Tikosyn

AVERTISSEMENT

Pour minimiser le risque d'arythmie induite, les patients atteints de Tikosyn induits doivent être placés pendant au moins 3 jours dans une installation qui peut fournir des calculs de mise en veille de la création de la créatine, une surveillance électrocardiographique continue et une réanimation cardiaque. Pour des instructions détaillées concernant la sélection des doses, voir Posologie et administration .

Description de Tikosyn

Tikosyn ^® (Dofettilide) est un médicament antiarythmique avec des propriétés de classe III (durée du potentiel cardiaque prolongeant). Sa formule empirique est C ₁₉ H ₂₇ N ₃ O ₅ S ₂ et il a un poids moléculaire de 441,6. La formule structurelle est

Le nom chimique du dofetilide est:

N- [4- [2- [méthyl [2- [4 - [(méthylsulfonyl) amino] phénoxy] éthyl] amino] éthyl] phényl] -méthanesulfonamide.

Le dofétilide est une poudre blanche à blanc cassé. Il est très légèrement soluble dans l'eau et le propan-2-ol et est soluble dans l'hydroxyde de sodium aqueux de 0,1 m et l'acide chlorhydrique aqueux de 0,1 m.

Tikosyn capsules contain the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose coun starch colloidal silicon dioxide et magnesium stearate. Tikosyn is supplied fou oual administration in three dosage strengths: 125 MCG (NULL,125 mg) ouange et white capsules 250 mcg (NULL,25 mg) peach capsules et 500 mcg (NULL,5 mg) peach et white capsules.

Utilisations pour tikosyn

Maintenance du rythme des sinus normaux (retard dans la récurrence AF / AFL)

Tikosyn is indicated fou the maintenance of noumal sinus rhythm (delay in time to recurrence of fibrillation auriculaire/battement auriculaire [AF/AFl]) in patients with fibrillation auriculaire/battement auriculaire of greater than one week duration who have been converted to noumal sinus rhythm. Because Tikosyn can cause life threatening ventricular arrhythmias it should be reserved fou patients in whom fibrillation auriculaire/battement auriculaire is highly symptomatic.

En général, la thérapie antiarythmique pour la fibrillation auriculaire / flottement auriculaire vise à prolonger le temps dans le rythme du sinus normal. Une récidive est attendue chez certains patients (voir Études cliniques ).

Conversion de la fibrillation auriculaire / flottement

Tikosyn is indicated fou the conversion of fibrillation auriculaire et battement auriculaire to noumal sinus rhythm.

Tikosyn has not been shown to be effective in patients with paroxysmal fibrillation auriculaire.

Dosage pour tikosyn

• La thérapie avec Tikosyn doit être lancée (et si nécessaire réinitiée) dans un cadre qui fournit une surveillance électrocardiographique continue (ECG) et en présence de personnel formé à la gestion d'arythmies ventriculaires graves. Les patients doivent continuer à être surveillés de cette manière pendant au moins trois jours. De plus, les patients ne doivent pas être déchargés dans les 12 heures suivant la conversion électrique ou pharmacologique en rythme des sinus normaux.
• La dose de Tikosyn doit être individualisée en fonction de la clairance de la créatinine calculée et du QTC. (L'intervalle QT doit être utilisé si la fréquence cardiaque est <60 beats per minute. There are no data on use of Tikosyn when the heart rate is <50 beats per minute.) La dose recommandée habituelle de Tikosyn est de 500 mcg BID tel que modifié par l'algorithme de dosage décrit ci-dessous. Pour examen d'une dose plus faible, voir des considérations spéciales ci-dessous.
• Le potassium sérique doit être maintenu dans la plage normale avant le début du traitement Tikosyn et doit être maintenu dans la plage normale tandis que le patient reste sous traitement Tikosyn. (Voir AVERTISSEMENTS Hypokaliémie et diurétiques appauvrissants en potassium ). In clinical trials potassium levels were generally maintained above 3.6â€4.0 mEq/L.
• Les patients atteints de fibrillation auriculaire doivent être anticoagullés selon la pratique médicale habituelle avant la cardioversion électrique ou pharmacologique. Le traitement anticoagulant peut être poursuivi après la cardioversion selon la pratique médicale habituelle pour le traitement des personnes atteintes de FA. L'hypokaliémie doit être corrigée avant le début de la thérapie Tikosyn (voir AVERTISSEMENTS Arythmie ventriculaire ).
• Les patients qui seront libérés sur le traitement Tikosyn à partir d'un milieu hospitalier comme décrit ci-dessus doivent avoir un approvisionnement adéquat de tikosyn à la dose individualisée du patient pour permettre un dosage ininterrompu jusqu'à ce que le patient puisse remplir une prescription de Tikosyn.

Instructions pour l'initiation de la dose individualisée

Initiation de la thérapie Tikosyn

Étape 1. Évaluation électrocardiographique: Avant l'administration de la première dose, le QTC ou le QT doit être vérifié en utilisant une moyenne de 5 ». Si le QTC ou le QT est supérieur à 440 ms (500 ms chez les patients atteints d'anomalies de conduction ventriculaire), le Tikosyn est contre-indiqué. Si la fréquence cardiaque est inférieure à 60 battements par minute, l'intervalle QT doit être utilisé. Passez à l'étape 2 si le QTC ou le QT est de 440 ms. Patients atteints de fréquence cardiaque <50 beats per minute have not been studied.

Étape 2. Calcul de la clairance de la créatinine: Avant l'administration de la première dose, la clairance de la créatinine du patient doit être calculée en utilisant la formule suivante:

Lorsque la créatinine sérique est donnée en μmol / L Divisez la valeur de 88,4 (1 mg / dl = 88,4 μmol / L).

Étape 3. Dose de départ: La dose de départ de Tikosyn est déterminée comme suit:

Étape 4. Administrer la dose de tikosyn ajustée et commencer la surveillance ECG continue.

Étape 5. À 2 heures, 3 heures après l'administration de la première dose de Tikosyn, déterminez le QTC ou le QT (si la fréquence cardiaque est inférieure à 60 battements par minute). Si le QTC ou le QT a augmenté de plus de 15% par rapport à la ligne de base établie à l'étape 1 ou si le QTC ou le QT est supérieur à 500 msc (550 ms chez les patients présentant des anomalies de conduction ventriculaire) doit être ajusté comme suit:

Étape 6. À 2 heures, 3 heures après chaque dose ultérieure de Tikosyn, déterminez le QTC ou le QT (si la fréquence cardiaque est inférieure à 60 battements par minute) (pour des doses à l'hôpital de 2 ans). Aucun titrage plus loin de Tikosyn basé sur QTC ou QT n'est recommandé.

Remarque: Si à tout moment après la deuxième dose de Tikosyn, le QTC ou le QT est supérieur à 500 msc (550 ms chez les patients atteints d'anomalies de la conduction ventriculaire), le Tikosyn doit être interrompu.

Étape 7. Les patients doivent être surveillés en continu par l'ECG pendant au moins trois jours ou pendant un minimum de 12 heures après la conversion électrique ou pharmacologique en rythme de sinus normal, selon le plus grand.

Les étapes décrites ci-dessus sont résumées dans le diagramme suivant:

Entretien de la thérapie Tikosyn

La fonction rénale et QTC ou QT (si la fréquence cardiaque est inférieure à 60 battements par minute) doit être réévaluée tous les trois mois ou comme médicalement justifiée. Si QTC ou QT dépasse 500 millisecondes (550 ms chez les patients présentant des anomalies de conduction ventriculaire) Le traitement Tikosyn doit être interrompu et les patients doivent être soigneusement surveillés jusqu'à ce que le QTC ou le QT revienne aux niveaux de base. Si la fonction rénale se détériore, ajustez la dose comme décrit lors de l'initiation de la thérapie Tikosyn Étape 3.

Considérations spéciales

Considération d'une dose inférieure à celle déterminée par l'algorithme

L'algorithme de dosage illustré ci-dessus doit être utilisé pour déterminer la dose individualisée de Tikosyn. Dans les essais cliniques (voir Études cliniques ) La dose la plus élevée de 500 mcg de Tikosyn, telle que modifiée par l'algorithme de dosage, a conduit à une plus grande efficacité que des doses plus faibles de 125 ou 250 mcg BID, comme modifié par l'algorithme de dosage. Le risque de torsade de pointes est cependant lié à la dose ainsi qu'aux caractéristiques du patient (voir AVERTISSEMENTS ). Physicians in consultation with their patients may therefoue in some cases choose doses lower than determined by the algouithm. It is critically impoutant that if at any time this lower dose is increased the patient needs to be rehospitalized fou three days. Previous toleration of higher doses does not eliminate the need fou rehospitalization.

La dose maximale recommandée chez les patients présentant une autorisation de créatinine calculée supérieure à 60 ml / min est de 500 mcg BID; Des doses supérieures à 500 MCG BID ont été associées à une incidence accrue de torsade de pointes.

Un patient qui manque une dose ne devrait pas doubler la dose suivante. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Cardioversion

Si les patients ne se convertissent pas en rythme des sinus normaux dans les 24 heures suivant l'initiation de la conversion électrique de Tikosyn Thérapie doivent être envisagés. Les patients poursuivant Tikosyn après une cardioversion électrique réussie devraient continuer à être surveillés par électrocardiographie pendant 12 heures après la cardioversion ou un minimum de 3 jours après l'initiation de la thérapie Tikosyn, la plus grande.

Passez à Tikosyn de la classe I ou d'autres thérapies antiarythmiques de classe III

Avant de lancer une thérapie Tikosyn, un traitement antiarythmique précédent doit être retiré sous surveillance minutieuse pour un minimum de trois (3) demi-vies plasmatiques. En raison de la pharmacocinétique imprévisible de l'amiodarone tikosyn ne doit pas être initiée après un traitement par amiodarone jusqu'à ce que les taux plasmatiques de l'amiodarone soient inférieurs à 0,3 mcg / ml ou jusqu'à ce que l'amiodarone ait été retirée pendant au moins trois mois.

Arrêter Tikosyn avant l'administration de médicaments potentiellement en interaction

Si Tikosyn doit être interrompu pour permettre le dosage d'autres médicaments potentiellement en interaction, une période de lavage d'au moins deux jours doit être suivie avant de démarrer les autres médicaments.

Comment fourni

Tikosyn® 125 MCG (NULL,125 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules with a light ouange cap et white body printed with TKN 125 Pfizer et are available in:

Tikosyn® 250 mcg (NULL,25 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules peach cap et body printed with TKN 250 Pfizer et are available in:

Tikosyn® 500 mcg (NULL,5 mg) capsules are supplied as No. 2 capsules peach cap et white body printed with TKN 500 Pfizer et are available in:

Conserver à température ambiante contrôlée de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

Protéger de l'humidité et de l'humidité.

Dispenser dans des conteneurs serrés (USP).

Distribué par: Pfizer Labs Division de Pfizer Inc. NY NY 10017. Révisé: â

Effets secondaires fou Tikosyn

Le programme clinique Tikosyn a impliqué environ 8600 patients dans 130 études cliniques de volontaires normaux et de patients atteints d'arythmies supraventriculaires et ventriculaires. Tikosyn a été administré à 5194 patients, dont deux grands essais de mortalité contrôlés par le placebo (diamant CHF et Diamond MI) dans lequel 1511 patients ont reçu du Tikosyn jusqu'à trois ans.

Dans la section suivante, les données sur les réactions indésirables pour les arythmies cardiaques et les effets indésirables non cardiaques sont présentées séparément pour les patients inclus dans le programme de développement d'arythmie supraventriculaire et pour les patients inclus dans les essais de mortalité en diamant CHF et MI (voir (voir Études cliniques Sécurité chez les patients atteints de maladie cardiaque structurelle Études de diamant Pour une description de ces essais ).

Dans des études sur des patients atteints d'arythmies supraventriculaires, un total de 1346 et 677 patients a été exposé à Tikosyn et Placebo pendant 551 et 207 années de patient respectivement. Au total, 8,7% des patients des groupes de dofétilide ont été interrompus des essais cliniques en raison d'événements indésirables contre 8,0% dans les groupes placebo. La raison la plus fréquente de l'arrêt (> 1%) était la tachycardie ventriculaire (NULL,0% sur le dofétilide contre 1,3% sur le placebo). Les événements indésirables les plus fréquents étaient la douleur à la poitrine et les étourdissements.

Arythmies graves et troubles de la conduction

Torsade De Pointes est la seule arythmie qui a montré une relation dose-réponse avec le traitement à Tikosyn. Il ne s'est pas produit chez les patients traités par placebo. L'incidence des torsades de pointes chez les patients atteints d'arythmies supraventriculaires était de 0,8% (11/1346) (voir AVERTISSEMENTS ). The incidence of Torsade de Pointes in patients who were dosed accouding to the recommended dosing regimen (voir Posologie et administration ) était de 0,8% (4/525). Le tableau 6 montre la fréquence par dose randomisée d'arythmies graves et de troubles de la conduction signalés comme des événements indésirables chez les patients atteints d'arythmies supraventriculaires.

Tableau 6: Incidence d'arythmies graves et troubles de la conduction chez les patients atteints d'arythmies supraventriculaires

Dans les essais de diamants, un total de 1511 patients ont été exposés à Tikosyn pendant 1757 ans. L'incidence de Torsade De pointes était de 3,3% chez les patients atteints de CHF et 0,9% chez les patients atteints d'un IM récent.

Le tableau 7 montre l'incidence des arythmies graves et des troubles de la conduction signalés comme des événements indésirables dans la sous-population de diamant qui avaient une AF à ces essais.

Tableau 7: Incidence d'arythmies graves et troubles de la conduction chez les patients atteints de FA à l'entrée dans les études de diamant

Autres réactions indésirables

Le tableau 8 présente d'autres événements indésirables rapportés avec une fréquence> 2% sur Tikosyn et signalé numériquement plus fréquemment sur Tikosyn que sur le placebo dans les études de patients atteints d'arythmies supraventriculaires.

Tableau 8: Fréquence des événements indésirables se produisant à> 2% sur Tikosyn et numériquement plus fréquemment sur Tikosyn que le placebo chez les patients atteints d'arythmies supraventriculaires

Événements indésirables signalés à un taux> 2% mais pas plus fréquemment sur Tikosyn que sur le placebo était: les complications de fibrillation auriculaire de l'angine de poitrine (insertion d'insertion ou dispositif d'indiciation de l'injection d'injection d'application) Hypertension Palpitation Palpitation Palpitation périphérique Tachycardie de la tachycardée de la tachycardie.

Les événements indésirables suivants ont été signalés avec une fréquence de <2% et numerically moue frequently with Tikosyn than placebo in patients with supraventricular arrhythmias: angioedema bradycardia cerebral ischemia accident cérébral œdème paralysie faciale Paralysie flasque Arrêt cardiaque a augmenté la toux du foie contre la toux migraine de l'infarte myocardique Paralysie Paresthésie Mort et syncope soudaine.

Les incidences des anomalies de test de laboratoire cliniquement significatives chez les patients atteints d'arythmies supraventriculaires étaient similaires pour les patients sous Tikosyn et ceux sur placebo. Aucun effet cliniquement pertinent n'a été noté dans la phosphatase sérique alcaline sérum ggt ldh ast alt total bilirubine total protéine sang urée Électrolytes sériques de créatinine d'azote (chlorure de calcium glucose magnésium potassium sodium) ou créatine kinase. De même, aucun effet cliniquement pertinent n'a été observé dans les paramètres hématologiques.

Dans la population de diamants événements indésirables autres que ceux liés au post-infarctus et insuffisance cardiaque La population de patients était généralement similaire à celle observée dans les groupes arythmiaes supraventriculaires.

Interactions médicamenteuses fou Tikosyn

Interactions de test de médicament / de laboratoire

Aucun connu.

Interactions médicament-médicament

Cimétidine

(voir AVERTISSEMENTS Contre-indications ) L'utilisation concomitante de la cimétidine est contre-indiquée. La cimétidine à 400 mg BID (la dose de prescription habituelle) co-administrée avec Tikosyn (BID de 500 mcg) pendant 7 jours s'est avérée augmenter les taux de plasma de dofétilide de 58%. La cimétidine à des doses de 100 mg BID (dose en vente libre) a entraîné une augmentation de 13% des taux plasmatiques de dofétilide (dose unique de 500 mcg). Aucune étude n'a été menée à des doses intermédiaires de cimétidine. Si un patient a besoin de Tikosyn et de thérapie anti-ulcère, il est suggéré que l'oméprazole ranitidine ou les antiacides (hydroxydes de magnésium) soit utilisée comme alternatives à la cimétidine car ces agents n'ont aucun effet sur le profil pharmacocinétique du tikosyn.

Vérapamil

(voir Contre-indications ) L'utilisation concomitante du vérapamil est contre-indiquée. La co-administration de Tikosyn avec du vérapamil a entraîné une augmentation des taux plasmatiques de pic de dofétilide de 42%, bien que l'exposition globale au dofétilide n'ait pas été significativement augmentée. Dans une analyse de l'arythmie supraventriculaire et des populations de patients diamants, l'administration concomitante de vérapamil avec du dofétilide a été associée à une occurrence plus élevée de torsade de pointes.

Kétoconazole

(voir AVERTISSEMENTS Contre-indications ) L'utilisation concomitante du kétoconazole est contre-indiquée. Le kétoconazole à 400 mg par jour (la dose de prescription maximale approuvée) co-administrée avec Tikosyn (BID de 500 mcg) pendant 7 jours s'est avéré augmenter le Dofetilide CMAX de 53% chez les hommes et 97% chez les femmes et l'AUC de 41% chez les hommes et 69% chez les femmes.

Triméthoprime seul ou en combinaison avec du sulfaméthoxazole

(voir AVERTISSEMENTS Contre-indications ) L'utilisation concomitante du triméthoprime seule ou en combinaison avec le sulfaméthoxazole est contre-indiquée. Le triméthoprime 160 mg en combinaison avec une offre co-administrée de sulfaméthoxazole 800 mg avec Tikosyn (BID de 500 mcg) pendant 4 jours, il a été démontré que l'ASC du dofétilide de 103% et CMAX de 93%.

Hydrochlorothiazide (HCTZ) seul ou en combinaison avec Triamterène

(voir Contre-indications ) L'utilisation concomitante de HCTZ seule ou en combinaison avec Triamterène est contre-indiquée. HCTZ 50 mg QD ou HCTZ / Triamterène 50/100 mg QD a été co-administré avec Tikosyn (BID de 500 mcg) pendant 5 jours (après 2 jours d'utilisation diurétique à demi-dose). Chez les patients recevant du HCTZ seul, l'ASC, l'ASC a augmenté de 27% et CMAX de 21%. Cependant, l'effet pharmacodynamique a augmenté de 197% (augmentation du QTC au fil du temps) et de 95% (augmentation maximale du QTC). Chez les patients recevant du HCTZ en combinaison avec la triamtérène dofetilide, l'ASC a augmenté de 30% et CMAX de 16%. Cependant, l'effet pharmacodynamique a augmenté de 190% (augmentation du QTC au fil du temps) et de 84% (augmentation maximale de QTC). Les effets pharmacodynamiques peuvent s'expliquer par une combinaison de l'augmentation de l'exposition au dofétilide et des réductions du potassium sérique. Dans les essais de diamants, 1252 patients ont été traités avec du tikosyn et des diurétiques, dont 493 sont décédés contre 508 décès parmi les 1248 patients recevant un placebo et des diurétiques. Sur les 229 patients qui avaient des diurétiques épuissant du potassium ont ajouté à leurs médicaments concomitants dans les essais de diamants, les patients sous Tikosyn avaient un risque relatif non significatif de décès de 0,68 (IC à 95%: 0,376 1,230).

Interactions médicamenteuses potentielles

Le dofétilide est éliminé dans le rein par sécrétion cationique. Les inhibiteurs de la sécrétion cationique rénale sont contre-indiqués avec Tikosyn. De plus, les médicaments activement sécrétés par cette voie (par exemple la métformine triamtérène et l'amiloride) devraient être co-administrés avec soins car ils pourraient augmenter les niveaux de dofétilide.

Le dofétilide est métabolisé dans une petite mesure par l'isoenzyme CYP3A4 du système Cytochrome P450. Les inhibiteurs de l'isoenzyme du CYP3A4 pourraient augmenter l'exposition systémique à la dofétilide. Les inhibiteurs de cet isoenzyme (par exemple les antibiotiques macrolides Agents antifongiques inhibiteurs de la sérotonine inhibiteurs du recapture de sérotonine Amiodarone cannabinoïdes diltiazem jus de violon Niveaux de dofétilide. Le dofétilide n'est pas un inhibiteur du CYP3A4 ni d'autres isoenzymes du cytochrome P450 (par exemple CYP2C9 CYP2D6) et ne devrait pas augmenter les niveaux de médicaments métabolisés par CYP3A4.

Autres informations d'interaction médicamenteuses

Digoxine

Des études sur des volontaires sains ont montré que Tikosyn n'affecte pas la pharmacocinétique de la digoxine. Chez les patients, l'administration concomitante de digoxine avec du dofétilide était associée à une occurrence plus élevée de torsades de pointes. Il n'est pas clair si cela représente une interaction avec Tikosyn ou la présence d'une maladie cardiaque structurelle plus grave chez les patients sous digoxine; La maladie cardiaque structurelle est un facteur de risque connu d'arythmie. Aucune augmentation de la mortalité n'a été observée chez les patients prenant la digoxine comme médicament concomitant.

Autres drogues

Chez des volontaires sains, l'amlodipine phénytoïne glyburide ranitidine oméprazole hormone remplacement thérapie (une combinaison d'œstrogènes conjugués et de médroxyprogestérone) antiacide (aluminium et hydroxydes de magnésium) et la théophylline n'a pas affecté la pharmacocinétique de Tikosyn. En outre, des études chez des volontaires sains ont montré que le tikosyn n'affecte pas la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine ou de la pharmacocinétique du propranolol (40 mg deux fois par jour) de la phénytoïne théophylline ou des contraceptifs oraux.

Des analyses pharmacocinétiques de la population ont été menées sur des données de concentration plasmatique de 1445 patients dans des essais cliniques pour examiner les effets des médicaments concomitants sur la clairance ou le volume de distribution du dofétilide. Les médicaments concomitants ont été regroupés comme Inhibiteurs de l'ACE oual anticoagulants calcium channel blockers beta blockers cardiac glycosides inducers of CYP3A4 substrates et inhibitous of CYP3A4 substrates et inhibitous of P-glycoprotein nitrates sulphonylurées loop diurétiques potassium sparing diurétiques thiazide diurétiques substrates et inhibitous of tubular ouganic cation transpout et QTc-prolonging drugs. Differences in clearance between patients on these medications (at any occasion in the study) et those off medications varied between -16% et +3%. The mean clearances of dofetils were 16% et 15% lower in patients on thiazide diurétiques et inhibitous of tubular ouganic cation transpout respectively.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Le dofétilide n'a eu aucun effet génotoxique avec ou sans activation métabolique basée sur le test de mutation bactérienne et les tests d'aberrations cytogénétiques in vivo dans la moelle osseuse de souris et in vitro dans les lymphocytes humains. Les rats et les souris traités avec du dofétilide dans l'alimentation pendant deux ans n'ont montré aucune preuve d'une incidence accrue de tumeurs par rapport aux témoins. La dose de dofétilide la plus élevée administrée pendant 24 mois était de 10 mg / kg / jour aux rats et 20 mg / kg / jour aux souris. Les ASC moyens du dofétilide (0-24 HR) à ces doses étaient respectivement environ 26 et 10 fois, l'ASC humain probable maximum.

Il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité lorsque le dofétilide a été administré à des rats mâles et femelles à des doses jusqu'à 1,0 mg / kg / jour une dose qui devrait fournir une AUC de dofétilide moyenne (0-24 HR) environ 3 fois l'AUC humain probablement maximum. Des incidents accrus d'atrophie testiculaire et d'oligospermie épididymaire et une réduction du poids testiculaire ont cependant été observés dans d'autres études chez le rat. Un poids testiculaire réduit et une incidence accrue d'atrophie testiculaire étaient également des résultats cohérents chez les chiens et les souris. Les doses de NO Effect pour ces résultats dans les études d'administration chronique dans ces 3 espèces (3 0,1 et 6 mg / kg / jour) ont été associées à des ASC moyens du dofétilide qui étaient environ 4 1,3 et 3 fois l'AUC humaine probable maximale respectivement.

Grossesse

Il a été démontré que le dofétilide affecte négativement la croissance inutérale et la survie des rats et des souris lorsqu'ils sont administrés par voie orale pendant l'organogenèse à des doses de 2 ou plus de mg / kg / jour. Outre une incidence accrue du 5e métacarpien non ostifié et la survenue d'hydrourter et d'hydronéphroses à des doses aussi faibles que 1 mg / kg / jour dans les anomalies structurelles du rat associées au traitement médicamenteuses n'ont été observées dans aucune des espèces à des doses inférieures à 2 mg / kg / jour. Les associations d'effets médicamenteuses les plus claires concernaient les anomalies sternales et vertébrales chez les deux espèces; Cléfère palatine dilatation adactyly lévocardia des ventricules cérébraux hydronaiter hydronéphroses et métacarpien non ossifié chez le rat; et une incidence accrue de calcanéum non ossifié chez la souris. La dose d'effet indésirable non observée chez les deux espèces était de 0,5 mg / kg / jour. Les ASC moyens du dofétilides (0-24h) à cette dose chez le rat et la souris sont estimées comme étant à peu près égales à l'ASC humain probable maximale et environ la moitié de l'ASC humain probable respectivement. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Par conséquent, le dofétilide ne doit être administré qu'aux femmes enceintes où le bénéfice pour le patient justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Il n'y a aucune information sur la présence de dofétilide dans le lait maternel. Les patients doivent être invités à ne pas allaiter un nourrisson s'ils prennent du tikosyn.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients dans les études cliniques de Tikosyn, 46% étaient âgés de 65 à 89 ans. Aucune différence globale d'effet de sécurité sur le QTC ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir diminué la fonction rénale avec une réduction des soins de dédouanement à la créatinine doit être prise dans la sélection de la dose (voir Posologie et administration ).

Utiliser chez les femmes

Les patientes constituaient 32% des patients des essais contrôlés par placebo de Tikosyn. Comme pour les autres médicaments qui provoquent des torsades de pointes tikosyn étaient associés à un plus grand risque de torsade de pointes chez les patientes que chez les patients masculins. Pendant le programme de développement clinique de Tikosyn, le risque de torsade de pointes chez les femmes était environ 3 fois le risque chez les hommes. Contrairement à Torsade de pointe, l'incidence d'autres arythmies ventriculaires était similaire chez les patientes recevant du tikosyn et des patients recevant un placebo. Bien qu'aucune étude ait spécifiquement étudié ce risque dans les analyses post-hoc, aucune mortalité accrue n'a été observée chez les femmes sur Tikosyn par rapport aux femmes sur placebo.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tikosyn chez les enfants ( <18 years old) has not been established.

Avertissements fou Tikosyn

Arythmie ventriculaire: Tikosyn (dofetils) can cause serious ventricular arrhythmias primarily Torsade de Pointes (TdP) type ventricular tachycardia a polymouphic ventricular tachycardia associated with QT interval prolongation. QT interval prolongation is directly related to dofetils plasma concentration. Factous such as reduced creatinine clearance ou certain dofetils drug interactions will increase dofetils plasma concentration. The risk of TdP can be reduced by controlling the plasma concentration through adjustment of the initial dofetils dose accouding to creatinine clearance et by monitouing the ECG fou excessive increases in the QT interval.

Le traitement avec du dofétilide ne doit donc être démarré que chez les patients placés pendant au moins trois jours dans un établissement qui peut fournir une surveillance électrocardiographique et en présence de personnel formé à la gestion d'arythmies ventriculaires graves. Le calcul de la clairance de la créatinine pour tous les patients doit précéder l'administration de la première dose de dofétilide. Pour des instructions détaillées concernant la sélection de la dose, voir le dosage et l'administration.

Le risque d'arythmie ventriculaire induite par le dofétilide a été évalué de trois manières dans les études cliniques: 1) par description de l'intervalle QT et sa relation avec la dose et la concentration plasmatique de dofétilide; 2) en observant la fréquence du TDP chez les patients traités par Tikosyn en fonction de la dose; 3) En observant le taux de mortalité global chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et chez les patients atteints de maladie cardiaque structurelle.

Relation de l'intervalle Qt à la dose

L'intervalle QT augmente linéairement avec l'augmentation de la dose de tikosyn (voir les figures 1 et 2 Pharmacologie clinique et Réponse de dose-réponse et de concentration pour l'augmentation de l'intervalle QT ).

Frequency Of Torsade De Pointes

Dans la population d'arythmie supraventriculaire (patients atteints de FA et d'autres arythmies supraventriculaires), l'incidence globale de Torsade De pointes était de 0,8%. La fréquence du TDP par dose est indiquée dans le tableau 4. Il n'y avait aucun cas de TDP sur le placebo.

Tableau 4: Résumé des torsades de pointes chez les patients randomisés au dofétilide par dose; Patients atteints d'arythmies supraventriculaires

Comme le montre le tableau 5, le taux de TDP a été réduit lorsque les patients étaient dosés en fonction de leur fonction rénale (voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique en populations spéciales Trouble rénal et Posologie et administration ).

Tableau 5: Incidence de Torsade de pointes avant et après l'introduction de dosage selon la fonction rénale

La majorité des épisodes de TDP se sont produits dans les trois premiers jours de la thérapie Tikosyn (10/11 événements dans les études de patients atteints d'arythmies supraventriculaires; 19/25 et 4/7 événements dans le diamant CHF et le diamant MI respectivement; 2/4 événements dans la sous-population Diamond AF).

Mortalité

Dans une analyse de survie regroupée des patients de la population arythmique supraventriculaire (faible prévalence des maladies cardiaques structurelles) s'est produite dans 0,9% (12/1346) des patients recevant du tikosyn et 0,4% (3/677) dans le groupe placebo. Ajusté pour la durée du traitement du thérapie Diagnostic primaire Le sexe de l'âge et la prévalence des maladies cardiaques structurelles, l'estimation ponctuelle du rapport de risque pour les études regroupées (Tikosyn / placebo) était de 1,1 (IC à 95%: 0,3 4,3). Les essais de diamant CHF et MI ont examiné la mortalité chez les patients atteints d'une maladie cardiaque structurelle (fraction d'éjection ≤ 35%). Dans ces grandes études en double aveugle, les décès sont survenus dans 36% (541/1511) de Tikosyn et 37% (560/1517) des patients placebo. Dans une analyse de 506 patients diamants atteints de fibrillation auriculaire / flottement au départ, la mortalité d'un an sur Tikosyn était de 31% contre 32% sur le placebo (voir Études cliniques ).

En raison du petit nombre d'événements, une mortalité excessive due à Tikosyn ne peut pas être exclue avec confiance dans l'analyse de survie regroupée des essais contrôlés par placebo chez les patients atteints d'arythmies supraventriculaires. Cependant, il est rassurant que dans deux grandes études de mortalité contrôlées par le placebo chez des patients atteints d'une maladie cardiaque significative (diamant CHF / MI), il n'y avait pas plus de décès chez les patients traités par Tikosyn que chez les patients ayant reçu un placebo (voir Études cliniques ).

Interactions médicament-médicament

(voir Contre-indications )

Parce qu'il existe une relation linéaire entre la concentration plasmatique du dofétilide et les médicaments concomitants du QTC qui interfèrent avec le métabolisme ou l'élimination rénale du dofétilide peuvent augmenter le risque d'arythmie (Torsade de Pointes). Le dofétilide est métabolisé dans une petite mesure par l'isoenzyme CYP3A4 du système Cytochrome P450 et un inhibiteur de ce système pourrait augmenter l'exposition systémique à la dofétilide. Il a été démontré que le dofétilide plus important est éliminé par sécrétion rénale cationique et trois inhibiteurs de ce processus augmentent l'exposition systémique du dofétilide. L'ampleur de l'effet sur l'élimination rénale par la cimétidine triméthoprime et le kétoconazole (toutes les utilisations concomitantes contre-indiquées avec le dofétilide) suggère que tous les inhibiteurs du transport du cation rénal devraient être contre-indiqués.

Hypokaliémie et diurétiques appauvrissants en potassium

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie peut se produire avec l'administration de diurétiques appauvrissant en potassium augmentant le potentiel de torsade de pointes. Les niveaux de potassium devraient être dans la plage normale avant l'administration de Tikosyn et maintenus dans la plage normale pendant l'administration de Tikosyn (voir Posologie et administration ).

Utiliser avec des médicaments qui prolongent l'intervalle QT et les agents antiarythmiques

L'utilisation de Tikosyn en conjonction avec d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT n'ont pas été étudiés et ne sont pas recommandés. Ces médicaments incluent les phénothiazines cisapride bepridil tricyclique antidépresseurs Certains macrolides oraux et certaines fluoroquinolones. Les agents antiarythmiques de classe I ou de classe III devraient être retenus pendant au moins trois demi-vies avant le dosage de Tikosyn. Dans les essais cliniques, Tikosyn a été administré aux patients précédemment traités par l'amiodarone orale uniquement si les taux sériques d'amiodarone étaient inférieurs à 0,3 mg / L ou l'amiodarone avait été retiré pendant au moins trois mois.

Précautions fou Tikosyn

Trouble rénal

La clairance systémique globale du dofétilide est diminué et la concentration plasmatique a augmenté avec une diminution de la clairance de la créatinine. La dose de Tikosyn doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir Posologie et administration ). Patients undergoing dialysis were not included in clinical studies et appropriate dosing recommendations fou these patients are unknown. There is no infoumation about the effectiveness of hemodialysis in removing dofetils from plasma.

Trouble hépatique

Après adjustment fou creatinine clearance no additional dose adjustment is required fou patients with mild ou moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment have not been studied. Tikosyn should be used with particular caution in these patients.

Troubles de la conduction cardiaque

Les études animales et humaines n'ont montré aucun effet indésirable du dofétilide sur la vitesse de conduction. Aucun effet sur la conduction nodale AV après un traitement Tikosyn n'a été noté chez les volontaires normaux et chez les patients présentant un bloc cardiaque au 1er degré. Les patients atteints du syndrome des sinus malades ou avec un bloc cardiaque du 2e ou du 3e degré n'ont pas été inclus dans les essais cliniques de phase 3 à moins qu'un fonctionnement stimulateur cardiaque était présent. Tikosyn a été utilisé en toute sécurité en conjonction avec des stimulateurs cardiaques (53 patients dans des études de diamant 136 dans des essais chez des patients atteints d'arythmies ventriculaires et supraventriculaires).

Informations pour les patients

Veuillez référer le patient au Guide des médicaments .

Avant le début de la thérapie Tikosyn, le patient doit être conseillé de lire le guide des médicaments et de le relire chaque fois que le traitement est renouvelé au cas où le statut du patient aurait changé. Le patient doit être entièrement instruit sur la nécessité de se conformer à la possibilité recommandée de Tikosyn et au potentiel d'interactions médicamenteuses et à la nécessité d'une surveillance périodique du QTC et de la fonction rénale pour minimiser le risque de rythmes anormaux graves.

Médicaments et suppléments

L'évaluation des antécédents de médicaments des patients devrait inclure toutes les préparations de prescription en vente libre et à base de plantes / naturelles en mettant l'accent sur les préparations qui peuvent affecter la pharmacocinétique du tikosyn comme la cimétidine (voir (voir Contre-indications ) triméthoprime seul ou en combinaison avec du sulfaméthoxazole (voir AVERTISSEMENTS Contre-indications ) Prochlorperazine (voir AVERTISSEMENTS Contre-indications ) Megestrol (voir AVERTISSEMENTS Contre-indications ) kétoconazole (voir AVERTISSEMENTS Contre-indications ) Dolutegravir (voir Contre-indications ) Hydrochlorothiazide (seul ou en combinaisons comme avec Triamterène) (voir Contre-indications ) Autres médicaments cardiovasculaires (en particulier le vérapamil - voir Contre-indications ) phénothiazines et antidépresseurs tricycliques (voir AVERTISSEMENTS ). If a patient is taking Tikosyn et requires anti-ulcer therapy omeprazole ranitidine ou antacids (aluminum et magnesium hydroxides) should be used as alternatives to cimetidine as these agents have no effect on the pharmacokinetics of Tikosyn. Patients should be instructed to notify their health care providers of any change in over-the-counter prescription ou supplement use. If a patient is hospitalized ou is prescribed a new medication fou any condition the patient must infoum the health care provider of ongoing Tikosyn therapy. Patients should also check with their health care provider et/ou pharmacist priou to taking a new over-the­counter preparation.

Déséquilibre électrolytique

Si les patients présentent des symptômes qui peuvent être associés à un équilibre altéré des électrolytes tels que la transpiration ou la diarrhée excessive ou prolongée de la diarrhée ou des vomissements ou une perte d'appétit ou de soif, ces conditions doivent immédiatement être signalées à leur fournisseur de soins de santé.

Calendrier de dosage

Les patients doivent être invités à ne pas doubler la dose suivante si une dose est manquée. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Surdosage Infoumation fou Tikosyn

Il n'y a aucun antidote connu à Tikosyn; Le traitement de la surdose doit donc être symptomatique et favorable. La manifestation la plus importante du surdosage est probablement une prolongation excessive de l'intervalle QT.

Dans les cas de surveillance cardiaque de surdose, il faut le lancer. La suspension de charbon de bois peut être administrée peu de temps après une surdose mais n'a été utile que lorsqu'elle est donnée dans les 15 minutes suivant l'administration Tikosyn. Le traitement des torsades de pointes ou une surdose peut inclure l'administration de perfusion d'isoprotérénol avec ou sans stimulation cardiaque. L'administration de sulfate de magnésium intraveineux peut être efficace dans la gestion de Torsade de Pointes. Une surveillance médicale et une supervision médicales proches devraient se poursuivre jusqu'à ce que l'intervalle QT revienne aux niveaux normaux.

La perfusion d'isoprotérénol en chiens anesthésiés atteints de stimulation cardiaque atténue rapidement la prolongation induite par le dofétilide des périodes réfractaires efficaces auriculaires et ventriculaires d'une manière dépendante de la dose. Le sulfate de magnésium administré prophylactiquement soit par voie intraveineuse ou par voie orale dans un modèle de chien était efficace dans la prévention de la tachycardie ventriculaire induite par le dofétilide. De même, chez l'homme, le sulfate de magnésium intraveineux peut terminer torsade de pointes, quelle que soit la cause.

Tikosyn overdose was rare in clinical studies; there were two repouted cases of Tikosyn overdose in the oual clinical program. One patient received very high multiples of the recommended dose (28 capsules) was treated with gastric aspiration 30 minutes later et experienced no events. One patient inadvertently received two 500 mcg doses one hour apart et experienced ventricular fibrillation et cardiac arrest 2 hours after the second dose.

Dans la population arythmique supraventriculaire, seulement 38 patients ont reçu des doses supérieures à 500 mcg offrent tous des offres de 750 mcg, quelle que soit la clairance de la créatinine. Dans cette très petite population de patients, l'incidence de Torsade De pointes était de 10,5% (4/38 patients) et l'incidence d'une nouvelle fibrillation ventriculaire était de 2,6% (1/38 patients).

Contre-indications fou Tikosyn

Tikosyn est contre-indiqué chez les patients atteints de syndromes de QT long ou acquis ou acquis. Le Tikosyn ne doit pas être utilisé chez les patients avec un intervalle QT de base ou QTC> 440 msc (500 ms chez les patients atteints d'anomalies de conduction ventriculaire). Tikosyn est également contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (autorisation de créatinine calculée <20 mL/min).

L'utilisation concomitante du vérapamil ou des inhibiteurs du système de transport cationnel cimétidine triméthoprime (seul ou en combinaison avec du sulfaméthoxazole) ou du kétoconazole avec du tikosyn est contre-indiqué (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicament-médicament ) Comme chacun de ces médicaments provoque une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques de dofétilide. En outre, d'autres inhibiteurs connus du système de transport des cations rénaux tels que la prochlorperazine dolutegravir et le mestrol ne doivent pas être utilisés chez les patients sous Tikosyn.

L'utilisation concomitante de l'hydrochlorothiazide (seule ou dans des combinaisons telles que Triamterène) avec Tikosyn est contre-indiquée (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicament-médicament ) Parce qu'il a été démontré que cela augmente significativement les concentrations plasmatiques de dofétilides et l'allongement de l'intervalle QT.

Tikosyn is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Pharmacologie clinique fou Tikosyn

Mécanisme d'action

Le dofétilide montre l'activité antiarythmique de Vaughan Williams Classe III. Le mécanisme d'action est le blocage du canal d'ions cardiaques portant la composante rapide du RIC de courant de potassium retardé du redresseur. Aux concentrations couvrant plusieurs ordres de magnitude, les blocs de dofétilide uniquement IKR sans bloc pertinent des autres courants de potassium repolarisants (par exemple IKS IK1). Aux concentrations cliniquement pertinentes, le dofétilide n'a aucun effet sur les canaux sodiques (associés à l'effet de classe I) des récepteurs alpha adrénergiques ou des récepteurs bêta adrénergiques.

Électrophysiologie

Le dofétilide augmente la durée du potentiel d'action monophasique d'une manière dépendante de la concentration prévisible principalement en raison d'une repolarisation retardée. Cet effet et l'augmentation connexe de la période réfractaire efficace sont observées dans les oreillettes et les ventricules dans les études d'électrophysiologie au repos et au rythme. L'augmentation de l'intervalle QT observé sur la surface ECG est le résultat d'une prolongation des périodes réfractaires efficaces et fonctionnelles dans le système de purkinje et les ventricules.

Le dofétilide n'a pas influencé la vitesse de conduction cardiaque et la fonction des nœuds sinusaux dans une variété d'études chez les patients atteints de cardiopathie ou sans maladie cardiaque structurelle. Ceci est cohérent avec un manque d'effet de dofétilide sur l'intervalle de PR et la largeur des QR chez les patients atteints de bloc cardiaque préexistant et / ou de syndrome des sinus malades.

Chez les patients, le dofétilide se termine des tachyarythmies induits induits (par exemple, fibrillation auriculaire / flottement et tachycardie ventriculaire) et empêche leur réinduction. Le dofétilide n'augmente pas l'énergie électrique requise pour convertir la fibrillation ventriculaire induite électriquement et réduit considérablement le seuil de défibrillation chez les patients atteints de tachycardie ventriculaire et de fibrillation ventriculaire subissant l'implantation d'un dispositif cardioverter-défibrillateur.

Effets hémodynamiques

Dans les études hémodynamiques, le dofétilide n'a eu aucun effet sur l'indice de vide cardiaque de débit cardiaque, l'indice de volume de l'AVC ou la résistance vasculaire systémique chez les patients atteints de tachycardie ventriculaire légère à modérée insuffisance cardiaque congestive ou angina et either noumal ou low left ventricular ejection fraction. There was no evidence of a negative inotropic effect related to dofetils therapy in patients with fibrillation auriculaire. There was no increase in insuffisance cardiaque in patients with significant left ventricular dysfunction (voir Études cliniques Sécurité chez les patients atteints de maladie cardiaque structurelle Études de diamant ). In the overall clinical program dofetils did not affect blood pressure. Heart rate was decreased by 4â€6 bpm in studies in patients.

Pharmacocinétique générale

Absorption et distribution

La biodisponibilité orale du dofétilide est> 90% avec des concentrations plasmatiques maximales se produisant à environ 2 heures à l'état à jeun. La biodisponibilité orale n'est pas affectée par la nourriture ou l'antiacide. La demi-vie terminale de dofetilide est d'environ 10 heures; Des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 2 jours dans les 2 jours avec un indice d'accumulation de 1,5 à 2,0. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. La liaison aux protéines plasmatiques du dofétilide est de 60% à 70% est indépendante de la concentration plasmatique et n'est pas affectée par une insuffisance rénale. Le volume de distribution est de 3 L / kg.

Métabolisme et excrétion

Environ 80% d'une seule dose de dofétilide est excrétée dans l'urine dont environ 80% est excrété comme du dofétilide inchangé avec les 20% restants composés de métabolites inactifs ou minimalement actifs. L'élimination rénale implique à la fois une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active (via le système de transport des cations un processus qui peut être inhibé par la cimétidine triméthoprim prochlorperazine mestrol kétoconazole et dolutegravir). Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains montrent que le dofétilide peut être métabolisé par le CYP3A4 mais il a une faible affinité pour cette isoenzyme. Les métabolites sont formés par N-dealkylation et N-oxydation. Il n'y a pas de métabolites quantifiables circulant dans le plasma mais 5 métabolites ont été identifiés dans l'urine.

Pharmacocinétique en populations spéciales

Trouble rénal

Chez les volontaires avec divers degrés de troubles rénaux et les patients atteints d'arythmies, la clairance du dofétilide diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. En conséquence et comme on le voit dans les études cliniques, la demi-vie du dofétilide est plus longue chez les patients avec des dégagements de créatinine plus faibles. Étant donné que l'augmentation de l'intervalle QT et le risque d'arythmies ventriculaires sont directement liées aux concentrations plasmatiques d'ajustement posologique de dofétilide basé sur la clairance de la créatinine calculée est d'une importance cruciale (voir Posologie et administration ). Patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min) were not included in clinical ou pharmacokinetic studies (voir Contre-indications ).

Trouble hépatique

Il n'y a pas eu d'altération cliniquement significative de la pharmacocinétique du dofétilide chez les bénévoles présentant une déficience hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A et B) par rapport aux volontaires sains et poids correspondants. Les patients souffrant de troubles hépatiques graves n'ont pas été étudiés.

Patients atteints de maladie cardiaque

Les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent que la concentration plasmatique de dofétilide chez les patients souffrant d'arythmies supraventriculaires et ventriculaires ischémiques ou d'insuffisance cardiaque congestive est similaire à celles de volontaires sains après ajustement pour la fonction rénale.

Âgé

Après courection fou renal function clearance of dofetils is not related to age.

Femmes

Une analyse pharmacocinétique de la population a montré que les femmes ont environ 12% 18% des dégagements oraux de dofétilide inférieurs à ceux des hommes (taux de dofétilide plasmatique de 14 € plus élevé) après correction du poids et de la clairance de la créatinine. Chez les femmes comme chez les mâles, la fonction rénale était le facteur le plus important influençant la clairance du dofétilide. Chez les volontaires normales, l'hormonothérapie de remplacement (une combinaison d'œstrogènes conjugués et de médroxyprogestérone) n'a pas augmenté l'exposition au dofétilide.

Interactions médicament-médicament

(voir PRÉCAUTIONS )

Réponse de dose-réponse et de concentration pour l'augmentation de l'intervalle QT

L'augmentation de l'intervalle QT est directement liée à la dose de dofétilide et à la concentration plasmatique. La figure 1 montre que la relation chez les volontaires normaux entre les concentrations plasmatiques de dofétilide et le changement de QTC est linéaire avec une pente positive d'environ 15 ms / (ng / ml) après la première dose et environ 10 € 15 ms / (ng / ml) au jour 23 (reflétant un état stable de dose). Une relation linéaire entre l'augmentation moyenne du QTC et la dose de dofétilide a également été observée chez les patients souffrant de troubles rénaux chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique et chez les patients atteints d'arythmies supraventriculaires et ventriculaires.

Figure 1: Relation moyenne de la concentration QTC chez les jeunes volontaires sur 24 jours

Remarque: La plage de concentrations plasmatiques de dofetilide obtenues avec la dose de bière de 500 mcg ajustée pour la clairance de la créatinine est de 1 € 3,5 ng / ml.

La relation entre l'efficacité de la dose et l'augmentation du QTC par rapport à la base à l'état d'équilibre pour les deux études randomisées contrôlées par placebo (décrites plus loin ci-dessous) est montrée dans la figure 2. Les études examinées l'efficacité du tikosyn en conversion en rythme sinusal et en maintenance d'une semaine de sinus normale après la conversion chez les patients atteints de fibrillation australiens / voltigeur de 1 semaine de durée. Comme indiqué à la fois, la probabilité que le patient reste dans le rythme des sinus à six mois et le changement de QTC par rapport à l'état stable de dosage ont augmenté de manière approximativement linéaire avec une dose croissante de Tikosyn. Notez que dans ces études, les doses ont été modifiées par les résultats de la mesure de la clairance de la créatinine et de la prolongation de QTC à l'hôpital.

Figure 2: Relation entre l'augmentation et le maintien de la dose Tikosyn et le maintien de NSR

Études cliniques

Fibrillation auriculaire chronique et / ou flottement auriculaire

Deux essais dose-réponse parallèles parallèles à double aveugle contrôlés parallèle ont évalué la capacité de Tikosyn 1) à convertir les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flottement auriculaire (AF / AFL) de plus d'une semaine de durée en rythme sinusal normal (NSR) et 2) pour maintenir le NSR (retard de la Récitation de l'AF / AFL) après médicament ou un cardioversion électronique. Au total, 996 patients avec un an à deux ans de deux ans de fibrillation auriculaire / flottement auriculaire ont été inscrits. Les deux étudesnt les patients randomisés vers un placebo ou à des doses de tikosyn 125 mcg 250 mcg 500 mcg ou dans une étude, un médicament comparatif donné deux fois par jour (ces doses ont été abaissées sur la base de la clairance de la créatinine calculée et dans l'une des études pour l'intervalle QT ou QTC). Tous les patients ont commencé en thérapie dans un hôpital où leur ECG a été surveillé (voir Posologie et administration ).

Les patients ont été exclus de la participation s'ils avaient subi une syncope au cours des 6 derniers mois Block AV supérieur à un IM au premier degré ou une angine de poitrine instable dans un délai de chirurgie cardiaque d'un mois dans les 2 mois des antécédents de l'allongement intervalle QT ou de la tachycardie ventriculaire polymorphe associée à l'intervalle antiarythmique QT intervalle ou à un autre système de sérum msc. cimétidine utilisée; ou des médicaments utilisés connus pour prolonger l'intervalle QT.

Les deux études se sont inscrites principalement des Caucasiens (plus de 90%) des hommes (plus de 70%) et des patients ≥ 65 ans (plus de 50%). La plupart (> 90%) étaient la classe ou II fonctionnelle NYHA. Environ la moitié avait des maladies cardiaques structurelles (y compris les cardiomyopathies cardiaques ischémiques et les maladies valvulaires) et environ la moitié étaient hypertensives. Une proportion substantielle de patients était sous traitement concomitant, y compris les diurétiques de diura (plus de 60%) (plus de 20%) et les inhibiteurs de l'ECA (plus de 30%). Environ 90% étaient sur des anticoagulants.

Les taux de conversion aigus sont présentés dans le tableau 1 pour les doses randomisées (les doses ont été ajustées pour la clairance de la créatinine calculée et dans l'étude 1 pour l'intervalle QT ou le QTC). Des patients qui se sont convertis pharmacologiquement environ 70% ont converti dans les 24 heures.

Tableau 1: Conversion de la fibrillation auriculaire / flottement en rythme sinusal normal

Les patients qui ne se sont pas convertis en NSR avec une thérapie randomisée dans les 48 heures avaient une cardioversion électrique. Les patients restant dans la NSR après la conversion à l'hôpital ont été poursuivis en thérapie randomisée en tant que patients externes (période d'entretien) jusqu'à un an, sauf s'ils ont connu une récidive de fibrillation auriculaire / flottement auriculaire ou de se retirer pour d'autres raisons.

Le tableau 2 montre à la dose randomisée le pourcentage de patients à 6 et 12 mois dans les deux études qui sont restés sous traitement dans la RSN et le pourcentage de patients qui se sont retirés en raison de la récidive des événements AF / AFL ou indésirables.

Tableau 2: Statut du patient à 6 et 12 mois après la randomisation

Notez que les colonnes ne s'ajoutent pas à 100% en raison des arrêts pour d'autres raisons.

Le tableau 3 et les figures 3 et 4 montrent à la dose randomisée de l'efficacité de Tikosyn dans le maintien de la NSR en utilisant l'analyse de Kaplan Meier qui montre les patients restants sur le traitement.

Tableau 3: P-Values ​​et temps médian (jours) à la récidive de AF / AFL

Figure 3: Maintenance du régime Tikosyn du rythme sinusal normal vs placebo (étude 1)

Les estimations ponctuelles des probabilités de rester dans NSR à 6 et 12 mois étaient respectivement de 62% et 58% pour Tikosyn 500 MCG; 50% et 37% respectivement pour Tikosyn 250 MCG BID; et 37% et 25% respectivement pour le placebo.

Figure 4: Maintenance du régime Tikosyn du rythme sinusal normal vs placebo (étude 2)

Les estimations ponctuelles des probabilités de rester dans NSR à 6 et 12 mois étaient respectivement de 71% et 66% pour Tikosyn 500 MCG; 56% et 51% respectivement pour Tikosyn 250 MCG BID; et 26% et 21% respectivement pour le placebo.

Dans les deux études, Tikosyn a entraîné une augmentation liée à la dose du nombre de patients maintenus dans la NSR à toutes les périodes et a retardé le temps de récidive de la FA soutenue. Les données regroupées des deux études montrent qu'il existe une relation positive entre la probabilité de rester à la dose Tikosyn NSR et l'augmentation de QTC (voir figure 2 Pharmacologie clinique Réponse de dose-réponse et de concentration pour l'augmentation de l'intervalle QT ).

Analyse des données groupées pour les patients randomisés pour une dose de tikosyn de 500 mcg deux fois par jour a montré que le maintien du NSR était similaire chez les hommes et les femmes chez les deux patients âgés <65 years et patients ≥65 years of age et in both patients with battement auriculaire as a primary diagnosis et those with a primary diagnosis of fibrillation auriculaire.

Au cours de la période d'initiation à l'hôpital du dosage, 23% des patients dans les études 1 et 2 avaient ajusté la dose à la baisse sur la base de leur clairance de créatinine calculée et 3% avaient leur dose à la baisse en raison de l'augmentation de l'intervalle de QT ou du QTC. L'intervalle QT accru ou QTC a entraîné l'arrêt du traitement chez 3% des patients.

Sécurité chez les patients atteints de maladies cardiaques structurelles: études de diamant (les enquêtes danoises de l'arythmie et de la mortalité sur le dofétilide)

Les deux études de diamant étaient des essais de 3 ans comparant les effets du tikosyn et du placebo sur la mortalité et la morbidité chez les patients présentant une fonction ventriculaire gauche altérée (fraction d'éjection ≤ 35%). Les patients ont été traités pendant au moins un an. Une étude était chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (60% NYHA et IV) (diamant CHF) et l'autre était chez les patients atteints d'infarctus du myocarde récent (diamant MI) (dont 40% avaient une insuffisance cardiaque NYHA de classe III ou IV). Les deux groupes étaient à risque relativement élevé de mort subite. Les essais de diamants étaient destinés à déterminer si Tikosyn pouvait réduire ce risque. Les essais n'ont pas démontré de réduction de la mortalité; Cependant, ils assurent l'assurance que lorsqu'ils sont initiés soigneusement dans un hôpital ou un cadre équivalent, le Tikosyn n'a pas augmenté la mortalité chez les patients atteints de maladies cardiaques structurelles, une conclusion importante en raison d'autres antiarythmiques [notamment les antiarythmiques de classe IC étudiés dans l'essai de D-Sotalol (SWORD) de la Classe III pure. Les essais de diamants fournissent donc une preuve d'une méthode d'utilisation sûre de Tikosyn dans une population sensible aux arythmies ventriculaires. De plus, le sous-ensemble de patients atteints de FA dans les essais de diamants fournit des preuves supplémentaires de sécurité dans une population de patients atteints de maladies cardiaques structurelles accompagnant la FA. Notez cependant que cette population AF a reçu une dose plus faible (250 mcg d'offre) (voir Études cliniques Diamond Patients atteints de fibrillation auriculaire ).

Dans les deux études de diamant, les patients ont été randomisés à 500 mcg de Tikosyn, mais cela a été réduit à 250 mcg BID si la dégagement de créatinine calculé était de 40 ml € / min si les patients avaient une FA ou si une allongement intervalle QT (> 550 ms ou> 20% d'augmentation de la ligne de base) s'est produite après une dosage. Des réductions de dose pour une clairance réduite de la créatinine calculée se sont produites chez 47% et 45% des patients en diamant CHF et IM respectivement. Des réductions de dose pour une augmentation de l'intervalle de QT ou du QTC se sont produites dans 5% et 7% des patients en diamant CHF et IM respectivement. L'intervalle de QT accru ou QTC (> 550 ms ou> 20% d'augmentation par rapport à la ligne de base) a entraîné un arrêt de 1,8% des patients en CHF de diamant et 2,5% des patients du diamant IM.

Dans les études de diamant, tous les patients ont été hospitalisés pendant au moins 3 jours après le début du traitement et suivi par télémétrie. Les patients atteints de QTC supérieur à 460 ms de bloc AV au deuxième ou au troisième degré (sauf avec le stimulateur cardiaque) au repos <50 bpm ou priou histouy of polymouphic ventricular tachycardia were excluded.

Diamant CHF a étudié 1518 patients hospitalisés avec du CHF sévère qui avait confirmé une fonction ventriculaire gauche altérée (fraction d'éjection ≤ 35%). Les patients ont reçu une durée médiane de thérapie supérieure à un an. Il y a eu 311 décès de toutes les causes chez les patients randomisés à Tikosyn (n = 762) et 317 décès chez les patients randomisés en placebo (n = 756). La probabilité de survie à un an était de 73% (IC à 95%: 70% 76%) dans le groupe Tikosyn et 72% (IC à 95%: 69% 75%) dans le groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés pour les décès cardiaques et les décès arythmiques. Torsade De Pointes s'est produite chez 25/762 patients (NULL,3%) recevant du Tikosyn. La majorité des cas (76%) se sont produits au cours des 3 premiers jours de dosage. Dans tous les 437/762 (57%) des patients sous Tikosyn et 459/756 (61%) sur le placebo ont nécessité une hospitalisation. Sur ces 229/762 (30%) des patients sous Tikosyn et 290/756 (38%) sur le placebo ont nécessité une hospitalisation en raison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Diamant nous a étudié 1510 patients hospitalisés avec un récent infarctus du myocarde (2 jours 7 €) qui avait confirmé une fonction ventriculaire gauche altérée (fraction d'éjection ≤ 35%). Les patients ont reçu une durée médiane de thérapie supérieure à un an. Il y a eu 230 décès chez les patients randomisés pour Tikosyn (n = 749) et 243 décès chez les patients randomisés en placebo (n = 761). La probabilité de survie à un an était de 79% (IC à 95%: 76% de 82%) dans le groupe Tikosyn et 77% (IC à 95%: 74% 8 €) dans le groupe placebo. La mortalité cardiaque et arythmique a montré un résultat similaire. Torsade De Pointes s'est produite chez 7/749 patients (NULL,9%) recevant du Tikosyn. De ces 4 cas se sont produits dans les 3 premiers jours de dosage et 3 cas se sont produits entre le jour 4 et la conclusion de l'étude. Dans tous les 371/749 (50%) des patients sous Tikosyn et 419/761 (55%) sur le placebo nécessitaient une hospitalisation. Parmi ces 200/749 (27%) des patients sous Tikosyn et 205/761 (27%) sur le placebo ont nécessité une hospitalisation en raison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque.

Diamond Patients atteints de fibrillation auriculaire (La sous-population diamant AF). Il y avait 506 patients dans les deux études de diamant qui avaient une fibrillation auriculaire (AF) à l'entrée des études (249 randomisées pour Tikosyn et 257 randomisées en placebo). Les patients atteints de diamant AF randomisés pour Tikosyn ont reçu 250 MCG BID; 65% de ces patients avaient une fonction rénale altérée, de sorte que 250 mcg BID représente la dose qu'ils auraient reçue dans les essais AF, ce qui donnerait une exposition au médicament similaire à une personne ayant une fonction rénale normale compte tenu de 500 mcg. Dans la sous-population du diamant AF, il y a eu 111 décès (45%) chez les 249 patients du groupe Tikosyn et 116 décès (45%) chez les 257 patients du groupe placebo. Les taux de réadmission à l'hôpital pour quelque raison que ce soit étaient de 125/249 ou 50% sur Tikosyn et 156/257 ou 61% pour le placebo. De ces taux de réadmission pour l'aggravation de l'insuffisance cardiaque étaient de 73/249 ou 29% sur Tikosyn et 102/257 ou 40% pour le placebo.

Sur les 506 patients dans les études de diamant qui avaient une fibrillation auriculaire ou un flottement au départ, 12% des patients du groupe Tikosyn et 2% des patients du groupe placebo s'étaient convertis en rythme de sinus normal après un mois. Chez les patients convertis en rythme sinusal normal, 79% du groupe Tikosyn et 42% du groupe placebo sont restés en rythme sinusal normal pendant un an.

Dans les études de diamant, bien que Torsade de pointes se soit produite plus fréquemment chez les patients traités par Tikosyn (voir Effets indésirables ) Tikosyn donné avec une hospitalisation initiale de 3 jours et avec une dose modifiée pour une clairance réduite de la créatinine et une augmentation de l'intervalle de QT n'a pas été associée à un risque excédentaire de mortalité dans ces populations atteints d'une maladie cardiaque structurelle dans les études individuelles ou dans une analyse des études combinées. La présence de fibrillation auriculaire n'a pas affecté les résultats.

Informations sur les patients pour tikosyn

Tikosyn®
(Faire 'ko péché)
(dofetilide) Capsules

Lisez le guide des médicaments avant de commencer à prendre Tikosyn et chaque fois que vous obtenez une recharge. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre médecin de votre état ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Tikosyn?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnoumal heartbeat called Torsade de Pointes which can lead to death.

Pour établir la bonne dose de traitement Tikosyn avec Tikosyn, doit être démarré dans un hôpital où votre fréquence cardiaque et votre fonction rénale seront vérifiées pour les 3 premiers jours de traitement. Il est important que lorsque vous rentrez chez vous, vous prenez la dose exacte de Tikosyn que votre médecin vous a prescrit.

Pendant que vous prenez Tikosyn, regardez toujours des signes de rythme cardiaque anormal.

Appelez votre médecin et allez immédiatement à l'hôpital si vous:

• se sentir faible.
• devenir étourdi ou
• avoir un rythme cardiaque rapide

Qu'est-ce que Tikosyn?

Tikosyn is a prescription medicine that is used to treat an irregular heartbeat (fibrillation auriculaire ou battement auriculaire).

On ne sait pas si Tikosyn est sûre et efficace chez les enfants de moins de 18 ans.

Qui ne devrait pas prendre Tikosyn?

Ne prenez pas Tikosyn si vous:

• avoir un rythme cardiaque irrégulier appelé syndrome de QT long
• avoir des problèmes rénaux ou sont sur la dialyse rénale
• Prenez l'un de ces médicaments:
  • Cimétidine (Tagamet Tagamet HB) ¹
  • Verapamil (Calan Calan Sr Covera-HS Isoptin isoptin Sr Verelan PM Tarka) ¹
  • Ketoconazole (Nizoral Xolegel Extina) ¹
  • triméthoprime seul (proloprime Trimpex) ou combinaison du triméthoprime et du sulfaméthoxazole (Bactrim septra sulfatrim) ¹
  • Prochlorperazine (Compazine Compo) ¹
  • Medgestrol (Megace) ¹
  • Dolutegravir (Tivicay) ¹
  • Hydrochlorothiazide seul ou en combinaison avec d'autres médicaments (tels que le microzide Hydro-Pardiuril Hydrodirill Ezide Ezide) ou oretique) ¹

Demandez à votre médecin si vous ne savez pas si l'un de vos médicaments est le type énuméré ci-dessus.

• sont allergiques au dofétilide à Tikosyn. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients à Tikosyn.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre Tikosyn?

Avant taking Tikosyn tell your doctou about all of your medical conditions including if you:

• avoir des problèmes cardiaques
• avoir des problèmes de rein ou de foie
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Tikosyn nuira à votre bébé à naître.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Tikosyn passe dans votre lait maternel. Vous et votre médecin devriez décider si vous prenez du tikosyn ou de l'allaitement. Vous ne devriez pas faire les deux.

Parlez surtout de votre médecin si vous prenez des médicaments à traiter:

• problèmes cardiaques
• hypertension artérielle
• asthme
• allergies ou rhume des foins
• problèmes de peau
• infections

Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas sûr des médicaments que vous prenez. Tell your doctor about all prescription and non-prescription medicines vitamins dietary supplements and any natural or herbal remedies. Le tikosyn et d'autres médicaments peuvent s'affecter mutuellement, provoquant de graves effets secondaires. Si vous prenez Tikosyn avec certains médicaments, vous serez plus susceptible d'avoir un type de rythme cardiaque anormal différent. Voyez qui ne devrait pas prendre Tikosyn?

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre médecin et pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Tikosyn?

• Prenez Tikosyn exactement comme votre médecin vous le dit.
• Ne changez pas votre dose de tikosyn à moins que votre médecin ne vous le dise.
• Votre médecin fera des tests avant de commencer et pendant que vous prenez Tikosyn.
• N'arrêtez pas de prendre Tikosyn jusqu'à ce que votre médecin ne vous dise pas d'arrêter. Si vous manquez une dose, prenez la prochaine dose à votre heure régulière. Ne prenez pas 2 doses de tikosyn en même temps.
• Tikosyn can be taken with ou without food.
• Si vous prenez trop de Tikosyn, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche. Emmenez vos capsules tikosyn avec vous pour montrer au médecin.

Quels sont les effets secondaires possibles de Tikosyn?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnoumal heartbeat called Torsade de Pointes which can lead to death. See Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Tikosyn?

Les effets secondaires les plus courants de Tikosyn comprennent:

Phentermine 37,5 et topamax 100 mg

• mal de tête
• douleur thoracique
• vertiges

Appelez votre médecin tout de suite si vous avez des signes de déséquilibre électrolytique:

• diarrhée sévère
• transpiration inhabituelle
• vomissement
• pas faim (perte d'appétit)
• a augmenté la soif (boire plus que la normale)

Dites à votre médecin si vous avez des effets secondaires qui vous dérangent ou ne partez pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Tikosyn. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Tikosyn?

• Stocker du tikosyn entre 59 ° et 86 ° F (15 ° à 30 ° C).
• Éloignez Tikosyn de l'humidité et de l'humidité.
• Gardez Tikosyn dans un récipient étroitement fermé.
• Gardez Tikosyn et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur Tikosyn

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Tikosyn pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de tikosyn à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Tikosyn. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Tikosyn qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Pour en savoir plus sur Tikosyn, rendez-vous sur www.tikosyn.com ou appelez le 1-877-Tikosyn (1-877-845-6796).

Quels sont les ingrédients de Tikosyn?

Ingrédient actif: dofetils

Ingrédients inactifs:

Remplissage de la capsule: Microcristallins Cornose Admide de maïs Dioxyde de silicium colloïdal et stéarate de magnésium

Shell de capsule: Gélatin Titanium Dioxyde et FD

Impression de l'encre: Iron-oxyde de cohnac noir noire n-butyle alcool isopropylique alcool propylène glycol et hydroxyde d'ammonium

Références

¹ Les marques cotées sont la propriété de leurs propriétaires respectifs.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis