régime permanent AUC et CMAX étaient respectivement de 398 ng · hr / ml et 81,3 ng / ml avec 5 mg d'ertugliflozine une fois par jour et 1193 ng · hr / ml et 268 ng / ml respectivement avec 15 mg de traitement Ertugliflozine une fois quotidien. L'état d'équilibre est atteint après 4 à 6 jours de dosage une fois par jour avec l'ertugliflozine. L'ertugliflozine ne présente pas de pharmacocinétique dépendante du temps et s'accumule dans le plasma jusqu'à 10 à 40% après un dosage multiple.

Absorption

Après l'administration orale à dose unique de 5 mg et 15 mg de concentrations plasmatiques de plasma pics d'ertugliflozine (TMAX médian) d'ertugliflozine se produit à 1 heure après l'addition dans des conditions à jeun. Le plasma CMAX et l'ASC d'ertugliflozine augmentent de manière dose-proportionnelle après des doses uniques de 0,5 mg (NULL,1 fois la dose la plus faible recommandée) à 300 mg (20 fois la dose recommandée la plus élevée) et à la suite de plusieurs doses de 1 mg (NULL,2 fois la dose recommandée la plus faible) à 100 mg (NULL,7 fois la dose recommandée la plus élevée). La biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine après l'administration d'une dose de 15 mg est d'environ 100%.

Effet de la nourriture

L'administration de Steglatro avec un repas riche en graisses et en calories élevé diminue l'ertugliflozine CMAX de 29% et prolonge Tmax de 1 heure mais ne modifie pas l'AUC par rapport à l'état à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique d'ertugliflozine n'est pas considéré comme cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut être administrée avec ou sans nourriture. Dans la phase 3, les essais cliniques, Steglatro a été administré sans égard aux repas.

Distribution

Le volume moyen à l'état d'équilibre de la distribution de l'ertugliflozine après une dose intraveineuse est de 85,5 L. La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de 93,6% et est indépendante des concentrations plasmatiques d'ertugliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de manière significative chez les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques. Le rapport de concentration plasmatique sanguin de l'ertugliflozine est de 0,66.

Élimination

Métabolisme

Métabolisme is the primary clearance mechanism for ertugliflozin. The major metabolic pathway for ertugliflozin is UGT1A9 et UGT2B7-mediated O-glucuronidation to two glucuronides that are pharmacologically inactive at clinically relevant concentrations. CYP-mediated (oxidative) metabolism of ertugliflozin is minimal (12%).

Excrétion

La clairance du plasma systémique moyen après une dose intraveineuse de 100 μg était de 11,2 l / h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients diabétiques de type 2 présentant une fonction rénale normale a été estimée à 16,6 heures sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population. Suivant l'administration d'un oral [ ¹⁴ C]-ertugliflozine Solution à des sujets sains, environ 40,9% et 50,2% de la radioactivité liée au médicament a été éliminée respectivement dans les excréments et l'urine. Seulement 1,5% de la dose administrée a été excrétée comme une ertugliflozine inchangée dans l'urine et 33,8% comme une ertugliflozine inchangée dans les excréments qui est probablement due à l'excrétion biliaire des métabolites glucuronide et à l'hydrolyse subséquente de la société mère.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

Dans une étude de pharmacologie clinique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'une déficience rénale modérée ou sévère légère (telle que déterminée par l'EGFR) après une administration à dose unique de 15 mg de Steglatro, les augmentations moyennes de l'ASC d'Ertugliflozin étaient respectivement de 1,6-1,7 et 1,6flement pour les patients rénaux modérés et sévères légers comparés à des sujets de référence normale. Ces augmentations de l'ASC d'Ertugliflozin ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'excrétion urinaire du glucose de 24 heures a diminué avec une gravité croissante de la déficience rénale [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ]. The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with renal impairment.

Patients souffrant de déficience hépatique

Moderate hepatic impairment (based on the Child-Pugh classification) did not result in an increase in exposure of ertugliflozin. The AUC of ertugliflozin decreased by approximately 13% and Cmax decreased by approximately 21% compared to subjects with normal hepatic function. This decrease in ertugliflozin exposure is not considered clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment. The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with moderate hepatic impairment [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Effets de l'âge du poids corporel et de la race

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'âge du poids corporel et la race n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.

Études d'interaction médicamenteuse

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Dans in vitro études L'ertugliflozine et l'ertugliflozine glucuronides n'ont pas inhibé les isoenzymes du CYP450 (CYPS) 1A2 2C9 2C19 2C8 2B6 2D6 ou 3A4 et n'ont pas induit CYPS 1A2 2B6 ou 3A4. Ertugliflozin n'était pas un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A in vitro . Ertugliflozin n'a pas inhibé UGT1A6 1A9 ou 2B7 in vitro et was a weak inhibitor (IC ₅₀ > 39 μm) d'UGT1A1 et 1A4. Les glucuronides d'ertugliflozine n'ont pas inhibé UGT1A1 1A4 1A6 1A9 ou 2B7 in vitro . Il est peu probable que l'ertugliflozine ait affecté la pharmacocinétique des médicaments éliminées par ces enzymes. L'ertugliflozine est un substrat des transporteurs de protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (P-gp) et n'est pas un substrat de transporteurs d'anions organiques (Oat1 Oat3) transporteurs de cation (OATP1 oct. Les glucuronides de l'ertugliflozine ou de l'ertugliflozine n'inhibent pas de manière significative les transporteurs P-GP OCT2 OAT1 ou OAT3 ou transportant des polypeptides OATP1B1 et OATP1b3 à des concentrations cliniquement pertinentes. Il est peu probable que l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément qui sont des substrats de ces transporteurs.

Dans Vivo Assessment Of Interactions médicamenteuses

Aucun ajustement de dose de Steglatro n'est recommandé lorsqu'il est co-administré avec des médicaments couramment prescrits. La pharmacocinétique de l'ertugliflozine était similaire avec et sans co-administration de metformine glimepiride sitagliptine et simvastatine chez des sujets sains (voir figure 1). La co-administration d'ertugliflozine avec des doses multiples de 600 mg de rifampine une fois par jour (un inducteur des enzymes UGT et CYP) a entraîné respectivement 39% et 15% de réductions moyennes de l'ertugliflozine et de la CMAX par rapport à l'ertugliflozine. Ces changements d'exposition ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. L'ertugliflozine n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la metformine glimepiride sitagliptine et simvastatine lorsqu'il est co-administré chez des sujets sains (voir figure 2). La modélisation physiologiquement à base de PK (PBPK) suggère que la co-administration de l'acide méfénamique (inhibiteur de l'UGT) peut augmenter respectivement l'ASC et le CMAX de l'ertugliflozine de 1,51 et 1,19 fois. Ces changements prévus dans l'exposition ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Figure 1: Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'ertugliflozine

Figure 2: Effets de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Études cliniques

Essais de contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

Steglatro has been studied as monotherapy et in combination with metformin sitagliptin a sulfonylurea insulin (with or without metformin) metformin plus sitagliptin metformin plus a sulfonylurea et compared to a sulfonylurea (glimepiride). Steglatro has also been studied in patients with type 2 diabète sucré et moderate renal impairment.

Dans patients with type 2 diabète sucré treatment with Steglatro reduced hemoglobin A1c (HbA1c) compared to placebo. Reduction in HbA1c was generally similar across subgroups defined by age sex race geographic region baseline body mass index (BMI) et duration of type 2 diabète sucré.

Monothérapie

Un total de 461 patients atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c entre 7% et 10,5%) sur le régime alimentaire et l'exercice ont participé à une étude aléatoire en double centime en double centime de 26 semaines) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie de Steglatro. Ces patients qui étaient naïfs ou ne recevant aucun traitement antihyperglycémique de fond ≥ 8 semaines sont entrés dans une période de randonnée de placebo en un seul aveugle de 2 semaines et ont été randomisés sur placebo Steglatro 5 mg ou Steglatro 15 mg administré une fois par jour.

À la semaine 26, le traitement avec Steglatro à 5 mg ou 15 mg par jour a fourni des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo. Steglatro a également abouti à une plus grande proportion de patients atteignant un HbA1c <7% compared with placebo (see Table 4 et Figure 3).

Tableau 4: Résultats à la semaine 26 à partir d'une étude de monothérapie contrôlée par placebo de Steglatro chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 *.

Le poids corporel moyen de base était de 94,2 kg 94,0 kg et 90,6 kg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 26 étaient de -1,0 kg à -3,0 kg et -3,1 kg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. La différence par rapport au placebo (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg était de -2,0 kg (-2,8 -1,2) et pour Steglatro 15 mg était de -2,1 kg (-2,9 -1,3).

Figure 3: Le changement d'HbA1c (%) au fil du temps dans une étude de monothérapie contrôlée par placebo de 26 semaines de Steglatro chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 *

Thérapie combinée

Thérapie combinée complémentaire avec Metformin

Un total de 621 patients atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c entre 7% et 10,5%) sur la monothérapie de metformine (≥1500 mg / jour pendant ≥8 semaines) ont participé à une étude à double centro à double centro de 26 semaines randomisées pour évaluer l'étude et la sécurité de l'efficacité. Les patients sont entrés dans un randonnée de placebo en un seul aveugle de 2 semaines et ont été randomisés sur placebo Steglatro 5 mg ou Steglatro 15 mg administré une fois par jour en plus de la poursuite du traitement par la metformine de fond.

À la semaine 26, le traitement avec Steglatro à 5 mg ou 15 mg par jour a fourni des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo. Steglatro a également abouti à une plus grande proportion de patients

Tableau 5: Résultats à la semaine 26 à partir d'une étude contrôlée par placebo pour Steglatro utilisé en combinaison avec la metformine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 *.

Le poids corporel moyen de base était de 84,5 kg 84,9 kg et 85,3 kg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et de steglatro 15 mg respectivement. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 26 étaient de -1,4 kg à -3,2 kg et -3,0 kg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. La différence par rapport au placebo (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg était de -1,8 kg (-2,4 -1,2) et pour Steglatro 15 mg était de -1,7 kg (-2,2 -1,1).

La pression artérielle systolique moyenne de base était de 129,3 mmHg 130,5 mmHg et 130,2 mmHg dans le placebo des groupes Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 26 étaient de -1,8 mmHg -5,1 mmHg et -5,7 mmHg dans le placebo des groupes Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. La différence par rapport au placebo (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg était de -3,3 mmHg (-5,6 -1,1) et pour Steglatro 15 mg était de -3,8 mmHg (-6,1 -1,5).

Étude contrôlée active contre glimepiride comme thérapie combinée complémentaire avec la metformine

Un total de 1326 patients atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c entre 7% et 9%) sur la monothérapie de la metformine ont participé à une étude contrôlée par le comparateur actif de 52 semaines randomisé en double-aveugle) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Steglatro dans la combinaison avec la métformine. Ces patients qui recevaient de la metformine de la monothérapie (≥ 1500 mg / jour pendant ≥ 8 semaines) sont entrés dans une période de randonnée de placebo à 2 semaines et ont été randomisés pour glilerride Steglatro 5 mg ou Steglatro 15 mg administré une fois par jour, en plus de la continuation de la thérapie par la métformine de fond. Le glimepiride a été initié à 1 mg / jour et titré jusqu'à une dose maximale de 6 ou 8 mg / jour (en fonction de la dose maximale approuvée dans chaque pays) ou d'une dose tolérée maximale ou de la baisse pour éviter ou gérer l'hypoglycémie. La dose quotidienne moyenne de glimepiride était de 3,0 mg.

Steglatro 15 mg was non-inferior to glimepiride after 52 semaines of treatment. (See Table 6.)

Tableau 6: Résultats à la semaine 52 à partir d'une étude contrôlée par actif comparant Steglatro à Glimepiride en tant que traitement complémentaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, contrôlée par une métformine *.

Le poids corporel moyen de base était de 86,8 kg 87,9 kg et 85,6 kg dans les groupes Glimepiride Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 52 étaient de 0,6 kg à -2,6 kg et -3,0 kg dans les groupes Glimepiride Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. La différence par rapport au glimepiride (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg était de -3,2 kg (-3,7 -2,7) et pour Steglatro 15 mg était de -3,6 kg (-4.1 -3,1).

Dans Combination with Sitagliptin versus Steglatro Alone et Sitagliptin Alone as Add-on to Metformin

Un total de 1233 patients atteints de diabète sucré de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c entre 7,5% et 11%) sur la monothérapie de la metformine (≥1500 mg / jour pendant ≥8 semaines) ont participé à une étude randomisée à 26 semaines de la sécurité (NCT0209110 sitagliptine 100 mg par rapport aux composants individuels. Les patients ont été randomisés sur l'un des cinq bras de traitement: Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg de sitagliptine 100 mg steglatro 5 mg sitagliptine 100 mg ou steglatro 15 mg sitagliptine 100 mg.

À la semaine 26, Steglatro 5 mg ou 15 mg de sitagliptine 100 mg a fourni des réductions statistiquement significativement plus importantes de l'HbA1c par rapport à Steglatro (5 mg ou 15 mg) seul ou sitagliptine 100 mg seul. Le changement moyen par rapport à la ligne de base en HbA1c était de -1,4% pour le Steglatro 5 mg ou 15 mg de sitagliptine 100 mg contre -1,0% pour Steglatro 5 mg de Steglatro 15 mg ou sitagliptine 100 mg respectivement. Plus de patients recevant du steglatro 5 mg ou 15 mg de sitagliptine 100 mg ont obtenu un HbA1c <7% (53.3% et 50.9% for Steglatro 5 mg or 15 mg respectively + sitagliptin 100 mg) compared to the individual components (29.3% 33,7% et 38.5% for Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg or sitagliptin 100 mg respectively).

Thérapie combinée complémentaire avec Metformin et Sitagliptin

Un total de 463 patients atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c entre 7% et 10,5%) sur la metformine (≥ 1500 mg / jour pendant ≥8 semaines) et la sitagliptine 100 mg ont participé quotidien Steglatro. Les patients sont entrés dans une période de randonnée placebo en un seul coup de 2 semaines et ont été randomisés sur placebo Steglatro 5 mg ou Steglatro 15 mg.

À la semaine 26, le traitement avec Steglatro à 5 mg ou 15 mg par jour a fourni des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c. Steglatro a également abouti à une proportion plus élevée de patients atteignant un HbA1c <7% compared to placebo (see Table 7).

Tableau 7: Résultats à la semaine 26 à partir d'une étude complémentaire de Steglatro en combinaison avec la metformine et la sitagliptine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 *.

Le poids corporel moyen de base était de 86,5 kg 87,6 kg et 86,6 kg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et de steglatro 15 mg respectivement. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 26 étaient de -1,0 kg à -3,0 kg et -2,8 kg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. La différence par rapport au placebo (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg était de -1,9 kg (-2,6 -1,3) et pour Steglatro 15 mg était de -1,8 kg (-2,4 -1,2).

La pression artérielle systolique moyenne de base était de 130,2 mmHg 132,1 mmHg et 131,6 mmHg dans le placebo des groupes Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 26 étaient de -0,2 mmHg -3,8 mmHg et -4,5 mmHg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et de steglatro 15 mg. La différence par rapport au placebo (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg était de -3,7 mmHg (-6,1 -1,2) et pour Steglatro 15 mg était de -4,3 mmHg (-6,7 -1,9).

Dansitial Thérapie combinée with Sitagliptin

Un total de 291 patients atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c entre 8% et 10,5%) sur le régime alimentaire et l'exercice ont participé à une étude randomisée en double-aveugle multi-cento pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Steglatro dans la combinaison avec Sitagliptine. Ces patients qui ne recevaient aucun traitement antihyperglycémique de fond pendant ≥ 8 semaines sont entrés dans une période de randonnée de placebo en un seul coup de 2 semaines et ont été randomisés sur placebo Steglatro 5 mg ou Steglatro 15 mg en combinaison avec la sitagliptine (100 mg) une fois par jour.

À la semaine 26, le traitement avec Steglatro 5 mg et 15 mg en combinaison avec la sitagliptine à 100 mg par jour a fourni des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo. Steglatro 5 mg et 15 mg en combinaison avec la sitagliptine à 100 mg par jour a également entraîné une proportion plus élevée de patients atteignant un HbA1c <7% et greater reductions in FPG compared with placebo.

Thérapie combinée complémentaire avec Danssulin (with or without Metformin)

Dans an 18-week retomized double-blind multi-center placebo-controlled glycemic sub-study of VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin efficacy et Safety CardioVascular NCT01986881 study details see) a total of 1065 patients with type 2 diabète sucré et established atherosclerotic cardiovascular disease with inadequate glycemic control (HbA1c between 7% et 10.5%) on background therapy of insulin ≥20 units/day (59% also on metformin ≥1500 mg/day) were retomized to placebo Steglatro 5 mg or Steglatro 15 mg once daily treatment.

Effets secondaires de trop d'Aleve

À la semaine 18, le traitement avec Steglatro à 5 mg ou 15 mg par jour a fourni des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (voir tableau 8).

Tableau 8: Résultats à la semaine 18 à partir d'une étude complémentaire de Steglatro en combinaison avec l'insuline (avec ou sans metformine) chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 *.

Les poids corporels moyens de base étaient respectivement de 93,3 kg 93,8 kg et 92,1 kg dans le placebo respectivement de Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 18 étaient de - 0,2 kg -1,6 kg et -1,9 kg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. Les différences par rapport au placebo (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg étaient - 1,4 kg (- 1,9 - 0,9) et pour Steglatro 15 mg était de -1,6 kg (-2,1 -1,1).

Les pressions sanguines systolique moyennes de base étaient de 134,0 mmHg 135,6 mmHg et 133,7 mmHg dans le placebo des groupes Steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 18 étaient de 0,7 mmHg -2,2 mmHg et -1,7 mmHg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg. Les différences par rapport au placebo (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg étaient - 2,9 mmHg (-4,9 -1,0) et pour Steglatro 15 mg étaient de -2,5 mmHg (- 4,4 - 0,5).

Thérapie combinée complémentaire avec Metformin et Sulfonylurea

Dans an 18-week retomized double-blind multi-center placebo-controlled glycemic sub-study of VERTIS CV (NCT01986881 study details see) a total of 330 patients with type 2 diabète sucré et established atherosclerotic cardiovascular disease with inadequate glycemic control (HbA1c between 7% et 10.5%) with background therapy of metformin ≥1500 mg/day et a sulfonylurea (SU) were retomized to placebo Steglatro 5 mg or Steglatro 15 mg once daily treatment.

À la semaine 18, le traitement avec Steglatro à 5 mg ou 15 mg par jour a fourni des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo (voir tableau 9).

Tableau 9: Résultats à la semaine 18 à partir d'une étude complémentaire de Steglatro en combinaison avec la metformine et un SU chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 *.

Les poids corporels moyens de base étaient respectivement de 90,5 kg 92,1 kg et 92,9 kg dans le placebo des groupes steglatro 5 mg et steglatro 15 mg respectivement. Les changements moyens de la ligne de base à la semaine 18 étaient de - 0,6 kg à -2,0 kg et - 2,2 kg dans le placebo des groupes de steglatro 5 mg et Steglatro 15 mg respectivement. Les différences par rapport au placebo (IC à 95%) pour Steglatro 5 mg étaient - 1,4 kg (- 2,2 - 0,7) et pour Steglatro, 15 mg étaient - 1,6 kg (- 2,3 - 0,9).

Utiliser chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et une insuffisance rénale modérée

Étude contrôlée par placebo de 26 semaines

L'efficacité de Steglatro a été évaluée dans une étude multicentrique en double aveugle randomisée en double aveugle (NCT01986855) des patients atteints de diabète sucré de type 2 et une déficience rénale modérée (468 patients atteints d'EGFR ≥30 à <60 mL/min/1.73 m ² ). Dans this study 202 patients exposed to Steglatro (5 mg or 15 mg) had an eGFR between 45 et 60 mL/min/1.73 m ² et 111 patients exposed to Steglatro (5 mg or 15 mg) had an eGFR between 30 et 45 mL/min/1.73 m ² . La durée moyenne du diabète pour la population de l'étude était d'environ 14 ans et la majorité des patients recevaient un traitement par insuline (NULL,9%) et / ou sulfonylurée (NULL,3%). Environ 50% avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire ou insuffisance cardiaque .

Steglatro did not show efficacy in this study. The HbA1c reductions from baseline to Week 26 were not significantly different between placebo et Steglatro 5 mg or 15 mg [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Résultats cardiovasculaires chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie cardiovasculaire établie

L'effet de Steglatro sur le risque cardiovasculaire chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques établies a été évaluée dans l'étude Vertis CV (NCT01986881) un essai multicentrique randomisé à double aveugle à double aveugle contrôlé par un placebo contrôlé par un placebo. L'étude a comparé le risque de subir un événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE) entre Steglatro et le placebo lorsque ceux-ci ont été ajoutés et utilisés en concomitance avec des traitements de soins pour le diabète et les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques.

Au total, 8246 patients ont été randomisés (placebo n = 2747 Steglatro 5 mg N = 2752 Steglatro 15 mg n = 2747) et suivis pour une médiane de 3 ans. Environ 88% de la population étudiée était de 6% de 6% en Asie et 3% de noir. L'âge moyen était de 64 ans et environ 70% étaient des hommes.

Tous les patients de l'étude avaient un diabète sucré de type 2 insuffisant au départ (HbA1c supérieur ou égal à 7%). La durée moyenne du diabète sucré de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyen au départ était de 8,2% et le EGFR moyen était de 76 ml / min / 1,73 m ² . Au niveau de la ligne de base, les patients ont été traités avec un (32%) ou plus (67%) médicaments antidiabétiques, y compris les biguanides (metformine) (76%) d'insuline (47%) sulfonylureas (41%) inhibiteurs du DPP-4 (11%) et des agonistes de récepteurs GLP-1 (3%).

Presque tous les patients (99%) avaient établi une maladie cardiovasculaire athérosclérotique au départ, notamment: des antécédents documentés de maladie coronarienne (76%) maladie cérébrovasculaire (23%) ou une maladie de l'artère périphérique (19%). Environ 24% de patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque (HF). Au départ, la pression artérielle systolique moyenne était de 133 mmHg, la pression artérielle diastolique moyenne était de 77 mmHg, la LDL moyenne était de 89 mg / dL et le HDL moyen était de 44 mg / dl. Au départ, environ 81% des patients ont été traités avec des inhibiteurs du système de l'angiotensine rénine 69% avec des bêta-bloquants 43% avec des diurétiques 82% avec statines 4% avec de l'ézétimibe et 89% avec des agents antiplaquettaires.

Le critère d'évaluation principal dans Vertis CV était le temps de la première occurrence de masse. Un événement cardiovasculaire indésirable majeur a été défini comme la présence d'une mort cardiovasculaire ou d'un infarctus du myocarde non mortel (IM) ou d'un AVC non mortel. Le plan d'analyse statistique pré-spécifié que les doses de 5 et 15 mg seraient combinées pour l'analyse. Un modèle de risque proportionnel Cox a été utilisé pour tester la non-infériorité par rapport à la marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le rapport de risque de masse. L'erreur de type 1 a été contrôlée sur plusieurs tests à l'aide d'une stratégie de test hiérarchique.

Le taux d'incidence de la masse était similaire entre les patients traités par Steglatro et traités par placebo. Le rapport de risque estimé de la masse associée à Steglatro par rapport au placebo était de 0,97 avec un intervalle de confiance de 95,6% (NULL,85 1,11). La limite supérieure de cet intervalle de confiance a exclu un risque supérieur à 1,3 (tableau 10). Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et 15 mg étaient cohérents avec les résultats du groupe de dose combiné.

Tableau 10: Analyse de MACE et de ses composants de l'étude Vertis-CV *.

Point final †	Placebo (N = 2747)	Steglatro (N = 5499)	Ratio de risque vs placebo (LÀ) ‡
N (%)	Taux d'événements (pour 100 années-personnes)	N (%)	Taux d'événements (pour 100 années-personnes)
MACE (Cv Death non mortel Mi ou AVC non mortel) e	327 (NULL,9)	4.0	653 (NULL,9)	3.9	0.97 (NULL,85 1,11)
Composants du point d'extrémité composite
Mi non mortel	148 (5.4)	1.6	310 (5.6)	1.7	1.04 (NULL,86 1,27)
Coup non mortel	78 (2.8)	0.8	157 (2.9)	0.8	1.00 (NULL,76 1,32)
Mort CV	184 (6.7)	1.9	341 (6.2)	1.8	0.92 (NULL,77 1,11)
N = nombre de patients CI = intervalle de confiance CV = MI cardiovasculaire = infarctus du myocarde. * Ensemble d'analyse en intention de traiter. † Le MACE a été évalué chez des sujets qui ont pris au moins une dose de médicament à l'étude et pour les sujets qui ont interrompu les médicaments d'étude avant la fin des événements censurés de l'étude qui se sont produits plus de 365 jours après la dernière dose de médicament à l'étude. D'autres critères d'évaluation ont été évalués à l'aide de tous les sujets randomisés et événements qui se sont produits à tout moment après la première dose de médicament à l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque point final. ‡ Les HR et CI sont basés sur le modèle de régression des risques proportionnels Cox stratifiés par des cohortes. Pour Mace, un IC de 95,6% est présenté pour d'autres critères d'évaluation, un IC à 95% est présenté.

Informations sur les patients pour Steglatro

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.