Tabloïde

Description du tabloïd

La marque de tabloïd thioguanine a été synthétisée et développée par Hitchings Elion and Associates aux Wellcome Research Laboratories. Il s'agit d'une grande série d'analogues de purine qui interfèrent avec la biosynthèse de l'acide nucléique et ont été trouvés actifs contre certaines maladies néoplasiques humaines.

Thioguanine connue chimiquement sous le nom de 2-amino-17-dihydro-6 H -Purine-6-Thione est un analogue de la guanine constituante de l'acide nucléique et est étroitement lié structurellement et fonctionnellement à Purinethol® (Mercaptopurine). Sa formule structurelle est:

La marque de tabloïd thioguanine est disponible dans des tablettes pour l'administration orale. Chaque comprimé score contient 40 mg de thioguanine et les ingrédients inactifs Gum Acacia lactose du magnésium de magnésium Starch de pomme de terre et de l'acide stéarique.

Utilisations pour le tabloïd

Leucémies aiguës non lymphocytaires

La marque de tabloïd thioguanine est indiquée pour l'induction de rémission et le traitement de consolidation de rémission des leucémies aiguës non lymphocytaires. Cependant, il n'est pas recommandé pour une utilisation pendant le traitement d'entretien ou des traitements continus à long terme similaires en raison du risque élevé de toxicité hépatique (voir Avertissements et Effets indésirables ).

La réponse à cet agent dépend de l'âge du patient (les patients plus jeunes se sont mieux que plus âgés) et si la thioguanine est utilisée chez des patients précédemment traités ou non traités. La dépendance à la thioguanine seule est rarement justifiée pour l'induction initiale de rémission de leucémies aiguës non lymphocytaires parce que la combinaison chimiothérapie L'inclusion de la thioguanine entraîne une induction de rémission plus fréquente et une durée de rémission plus longue que la thioguanine seule.

Autres néoplasmes

La marque de tabloïd thioguanine n'est pas efficace dans la leucémie lymphocytaire chronique dans le myélome multiple du lymphome ou les tumeurs solides du lymphome. Bien que la thioguanine soit l'un des nombreux agents ayant une activité dans le traitement de la phase chronique de la leucémie myéloïde chronique, des réponses plus objectives sont observées avec Myleran® (busulfan) et donc le busulfan est généralement considéré comme le médicament préféré.

Dose pour le tabloïd

La marque de tabloïd thioguanine est administrée par voie orale. La posologie qui sera tolérée et efficace varie en fonction du stade et du type de processus néoplasique traité. Parce que les thérapies habituelles pour les leucémies non lymphocytaires aiguës adultes et pédiatriques impliquent l'utilisation de la thioguanine avec d'autres agents dans des médecins combinés responsables de l'administration de ces thérapies doivent être vécues dans l'utilisation de la chimiothérapie du cancer et dans le protocole choisi.

Les patients présentant une carence homozygote de l'enzyme TPMT ou NUDT15 nécessitent généralement 10% ou moins du dosage standard de thioguanine. Réduire le dosage initial chez les patients connus pour avoir une carence homozygote TPMT ou NUDT15. La plupart des patients atteints de carence hétérozygote TPMT ou NUDT15 tolèrent les doses de thioguanine recommandées, mais certaines nécessitent une réduction de la dose en fonction des toxicités. Les patients hétérozygotes pour TPMT et NUDT15 peuvent nécessiter une réduction de dosage plus substantielle. Réduisez la posologie en fonction de la tolérabilité.

Quatre-vingt-seize (59%) des 163 patients pédiatriques avec une leucémie aiguë non lymphocytaire non traitée non traitée ont obtenu une rémission complète avec un protocole multiple, comprenant la cytarabine cytarabine à la thioguanine cytarabine cyclophosphamide et la vincristine. La rémission a été maintenue avec des impulsions quotidiennes de thioguanine à 4 jours de cytarabine et de cyclophosphamide et une seule dose de vincristine tous les 28 jours. La durée médiane de la rémission était de 11,5 mois.

Cinquante-trois pour cent des adultes non traités auparavant atteints de leucémies non lymphocytaires aiguës ont atteint la rémission après l'utilisation de la combinaison de la thioguanine et de la cytarabine selon un protocole développé au centre de cancer du sloan commémoratif. Une durée médiane de rémission de 8,8 mois a été obtenue avec le schéma de maintenance des médicaments multiples qui comprenait de la thioguanine.

À ces occasions où la chimiothérapie à agent unique avec de la thioguanine peut être appropriée, le dosage initial habituel pour les patients pédiatriques et les adultes est d'environ 2 mg / kg de poids corporel par jour. Si après 4 semaines sur cette dose, il n'y a pas d'amélioration clinique et pas de dépression leucocytaire ou plaquettaire, le dosage peut être prudemment augmenté à 3 mg / kg / jour. La dose quotidienne totale peut être donnée en même temps.

La dose de thioguanine utilisée ne dépend pas de la question de savoir si le patient reçoit ou non du zyloprim (allopurinol); Ceci est en contradiction avec la réduction du dosage qui est obligatoire lorsque la purinethol (mercaptopurine) ou l'imuran (azathioprine) est donnée simultanément avec l'allopurinol.

Des procédures de manipulation et d'élimination appropriées des médicaments anticancéreuses doivent être prises en compte. Plusieurs lignes directrices sur ce sujet ont été publiées. ^1-8

Il n'y a aucun accord général que toutes les procédures recommandées dans les directives sont nécessaires ou appropriées.

Comment fourni

Un comprimé blanc rond du Biconvexe à blanc cassé un côté imprimé T40 et avec une barre de score et l'autre latérale: en bouteilles de 25 comprimés ( NDC 80725-630-25).

Conserver à 15 ° à 25 ° C (59 ° à 77 ° F) dans un endroit sec.

Références

1. Comité de pratique clinique ONS. Lignes directrices de chimiothérapie du cancer et recommandations pour la pratique. Pittsburgh PA: Oncology Nursing Society; 1999: 32-41.

2. Recommandations pour la manipulation sûre des médicaments antinéoplasiques parentéraux. Washington DC: Division of Safety Clinical Center Department et Cancer National Institutes of Health and Human Services 1992 US Dept of Health and Human Services Publication des services de santé publique NIH 92-2621.

3. Council AMA sur les affaires scientifiques. Lignes directrices pour la gestion des antinéoplastiques parentéraux. Jama. 1985; 253: 1590-1591.

4. Commission nationale de l'étude sur l'exposition cytotoxique. Recommandations pour la manipulation des agents cytotoxiques. 1987. Disponible auprès de Louis P. Jeffrey Président de la Commission nationale de l'étude sur l'exposition cytotoxique. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston MA 02115.

5. Clinical Oncological Society of Australia. Lignes directrices et recommandations pour la manipulation sûre des agents antinéoplasiques. Med J Australia. 1983; 1: 426-428.

6. Jones RB Frank R Mass T. Manipulation sûre des agents chimiothérapeutiques: un rapport du Mount Sinai Medical Center. CA-A Cancer J pour Clin. 1983; 33: 258-263.

7. American Society of Hospital Pharmacists. Bulletin d'assistance technique ASHP sur la gestion des médicaments cytotoxiques et dangereux. Am J Hosp Pharm. 1990; 47: 1033-1049.

8. Contrôle de l'exposition professionnelle aux médicaments dangereux. (Lignes directrices de la pratique du travail de l'OSHA.) Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Distribué par: Waylis Therapeutics LLC Wixom MI 48393. Révisé: février 2023

Effets secondaires pour le tabloïd

Pour signaler les effets indésirables suspects, contactez Waylis Therapeutics LLC sans frais au 1-888-514-4727 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

La réaction indésirable la plus fréquente à la thioguanine est la myélosuppression. L'induction d'une rémission complète de la leucémie myélogène aiguë nécessite généralement une chimiothérapie combinée chez les doses qui produisent une hypoplasie de la moelle. Étant donné que la consolidation et le maintien de la rémission sont également effectués par des schémas de médicaments multiples dont les agents composants provoquent une pancytopénie de la myélosuppression est observé chez presque tous les patients. Les dosages et les horaires doivent être ajustés pour empêcher les cytopénies potentiellement mortelles chaque fois que ces effets indésirables sont observés.

L'hyperuricémie se produit fréquemment chez les patients recevant de la thioguanine en raison de la lyse cellulaire rapide accompagnant l'effet antinéoplasique. Les effets indésirables peuvent être minimisés par une augmentation de l'alcalinisation d'urine d'hydratation et l'administration prophylactique d'un inhibiteur de la xanthine oxydase telle que Zyloprim® (allopurinol). Contrairement à la purinethol (mercaptopurine) et à l'imuran® (azathioprine), la thioguanine peut être poursuivie dans le dosage habituel lorsque l'allopurinol est utilisé conjointement pour inhiber la formation d'acide urique. Les réactions indésirables moins fréquentes incluent les nausées vomissements anorexie et stomatite. La nécrose et la perforation intestinales ont été rapportées chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie multiple, y compris la thioguanine.

Effets hépatiques

La toxicité hépatique associée à des lésions endothéliales vasculaires a été signalée lorsque la thioguanine est utilisée dans l'entretien ou une thérapie continue à long terme similaire qui n'est pas recommandée (voir Avertissements et Posologie et administration ). This usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention et ascites) or signs et symptoms of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia et esophageal varices). Elevation of liver transaminases alkaline phosphatase et gamma glutamyl transferase et jaunisse peut également se produire. Les caractéristiques histopathologiques associées à cette toxicité incluent la sclérose hépatoportale nodulaire régénérative hyperplasie peliose hépatite et fibrose périportale.

La toxicité hépatique pendant la thérapie cyclique à court terme se présente sous forme de maladie veino-occlusive. L'inversion des signes et symptômes de cette toxicité hépatique a été signalée lors du retrait d'un traitement continu à court terme ou à long terme.

Une nécrose hépatique centrilobulaire a été signalée dans quelques cas; Cependant, les rapports sont confondus par l'utilisation de doses élevées de thioguanine d'autres agents chimiothérapeutiques et les contraceptifs oraux et l'abus chronique d'alcool.

Interactions médicamenteuses pour le tabloïd

Il y a généralement une résistance croisée complète entre la purinethol (mercaptopurine) et la marque de tabloïd thioguanine.

Comme il existe des preuves in vitro que les dérivés d'aminosalicylate (par exemple l'olsalazine mésalazine ou la sulfasalazine) inhibent l'enzyme TPMT, ils devraient être administrés avec prudence aux patients recevant une thérapie de thioguanine simultanée (voir (voir Avertissements ).

Avertissements for Tabloid

Étant donné que les médicaments utilisés dans la chimiothérapie contre le cancer sont potentiellement dangereux, il est recommandé que seuls les médecins aient connu les risques de thioguanine et bien informé de l'histoire naturelle des leucémies aiguës non lymphocytaires administrent ce médicament.

La thioguanine n'est pas recommandée pour un traitement d'entretien ou des traitements continus à long terme similaires en raison du risque élevé de toxicité hépatique associée aux dommages endothéliaux vasculaires (voir Posologie et administration et Effets indésirables ). This liver toxicity has been observed in a high proportion of children receiving thioguanine as part of maintenance therapy for acute lymphoblastic leucémie et in other conditions associated with continuous use of thioguanine. This liver toxicity is particularly prevalent in males. Liver toxicity usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention et ascites) or with signs of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia et oesophageal varices). Histopathological features associated with this toxicity include hepatoportal sclerosis nodular regenerative hyperplasia peliosis hepatitis et periportal fibrosis.

Le traitement par thioguanine doit être interrompu chez les patients présentant des preuves de toxicité hépatique, car l'inversion des signes et symptômes de toxicité hépatique a été signalée lors du retrait.

Les patients doivent être soigneusement surveillés (voir PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ). Early indications of liver toxicity are signs associated with portal hypertension such as thrombocytopenia out of proportion with neutropénie et splenomegaly. Elevations of liver enzymes have also been reported in association with liver toxicity but do not always occur.

La toxicité la plus cohérente liée à la dose est la suppression de la moelle osseuse. Cela peut se manifester par l'anémie leukopénie thrombocytopénie ou toute combinaison de celles-ci. L'une de ces résultats peut également refléter la progression de la maladie sous-jacente. Étant donné que la thioguanine peut avoir un effet retardé, il est important de retirer temporairement le médicament au premier signe d'une chute anormalement importante dans l'un des éléments formés du sang.

Il y a des individus ayant une carence héréditaire de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) qui peut être inhabituellement sensible aux effets myélosuppresseurs de la thioguanine et sujets au développement d'une suppression rapide de la moelle osseuse après l'initiation du traitement. Des réductions de posologie substantielles peuvent être nécessaires pour éviter le développement d'une suppression de la moelle osseuse potentiellement mortelle chez ces patients.

Les prescripteurs doivent être conscients que certains laboratoires offrent des tests pour une carence en TPMT. Étant donné que la suppression de la moelle osseuse peut être associée à des facteurs autres que la carence en TPMT, les tests TPMT peuvent ne pas identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite des paramètres cliniques et hématologiques est importante. La suppression de la moelle osseuse pourrait être exacerbée par la co-administration avec des médicaments qui inhibent le TPMT tel que l'olsalazine mésalazine ou la sulfasalazine.

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Il est recommandé d'évaluer le hémoglobine Concentration ou hématocrite total du nombre de globules blancs et le nombre de différences et le nombre de plaquettes quantitatifs sont obtenus fréquemment pendant que le patient est sous traitement thioguanine. Dans les cas où la cause des fluctuations dans les éléments formés dans le sang périphérique est un examen obscur de la moelle osseuse peut être utile pour l'évaluation du statut de moelle. La décision d'augmenter la diminution de la poursuite ou de cesser une dose donnée de thioguanine doit être basée non seulement sur les valeurs hématologiques absolues mais aussi sur la rapidité avec laquelle des changements se produisent. Dans de nombreux cas, en particulier pendant la phase d'induction de la leucémie aiguë, la numérotation sanguine complète devra être effectuée plus fréquemment afin d'évaluer l'effet de la thérapie. La dose de thioguanine peut devoir être réduite lorsque cet agent est combiné avec d'autres médicaments dont la toxicité primaire est la myélosuppression.

La myélosuppression est souvent inévitable pendant la phase d'induction des leucémies non lymphocytaires aiguës adultes si l'induction de la rémission doit réussir. Que cela exige ou non la modification ou l'arrêt du dosage dépend à la fois de la réponse de la maladie sous-jacente et d'un examen attentif des installations de soutien (transfusions de granulocytes et de plaquettes) qui peuvent être disponibles. Des infections mortelles et des saignements ont été observées comme des conséquences de la granulocytopénie et de la thrombocytopénie induites par la thioguanine.

L'effet de la thioguanine sur l'immunocompétence des patients est inconnu.

Grossesse

Les médicaments tels que la thioguanine sont des mutagènes potentiels et des tératogènes. La thioguanine peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il a été démontré que la thioguanine est tératogène chez le rat lorsqu'elle est donnée à des doses 5 fois la dose humaine. Lorsqu'ils ont été donnés au rat les 4e et 5e jours de gestation, 13% des placentas survivants ne contenaient pas de fœtus et 19% de la progéniture a été mal formulée ou ralentie. Les malformations notées comprenaient des défauts crâniens d'œdème généralisés et une hypoplasie squelettique générale hydrocéphalie hernie ventrale situs inversus et un développement incomplet des membres. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant le médicament, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en potentiel de procréation doivent être informées d'éviter de devenir enceintes.

Précautions for Tabloid

Général

Bien que la toxicité principale de la thioguanine soit la myélosuppression, d'autres toxicités ont parfois été observées, en particulier lorsque la thioguanine est utilisée en combinaison avec d'autres agents chimiothérapeutiques du cancer.

Quelques cas de jaunisse ont été signalés chez des patients atteints de leucémie recevant de la thioguanine. Parmi ceux-ci figuraient 2 patients masculins adultes et 4 patients pédiatriques atteints de leucémie myélogène aiguë et un mâle adulte atteint de leucémie lymphocytaire aiguë qui a développé une maladie hépatique veno-occlusive tout en recevant une chimiothérapie pour leur leucémie. Six patients avaient reçu de la cytarabine avant le traitement par thioguanine et certains recevaient une autre chimiothérapie en plus de la thioguanine lorsqu'ils sont devenus symptomatiques. Bien que la maladie hépatique veno-occlusive n'ait pas été signalée chez les patients traités seuls par la thioguanine, il est recommandé que la thioguanine soit retenue s'il existe des preuves d'hépatite toxique ou de stase biliaire et que des enquêtes cliniques et de laboratoire appropriées soient initiées pour établir l'étiologie de la dysfonction hépatique. La détérioration des études sur les fonctions hépatiques pendant le traitement de la thioguanine devrait provoquer l'arrêt du traitement et la recherche d'une explication de l'hépatotoxicité.

L'administration de vaccins vivants aux patients immunodéprimés doit être évitée.

Tests de laboratoire

Les prescripteurs doivent être conscients que certains laboratoires offrent des tests pour une carence en TPMT (voir Avertissements ).

Il est conseillé de surveiller les tests de la fonction hépatique (transaminases sériques bilirubines de phosphatase alcaline) à intervalles hebdomadaires lors de la première thérapie débutante et à des intervalles mensuels par la suite. Il peut être conseillé d'effectuer des tests de fonction hépatique plus fréquemment chez les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante connue ou chez des patients qui reçoivent de la thioguanine et d'autres médicaments hépatotoxiques. Les patients doivent être invités à interrompre immédiatement la thioguanine si une ictère clinique est détectée (voir Avertissements ).

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Compte tenu de son action sur l'ADN cellulaire, la thioguanine est potentiellement mutagène et cancérigène et une considération doit être accordée au risque théorique de cancérogenèse lorsque la thioguanine est administrée (voir Avertissements ).

Grossesse

Effets tératogènes

Voir Avertissements section.

Lactation

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel de tumorigénicité montré pour la thioguanine, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Voir Posologie et administration section.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de la thioguanine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Informations sur la surdose pour le tabloïd

Les signes et symptômes de surdosage peuvent être immédiats tels que les nausées vomissant l'hypotension et la diaphorèse; ou retardé comme la myélosuppression et l'azotémie. On ne sait pas si la thioguanine est dialysable. L'hémodialyse est considérée comme une utilisation marginale en raison de l'incorporation intracellulaire rapide de la thioguanine dans des métabolites actifs avec une longue persistance. Le LD oral ₅₀ de la thioguanine a été déterminé comme étant 823 mg / kg ± 50,73 mg / kg et 740 mg / kg ± 45,24 mg / kg pour les rats mâles et femelles respectivement. Des symptômes de surdosage peuvent survenir après une seule dose de thioguanine de 2,0 à 3,0 mg / kg. Jusqu'à 35 mg / kg ont été donnés en une seule dose orale avec une myélosuppression réversible observée. Il n'y a pas d'antagoniste pharmacologique connu de la thioguanine. Le médicament doit être interrompu immédiatement si une toxicité involontaire se produit pendant le traitement. Une toxicité hématologique sévère peut nécessiter un traitement de soutien avec des transfusions plaquettaires pour les saignements et les transfusions de granulocytes et les antibiotiques si la septicémie est documentée. Si un patient est vu immédiatement après un surdosage accidentel du médicament, il peut être utile d'inciter des vomissements.

Contre-indications pour le tabloïd

La thioguanine ne doit pas être utilisée chez les patients dont la maladie a démontré une résistance antérieure à ce médicament. Chez les animaux et les humains, il y a généralement une crossiste complète entre la purinethol (mercaptopurine) et la marque tabloïde thioguanine.

Pharmacologie clinique for Tabloid

Des études cliniques ont montré que l'absorption d'une dose orale de thioguanine chez l'homme est incomplète et variable en moyenne environ 30% de la dose administrée (plage: 14% à 46%). Suivant l'administration orale de ³⁵ La radioactivité du plasma total total de S-6-Thioguanine a atteint un maximum à 8 heures et a diminué lentement par la suite. Le médicament parent ne représentait qu'une très petite fraction de la radioactivité plasmatique totale à tout moment étant pratiquement indétectable tout au long de la période de mesures.

L'administration orale de thioguanine radiomarquée n'a révélé que des traces de traces de médicament parent dans l'urine. Cependant, un métabolite méthylé 2-amino-6-méthylthiopurine (MTG) est apparu très tôt a augmenté à un maximum de 6 à 8 heures après l'administration du médicament et était toujours excrété après 12 à 22 heures.

Le sulfate radiomarqué est apparu un peu plus tard que le MTG mais était le métabolite principal après 8 heures. L'acide thiourique et certains produits non identifiés ont été trouvés dans l'urine en petites quantités. Administration intraveineuse de ³⁵ Le S-6-Thioguanine a révélé un temps de demi-discours plasma médian de 80 minutes (plage: 25 à 240 minutes) lorsque le composé a été donné à des doses uniques de 65 à 300 mg / m². Bien que les taux plasmatiques initiaux de thioguanine soient en corrélation avec le niveau de dose, il n'y avait pas de corrélation entre le temps de demi-disparition plasmatique et la dose.

La thioguanine est incorporée dans l'ADN et l'ARN des cellules de la moelle osseuse humaine. Études avec intraveineuse ³⁵ La S-6-thioguanine a montré que la quantité de thioguanine incorporée dans les acides nucléiques est plus de 100 fois plus élevée après 5 doses quotidiennes qu'après une seule dose. Le calendrier à 5 doses de la moitié à pratiquement toute la guanine de l'ADN résiduel a été remplacé par la thioguanine. Études de distribution des tissus de ³⁵ S-6- thioguanine chez les souris n'a montré que des traces de radioactivité dans le cerveau après l'administration orale.

La surveillance des taux plasmatiques de thioguanine pendant le traitement est d'une valeur discutable. Il y a des difficultés techniques à déterminer les concentrations plasmatiques qui sont rarement supérieures à 1 à 2 mcg / ml après une dose orale thérapeutique. Plus significativement, la thioguanine entre rapidement dans les voies anaboliques et cataboliques pour les purines et les métabolites intracellulaires actifs ont des demi-vies sensiblement plus longues que le médicament parent. Les effets biochimiques d'une seule dose de thioguanine sont évidents longtemps après que le médicament parent a disparu du plasma. En raison de ce métabolisme rapide de la thioguanine aux dérivés intracellulaires actifs, l'hémodialyse ne devrait pas réduire sensiblement la toxicité du médicament.

La thioguanine rivalise avec l'hypoxanthine et la guanine pour l'enzyme hypoxanthineguanine phosphoribosyltransférase (HGPRTase) et est elle-même convertie en acide 6-thioguanylique (TGMP). Ce nucléotide atteint des concentrations intracellulaires élevées à des doses thérapeutiques. TGMP interfère à plusieurs moments avec la synthèse des nucléotides de guanine. Il inhibe la biosynthèse de novo par purine par inhibition de pseudo-feedback de la glutamine -5-phosphoribosylpyrophosphate amidotransférase - la première enzyme unique à la voie de novo pour la synthèse de ribonucléotide purine. Le TGMP inhibe également la conversion de l'acide inosinique (IMP) en acide xanthylique (XMP) par compétition pour l'enzyme IMP déshydrogénase. À un moment donné, TGMP a été jugé comme un inhibiteur significatif de l'ATP: GMP phosphotransférase (guanylate kinase), mais les résultats récents ont montré qu'il ne l'était pas.

L'acide thioguanylique est en outre converti en diphosphate di- et tri-phosphates de thioguanosine (TGDP) et thioguanosine triphosphate (TGTP) (ainsi que leurs analogues de 2'-déoxyribosyl) par les mêmes enzymes qui métabolisent la guanine nucléotdique. Les nucléotides thioguanine sont incorporés à la fois dans l'ARN et l'ADN parâ

Ainsi, la thioguanine a plusieurs effets métaboliques et actuellement il n'est pas possible de désigner un site d'action majeur. Ses propriétés inhibiteurs tumorales peuvent être dues à un ou plusieurs de ses effets sur (a) l'inhibition de la rétroaction de la synthèse de novo purine; (b) inhibition des interconversions de nucléotides purines; ou (c) l'incorporation dans l'ADN et l'ARN. La conséquence nette de ses actions est un blocage séquentiel de la synthèse et de l'utilisation des nucléotides purines.

Le catabolisme de la thioguanine et de ses métabolites est complexe et montre des différences significatives entre les humains et la souris. Chez les humains et les souris après l'administration orale de ³⁵ L'urine S-6-Thioguanine contient pratiquement aucune thioguanine intacte détectable. Bien que la désamination et l'oxydation subséquente de l'acide thiourique ne se produisent que dans une petite mesure chez l'homme, c'est la voie principale de la souris. Le produit de la désamination par la guanase 6-thioxanthine est inactif ayant une activité antitumorale négligeable. Cette voie de l'inactivation de la thioguanine ne dépend pas de l'action de la xanthine oxydase et d'un inhibiteur de cette enzyme (comme l'allopurinol) ne bloquera pas la détoxification de la thioguanine même si le 6-thioxanthine inactif est normalement oxydé par la xanthine oxydase en acide thiourique avant son élimination. Chez l'homme, la méthylation de la thioguanine est beaucoup plus étendue que chez la souris. Le produit de la méthylation 2- amino-6-méthylthiopurine est également sensiblement moins actif et moins toxique que la thioguanine et sa formation n'est également pas affectée par la présence de l'allopurinol. Des quantités appréciables de sulfate inorganique se trouvent également dans l'urine murine et humaine résultant probablement d'un métabolisme supplémentaire des dérivés méthylés.

Dans certaines tumeurs animales, la résistance à l'effet de la thioguanine est en corrélation avec la perte d'activité HGPRTase et l'incapacité qui en résulte à convertir la thioguanine en acide thioguanylique. Cependant, d'autres mécanismes de résistance tels que l'augmentation du catabolisme des TGMP par une phosphatase non spécifique peuvent être opérationnels. Bien qu'il ne soit pas invariable, il est habituel de trouver une résistance croisée entre la thioguanine et son purinethol analogique proche (mercaptopurine).

Métabolisme et polymorphisme génétique

Plusieurs études publiées indiquent que les patients présentant une activité TPMT ou NUDT15 réduite recevant des doses habituelles de mercaptopurine accumulent des concentrations cellulaires excessives de 6-TGN actifs et sont plus à risque de myélosuppression sévère. Dans une étude de 1028 enfants avec toutes les plages posologiques de mercaptopurine tolérées approximatives pour les patients présentant une carence en TPMT et / ou NUDT15 sur le traitement d'entretien du mercaptopurine (en pourcentage de la posologie prévue) était la suivante: hétérozygous pour TPMT ou NUDT15 50-90%; hétérozygote pour TPMT et NUDT15 30-50%; Homozygote pour TPMT ou NUDT15 5-10%.

Environ 0,3% (1: 300) des patients d'ascendance européenne ou africaine ont deux allèles de pertes de fonction du gène TPMT et ont peu ou pas d'activité TPMT (homozygotes déficients ou de métaboliseurs pauvres) et environ 10% des patients ont un alléle TPMT de perte de perte de perte (hétérozygous de la tpmt). Les allèles TPMT * 2 TPMT * 3A et TPMT * 3C représentent environ 95% des individus avec des niveaux réduits d'activité TPMT. La carence NudT15 est détectée dans <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene et approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 et *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Considérons toutes les informations cliniques lors de l'interprétation des résultats des tests phénotypiques utilisés pour déterminer le niveau de nucléotides de thiopurine ou d'activité TPMT dans les érythrocytes, car certains médicaments co-administrés peuvent influencer la mesure de l'activité TPMT dans le sang et le sang provenant de transfusions récentes.

Informations sur les patients pour le tabloïd

Les patients doivent être informés que les principales toxicités de la thioguanine sont liées à l'hépatotoxicité de la myélosuppression et à la toxicité gastro-intestinale. Les patients ne devraient jamais être autorisés à prendre le médicament sans supervision médicale et doivent être invités à consulter leur médecin s'ils subissent de la fièvre mal de gorge jaunisse nausée vomissement signs of local infection bleeding from any site or symptoms suggestive of anemia. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant.