Tribenzor

AVERTISSEMENT

Toxicité fœtale

• Lorsque la grossesse est détectée, interrompre le Tribenzor dès que possible.
• Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent causer des blessures et la mort au fœtus en développement.

Description de Tribenzor

Tribenzor fourni sous forme de comprimé pour l'administration orale est une combinaison fixe d'amlodipine (CCB) et d'hydrochlorothiazide (Thiazide diurétique).

Olmesartan Medoxomil Un promédicament est hydrolysé en olmesartan pendant l'absorption du tractus gastro-intestinal.

Le composant olmesartan medoxomil de Tribenzor est décrit chimiquement comme 23-dihydroxy-2-butenyl 4- (1-hydroxy-1-méthyléthyl) -2-propyl-1- [p- (O-1H-tétrazol-5ylphényl) benzyl] imidazole-5-carboxylate 23-carbonate. Sa formule empirique est C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₆ .

Le composant d'amlodipine belylate de Tribenzor est décrit chimiquement comme du 3-éthyl-5méthyl (±) -2 - [(2-aminoéthoxy) méthyl] -4- (2-chlorophényl) -14-dihydro-6-méthyl-35pyridindinedicarboxylate monobenzéphonate. Sa formule empirique est C ₂₀ H ₂₅ Manger ₂ O ₅ • C. ₆ H ₆ O ₃ S.

La composante hydrochlorothiazide de Tribenzor est décrite chimiquement comme le 6-chloro-34-dihydro-2h-124-benzo-thiazidiazine-7-sulfonamide 11-dioxyde. C'est ₇ H ₈ Manger ₃ O ₄ S ₂ .

La formule structurelle de l'olmesartan medoxomil est:

La formule structurelle pour l'amlodipine Besylate est:

La formule structurelle de l'hydrochlorothiazide est:

Tribenzor contient l'olmesartan medoxomil une poudre blanc jaunâtre blanche à légère ou une poudre cristalline amlodipine à l'onylate d'une poudre cristalline blanche à blanc cassé et de l'hydrochlorothiazide une poudre cristalline blanche ou pratiquement blanche. Les poids moléculaires de l'amlodipine olmesartan medoxomil behylate et de l'hydrochlorothiazide sont respectivement de 558,6 567,1 et 297,7. L'Olmesartan Medoxomil est pratiquement insoluble dans l'eau et soluble avec parcimonie dans le méthanol. L'amlodipine belylate est légèrement soluble dans l'eau et soluble avec parcimonie dans l'éthanol. L'hydrochlorothiazide est légèrement soluble dans l'eau mais librement soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium.

Chaque comprimé de Tribenzor contient également les ingrédients inactifs suivants: l'amidon de cellulose microcristallin silicifiée prégelatinisé croscarmellose sodium et le stéarate de magnésium. Le revêtement de couleur contient de l'alcool polyvinylique macrogol / polyéthylène glycol 3350 dioxyde de titane talc oxyde de fer jaune (20/5/12,5 mg 40/5/12,5 mg 40 / 5/25 mg 40 / 10/12,5 mg et 40/10/25 mg comprimés) Rouge de fer (20/5 /12,5 mg 40/10 /12.5 mg et 40 mg mg 40/10 mg et 40 mg mg 40 mg 40/10 /12.5 mg et 40 mg mg 40 mg 40/10 mg et 40 mg mg 40 mg 40/10 mg et 40 mgg. comprimés) et l'oxyde de fer noir (20/5/12,5 mg comprimés).

Utilisations pour Tribenzor

Tribenzor is indicated for the treatment of hypertension alone or with other antihypertensive agents to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the riskof fatal and nonfatal cardiovascular (CV) events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating riskreduction with Tribenzor.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion Voir les lignes directrices publiées telles que celles de l'évaluation de la détection et du traitement de l'hypertension à l'hypertension (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été démontrés dans les essais contrôlés randomisés, la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est largement responsable de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais une réduction de l'infarctus dumyocardique et de la mortalité cardiovasculaire a également été observée régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées afin que les réductions les plus modestes de l'hypertension sévère puissent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à toutes les populations ayant un risque absolu, donc le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète orhyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Limitations d'utilisation

Ce médicament à combinaison fixe n'est pas indiqué pour la thérapie initiale de l'hypertension.

Dosage pour Tribenzor

Dose une fois par jour. Le dosage peut être augmenté dans des intervalles de 2 semaines au besoin. La dose maximale recommandée de Tribenzor est de 40/10/25 mg.

La sélection de la dose doit être individualisée sur la base du traitement précédent.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Les comprimés de Tribenzor sont disponibles dans les combinaisons de résistance suivantes:

Stockage et manipulation

Les comprimés de Tribenzor contiennent un olmesartan medoxomil amlodipine belylate à une dose équivalente à 5 ou 10 mg amlodipine et hydrochlorothiazide dans les forces décrites.

Tribenzor Les comprimés sont différenciés par la couleur / taille des tablettes et sont débossés avec un code de tablette de produit individuel d'un côté. Les tablettes Tribenzor sont fournies pour l'oraladmiistration dans les configurations de force et de package suivantes:

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Commercialisé par Cosette Pharmaceuticals Inc. South Plainfield NJ 07080. Révisé: février 2022

Effets secondaires for Tribenzor

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées Torates dans les études cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Tribenzor

In the controlled trial of Tribenzor patients were randomized to Tribenzor (olmesartan medoxomil/amlodipine/hydrochlorothiazide 40/10/25 mg) olmesartanmedoxomil/amlodipine 40/10 mg olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 40/25 mg or amlodipine/hydrochlorothiazide 10/25 mg. Les sujets qui ont reçu une thérapie à la triplecombination ont été traités entre deux et quatre semaines avec l'une des trois thérapies à double combinaison. Les données de sécurité de cette étude ont été obtenues dans 574 patients atteints d'hypertension qui ont reçu Tribenzor pendant 8 semaines.

La fréquence des effets indésirables était similaire entre les hommes et les femmes <65 years of age et patients ≥65 years of age patients with et without diabeteset Black et non-Black patients. Discontinuations because of adverse events occurred in 4% of patients treated with Tribenzor 40/10/25 mg compared to 1% ofpatients treated with olmesartan medoxomil/amlodipine 40/10 mg 2% of patients treated with olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide 40/25 mg et 2% of patientstreated with amlodipine/hydrochlorothiazide 10/25 mg. The most common reason for discontinuation with Tribenzor was vertiges (1%).

Les étourdissements ont été l'un des effets indésirables les plus fréquemment signalés avec une incidence de 1,4% à 3,6% chez les sujets se poursuivant en double thérapie combinée contre 5,8% à 8,9% chez les sujets qui sont passés à Tribenzor.

Les autres effets indésirables les plus fréquents qui se sont produits chez au moins 2% des sujets sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Tableau 1

La syncope a été signalée par 1% des sujets de Tribenzor contre 0,5% ou moins pour les autres groupes de traitement.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan Medoxomil a été évalué pour la sécurité chez plus de 3825 patients / sujets, dont plus de 3275 patients traités pour l'hypertension dans des essais contrôlés. Cette expérience comprenait environ 900 patients traités pendant au moins 6 mois et plus de 525 traités pendant au moins 1 an. Le traitement avec l'olmesartan medoxomil a été bientoléré avec une incidence de réactions indésirables similaires à celle observée avec le placebo. Les effets indésirables étaient généralement légers transitoires et sans relation avec la dose de médoxomil olmesartan.

Amlodipine

Amlodipine has been evaluated for safety in more than 11000 patients in U.S. et foreign clinical trials.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des composants individuels de Tribenzor. Étant donné que ces réactions sont rapportées, volument à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Olmesartan Medoxomil . Les effets indésirables suivants ont été signalés dans l'expérience post-commercialisation:

Le corps dans son ensemble : réactions anaphylactiques de l'œdème de l'héside asthénie œdème périphérique

Qu'est-ce que l'acide linoléique bon pour

Gastro-intestinal : entéropathie en forme de sprue diarrhée de diarrhée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Troubles métaboliques et nutritionnels : hyperkaliémie

Musculo-squelettique : rhabdomyolyse

Système urogénital : insuffisance rénale aiguë a augmenté la créatinine sanguine

Peau et appendices : alopécie prurit urticaire

Les données d'un essai contrôlé et d'une étude épidémiologique ont suggéré que l'olmesartan à forte dose peut augmenter le risque cardiovasculaire (CV) chez les patients diabétiques, mais les données sur toutes les données ne sont pas concluantes. L'essai de feuille de route en double aveugle randomisé contrôlé par placebo (essai randomisé de l'olmesartan et du diabète microalbuminuriaprévention n = 4447) a examiné l'utilisation de l'olmesartan 40 mg par jour par rapport aux patients avec des patients atteints de diabète de type 2 normoalbumuria et au moins un facteur de risque de réadditionnel pour la maladie CV. L'essai a respecté son point d'évaluation principal de l'apparition retardée de la microalbuminurie mais l'olmesartan n'a eu aucun effet bénéfique sur le taux de filtration inglomérulaire de déclin (DFG). Il y a eu une conclusion de mortalité CV accrue (décès cardiaque soudain jugé à l'infarctus du myocarde mortel mortel de la mort de la stro-orevascularisation) dans le groupe olmesartan par rapport au groupe placebo (15 olmesartan vs 3 placebo HR 4,9% à 95% intervalle [IC] 1,4 17) mais thersrish de l'infarction myocardique non mortelle était inférieure avec l'OlmeSartan (HR 0,64 95% Myocarde à caserne 0,35 1,18).

L'étude épidémiologique a inclus des patients de 65 ans et plus avec une exposition globale de> 300000 années-années. Dans le sous-groupe des patients diabétiques recevant un doseolmésartan élevé (40 mg / j) pendant> 6 mois, il semblait y avoir un risque accru de décès (HR 2,0 à 95% IC 1,1 3,8) par rapport à des patients similaires prenant d'autres bloqueurs d'angiotenseptor. En revanche, l'utilisation d'olmesartan à forte dose chez les patients non diabétiques semble être associée à une diminution du risque de décès (HR 0,46 95% IC 0,24 0,86) par rapport à des patients similaires prenant d'autres bloqueurs de récepteurs de l'angiotensine. Aucune différence n'a été observée entre les groupes recevant des doses plus faibles d'Olmesartanc-compatissés à d'autres bloqueurs d'angiotensine ou à ceux qui reçoivent un traitement pour <6 months.

Dans l'ensemble, ces données soulèvent la préoccupation d'une éventuelle augmentation du risque de CV associée à l'utilisation d'Olmesartan à haute dose chez les patients diabétiques. Il y a cependant des inquiétudes avec la crédibilité de la constatation d'un risque de CV accru notamment l'observation dans la grande étude épidémiologique pour un avantage de survie en non-diabétique d'une amplitudisation de la conclusion défavorable chez les diabétiques.

Amlodipine . L'événement post-marketing suivant a été rarement signalé lorsqu'une relation causale est incertaine: la gynécomastie. Dans l'expérience post-marketing, la jondine et les élévations enzymatiques hépatiques (principalement conformes à la cholestase ou à l'hépatite) dans certains cas graves pour nécessiter une hospitalisation ont été signalées en association avec l'utilisation de l'amlodipine. Les rapports de commercialisation de la poste ont également révélé une possible association entre les troubles extrapyramidaux et l'amlodipine.

Hydrochlorothiazide

Cancer de la peau non-mélanome

Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantlyfor squamous cell carcinoma (SCC) et in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1additional case per 16000 patients per year et for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC casefor every 6700 patients per year.

Interactions médicamenteuses for Tribenzor

Interactions médicamenteuses With Olmesartan Medoxomil

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de COX-2)

Chez les patients qui sont appauvris en volume âgés (y compris celles-ci sur la thérapie diurétique) ou avec une co-administration de fonction rénale compromise des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2 avec l'angiotensine II, les récepteurs récepteurs, y compris la médoxomil olmesartan, peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une présumée rénale éventuelle. Ces effets sont généralement réversibles. Fonction rénale du monitor est périodiquement chez les patients recevant un mécanique médoxomil et un traitement AINS.

L'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, notamment l'olmesartan medoxomil, peut être atténué par des AINS, y compris les COX-2inhibites sélectifs.

Double blocage du système rénine-angiotensine (RAS)

Le double blocage du RAS avec les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine inhibiteurs de l'ECA ou ALISKIREN est associé à des risques à l'intérieur de l'hypotension hyperkaliémie et des changements de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie. La plupart des patients recevant la thécombinaison de deux inhibiteurs du RAS n'obtiennent aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie. En général, évitez l'utilisation combinée des inhibiteurs du RAS. Fonction rénale de la pression artérielle étroite et électrolytes chez les patients sous Tribenzor et autres agents qui affectent le RAS.

Ne co-admencez pas Alikiren avec Tribenzor chez les patients atteints de diabète [voir Contre-indications ]. Avoid use of aliskiren with Tribenzor in patients with renalimpairment (GFR <60 ml/min).

Utiliser avec du chlorhydrate de Colesevelam

L'administration concomitante d'agent de séquestration d'acide biliaire Colesevelam chlorhydrate réduit l'exposition systémique et la concentration de plasma de pic d'Olmesartan. L'administration d'Olmesartan au moins 4 heures avant le chlorhydrate de Colesevelam a diminué l'effet d'interaction médicamenteuse. Envisagez d'administrer l'olmesartan au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de Colesevelam [voir Pharmacologie clinique ].

Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et de la toxicité au lithium ont été rapportées avec une utilisation concomitante de diurétiques olmesartan ou thiazide. Surveillez les niveaux de lithium chez les patients recevant du tribenzor et du lithium.

Interactions médicamenteuses With Amlodipine

Simvastatine

La co-administration de simvastatine avec l'amlodipine augmente l'exposition systémique de la simvastatine. Limitez la dose de simvastatine chez les patients sous amlodipineto 20 mg par jour. [voir Pharmacologie clinique ].

Immunosuppresseurs

Amlodipine may increase the systemic exposure of cyclosporine or tacrolimus when co-administered. Frequent monitoring of trough blood levelsof cyclosporine et tacrolimus is recommended et adjust the dose when appropriate [voir Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs du CYP3A

La co-administration de l'amlodipine avec les inhibiteurs du CYP3A (modérée et forte) entraîne une exposition systémique accrue à l'amlodipine et peut être requise. Surveiller les symptômes d'hypotension et d'œdème lorsque l'amlodipine est co-administrée avec des inhibiteurs du CYP3A pour déterminer la nécessité de la réadaptation.

Inducteurs du CYP3A

Aucune information n'est disponible sur les effets quantitatifs des inducteurs CYP3A sur l'amlodipine. La pression artérielle doit être étroitement surveillée lorsque laamlodipine est co-administrée avec des inducteurs CYP3A.

Interactions médicamenteuses With Hydrochlorothiazide

Lorsqu'il est administré simultanément, les médicaments suivants peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques:

Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Dosage adjustment of the antidiabetic drug may be required.

Résines de cholestyramine et de cistipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines d'échange anionique. La dose unique des résines de cœstipol de cholestyramineor lie l'hydrochlorothiazide et réduit son absorption du tractus gastro-intestinal jusqu'à 85% et 43% respectivement.

Corticostéroïdes ACTH

Épuisement des électrolytes intensifiés en particulier l'hypokaliémie.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Chez certains patients, l'administration d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdal peut réduire les effets diurétiques natriurétiques andantihypertenseurs de l'épargne en potassium en boucle et des diurétiques thiazides. Par conséquent, lorsque des comprimés d'hydrochlorothiazide et des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés concomitamment, les patients doivent être observés de près pour déterminer si l'effet souhaité du diurétique est obtenu.

Avertissements pour Tribenzor

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Tribenzor

Toxicité fœtale

Olmesartan Medoxomil

Tribenzor can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during thesecond et third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function et increases fetal et neonatal morbidity et death. Resulting oligohydramnios can be associatedwith fetal lung hypoplasia et skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia anuria hypotension renal failure et death. Whenpregnancy is detected discontinue Tribenzor as soon as possible [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hydrochlorothiazide

Les thiazides traversent la barrière placentaire et apparaissent dans le sang du cordon.

Les effets indésirables incluent la jaunisse fœtale ou néonatale et la thrombocytopénie [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypotension chez les patients appauvris en volume ou en sel

Olmesartan Medoxomil

Chez les patients présentant un système rénine-angiotensine activé tel que les patients appauvris en volume et / ou en sel (par exemple, ceux traités avec des doses élevées de diurétiques) peuvent être prévus après le début du traitement par l'olmesartan médoxomil. Initier le traitement avec Tribenzor sous supervision en placard. Si une hypotension se produit, placez le patient en position couchée et si nécessaire, donnez une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse transitoire hypel n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois que la pression artérielle s'est stabilisée.

Amlodipine

L'hypotension symptomatique est possible en particulier chez les patients présentant une sténose aortique sévère. En raison de l'apparition progressive de l'action, une hypotension aiguë est formidable.

Augmentation de l'angine de poitrine et / ou infarctus du myocarde

Amlodipine

Les patients en particulier ceux atteints d'une maladie coronarienne obstructive sévère peuvent développer une durée de fréquence accrue ou une gravité de l'infarctus de l'angine de poitrine ou de l'acutétémyocarde lors du début du traitement des bloqueurs de canaux calciques ou au moment de l'augmentation de la dose. Le mécanisme de cet effet n'a pas été élucidé.

Fonction rénale altérée

Tribenzor

La fonction rénale altérée a été signalée chez 2,1% des sujets recevant Tribenzor, contre 0,2% à 1,3% des sujets recevant une double thérapie combinée de l'olmesartanmedoxomil et de l'amlodipine olmesartan medoxomil et hydrochlorothiazide ou amlodipine et hydrohlorothiazide.

Si une insuffisance rénale progressive devient évidente, envisagez de retenir ou d'arrêter Tribenzor.

Olmesartan Medoxomil

Des changements dans la fonction rénale se produisent chez certains individus traités avec l'olmesartan medoxomil en conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du traitement du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les patients atteints de défaillance du cœur congestif sévère) avec des inhibiteurs de l'ECA et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ont été associés à une oligurie ou à une azotémie progressive et (rarement) à une insuffisance acutérénale et à une mort. Des effets similaires peuvent survenir chez les patients traités par Tribenzor en raison de la composante médoxomille olmesartane [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Dans les études sur les inhibiteurs de l'ECA chez les patients atteints d'augmentation de sténose des artères rénales unilatérales ou bilatérales dans la créatinine sérique ou l'urée sanguine (BUN), il n'y a eu aucune utilisation à long terme de l'oloxomille olmesartane chez les patients atteints de sténose rénale unilatérale ou bilatérale, mais des effets similaires seraient attendus avec des tribenzes à cause de la médoxosoran à l'Olmesartan.

Hydrochlorothiazide

Les thiazides peuvent précipiter l'azotémie chez les patients atteints d'une maladie rénale. Les effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients atteints de rénalfonction altérée.

Patients souffrant de déficience hépatique

Amlodipine

Étant donné que l'amlodipine est largement métabolisée par le foie et que l'élimination du plasma, la demi-vie (T), est de 56 heures chez les patients atteints de fonction hépatique gravement altérée lentement lors de l'administration à des patients souffrant de troubles hépatiques sévères.

Electrolyte et déséquilibres métaboliques

Tribenzor contains hydrochlorothiazide which can cause hypokalemia hyponatremia et hypomagnesemia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which may bedifficult to treat despite potassium repletion. Tribenzor also contains olmesartan a drug that affects the RAS. Drugs that inhibit the RAS can also cause hyperkalemia.

Hydrochlorothiazide may alter glucose tolerance et raise serum levels of cholesterol et triglycerides.

Une hyperuricémie peut se produire ou la goutte franche peut être précipitée chez les patients recevant un traitement au thiazide.

Hydrochlorothiazide decreases urinary calcium excretion et may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels.

Patiens de post-anympatme

Les effets antihypertenseurs du médicament peuvent être améliorés chez le patient post-sympatmié.

Lupus érythémateux systémique

Hydrochlorothiazide

Il a été rapporté que les diurétiques thiazides provoquent une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux systémique.

Myopie aiguë et glaucome d'angle secondaire

Hydrochlorothiazide a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute transient myopia et acute angle-closure glaucome. Symptoms include acuteonset of decreased visual acuity or ocular pain et typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucome can lead topermanent vision loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlorothiazide as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to beconsidered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucome may include a history of sulfonamide or penicillinallergy.

Entéropathie en forme de sprue

Olmesartan Medoxomil . Une diarrhée chronique sévère avec une perte de poids substantielle a été signalée chez les patients prenant des mois d'olmesartan à des années après l'initiation du médicament. Les biopsies intestinales de patients ont souvent démontré une atrophie délicate. Si un patient développe ces symptômes pendant le traitement par olmesartan, excluez d'autres étiologies. Arrêt de Tribenzor considéré dans le Tribenzor dans les cas où aucune autre étiologie n'est identifiée.

Toxicologie non clinique

La justification d'une nouvelle toxicité non limitée de la triple combinaison de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide olmesartan medoxomil a déjà été établie sur la base du profil de sécurité des composés individuels ou des deux combinaisons. Pour clarifier le profil toxicologique de Tribenzor, une toxicité de dose répétée de 3 mois a été réalisée chez le rat et les résultats ont démontré que l'administration combinée d'Olmesartan Medoxomil amlodipine et de l'hydrochlorothiazide n'a été ni aux toxicités existantes des effets des agents individuels ni à une nouvelle étude et à des effets de synergiste à l'étude.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune mutagénicité de la cancérogénicité ou des études de fertilité n'a été menée avec la combinaison de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide de l'olmesartan.

Olmesartan Medoxomil

L'olmesartan n'était pas cancérogène lorsqu'il était administré par administration alimentaire à des rats jusqu'à 2 ans. La dose la plus élevée testée (2000 mg / kg / jour) était sur une base de mg / m² environ 480 fois le MRHD de 40 mg / jour. Deux études de cancérogénicité menées chez des souris une étude de gavage de 6 mois dans la souris knockout de 6 mois et une étude de 6 mois d'administration alimentaire dans la souris transgénique HRAS2 à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (sur une base de mg / m² environ 120 timesthhe mrhd de 40 mg / jour) a révélé un signe de preuve d'une carcinogène effectif d'Olmersartan.

Olmesartan Medoxomil et Olmesartan ont été testés négatifs dans le test de transformation d'embryons de hamster syriens in vitro et n'ont montré aucune preuve de toxicité génétique dans le test d'Ames (mutagénicité bactérienne). Cependant, les deux ont induit des aberrations chromosomiques dans les cellules cultivées in vitro (poumon du hamster chinois) et testées positives pour les mutations de thymidine kinase dans le test de lymphome de souris in vitro. L'Olmesartan Medoxomil a testé négatif in vivo pour les mutations de l'intestin Mutamouse et le rein et pour la clastogénicité dans la moelle osseuse de la souris (test de micronucléus) à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg / kg (Olmesartan non testé).

La fertilité des rats n'a pas été affectée par l'administration d'Olmesartan à des niveaux de dose pouvant atteindre 1000 mg / kg / jour (240 fois le MRHD de 40 mg / jour sur une base de mg / m²) dans l'astudie dans laquelle le dosage a été commencé 2 (femelle) ou 9 (hommes) avant l'accouchement. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.)

Amlodipine

Les rats et les souris traités avec du maléate d'amlodipine dans l'alimentation jusqu'à 2 ans à des concentrations calculées pour fournir des niveaux de dosage quotidiens d'amlodipine 0,51,25 et 2,5 mg / kg / jour n'ont montré aucune preuve d'un effet cancérigène du médicament. Pour la souris, la dose la plus élevée était sur une base de mg / m² similaire à la MRHD de laamlodipine 10 mg / jour. Pour le rat, la dose la plus élevée était sur une base de mg / m² environ deux fois le MRHD (calculs basés sur un patient de 60 kg).

Les études de mutagénicité menées avec le maléate d'amlodipine n'ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.

Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités par voie orale avec du maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femmes pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses d'amlodipine jusqu'à 10 mg / kg / jour environ (environ 10 fois le MRHD de 10 mg / jour sur une base de mg / m²).

Hydrochlorothiazide

Des études d'alimentation de deux ans chez la souris et les rats menées sous les auspices du programme national de toxicologie (NTP) n'ont révélé aucune preuve de potentiel acarcinogène de l'hydrochlorothiazide chez les souris femelles (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg / kg / jour) ou chez les rats mâles et femelles (à des doses de plus de 100 mg / kg / kg / kg / kg / jour). Ces doses chez la souris et les rats sont respectivement environ 117 et 39 fois le MRHD de 25 mg / jour sur une base de mg / m². (Calculs basés sur un patient de 60 kg.) Le NTP a toutefois trouvé des preuves équivoques de l'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium Souches TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 et TA 1538 ORIN L'OVARY CHINISALE (CHO) pour les aberrations chromosomiques. Il n'était pas non plus génotoxique in vivo dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris Drosophile Gène de trait mortel récessif lié au sexe. Des résultats positifs des tests ont été obtenus dans le test d'échange de chromatides sœurs (clastogénicité) in vitro CHO (Clastogenicity) le test de cellule de lymphome de souris (mutagénicité) et le test Aspergillus nidulans test de non-disjonction.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice et rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to100 et 4 mg/kg respectively prior to mating et throughout gestation. These doses in mice et rats are about 19 et 1.5 times respectively the MRHD of 25 mg/dayon a mg/m² basis. (Calculations based on a 60 kg patient.)

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Tribenzor can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second et third trimesters ofpregnancy reduces fetal renal function et increases fetal et neonatal morbidity et death [voir Considérations cliniques ].Most epidemiologic studies examining fetalabnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from otherantihypertensive agents.

Lorsque la grossesse est détectée, interrompre le Tribenzor dès que possible. Consider alternative antihypertensive therapy during pregnancy.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de malfaiteur natal ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche chez les enfants reconnus cliniquement est respectivement de 2% et de 15%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

L'hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de diabète gestationnel pré-éclampsie et les complications de l'accouchement prématuré (par exemple, le besoin de césarienne et d'hémorragie post-partum). L'hypertension augmente le risque fœtal de restriction de croissance intra-utérine et de mort intra-utérine. Les femmes enceintes atteints d'hypertension devraient être soigneusement surveillées et gérées en conséquence.

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Olmesartan Medoxomil

Les oligohydramnios chez les femmes enceintes qui consomment des médicaments affectant le système rénine-angiotensine dans les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peuvent entraîner la suivante: réduction de la fonction rénale fœtale conduisant à l'anurie et à l'insuffisance rénale de l'hypotension du poumon fœtal, des déformations squelettes de l'hypoplasie du crâne.

Effectuer des examens d'échographie en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de gestation. Les patients et les physiciens doivent être conscients cependant que les oligohydramnios peuvent n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi une blessure irréversible.

Observez de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à l'olmesartan pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie. Chez les nouveau-nés ayant des antécédents d'outils de l'exposition in utero, le mésartan si l'oligurie ou l'hypotension se produisent utilisent des mesures pour maintenir la pression artérielle et la perfusion rénales adéquates. Les transfusions d'échange ou la dialyse peuvent être nues comme moyen de renverser l'hypotension et de supporter la fonction rénale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hydrochlorothiazide

Les thiazides peuvent traverser le placenta et les concentrations atteintes dans la veine ombilicale approchent celles du plasma maternel. L'hydrochlorothiazide comme les autres diurétiques à présager l'hypoperfusion placentaire. Il s'accumule dans le liquide amniotique avec des concentrations rapportées jusqu'à 19 fois que dans le plasma de la veine ombilicale. L'utilisation de thiazides pendant la grossesse est associée à un risque de ictère fœtal ou néonatal ou thrombocytopénie. Étant donné qu'ils ne préviennent pas ou ne modifient pas le cours de la prééclampsie, ces médicaments ne devraient pas être utilisés pour traiter l'hypertension chez les femmes enceintes. L'utilisation de HCTZ pour d'autres indications (par exemple une maladie cardiaque) pendant la grossesse doit être évitée.

Données

Données sur les animaux

Aucune étude de reproduction n'a été menée avec la combinaison de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide de l'olmesartan medoxomil et de l'hydrochlorothiazide. Cependant, ces études ont été réduites pour l'amlodipine et l'hydrochlorothiazide de l'olmesartan médoxomil et l'hydrochlorothiazide et l'olmesartan medoxomil et l'hydrochlorothiazide ensemble.

Olmesartan Medoxomil

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque l'olmesartan medoxomil a été administré à des rats enceintes à des doses orales allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (240 fois la dose humaine recommandée maximale [MRHD] sur un mg / m 2basis) ou des lapins enceintes à des doses orales jusqu'à 1 mg / kg / jour ne pourraient pas le MRHD sur un Mg / M 2basis; évalué pour les effets sur le développement fœtal tel qu'ils étaient mortels pour les DO). Chez le rat, des diminutions significatives du poids de naissance du PUP et du gain de poids ont été observées à des doses ≥ 1,6 mg / kg / jour et des retards dans les étapes de développement (séparation retardée de l'éruption auriculaire de l'oreille des incisives inférieures, apparition de la descente coiffante abdominale des testicules et séparation des yeux) et des augmentations dépendantes de la dose ont été observées à la dose. La dose d'effet non observée pour la toxicité du développement chez le rat est de 0,3 mg / kg / jour vers un dixième du MRHD de 40 mg / jour.

Olmesartan Medoxomil And Hydrochlorothiazide

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque des combinaisons de 1,6: 1 d'olmesartan medoxomil et d'hydrochlorothiazide ont été administrées à des souris enceintes à des doses orales jusqu'à 1625 mg / kg / jour (122 fois le MRHD sur un Mg / M 2Basis) ou des rats enceintes jusqu'à 1625 mg / kg / jour (243 fois le MRHD sur a mg / m 2. lapins enceintes doses d'atoral jusqu'à 1 mg / kg / jour (NULL,3 fois le MRHD sur un mg / m 2basis). Chez le rat, cependant, les poids corporels fœtaux à 1625 mg / kg / jour (une dose parfois toxique parfois mortelle dans les étalons) étaient significativement plus faibles que le témoin. La dose d'effet NO observée pour la toxicité du développement chez le rat est de 162,5 mg / kg / jour environ 24 fois sur un mg / m 2basis Therhd de 40 mg olmesartan medoxomil / 25 mg hydrochlorothiazide / jour. (Calculs basés sur un patient de 60 kg.)

Amlodipine

Aucune preuve de tératogénicité ou d'une autre toxicité embryonnaire / fœtale n'a été trouvée lorsque des rats enceintes et des lapins ont été traités par voie orale avec un maléate d'amlodipine à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine / kg / jour respectivement environ 10 et 20 fois la dose humaine maximale recommandée de 10 mg d'amlodipine sur un moborèse MG / M 2basis) pendant leurs périodes respectives de MG / M) pendant leur système d'office majeure (MG 2Basis) pendant leurs périodes respectives (Calolatesis Mg / M) pendant leur temps d'OgroSis Mg / M) pendant leur appareil de calogenèse MG / M) pendant leur système d'overbasis de MG / M) pendant leurs périodes respectives (Calolatesis Mg / M) pendant leurs périodes respectives) pendant une majeure à base d'Onsis) pendant leurs périodes de calogenèse. poids de 60 kg). Cependant, la taille de la litière a été significativement diminuée (d'environ 50%) et le nombre de décès de intrautérines a été significativement augmenté (environ 5 fois) chez le rat recevant un maléate d'amlodipine à une dose équivalente à 10 mg d'amlodipine / kg / jour pendant 14 jours avant et tout au long de l'accouplement et de la gestation. Il a été démontré que le maléate d'amlodipine prolonge à la fois la période gestationnelle et la durée du travail chez le rat à cette dose.

Hydrochlorothiazide

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque l'hydrochlorothiazide a été administré à des souris et des rats via un gavage à des doses allant jusqu'à 3000 et 1000 mg / kg / jour respectivement (environ 600 et 400 fois le MRHD) les jours de gestation 6 à 15.

Lactation

Résumé des risques

Il y a des informations limitées concernant la présence Tribenzor dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. L'amlodipine et l'hydrochlorothiazide sont présentes dans le lait maternel. Olmesartan est présent dans le lait de rat [voir Données ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant advise anursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Tribenzor.

Données

La présence d'olmesartan dans le lait a été observée après une seule administration orale de 5 mg / kg [14c] olmesartan medoxomil aux rats allaitants.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tribenzor chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Tribenzor

Dans un essai clinique contrôlé, 123 patients hypertendus traités par Tribenzor avaient ≥ 65 ans et 18 patients avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale dans l'efficacité ou l'innocuité de Tribenzor n'a été observée dans ces populations de patients; Cependant, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. La dose initiale recommandée d'amlodipine chez les patients ≥ 75 ans est de 2,5 mg de dose non disponible avec Tribenzor.

Trouble hépatique

Il n'y a pas d'études sur le Tribenzor chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, mais l'amlodipine et l'olmesartan médoxomil présentent une augmentation modérée de l'exposition chez les patients avec une déficience hépatique sévère. La dose initiale recommandée d'amlodipine chez les patients présentant une déficience hépatique sévère est de 2,5 mg de dose non disponible avec Tribenzor [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Amlodipine

Amlodipine is extensively metabolized by the liver et the plasma elimination half-life (t½) is 56 hours in patients with severely impaired hepaticfunction.

Olmesartan Medoxomil

Des augmentations de la concentration plasmatique maximale AUC 0-∞ et maximale (CMAX) pour olmesartan ont été observées avec une altération hépatique modérée par rapport à Tothose dans les témoins appariés avec une augmentation de l'ASC d'environ 60%.

Hydrochlorothiazide

Chez les patients atteints de fonction hépatique altérée ou de maladie du foie progressive, des altérations mineures de l'équilibre fluide et électrolytique peuvent précipiter l'hépatique.

Trouble rénal

Il n'y a pas d'études sur Tribenzor chez les patients souffrant de troubles rénaux. Évitez d'utiliser chez les patients souffrant de troubles rénaux sévères (autorisation de créatinine <30 mL/min).

Olmesartan Medoxomil

Les patients atteints d'insuffisance rénale ont des concentrations sériques élevées d'olmesartan par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Après le dosage réduit, l'ASC a été approximativement triplée chez des patients atteints de troubles rénaux sévères (autorisation de créatinine <20 mL/min). No initial dosage adjustment isrecommended for patients with moderate to marked renal impairment (creatinine clearance <40 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartan in patients undergoinghemodialysis has not been studied.

Amlodipine

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée par les troubles rénaux.

Hydrochlorothiazide

Le thiazide doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une maladie rénale grave. Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazides peuvent précipiter l'azotémie. Les effets 8t du médicament peuvent se développer chez les patients atteints d'une fonction rénale altérée.

Patients noirs

Sur le nombre total de patients qui ont reçu du Tribenzor dans un essai randomisé, 29% (184/627) étaient noirs. Tribenzor a été efficace pour abaisser la pression systolique et diastolique chez les patients noirs (généralement une population à faible rénine) dans la même mesure que chez les patients non noirs.

Informations sur la surdose pour Tribenzor

Il n'y a aucune information sur le surdosage avec Tribenzor chez l'homme.

Olmesartan Medoxomil

Des données limitées sont disponibles liées à un surdosage chez l'homme. Les manifestations les plus probables de la surdosage seraient l'hypotension et la tachycardie; La bradycardie pourrait être rencontrée si une stimulation parasympathique (vagale) se produit. Si une hypotension symptomatique doit se produire un traitement favorable doit être incité. La dialyzabilité de l'olmesartan est inconnue.

Amlodipine

Les doses orales uniques de maléate d'amlodipine équivalent à 40 mg amlodipine / kg et 100 mg amlodipine / kg chez la souris et les rats ont respectivement causé des décès. Doses de maléate d'amlodipine unique équivalentes à 4 ou plus d'amlodipine / kg de mg ou plus chez les chiens (11 fois ou plus la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m²) a provoqué une vasodilatation périphérique marquée et une hypotension.

On pourrait s'attendre à ce que le surdosage provoque une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et peut-être une tachycardie réflexe. Dans l'expérience humaine, le surdosage intentionnel de l'amlodipine est limité.

Si une surdose massive devait se produire une surveillance cardiaque et respiratoire active doit être instituée. Des mesures fréquentes de la pression artérielle sont essentielles. L'hypotension se produit un soutien cardiovasculaire, y compris l'élévation des extrémités et l'administration judicieuse de liquides doit être initiée. Si l'hypotension reste considérable à ces mesures conservatrices, l'administration de vasopresseurs (comme la phényléphrine) doit être considérée avec une attention au volume circulant et la production. Le gluconate de calcium intraveineux peut aider à inverser les effets du blocage de l'entrée du calcium. Comme l'amlodipine est une hémodialyse fortement liée aux protéines n'est probablement pas avantageuse.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes les plus courants de surdosage observés chez l'homme sont ceux causés par l'épuisement des électrolytes (hypokaliémie hypochloréamyponatrémie) et la déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si la digitalis a également été administrée, une hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques. Le degreeto que l'hydrochlorothiazide est éliminé par l'hémodialyse n'a pas été établi. Le LD50 oral de l'hydrochlorothiazide est supérieur à 10 g / kg chez les souris et les rats de plus de 1000 fois la dose humaine recommandée la plus élevée.

Contre-indications pour Tribenzor

En raison de la composante hydrochlorothiazide, le Tribenzor est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypersensibilité de l'anurie à tout composant ou hypersensibilité aux autres médicaments dérivés d'autreslfonamide.

Ne co-admencez pas Alikiren avec Tribenzor chez les patients atteints de diabète [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Tribenzor

Mécanisme d'action

Les ingrédients actifs de Tribenzor ciblent trois mécanismes distincts impliqués dans la régulation de la pression artérielle. Plus précisément, l'amlodipine bloque les effets contractiles du calcium sur les cellules musculaires lisses cardiaques et vasculaires; L'olmesartan medoxomil bloque la vasoconstriction et les effets de conservation du sodium de l'angiotensine II sur les cellules surrénales et rénales du muscle lisse cardiaque; et l'hydrochlorothiazide favorise directement l'excrétion de sodium et de chlorure dans le rein entraînant une réduction du volume inintravasculaire. Pour une description plus détaillée des mécanismes d'action pour chaque composant individuel, voir ci-dessous.

Olmesartan Medoxomil

L'angiotensine II est formée à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par ACE kininase II. L'angiotensine II est le principal agent presseur du système de thérénine-angiotensine avec des effets qui incluent la stimulation de vasoconstriction de la synthèse et la libération de la stimulation cardiaque de l'aldostérone et de la réabsorption rénale du sodium. Olmesartan bloque les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l'angiotensine II au 1récepteur AT 1 dans la mousse de lisse vasculaire. Son action est donc indépendante des voies de la synthèse de l'angiotensine II.

Un récepteur AT2 est également trouvé dans de nombreux tissus, mais ce récepteur n'est pas connu pour être associé à l'homéostasie cardiovasculaire. L'Olmesartan a plus d'une affinité de 12500 et de great pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.

Le blocage du système rénine-angiotensine avec des inhibiteurs de l'ECA qui inhibent la biosynthèse de l'angiotensine II à partir de l'angiotensine I est un mécanisme de nombreux médicaments utilisés pour traiter l'hypertension. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine inhibent également la dégradation de la réaction de la bradykinine A également catalysée par l'ECA. Parce que l'olmesartan n'inhibe pas ACE (kininase II), cela n'affecte pas la réponse à la bradykinine. On ne sait pas si cette différence a une pertinence clinique.

Le blocage du récepteur de l'angiotensine II inhibe la rétroaction régulatrice négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et les niveaux d'angiotensine II qui en résultent ne surmontent pas l'effet de l'olmesartan sur la pression artérielle.

Amlodipine

Amlodipine is a dihydropyridine bloqueur de canaux calciques that inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle et cardiacmuscle. Experimental data suggests that amlodipine binds to both dihydropyridine et nonhydropyridine binding sites. The contractile processes of cardiac muscle etvascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels. Amlodipine inhibits calcium ioninflux across cell membranes selectively with a greater effect on vascular smooth muscle cells than on cardiac muscle cells. Negative inotropic effects can be detectedin vitro but such effects have not been seen in intact animals at therapeutic doses. Serum calcium concentration is not affected by amlodipine. Within the physiologic pHrange amlodipine is an ionized compound (pKa=8.6) et its kinetic interaction with the calcium channel receptor is characterized by a gradual rate of association etdissociation with the receptor binding site resulting in a gradual onset of effect.

Amlodipine is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance et reduction in bloodpressure.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretionof sodium et chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases inplasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary potassium loss et decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediatedby angiotensin II so co-administration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides n'est pas entièrement compris.

Pharmacodynamique

Tribenzor has been shown to be effective in lowering blood pressure. The three components of Tribenzor (olmesartan medoxomil amlodipine et hydrochlorothiazide)lower the blood pressure through complementary mechanisms each working at a separate site et blocking different effects or pathways. The pharmacodynamics ofeach individual component is described below.

Olmesartan Medoxomil

Les doses de médoxomil olmesartan de 2,5 à 40 mg inhibent les effets presseurs de la perfusion de l'angiotensine I. La durée de l'effet inhibiteur a été liée à la dose avec des doses de médoxomil olmesartan> 40 mg donnant une inhibition> 90% à 24 heures.

Les concentrations plasmatiques de l'angiotensine I et de l'angiotensine II et de l'activité plasmatique de la rénine (ARP) augmentent après l'administration unique et répétée de sujets tohealthys olmesartan medoxomil et de patients hypertendus. L'administration répétée de jusqu'à 80 mg de médoxomil olmesartan a eu une influence minimale sur les niveaux d'aldostérone et aucun effet sur le potassium sur le potassium.

Amlodipine

Après l'administration de doses thérapeutiques pour les patients atteints d'amlodipine hypertension, produit une vasodilatation entraînant une réduction de la pression sanguine en décubitus dorsale. Ces diminutions de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamine avec chronique de la chronique.

Avec une administration orale chronique une fois par jour, l'efficacité antihypertense est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l'effet chez les jeunes et les patients âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée à la hauteur de l'élévation du prétraitement; Ainsi, les individus souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105-114 mmHg) ont eu une réponse environ 50% plus élevée que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90-104 mmHg). Les patients normaux n'ont eu aucun changement cliniquement significatif des pressions sanguines (1 / -2 mmHg).

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasma rénal efficace sans changement dans la fraction de filtration ou la protéinurie.

Comme pour les autres bloqueurs de canaux calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou la stimulation) chez les patients présentant une fonction ventriculaire normale traitée par l'amlodipine ont généralement démontré une faible augmentation de l'indice cardiaque sans influence significative sur le DP / DT ou à l'extrémité ventriculaire gauche de la répression ou du volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'il est administré dans la gamme de doses thérapeutiques, les animaux et l'homme même lorsqu'ils sont co-administrés avec des bêta-bloquants à l'homme. Cependant, des résultats similaires ont été observés chez des patients normaux ou bien compensés avec une insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs significatifs.

Amlodipine does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In clinical studies in which amlodipine was administeredin combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.

Hydrochlorothiazide

Après l'administration orale de l'hydrochlorothiazide, la diurèse commence dans les 2 heures des pics en environ 4 heures et dure environ 6 à 12 heures.

Interactions médicamenteuses

Barbituriques d'alcool ou stupéfiants

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut se produire.

Les relaxants musculaires squelettiques non décomporisants (par exemple la tubocurarine))

Une éventuelle réactivité accrue au relaxant musculaire.

Pharmacocinétique

Tribenzor

Après l'administration orale de tribenzor chez des adultes en bonne santé normaux, les concentrations plasmatiques de pointe d'amlodipine olmesartane et d'hydrochlorothiazide sont atteintes d'environ 1,5 à 3 heures 6 à 8 heures et 1,5 à 2 heures respectivement. Le taux et l'étendue de l'absorption de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide de l'olmesartan Tribenzor sont les mêmes que lorsqu'ils sont administrés en tant que formes posologiques individuelles. La nourriture n'affecte pas la biodisponibilité de Tribenzor.

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan Medoxomil is rapidly et completely bioactivated by ester hydrolysis to olmesartan during absorption from the gastrointestinaltract. The absolute bioavailability of olmesartan medoxomil is approximately 26%. After oral administration the C maxof olmesartan is reached after 1 to 2 hours. Fooddoes not affect the bioavailability of olmesartan medoxomil.

Amlodipine

Après l'administration orale de doses thérapeutiques d'absorption de l'amlodipine, produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. AbsoluteBieVailabilité est estimée entre 64% et 90%.

Hydrochlorothiazide

Lorsque les taux plasmatiques ont été suivis pendant au moins 24 heures, la demi-vie plasmatique varie entre 5,6 et 14,8 heures.

Distribution

Olmesartan Medoxomil

Le volume de distribution de l'olmesartan est d'environ 17 L. olmesartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%) et ne pénétrait pas les cellules sanguines. La liaison des protéines est constante aux concentrations plasmatiques d'olmesartan bien au-dessus de la plage obtenue avec des doses recommandées.

Chez le rat, Olmesartan a mal traversé la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout. L'Olmesartan a traversé la barrière placentaire chez le rat et a été distribué au fœtus. Olmesartan a été distribué au lait à de faibles niveaux chez le rat.

Amlodipine

Des études ex vivo ont montré qu'environ 93% du médicament circulant est lié aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre de l'amlodipine sont atteints après 7 à 8 jours de dosage quotidien consécutif.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier et is excreted in breast milk.

Métabolisme et excrétion

Olmesartan Medoxomil

Après la conversion rapide et complète du médoxomil olmesartan en olmesartan pendant l'absorption, il n'y a pratiquement pas de plus en plus de l'olmesartan. La clairance du plasma total de l'olmesartan est de 1,3 L / h avec une clairance rénale de 0,6 l / h. Environ 35% à 50% de la dose absorbée est en cours d'urine tandis que le reste est éliminé dans les excréments via la bile.

L'olmesartan semble être éliminé de manière biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 13 heures. L'Olmesartan montre la pharmacocinétique linéaire qui suit des doses orales uniques allant jusqu'à 320 mg et plusieurs doses orales allant jusqu'à 80 mg. Les niveaux à l'état d'équilibre d'Olmesartan sont atteints dans les 3 à 5 jours et le noaccumulation dans le plasma se produit avec une possibilité de dosage une fois par jour.

Amlodipine

Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism. Elimination from the plasma is biphasic with a terminalelimination half-life of about 30 to 50 hours. Ten percent of the parent compound et 60% of the metabolites are excreted in the urine.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24hours.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Olmesartan Medoxomil

La pharmacocinétique de l'olmesartan medoxomil a été étudiée chez les personnes âgées (≥ 65 ans). Les concentrations plasmatiques maximales globales d'Olmesartan étaient similaires chez les jeunes adultes et les personnes âgées. Une accumulation modeste d'olmesartan a été observée chez les personnes âgées avec un dosage répété; L'AUC SS τ était 33% plus élevé chez les patients âgés correspondant à une réduction d'environ 30% de la CLR.

Amlodipine

Les patients âgés ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation qui en résulte de l'ASUC d'environ 40% à 60% et une dose initiale plus faible peut être béni.

Patients masculins et féminins

L'analyse pharmacocinétique de la population a indiqué que le sexe n'avait aucun effet sur la clairance de l'olmesartan et de l'amlodipine. Les patientes avaient environ 20% de dégagements plus faibles d'hydrochlorothiazide que les patients masculins.

Olmesartan Medoxomil

Des différences mineures ont été observées dans la pharmacocinétique de l'olmesartan medoxomil chez les femmes par rapport aux hommes. Superficie sous la courbe et C maxwere 10% à 15% plus élevée chez les femmes que chez les hommes.

Patients souffrant de troubles rénaux

Olmesartan Medoxomil

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations sériques d'Olmesartan ont été élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après le dosage réduit, l'ASC a été approximativement triplé chez les patients souffrant d'une sévère trouble rénal (autorisation de créatinine <20 mL/min). The pharmacokinetics of olmesartanmedoxomil in patients undergoing hemodialysis has not been studied.

Amlodipine

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas significativement influencée par les troubles rénaux.

Patients souffrant de déficience hépatique

Olmesartan Medoxomil

Augmentation de l'ASC 0-∞ et C Maxwere observé chez les patients présentant une déficience hépatique modérée par rapport à celles des témoins appariés avec une augmentation de l'ASC d'environ 60%.

Amlodipine

Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation qui en résulte de l'ASC d'environ 40% à 60%.

Insuffisance cardiaque

Amlodipine

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont diminué la clairance de l'amlodipine avec une augmentation qui en résulte de l'ASC d'environ 40% à 60%.

Études d'interaction médicamenteuse

Simvastatine

La co-administration de doses multiples de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la tosimvastatine seule. [voir Interactions médicamenteuses ].

Inhibiteurs du CYP3A

La co-administration d'une dose quotidienne de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d'amlodipine chez les patients hypertendus âgés a entraîné une augmentation de 60% de l'exposition systémique de l'amlodipine. La co-administration de l'érythromycine chez des volontaires sains n'a pas modifié de manière significative l'exposition systémique de l'amlodipine. Cependant, des inhibiteurs forts du CYP3A (par exemple itraconazole clarithromycine) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'amlodipine dans une plus grande mesure [voir Interactions médicamenteuses ].

Cyclosporine

Dans une étude prospective chez les patients transplantés rénales, une augmentation en moyenne de 40% des niveaux de cyclosporine du creux a été observée en présence d'amlodipine. [voir Interactions médicamenteuses ].

Colesevelam

L'administration concomitante de 40 mg d'olmesartan medoxomil et de 3750 mg de chlorhydrate de Colesevelam chez des sujets sains a entraîné une réduction de 28% de l'incmax et une réduction de 39% de l'ASC d'Olmesartan. Des effets moindres 4% et 15% de réduction de CMAX et AUC respectivement ont été observés lorsque l'olmesartan medoxomil a été administré 4 heures avant le chlorhydrate de Colesevelam [voir Interactions médicamenteuses ].

Cimétidine

La co-administration de l'amlodipine avec de la cimétidine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Jus de pamplemousse

La co-administration de 240 ml de jus de pamplemousse avec une seule dose orale d'amlodipine 10 mg chez 20 volontaires sains n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Maalox ® (antiacide)

La co-administration de l'Antacide Maalox ® avec une seule dose d'amlodipine n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.

Sildénafil

Une seule dose de 100 mg de sildénafil chez les sujets souffrant d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en combinaison, chaque agent a indépendamment exercé son propre effet de baisse de la pression artérielle.

Atorvastatine

La co-administration de plusieurs doses de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucun changement significatif dans les paramètres pharmacocinétiques d'état d'équilibre de l'atorvastatine.

Digoxine

La co-administration de l'amlodipine avec la digoxine n'a pas changé les taux sériques de digoxine ou la clairance rénale de la digoxine chez les volontaires normaux.

Aucune interaction médicamenteuse significative n'a été signalée dans des études dans lesquelles l'olmesartan medoxomil a été co-administré avec de la digoxine chez des volontaires sains.

Éthanol (alcool)

Les doses d'amlodipine à 10 mg simples et multiples n'ont eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éthanol.

Warfarine

La co-administration de l'amlodipine avec la warfarine n'a pas changé le temps de réponse de la prothrombine de warfarine. Aucune interaction médicamenteuse significative n'a été signalée dans lesquelles l'olmesartan medoxomil a été co-administré avec de la warfarine chez des volontaires sains.

Antiacides

La biodisponibilité du médoxomil olmesartan n'a pas été significativement modifiée par la co-administration des antiacides [Al (OH) 3 / mg (OH) 2].

Études cliniques

Tribenzor

L'efficacité antihypertensive de Tribenzor a été étudiée dans une étude à double aveugle active chez les patients hypertendus. Un total de 2492 patients souffrant d'hypertension (pression artérielle moyenne de base 169/101 mmHg) ont reçu l'olmesartan medoxomil / amlodipine / hydrochlorothiazide 40/10/25 mg (627 patients) Olmesartanmedoxomil / Amlodipine 40/10 mg (628 patients olmesartan Mg (637 patients) ou amlodipine / hydrochlorothiazide 10/25 mg (600 patients). Chaque sujet a été randomisé dans l'une des trois combinaisons de thérapie double pendant deux à quatre semaines. Les patients ont ensuite été randomisés pour continuer sur la dualthérapie qu'ils recevaient ou pour recevoir un triple thérapie. Au total, 53% des patients étaient des hommes de 19%, 65 ans ou plus 67% étaient blancs 30% étaient noirs et 15% étaient diabétiques.

Après 8 semaines de traitement, la thérapie à triple combinaison a produit de plus grandes réductions de la pression artérielle systolique et diastolique (P <0.0001) compared to each ofthe 3 dual combination therapies. The full blood pressure lowering effects were attained within 2 weeks after a change in dose.

Les réductions de pression artérielle assise attribuables à l'ajout d'un seul médicament à haute dose à chaque combinaison à double dose sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2: Réductions supplémentaires de la pression artérielle sur le tribenzor à haute dose accompagnée de doses élevées de médicaments à double combinaison

Il n'y avait aucune différence apparente en termes de réduction de la pression artérielle diastolique (SESBP) ou des réductions de pression artérielle systolique assise (SESBP) des noirs et des non-noirs traités avec Tribenzor [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Il n'y avait aucune différence apparente en termes de réductions SEDBP ou SESBP chez les patients diabétiques et non diabétiques traités par Tribenzor.

Au total, 440 patients ont participé à la partie de surveillance de la pression artérielle ambulatoire de l'étude. Au cours de la période 24h / 24, il y a eu une plus grande réduction de la pression artérielle ambulatoire systolique diastolique pour l'olmesartan médoxomil / amlodipine / hydrochlorothiazide 40/10/25 mg par rapport à chacune des thérapies à double combinaison (voir figure 1 et figure 2).

Figure 1: pression artérielle diastolique ambulatoire moyenne au point final par traitement et heure

Figure 2: pression artérielle systolique ambulatoire moyenne au point final par traitement et heure

La pression artérielle abaissant les effets des résistances à la dose plus faible de Tribenzor (Olmesartan Medoxomil / Amlodipine / Hydrochlorothiazide 20/5/12,5 mg 40/5/12,5 mg40 / 10/12,5 mg et 40/5/25 mg) n'a pas été étudié.

Toutes les forces de dose de la triple combinaison devraient fournir des effets de baisse de la pression artérielle supérieurs par rapport à leurs composants mono et double combinaison respectifs. L'ordre de la pression artérielle abaissant les effets parmi les différentes forces de dose de Tribenzor (olmesartanmedoxomil / amlodipine / hydrochlorothiazide) devrait être de 20/5/12,5 mg <40/5/12.5 mg < (40/10/12.5 mg ≈ 40/5/25 mg) < 40/10/25 mg.

Il n'y a pas d'essais de Tribenzor démontrant des réductions du risque cardiovasculaire chez les patients souffrant d'hypertension, mais au moins un médicament pharmacologiquement similaire a démontré de tels avantages.

Informations sur les patients pour Tribenzor

Grossesse

Informez les patientes de l'âge de la procréation des conséquences de l'exposition à Tribenzor pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes pour devenir enceintes. Dites aux patients de signaler des grossesses à leurs médecins dès que possible [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux femmes infirmières de ne pas allaiter pendant le traitement avec Tribenzor [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypotension symptomatique

Conseillez les patients selon lesquels des étourdissements peuvent survenir en particulier pendant les premiers jours de traitement et qu'il doit être signalé au prescripteur. Dites aux patients que si la syncope se produit Tribenzor doit être interrompue jusqu'à ce que le médecin ait été consulté. Dites aux patients qu'une diarrhée ou des vomissements inadéquats de la transpiration excessive peuvent entraîner une baisse excessive de la pression artérielle avec les mêmes conséquences de l'étourdissement et de la syncope possible.

Cancer de la peau non-mélanome

Instruire les patients prenant l'hydrochlorothiazide pour protéger la peau du soleil et subir un dépistage régulier du cancer de la peau.

Suppléments de potassium

Conseiller aux patients de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur fournisseur de soins de santé.

Myopie aiguë et glaucome d'angle secondaire

Conseiller aux patients de cesser Tribenzor et de consulter un médecin immédiat s'ils présentent des symptômes de myopie abusive ou d'angle secondaire glaucome [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].