Ultane

Description de Ultane

ULTANE (sevoflurane) volatile liquid for inhalation a nonflammable and nonexplosive liquid administered by vaporization is a halogenated general inhalation anesthetic drug. Sevoflurane est fluorométhyl 222-trifluoro-1- (trifluorométhyl) éther éthyle et sa formule structurelle est:

Les constantes physiques de Sevoflurane sont:

Coefficients de partition de distribution à 37 ° C:

Coefficients de partition de composante moyenne / gaz à 25 ° C pour les polymères utilisés couramment dans les applications médicales:

Le sévoflurane est non flammable et non explosif tel que défini par les exigences de la Commission électrotechnique internationale 601-2-13.

Sevoflurane est un liquide incolore transparent ne contenant aucun additif. Le sévoflurane n'est pas corrosif en laiton en acier inoxydable en aluminium en laiton en laiton en laiton ou en cuivre en laiton ou en cuivre. Le sévoflurane n'est pas pungent. Il est miscible avec l'éthanol éther chloroforme et le benzène et il est légèrement soluble dans l'eau. Le sévoflurane est stable lorsqu'il est stocké dans des conditions d'éclairage normales de la pièce en fonction des instructions. Aucune dégradation discernable du sévoflurane ne se produit en présence d'acides forts ou de chaleur. En contact avec le CO alcalin ₂ Les absorbants (par exemple Baralyme® et dans une moindre mesure de chaux soda) dans la machine d'anesthésie, le sévoflurane peut subir une dégradation dans certaines conditions. La dégradation du sévoflurane est minime et les dégradants sont soit indétectables, soit présents en quantités non toxiques lorsqu'elles sont utilisées comme indiqué avec des absorbants frais. La dégradation de la sévoflurane et la formation de dégradation subséquente sont améliorées en augmentant la température absorbante, une augmentation ₂ Absorbants (en particulier avec l'hydroxyde de potassium contenant des absorbants, par exemple la baralyme).

La dégradation alcaline de la sévoflurane se produit par deux voies. Le premier résulte de la perte de fluorure d'hydrogène avec la formation d'éther de pentafluoroisopropényl fluorométhyl (Pife C ₄ H ₂ F ₆ O) également connu sous le nom de composé A et de traces de quantités de pentafluorométhoxy isopropyl fluorométhyl éther (PMFE C ₅ H ₆ F ₆ O) également connu sous le nom de composé B. La deuxième voie de dégradation du sévoflurane qui se produit principalement en présence de co ₂ Les absorbants sont discutés plus tard.

Dans la première voie, la voie de la défluorination, la production de dégradants dans le circuit d'anesthésie résulte de l'extraction du proton acide en présence d'une base forte (Koh et / ou NaOH) formant un alcène (composé A) de sévoflurane similaire à la formation de 2bromo-2-chloro-11-difluoro éthylène (bcdfe). Les simulations de laboratoire ont montré que la concentration de ces dégradants est inversement corrélée avec le débit de gaz frais (voir figure 1).

Figure 1: Débit de gaz frais par rapport aux niveaux composés A dans un système d'absorbeur de cercle

Étant donné que la réaction du dioxyde de carbone avec les absorbants est exothermique, l'augmentation de la température sera déterminée par des quantités de CO ₂ Absorbé qui à son tour dépendra du débit de gaz frais dans l'état métabolique du système du cercle d'anesthésie du patient et de la ventilation. La relation entre la température produite par différents niveaux de CO ₂ et composé une production est illustrée dans ce qui suit in vitro simulation où co ₂ a été ajouté à un système d'absorbeur de cercle.

Figure 2: Flux de dioxyde de carbone en fonction du composé A et température maximale

Le composé d'une concentration dans un système d'absorbeur de cercle augmente en fonction de l'augmentation du CO ₂ La température et la composition absorbantes (une baraly produisant des niveaux plus élevés que la chaux de soude) ont augmenté la température corporelle et une ventilation minutieuse et une diminution des débits de gaz frais. Il a été signalé que la concentration du composé A augmente considérablement avec la déshydratation prolongée de la baraly. Il a également été démontré que le composé d'une exposition chez les patients augmente avec une augmentation des concentrations de sévoflurane et de la durée de l'anesthésie. Dans une étude clinique dans laquelle le sévoflurane a été administré aux patients dans des conditions de faible débit pendant ≥ 2 heures à des débits de 1 litre / minute de composé A a été mesurée dans le but de déterminer la relation entre les heures MAC et les niveaux de composés A produits. La relation entre les niveaux du composé A et l'exposition au sévoflurane est illustrée à la figure 2A.

Figure 2A: PPM · HR contre Mac · HR à débit de 1 l / min

Le composé A s'est avéré néphrotoxique chez le rat après des expositions qui ont varié en durée d'une à trois heures. Aucun changement histopathologique n'a été observé à une concentration allant jusqu'à 270 ppm pendant une heure. La nécrose sporadique à cellule unique des cellules tubulaires proximales a été signalée à une concentration de 114 ppm après une exposition de 3 heures au composé A chez le rat. Le LC50 signalé à 1 heure est de 1050-1090 ppm (mâle-féminin) et à 3 heures 350-490 ppm (homme-femme mâle).

Une expérience a été réalisée en comparant le composé Sévoflurane plus 75 ou 100 ppm avec un contrôle actif pour évaluer la néphrotoxicité potentielle du composé A chez les primates non humains. Une seule exposition de 8 heures de sévoflurane en présence du composé A a produit une dégénérescence tubulaire rénale unique et une nécrose monocellulaire chez les singes de Cynomolgus. Ces changements sont cohérents avec l'augmentation du niveau de glucose des protéines urinaires et de l'activité enzymatique notée les jours un et trois lors de l'évaluation de la pathologie clinique. Cette néphrotoxicité produite par le composé A est la dose et la durée de l'exposition dépendante.

À un débit de gaz frais de 1 L / min, des concentrations maximales moyennes du composé A dans le circuit d'anesthésie en milieu clinique sont d'environ 20 ppm (NULL,002%) avec du chaux soude et 30 ppm (NULL,003%) avec une baraly chez les patients adultes; Les concentrations maximales moyennes chez les patients pédiatriques atteints de chaux de soude sont d'environ la moitié de ceux trouvés chez les adultes. La concentration la plus élevée observée chez un seul patient atteint de baraly était de 61 ppm (NULL,0061%) et 32 ​​ppm (NULL,0032%) avec du chaux de soude. Les niveaux de composé A auquel la toxicité se produit chez l'homme n'est pas connu.

La deuxième voie de dégradation du sévoflurane se produit principalement en présence de CO desséché ₂ Absorbants et conduit à la dissociation du sévoflurane en hexafluoroisopropanol (HFIP) et en formaldéhyde. Le HFIP est inactif non génotoxique rapidement glucuronide et éliminé par le foie. Le formaldéhyde est présent pendant les processus métaboliques normaux. Lors de l'exposition à un formaldéhyde absorbant hautement desséché peut se dégrader davantage en méthanol et en formid. Le formate peut contribuer à la formation de monoxyde de carbone en présence de températures élevées qui peuvent être associées à une baralyme dessiclée®. Le méthanol peut réagir avec le composé A pour former le composé du produit d'addition de méthoxy B. Le composé B peut subir une élimination supplémentaire de HF pour former les composés C D et E.

Des dégradants de sévoflurane ont été observés dans le circuit respiratoire d'une machine d'anesthésie expérimentale en utilisant le CO desséché ₂ Absorbants et concentrations maximales de sévoflurane (8%) pendant de longues périodes (> 2 heures). Les concentrations de formaldéhyde observées avec du chaux de soude desséché dans ce circuit respiratoire d'anesthésie expérimental étaient cohérentes avec des niveaux qui pourraient potentiellement entraîner une irritation respiratoire. Bien que Koh contenant du CO ₂ Les absorbants ne sont plus disponibles dans le commerce dans les expériences de laboratoire Exposition de sévoflurane au KOH desséché contenant du KOH ₂ La barallyme absorbante a entraîné la détection de niveaux dégradés sensiblement plus élevés.

Utilisations pour Ultane

L'ultane est indiqué pour l'induction et le maintien de l'anesthésie générale chez les patients adultes et pédiatriques pour une chirurgie hospitalière et ambulatoire.

L'Ultane ne doit être administré que par des personnes formées à l'administration de l'anesthésie générale. Les installations de maintenance d'une ventilation artificielle des voies respiratoires brevetées enrichissement en oxygène et en réanimation circulatoire doivent être immédiatement disponibles. Étant donné que le niveau d'anesthésie peut être modifié rapidement, seuls des vaporisateurs produisant des concentrations prévisibles de sévoflurane doivent être utilisés.

Dosage pour ultane

La concentration de sévoflurane livrée à partir d'un vaporisateur doit être connue. This may be accomplished by using a vaporizer calibrated specifically for sevoflurane. L'administration d'anesthésie générale doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

Remplacement du CO desséché ₂ Absorbant

Lorsqu'un clinicien soupçonne que le CO ₂ L'absorbant peut être desséché qu'il doit être remplacé. La réaction exothermique qui se produit avec le sévoflurane et le CO ₂ Les absorbants augmentent lorsque le CO ₂ L'absorbant devient desséché comme après une période prolongée de débit de gaz sec à travers le CO ₂ Branches absorbantes (voir PRÉCAUTIONS ).

Médicaments pré-anesthésiques

Aucune prémédication spécifique n'est indiquée ou contre-indiquée avec le sévoflurane. La décision de savoir si la prémédica et le choix de la prémédication sont laissés à la discrétion de l'anesthésiste.

Induction

Le sévoflurane a une odeur non pungente et ne provoque pas une irritabilité respiratoire; Il convient à l'induction du masque dans la pédiatrie et les adultes.

Entretien

Les niveaux chirurgicaux d'anesthésie peuvent généralement être atteints avec des concentrations de 0,5 à 3% de sévoflurane avec ou sans l'utilisation concomitante de l'oxyde nitreux. Le sévoflurane peut être administré avec tout type de circuit d'anesthésie.

Tableau 9. Valeurs de Mac pour les adultes et les patients pédiatriques en fonction de l'âge

Comment fourni

Ultane (Sevoflurane) Liquide volatil pour l'inhalation est emballé dans des bouteilles de couleur ambre contenant 250 ml de liste de sévoflurane 4456 NDC

Safty et manipulation

Prudence professionnelle

Aucune limite d'exposition au travail spécifique n'est établie pour le sévoflurane. Cependant, l'Institut national de sécurité et de santé au travail a recommandé une limite moyenne pondérée en temps pondérée de 8 heures de 2 ppm pour les agents anesthésiques halogénés en général (NULL,5 ppm lorsqu'il est associé à une exposition à N ₂ O) (voir Effets indésirables ).

Stockage

Conserver à température ambiante contrôlée 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Voir USP.

Fabriqué par: Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Révisé: février 2025

Effets secondaires for Ultane

Expérience des essais cliniques

Les événements indésirables sont dérivés d'études cliniques contrôlées menées aux États-Unis au Canada et en Europe. Les médicaments de référence étaient l'isoflurane enflurane et le propofol chez l'adulte et l'halothane chez les patients pédiatriques. Les études ont été menées en utilisant une variété de prémédiations d'autres anesthésiques et des procédures chirurgicales de longueur variable. La plupart des événements indésirables signalés étaient légers et transitoires et peuvent refléter les caractéristiques chirurgicales des patients (y compris la maladie) et / ou les médicaments administrés.

Sur les 5182 patients inscrits dans les études cliniques 2906 ont été exposés au sévoflurane, dont 118 adultes et 507 patients pédiatriques qui ont subi une induction du masque. Chaque patient a été compté une fois pour chaque type d'événement indésirable. Les événements indésirables rapportés chez les patients en études cliniques et considérés comme éventuellement ou probablement liés au sévoflurane sont présentés dans chaque système corporel dans l'ordre de la fréquence décroissante dans les listes suivantes. Un cas d'hyperthermie maligne a été signalé dans les études cliniques de pré-enregistrement.

Événements indésirables pendant la période d'induction (dès le début de l'anesthésie par l'induction du masque à l'incision chirurgicale) Incidence> 1%

Patients adultes (n = 118)

Cardiovasculaire

Bradycardie 5% Hypotension 4% tachycardie 2%

Système nerveux

Agitation 7%

Système respiratoire

Laryngospasm 8% obstruction des voies respiratoires 8% à respirer 5% toux augmentée de 5%

Patients pédiatriques (n = 507)

Cardiovasculaire

Tachycardie 6% hypotension 4%

Système nerveux

Agitation 15%

Système respiratoire

Reste 5% contre la toux a augmenté 5% de laryngospasme 3% d'apnée 2%

Système digestif

Augmentation de la salivation 2%

Événements indésirables pendant les périodes d'entretien et d'émergence Incidence> 1% (n = 2906)

Le corps dans son ensemble

Fièvre 1% Shivering 6% Hypothermie 1% Mouvement 1% Maux de tête 1%

Cardiovasculaire

Hypotension 11% Hypertension 2% Bradycardie 5% Tachycardie 2%

Système nerveux

Somnolence 9% Agitation 9% étourdisse 4% Salivation augmentée 4%

Système digestif

Nausées 25% Vomissements 18%

Système respiratoire

La toux a augmenté de 11% de laryngospasme à 2% 2%

Événements indésirables Tous les patients en études cliniques (n = 2906) Toutes les périodes anesthésiques incidence <1% (Reported In 3 or More Patients)

Le corps dans son ensemble

Douleur asthénie

Cardiovasculaire

Arythmie extrasystoles ventriculaires extrasystoles complètes bloc AV Bigeminy Hémorragie inversée inversé de l'onde de la fibrillation autre

Système nerveux

Perser la nervosité confusion hypertonia buccale sèche insomnie

Système respiratoire

Sputum a augmenté l'hypoxie d'apnée sifflement sifflement de la bronchospasme hyperventilation pharyngite hiccup hypoventilation dyspnée stridor

Métabolisme et nutrition

Augmentation de LDH AST Alt Bun alcaline phosphatase créatinine Bilirubinémie glycosurie fluorose albuminuria hypophosphatémie acidose hyperglycémie

Percocet a-t-il de l'oxycodone

Système hémic et lymphatique

Thrombocytopénie de la leucocytose

Peau et sens spéciaux

Amblyopie pruritus goûte perversion éruption cutanée

Urogénital

Urination altérée anomalie de l'urine Rétention urinaire Oligurie

Voir Avertissements Pour plus d'informations sur l'hyperthermie maligne.

Expérience de commercialisation de la poste

Les événements indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'ultane (sévoflurane USP). En raison de la nature spontanée de ces rapports, l'incidence et la relation réelles de l'ultane à ces événements ne peuvent pas être établies avec certitude.

Système nerveux central

• Saisies: les rapports de commercialisation de la poste indiquent que l'utilisation de la sévoflurane a été associée à des crises. La majorité des cas étaient chez les enfants et les jeunes adultes dont la plupart n'avaient pas d'antécédents médicaux de crises. Plusieurs cas n'ont signalé aucun médicament concomitant et au moins un cas a été confirmé par l'EEG. Bien que de nombreux cas soient des crises uniques qui ont résolu spontanément ou après le traitement de cas de crises multiples ont également été signalées. Des convulsions se sont produites pendant ou peu de temps après l'induction de sévoflurane pendant l'émergence et pendant la récupération postopératoire jusqu'à un jour suivant l'anesthésie.
• Délire

Cardiaque

• Cardiaque arrest
• QT prolongation associated with Torsade de Pointe
• Bradycardie chez les patients atteints du syndrome de Down

Pulmonaire

• Hémorragie alvéolaire diffuse: essoufflement d'hémoptysie avec des résultats de rayons X thoraciques et des aliquotes croissantes de sang franc sur un lavage bronchoalvéolaire ont été signalées après une exposition au sévoflurane et en l'absence d'obstruction des voies aériennes observée.

Hépatique

• Des cas de dysfonctionnement hépatique postopératoire modéré et sévère léger et sévère avec ou sans ictère ont été signalés. Des preuves histologiques n'ont été fournies pour aucun des cas d'hépatite signalés. Dans la plupart de ces cas, les patients avaient des conditions hépatiques sous-jacentes ou étaient sous traitement avec des médicaments connus pour provoquer un dysfonctionnement hépatique. La plupart des événements signalés étaient transitoires et résolus spontanément (voir PRÉCAUTIONS ).
• Hépatique necrosis
• Hépatique failure

Autre

• Hyperthermie maligne (voir Contre-indications Avertissements )
• Les réactions allergiques telles que le bronchospasme de l'urticaire éruption et les réactions anaphylactiques (voir Contre-indications )
• Les rapports d'hypersensibilité (y compris la dermatite de contacte dyspnée de la dermatite sifflement sifflement de l'inconfort de la poitrine du visage ou de la réaction anaphylactique) ont été reçues en particulier en association avec une exposition professionnelle à long terme à des agents anesthésiques inhalés, notamment le sévoflurane (voir (voir Sécurité et manipulation - Prudence professionnelle ).

Résultats de laboratoire

• Des élévations transitoires des tests de fonction hépatique du glucose et du nombre de globules blancs peuvent se produire comme pour l'utilisation d'autres agents anesthésiques.

Interactions médicamenteuses for Ultane

Dans les études cliniques, aucune négociation indésirable significative ne s'est produite avec d'autres médicaments couramment utilisés pendant la période périopératoire, notamment le système nerveux central dépresseur des médicaments autonomes relaxants des agents anti-infectiers des agents anti-infectiers et des substituts synthétiques dérivés sanguins et des médicaments cardiovasculaires.

Épinéphrine

Épinéphrine administered with sevoflurane may increase the risk of ventricular arrhythmias. Monitor the electrocardiogram et blood pressure et ensure emergency medications to treat ventricular arrhythmias are readily available.

Antagonistes du calcium

Le sévoflurane peut entraîner une hypotension marquée chez les patients traités avec des antagonistes de calcium. La pression artérielle doit être étroitement surveillée et les médicaments d'urgence pour traiter l'hypotension doivent être facilement disponibles lorsque les antagonistes du calcium sont utilisés concomitamment avec le sévoflurane. Dans les animaux, une altération de la conduction auriculo-ventriculaire a été observée lorsque le vérapamil et le sévoflurane sont administrés de manière concomitante.

Succinylcholine

Voir Avertissements - Hyperkaliémie périopératoire .

Inhibiteurs mao non sélectifs

L'utilisation concomitante des inhibiteurs du MAO et des anesthésiques de l'inhalation peut augmenter le risque d'instabilité hémodynamique pendant la chirurgie ou les procédures médicales.

Anesthésiques intraveineux

L'administration de Sevoflurane est compatible avec les barbituriques propofol et autres anesthésiques intraveineux couramment utilisés.

Benzodiazépines et opioïdes

On s'attendrait à ce que les benzodiazépines et les opioïdes diminuent le MAC du sévoflurane de la même manière qu'avec d'autres anesthésiques inhalationnels. L'administration de Sevoflurane est compatible avec les benzodiazépines et les opioïdes comme couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.

Oxyde nitreux

Comme pour les autres anesthésiques volatils halogénés, la nécessité anesthésique du sévoflurane est diminuée lorsqu'elle est administrée en combinaison avec de l'oxyde nitreux. Utilisation de 50% N ₂ O Les besoins en dose équivalente MAC sont réduits d'environ 50% chez les adultes et environ 25% chez les patients pédiatriques (voir Posologie et administration ).

Agents de blocage neuromusculaires

Comme c'est le cas avec d'autres anesthésiques volatils, le sévoflurane augmente à la fois l'intensité et la durée du blocage neuromusculaire induit par les relaxants musculaires non dépolarisants. Lorsqu'il est utilisé pour compléter Alfentanil-n ₂ O anesthésie sévoflurane et isoflurane potentialisent également un bloc neuromusculaire induit avec du pancuronium vecuronium ou de l'atracurium. Par conséquent, pendant l'anesthésie sévoflurane, les ajustements posologiques de ces relaxants musculaires sont similaires à ceux requis avec l'isoflurane.

La potentialisation des agents de blocage neuromusculaire nécessite l'équilibrage du muscle avec une pression partielle délivrée de sévoflurane. Des doses réduites d'agents de blocage neuromusculaire pendant l'induction de l'anesthésie peuvent entraîner un retard de début de conditions adaptées à l'intubation endotrachéale ou à une relaxation musculaire inadéquate.

Parmi les agents non dépolarisants disponibles, seules les interactions de Vecuronium pancuronium et d'atracurium ont été étudiées pendant l'anesthésie de la sévoflurane. En l'absence de directives spécifiques:

1. Pour l'intubation endotrachéale, ne réduisez pas la dose de relaxants musculaires non dépolarisants.
2. Pendant le maintien de l'anesthésie, la dose requise de relaxants musculaires non dépolarisants est susceptible d'être réduite par rapport à celle pendant n ₂ O / anesthésie opioïde. L'administration de doses supplémentaires de relaxants musculaires doit être guidée par la réponse à la stimulation nerveuse.

L'effet du sévoflurane sur la durée du blocage neuromusculaire dépolarisant induit par la succinylcholine n'a pas été étudié.

Hépatique Function

Les résultats des évaluations des paramètres de laboratoire (par exemple la phosphatase alcaline AST AST et la bilirubine totale, etc.) ainsi que l'incidence déclarée par l'investigateur des événements indésirables relatives à la fonction hépatique montrent que la sévoflurane peut être administrée aux patients atteints de fonction hepatique normale ou légère ou légère. Cependant, les patients souffrant de dysfonction hépatique sévère n'ont pas été étudiés.

Des cas occasionnels de changements transitoires dans les tests de fonction hépatique postopératoire ont été signalés avec le sévoflurane et les agents de référence. Le sévoflurane s'est avéré comparable à l'isoflurane concernant ces changements dans la fonction hépatique.

Des cas de dysfonctionnement hépatique modéré et grave légère ou d'hépatite (par exemple l'ictère associé à la fièvre et / ou à l'éosinophilie) après une anesthésie atteinte de sévoflurane ont été signalés. Le jugement clinique doit être exercé lorsque le sévoflurane est utilisé chez les patients souffrant de conditions hépatiques sous-jacentes ou sous traitement avec des médicaments connus pour provoquer un dysfonctionnement hépatique (voir Effets indésirables ).

Il a été signalé que l'exposition antérieure aux anesthésiques d'hydrocarbures halogénés pourrait augmenter le potentiel de blessures hépatiques.

CO desséché ₂ Absorbant

Une réaction exothermique se produit lorsque le sévoflurane est exposé au CO ₂ absorbants. Cette réaction est augmentée lorsque le CO ₂ L'absorbant devient desséché comme après une période prolongée de débit de gaz sec à travers le CO ₂ Bandier absorbant. De rares cas de fumée de chaleur extrême et / ou de feu spontanée dans le circuit respiratoire d'anesthésie ont été signalés lors de l'utilisation de la sévoflurane conjointement avec l'utilisation du CO desséché ₂ absorbant spécifiquement ceux contenant de l'hydroxyde de potassium (par exemple la baralyme). Koh contenant du CO ₂ Les absorbants ne sont pas recommandés pour une utilisation avec le sévoflurane. Une augmentation inhabituellement retardée ou un déclin inattendu de la concentration inspirée de sévoflurane par rapport au réglage du vaporisateur peut être associé à un chauffage excessif du CO ₂ Déchange absorbante et chimique du sévoflurane.

Comme pour d'autres anesthésiques inhalationnels, la dégradation et la production de produits de dégradation peuvent se produire lorsque le sévoflurane est exposé à des absorbants desséchés. Lorsqu'un clinicien soupçonne que le CO ₂ L'absorbant peut être desséché qu'il doit être remplacé. L'indicateur de couleur de la plupart des CO ₂ Les absorbants peuvent ne pas changer lors de la dessiccation. Par conséquent, le manque de changement de couleur significatif ne doit pas être pris comme une assurance d'hydratation adéquate. CO ₂ Les absorbants doivent être remplacés systématiquement quel que soit l'état de l'indicateur de couleur.

Avertissements for Ultane

Risque de blessure rénale

Although data from controlled clinical studies at low flow rates are limited findings taken from patient and animal studies suggest that there is a potential for renal injury which is presumed due to Compound A. Animal and human studies demonstrate that sevoflurane administered for more than 2 MAC·hours and at fresh gas flow rates of <2 L/min may be associated with proteinuria et glycosuria.

Bien qu'un niveau de composé une exposition à laquelle une néphrotoxicité clinique pourrait se produire n'a pas été établi, il est prudent de considérer tous les facteurs conduisant à la composition d'une exposition chez l'homme, en particulier la durée de l'exposition au débit de gaz frais et à la concentration du sévoflurane. Pendant l'anesthésie de la sévoflurane, le clinicien doit ajuster la concentration inspirée et le débit de gaz frais pour minimiser l'exposition au composé A. pour minimiser l'exposition au composé d'une exposition au sévoflurane ne doit pas dépasser 2 mac · heures à des débits de 1 à 1 à <2 L/min. Fresh gas flow rates < 1 L/min are not recommended.

Étant donné que l'expérience clinique dans l'administration de sévoflurane aux patients atteints d'insuffisance rénale (créatinine> 1,5 mg / dL) est limitée, sa sécurité chez ces patients n'a pas été établie.

Le sévoflurane peut être associé à la glycosurie et à la protéinurie lorsqu'ils sont utilisés pour de longues procédures à faible débit. La sécurité du sévoflurane à faible débit sur la fonction rénale a été évaluée chez les patients présentant une fonction rénale préopératoire normale. Une étude a comparé le sévoflurane (n = 98) à un contrôle actif (n = 90) administré pendant ≥ 2 heures à un débit de gaz frais de ≤ 1 litre / minute. Par critère défini par l'étude, un patient du groupe sévoflurane a développé des élévations de créatinine en plus de la glycosurie et de la protéinurie. Ce patient a reçu le sévoflurane à des débits de gaz frais ≤ 800 ml / minute. En utilisant ces mêmes critères, il n'y avait pas de patients dans le groupe témoin actif qui a développé des élévations émergentes du traitement dans la créatinine sérique.

Le sévoflurane peut présenter un risque accru chez les patients présentant une sensibilité connue aux agents anesthésiques halogénés volatils. Koh contenant du CO ₂ Les absorbants ne sont pas recommandés pour une utilisation avec le sévoflurane.

Risque de dépression respiratoire

Le sévoflurane peut provoquer une dépression respiratoire qui peut être augmentée par la prémédication des opioïdes ou d'autres agents provoquant une dépression respiratoire. Surveiller la respiration et si nécessaire pour aider à la ventilation (voir PRÉCAUTIONS ).

Risque de prolongation QT

Reports of QT prolongation associated with torsade de pointes (in exceptional cases fatal) have been received. La prudence doit être exercée lors de l'administration de sévoflurane à des patients sensibles (par exemple, les patients atteints du syndrome de QT long congénital ou les patients prenant des médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT).

Hyperthermie maligne

Chez les individus sensibles, les agents anesthésiques volatils, notamment le sévoflurane, peuvent déclencher une hyperthermie maligne un état hypermétabolique musculaire squelettique conduisant à une forte demande d'oxygène. Des résultats mortels de l'hyperthermie maligne ont été signalés. Dans des études cliniques sur l'ultane 1, un cas d'hyperthermie maligne a été signalé.

Le risque de développer une hyperthermie maligne augmente avec l'administration concomitante d'agents anesthésiques volatils et volatils. L'ultane peut induire une hyperthermie maligne chez les patients atteints de sensibilité connue ou suspectée en fonction des facteurs génétiques ou des antécédents familiaux, y compris ceux avec certains variantes du récepteur de la ryanodine (RYR1) ou de la dihydropyridine (CACNA1S) (voir (voir le récepteur de la dihydropyridine (voir (voir le récepteur CACNA1) (voir (voir le récepteur de la dihydropyridine (voir (voir le récepteur CACNA1) (voir (voir le récepteur de la dihydropyridine (CACNA1S) (voir (voir les variantes du récepteur de la dihydropyridine (voir (voir le récepteur de la dihydrome Contre-indications Pharmacologie clinique - Pharmacogénomique ).

Les signes compatibles avec une hyperthermie maligne peuvent inclure la rigidité musculaire de l'hypoxie hyperthermie (par exemple, les spasmes musculaires de la mâchoire) (par exemple, en particulier cela ne répond pas à l'approfondissement de l'anesthésie ou de l'administration de médicaments analgésiques) Tachypnea Cyanose Arrythmie hypovolémie et instabilité de l'hémodynamique. Les coagulopathies de marchons cutanées et l'insuffisance rénale peuvent se produire plus tard au cours du processus hypermétabolique.

Le traitement réussi de l'hyperthermie maligne dépend de la reconnaissance précoce des signes cliniques. Si une hyperthermie maligne est suspectée, arrêtez tous les agents déclencheurs (c'est-à-dire les agents anesthésiques volatils et la succinylcholine), administrer le dantrolène sodique intraveineux et initier des thérapies de soutien. Consultez les informations de prescription pour le dantrolene sodique intraveineux pour plus d'informations sur la gestion des patients. Les thérapies de soutien comprennent l'administration d'oxygène supplémentaire et de soutien respiratoire basé sur le maintien des besoins cliniques de la stabilité hémodynamique et une gestion adéquate du débit urinaire de la correction de l'équilibre des fluides et des électrolytes des dérangements de la base acide et de l'institution de mesures pour contrôler la température de la température.

Hyperkaliémie périopératoire

L'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à une augmentation rare des taux sériques de potassium qui ont entraîné des arythmies cardiaques et la mort chez les patients pédiatriques pendant la période postopératoire. Les patients atteints d'une maladie neuromusculaire latente et manifeste, en particulier de la dystrophie musculaire de Duchenne, semblent être les plus vulnérables. L'utilisation concomitante de succinylcholine a été associée à la plupart des cas mais pas à tous. Ces patients ont également connu des élévations significatives des taux sériques de créatine kinase et, dans certains cas, des changements d'urine compatibles avec la myoglobinurie. Malgré la similitude de présentation avec l'hyperthermie maligne, aucun de ces patients n'a présenté de signes ou de symptômes de rigidité musculaire ou d'état hypermétabolique. Une intervention précoce et agressive pour traiter l'hyperkaliémie et des arythmies résistantes est recommandée, tout comme une évaluation ultérieure des maladies neuromusculaires latentes.

Neurotoxicité pédiatrique

Des études animales publiées démontrent que l'administration de médicaments anesthésiques et de sédation qui bloquent les récepteurs NMDA et / ou potentialisent l'activité GABA augmentent l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement et entraînent des déficits cognitifs à long terme lorsqu'ils sont utilisés pendant plus de 3 heures. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire. Cependant, sur la base des données disponibles, la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est censée être en corrélation avec les expositions au troisième trimestre de la gestation au cours des premiers mois de la vie, mais peut s'étendre à environ trois ans chez l'homme (voir PRÉCAUTIONS - Grossesse PRÉCAUTIONS - Usage pédiatrique Toxicologie et / ou pharmacologie animale ).

Certaines études publiées chez les enfants suggèrent que des déficits similaires peuvent survenir après des expositions répétées ou prolongées aux agents anesthésiques au début de la vie et peuvent entraîner des effets cognitifs ou comportementaux négatifs. Ces études ont des limites substantielles et il n'est pas clair si les effets observés sont dus à l'administration de médicaments anesthésiques / sédation ou à d'autres facteurs tels que la chirurgie ou la maladie sous-jacente.

Les médicaments anesthésiques et de sédation sont une partie nécessaire des soins aux enfants ayant besoin d'une intervention chirurgicale d'autres procédures ou tests qui ne peuvent pas être retardés et aucun médicament spécifique ne s'est avéré plus sûr que tout autre. Les décisions concernant le moment de toute procédure élective nécessitant une anesthésie devraient prendre en considération les avantages de la procédure pesaient avec les risques potentiels.

Bradycardie dans le syndrome de Down

Des épisodes de bradycardie sévère et d'arrêt cardiaque non liés aux maladies cardiaques congénitales sous-jacentes ont été signalées lors de l'induction de l'anesthésie avec le sévoflurane chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Down. Dans la plupart des cas, la bradycardie s'est améliorée avec la diminution de la concentration de sévoflurane manipulant les voies respiratoires ou administrant un anticholinergique ou une épinéphrine.

Pendant l'induction, surveillez étroitement la fréquence cardiaque et envisagez d'augmenter progressivement la concentration inspirée de sévoflurane jusqu'à ce qu'un niveau d'anesthésie approprié soit atteint. Pensez à avoir un anticholinergique et une épinéphrine disponible lors de l'administration de sévoflurane pour l'induction dans cette population de patients.

Risque de conduite et d'exploitation des machines

La performance des activités nécessitant une vigilance mentale telle que la conduite ou l'exploitation des machines peut être altérée après l'anesthésie de la sévoflurane.

Précautions for Ultane

Pendant le maintien de l'anesthésie, l'augmentation de la concentration du sévoflurane produit une diminution de la pression artérielle dépendante de la dose. En raison de l'insolubilité du sévoflurane dans le sang, ces changements hémodynamiques peuvent se produire plus rapidement qu'avec d'autres anesthésiques volatils. Des diminutions excessives de la pression artérielle ou de la dépression respiratoire peuvent être liées à la profondeur de l'anesthésie et peuvent être corrigées en diminuant la concentration inspirée de sévoflurane.

De rares cas de crises ont été signalés en association avec l'utilisation de sévoflurane (voir PRÉCAUTIONS - Usage pédiatrique Effets indésirables ).

La récupération de l'anesthésie générale doit être évaluée attentivement avant qu'un patient ne soit renvoyé de l'unité de soins post-anesthésie.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études sur la cancérogenèse n'ont pas été réalisées pour le sévoflurane ou le composé A.

Mutagenèse

Aucun effet mutagène du sévoflurane n'a été noté dans le test de mutagénicité de test de souris de souris AMES Test de souris de souris Assayage de la culture des lymphocytes humains test de transformation des cellules mammifères 32P Adduct Adduct et aucune aberrations chromosomiques n'a été induite dans les cellules mammifères cultivées.

De même, aucun effet mutagène du composé A n'a été noté dans le test d'Ames, le test d'aberration chromosomique du hamster chinois et le en vain test de micronucléus de souris. Cependant, des réponses positives ont été observées dans le test d'aberration du chromosome des lymphocytes humains. Ces réponses n'ont été observées qu'à des concentrations élevées et en l'absence d'activation métabolique (S-9 humain).

Altération de la fertilité

Dans une étude dans laquelle les rats mâles ont été traités avec du sévoflurane (NULL,22% 0,66% 1,1% ou 2,2% égal à 0,1 0,3 0,5 ou 1,0 Mac) trois heures par jour tous les deux jours à partir de 64 jours avant l'accouplement et les rats femelles ont été traités avec le même régime de dosage 14 jours avant l'accouplement jusqu'au jour 7, il n'y a pas eu d'impact clair sur les hommes ou les femmes de l'élévation féminine.

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.

Dans les études de reproduction animale, une réduction des poids fœtaux a été notée après l'exposition à 1 sévoflurane Mac pendant trois heures par jour pendant l'organogenèse. Developmental and reproductive toxicity studies of sevoflurane in animals in the presence of strong alkalies (i.e. degradation of sevoflurane and production of Compound A) have not been conducted. Des études publiées sur des primates enceintes démontrent que l'administration de médicaments anesthésiques et de sédation qui bloquent les récepteurs NMDA et / ou potentialient l'activité GABA pendant la période de développement du cerveau maximal augmente l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement de la progéniture lorsqu'il est utilisé pendant plus de 3 heures. Il n'y a pas de données sur les expositions à la grossesse chez les primates correspondant aux périodes avant le troisième trimestre chez l'homme.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Les rats enceintes ont été traités avec du sévoflurane (NULL,22% 0,66% ou 2,2% égal à 0,1 0,3 ou 1,0 mac) sans CO ₂ Absorbant pendant trois heures par jour pendant l'organogenèse (du jour de la gestation 7 à 17). Les fœtus obtenus par césarienne ont été examinés le jour 20 de gestation tandis que certains animaux ont été maintenus pour les déchets et les chiots ont été examinés pour les effets indésirables. Il n'y a eu aucun effet indésirable sur les fœtus à 0,3 Mac. Des poids corporels fœtaux réduits et une augmentation des variations squelettiques telles que des ossifications retardées en présence de toxicité maternelle (réduction de la consommation alimentaire et en eau et du poids corporel des barrages) ont été notées à 1 Mac. Dans les barrages autorisés à joncher la réduction du gain de poids corporel des chiots et des preuves de retards de développement (un léger retard dans l'ouverture des paupières et une incidence accrue d'animaux non réactifs dans le test de réflexe visuel) ont été notés dans le groupe de traitement MAC 1.0.

Les lapins enceintes ont été traités avec du sévoflurane (NULL,1 0,3 ou 1,0 mac) sans CO ₂ absorbant pendant trois heures par jour pendant l'organogenèse (du jour de gestation 6 à 18). Il n'y a eu aucun effet indésirable sur le fœtus à n'importe quelle dose; La dose moyenne et élevée a produit une diminution de 5% et 6% du poids corporel maternel respectivement.

Dans une autre étude, des rats enceintes ont été administrés au sévoflurane (NULL,1 0,3 ou 1,0 MAC) du jour 17 de la gestation au jour postnatal 21. Les poids corporels de chiot ont été réduits dans le groupe de traitement MAC 1,0 en l'absence de toxicité maternelle. Il n'y a eu aucun effet de sévoflurane sur la fonction sensorielle (réflexes de redressement de la nociception auditive visuels) (roto-rod) Test ou apprentissage de champ ouvert (évitement des boîtes de navette et labyrinthe en T de l'eau).

Dans une étude publiée dans l'administration des primates d'une dose anesthésique de kétamine pendant 24 heures le jour de la gestation 122 a augmenté l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement du fœtus. Dans d'autres études publiées, l'administration d'isoflurane ou de propofol pendant 5 heures le jour 120 de la gestation a entraîné une augmentation de l'apoptose neuronale et oligodendrocyte dans le cerveau en développement de la progéniture. En ce qui concerne le développement du cerveau, cette période correspond au troisième trimestre de gestation chez l'humain. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire; Cependant, les études chez les animaux juvéniles suggèrent que la neuroapoptose est en corrélation avec les déficits cognitifs à long terme (voir Avertissements - Neurotoxicité pédiatrique PRÉCAUTIONS - Usage pédiatrique Toxicologie et / ou pharmacologie animale ).

Travail et accouchement

Sevoflurane a été utilisé dans les études cliniques dans le cadre de l'anesthésie générale pour la césarienne élective chez 29 femmes. Il n'y a eu aucun effet fâcheux sur la mère ou le nouveau-né (voir Études cliniques ). The safety of sevoflurane in labor et delivery has not been demonstrated.

Le sévoflurane peut provoquer une relaxation des muscles lisses utérins et peut contribuer à l'atonie utérine.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le sévoflurane ou ses métabolites sont présents dans le lait maternel. Pour minimiser l'exposition aux nourrissons au sévoflurane ou à ses métabolites, une mère infirmière peut temporairement pomper et jeter le lait maternel produit au cours des 24 premières heures suivant l'administration de sévoflurane. Faire preuve de prudence lors de l'administration de sévoflurane à une mère infirmière.

Utilisation gériatrique

MAC diminue avec l'augmentation de l'âge. La concentration moyenne de sévoflurane pour atteindre Mac chez un enfant de 80 ans est d'environ 50% de celle requise chez un enfant de 20 ans.

Combien de ginseng est trop

Usage pédiatrique

Induction et maintenance of general anesthesia with sevoflurane have been established in controlled clinical studies in pediatric patients aged 1 to 18 years (see Études cliniques Effets indésirables ). Sévoflurane has a nonpungent odor et is suitable for mask induction in pediatric patients.

La concentration de sévoflurane requise pour le maintien de l'anesthésie générale dépend de l'âge. Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec l'oxyde nitreux, la dose équivalente MAC de sévoflurane doit être réduite chez les patients pédiatriques. Mac chez les nourrissons prématurés n'a pas été déterminé (voir Interactions médicamenteuses Posologie et administration pour les recommandations chez les patients pédiatriques d'un jour et plus).

L'utilisation du sévoflurane a été associée à des crises (voir PRÉCAUTIONS Effets indésirables ). The majority of these have occurred in children et young adults starting from 2 months of age most of whom had no predisposing risk factors. Clinical judgement should be exercised when using sevoflurane in patients who may be at risk for crises.

Des cas d'arythmies ventriculaires potentiellement mortels ont été signalés chez des patients pédiatriques atteints de maladie de Pompe (également connue sous le nom de maladie de la maltase de stockage du glycogène de type II ou de maltase acide). Dans une série de cas publiée sur un essai clinique de patients atteints d'une maladie de Pompe à sensation infantile, six pour cent des patients (9 sur 139 avec 6 sur 9 ayant reçu du sévoflurane) ont connu des arythmies après induction de l'anesthésie. Les arythmies signalées comprenaient une bradycardie sévère de torsade de pointes et une fibrillation ventriculaire mortelle qui résolvait généralement après le traitement avec des agents pharmacologiques et une défibrillation. Évitez l'induction et le maintien de l'anesthésie à l'aide d'agents seuls tels que le sévoflurane qui diminuent la résistance vasculaire systémique ou la pression artérielle diastolique.

Des études publiées sur les animaux juvéniles démontrent que l'administration de médicaments anesthésiques et de sédation tels que Ultane qui bloquent les récepteurs NMDA ou potentialisent l'activité du GABA pendant la période de croissance du cerveau rapide ou de synaptogenèse entraîne une perte neuronale et des oligodendrocytes généralisées dans le développement du cerveau et des altérations de la morphologie synaptique et de la neurogenèse. Sur la base des comparaisons entre les espèces, la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est censée être en corrélation avec les expositions au troisième trimestre de la gestation au cours des premiers mois de la vie, mais peut s'étendre à environ 3 ans chez l'homme.

Chez les primates, l'exposition à 3 heures de kétamine qui produisait un plan chirurgical léger d'anesthésie n'a pas augmenté la perte de cellules neuronales; Cependant, les régimes de traitement de 5 heures ou plus d'isoflurane ont augmenté la perte de cellules neuronales. Les données des rongeurs traités à l'isoflurane et des primates de kétaminethet suggèrent que les pertes de cellules neuronales et oligodendrocytaires sont associées à des déficits cognitifs prolongés dans l'apprentissage et la mémoire. L'importance clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue et les prestataires de soins de santé devraient équilibrer les avantages d'une anesthésie appropriée chez les nouveau-nés et les jeunes enfants enceintes qui ont besoin de procédures avec les risques potentiels suggérés par les données non cliniques (voir (voir Avertissements - Neurotoxicité pédiatrique PRÉCAUTIONS - Grossesse Toxicologie et / ou pharmacologie animale ).

Utilisation chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Down

Voir Avertissements - Bradycardie dans le syndrome de Down .

Informations sur la surdose pour Ultane

En cas de surdosage ou ce qui peut sembler être un surdosage, l'action suivante doit être prise: interrompre l'administration de sévoflurane maintenir une ventilation de voies respiratoires brevetées initiée ou contrôlée avec l'oxygène et maintenir une fonction cardiovasculaire adéquate.

Contre-indications pour ultane

• Sensibilité génétique connue ou suspectée à l'hyperthermie maligne (voir Avertissements - Hyperthermie maligne Pharmacologie clinique - Pharmacogénomique ).
• Sensibilité connue ou suspectée au sévoflurane ou à d'autres anesthésiques inhalationnels halogénés.

Pharmacologie clinique for Ultane

Le sévoflurane est un agent anesthésique inhalationnel à utiliser dans l'induction et le maintien de l'anesthésie générale. La concentration alvéolaire minimale (MAC) du sévoflurane dans l'oxygène pour un adulte de 40 ans est de 2,1%. Le Mac de sévoflurane diminue avec l'âge (voir Posologie et administration pour plus de détails).

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Solubilité

En raison de la faible solubilité du sévoflurane dans le sang (coefficient de partition sanguine / gaz à 37 ° C = 0,63-0,69), une quantité minimale de sévoflurane doit être dissoute dans le sang avant que la pression partielle alvéolaire ne soit en équilibre avec la pression partielle artérielle. Par conséquent, il y a un taux d'augmentation rapide de la concentration alvéolaire (fin-tidal) (f _A ) vers la concentration inspirée (f _I ) pendant l'induction.

Induction of Anesthésie

Dans une étude dans laquelle sept volontaires masculins en bonne santé ont été administrés à 70% N ₂ O / 30% O ₂ pendant 30 minutes suivis de 1,0% de sévoflurane et 0,6% d'isoflurane pendant 30 minutes _A / F _I Le rapport était plus élevé pour le sévoflurane que l'isoflurane à tous les points de temps. Le temps pour la concentration dans les alvéoles pour atteindre 50% de la concentration inspirée était de 4 à 8 minutes pour l'isoflurane et environ 1 minute pour le sévoflurane.

F _A / F _I Les données de cette étude ont été comparées à F _A / F _I Données d'autres agents anesthésiques halogénés d'une autre étude. Lorsque toutes les données ont été normalisées pour l'isoflurane, l'absorption et la distribution du sévoflurane se sont révélées plus rapides que l'isoflurane et l'halothane mais plus lents que le desflurane. Les résultats sont représentés dans la figure 3.

Récupération de l'anesthésie

La faible solubilité du sévoflurane facilite l'élimination rapide via les poumons. Le taux d'élimination est quantifié comme le taux de variation de la concentration alvéolaire (fin-tidal) après la terminaison de l'anesthésie (f _A ) par rapport à la dernière concentration alvéolaire (FAO) mesurée immédiatement avant de l'arrêt de l'anesthésie. Dans la saine étude de bénévolat décrite ci-dessus, le taux d'élimination du sévoflurane était similaire par rapport au desflurane mais plus rapide par rapport à l'halothane ou à l'isoflurane. Ces résultats sont représentés dans la figure 4.

Figure 3. Rapport de la concentration de l'anesthésique dans le gaz alvéolaire au gaz inspiré

Figure 4. Concentration d'anesthésique dans le gaz alvéolaire après la terminaison de l'anesthésie

Liaison des protéines

Les effets du sévoflurane sur le déplacement des médicaments des protéines sériques et tissulaires n'ont pas été étudiés. Il a été démontré que d'autres anesthésiques volatils fluorés déplacent les médicaments des protéines sériques et tissulaires in vitro . La signification clinique de ceci est inconnue. Des études cliniques n'ont montré aucun effet fâcheux lorsque le sévoflurane est administré aux patients prenant des médicaments très liés et qui ont un petit volume de distribution (par exemple la phénytoïne).

Métabolisme

Le sévoflurane est métabolisé par le cytochrome P450 2E1 à l'hexafluoroisopropanol (HFIP) avec libération de fluorure inorganique et de CO ₂ . Une fois formé, le HFIP est rapidement conjugué à l'acide glucuronique et éliminé sous forme de métabolite urinaire. Aucune autre voie métabolique pour le sévoflurane n'a été identifiée. En vain Des études de métabolisme suggèrent qu'environ 5% de la dose de sévoflurane peut être métabolisée.

Le cytochrome P450 2E1 est la principale isoforme identifiée pour le métabolisme du sévoflurane et cela peut être induit par une exposition chronique à l'isoniazide et à l'éthanol. Ceci est similaire au métabolisme de l'isoflurane et de l'enflurane et est distinct de celui du méthoxyflurane qui est métabolisé via une variété d'isoformes du cytochrome P450. Le métabolisme du sévoflurane n'est pas inductible par les barbituriques. Comme le montre la figure 5, les concentrations de fluorure inorganiques culminent dans les 2 heures suivant la fin de l'anesthésie de la sévoflurane et reviennent aux concentrations de référence dans les 48 heures après l'anesthésie dans la majorité des cas (67%). L'élimination pulmonaire rapide et étendue du sévoflurane minimise la quantité d'anesthésique disponible pour le métabolisme.

Figure 5. Concentrations sériques de fluor inorganique pour le sévoflurane et autres anesthésiques volatils

Légende:
Pré-Aenth. = Pré-anédhésia

Élimination

Jusqu'à 3,5% de la dose de sévoflurane apparaît dans l'urine comme fluorure inorganique. Des études sur le fluorure indiquent que jusqu'à 50% de la clairance du fluor est non rénale (via le fluorure pris en os).

Pharmacocinétique Of Fluoride Ion

Les concentrations d'ions fluorures sont influencées par la durée de l'anesthésie La concentration de sévoflurane administrée et la composition du mélange de gaz anesthésique. Dans les études où l'anesthésie a été maintenue uniquement avec le sévoflurane pendant des périodes allant de 1 à 6 heures, les concentrations de fluorure maximales variaient entre 12 μm et 90 μm. Comme le montre la figure 6, les concentrations de pic se produisent dans les 2 heures suivant la fin de l'anesthésie et sont inférieures à 25 μm (475 ng / ml) pour la majorité de la population après 10 heures. La demi-vie est dans la fourchette de 15 à 23 heures.

Triamterène HCTZ 37,5 25 perte de poids

Il a été rapporté qu'après l'administration de concentrations de fluorure inorganiques de méthoxyflurane> 50 μM a été corrélée avec le développement d'une insuffisance rénale polyurique résistante à la vasopressine. Dans les études cliniques avec le sévoflurane, il n'y avait aucun rapport de toxicité associée à des niveaux élevés d'ions fluorures.

Figure 6. Concentrations d'ions fluorures après administration de sévoflurane (MAC moyen = 1,27 durée moyenne = 2,06 h) Concentrations d'ions fluorures (n = 48) (n = 48)

Concentrations de fluors après une exposition répétée et dans des populations spéciales

Les concentrations de fluorure ont été mesurées après une exposition unique et répétée au sévoflurane dans des populations de patients chirurgicales et spéciales normales et des paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés.

Par rapport aux individus en bonne santé, la demi-vie des ions fluorures a été prolongée chez les patients souffrant de troubles rénaux mais pas chez les personnes âgées. Une étude chez 8 patients souffrant de troubles hépatiques suggère une légère prolongation de la demi-vie. La demi-vie moyenne chez les patients souffrant de troubles rénaux était en moyenne d'environ 33 heures (extrêmes 21-61 heures) par rapport à une moyenne d'environ 21 heures (extrêmes 10 à 48 heures) chez les individus en bonne santé normaux. La demi-vie moyenne chez les personnes âgées (supérieure à 65 ans) s'est rapprochée de 24 heures (intervalle de 18 à 72 heures). La demi-vie moyenne chez les personnes souffrant de troubles hépatiques était de 23 heures (intervalle de 16 à 47 heures). Les valeurs de fluorure maximales moyennes (CMAX) déterminées dans des études individuelles de populations spéciales sont affichées ci-dessous.

Tableau 1. Estimations d'ions fluorures dans des populations spéciales après l'administration de sévoflurane

Pharmacodynamique

Les changements dans la profondeur de l'anesthésie de la sévoflurane suivent rapidement les changements dans la concentration inspirée.

Dans le programme clinique de Sevoflurane, les variables de récupération suivantes ont été évaluées:

1. Temps aux événements mesurés à partir du médicament de fin d'étude:
   • Temps de retrait du tube endotrachéal (temps d'extubation)
   • Temps requis pour que le patient ouvre ses yeux sur le commandement verbal (temps d'émergence)
   • Il est temps de répondre à la commande simple (par exemple, serrer ma main) ou démontre un mouvement déterminé (réponse au temps d'orientation du temps de commande)
2. La récupération de la fonction cognitive et de la coordination motrice a été évaluée sur la base de:
   • Tests de performance psychomotor (test de substitution des symboles de chiffres [DSST] Test de points de bande-annonce)
   • Les résultats des mesures subjectives (échelle visuelle analogique [EVA]) et objectif (objectif de la douleur-disco-camarade [OPDS])
   • Temps d'administration du premier médicament analgésique post-anesthésie
   • Évaluations de l'état du patient post-anesthésie
3. Autre recovery times were:
   • Il est temps d'atteindre un score Aldrete ≥ 8
   • temps requis pour que le patient soit éligible à la sortie de la zone de récupération par critère standard sur le site
   • temps où le patient était admissible à la sortie de l'hôpital
   • temps où le patient a pu s'asseoir ou se tenir debout sans étourdissements

Certaines de ces variables sont résumées comme suit:

Tableau 2. Variables d'induction et de récupération pour les patients pédiatriques évaluables dans deux études comparatives: sévoflurane contre halothane

Tableau 3. Variables de récupération pour les patients adultes évaluables dans deux études comparatives: sévoflurane contre isoflurane

Tableau 4. Méta-analyses pour les variables d'induction et d'émergence pour les patients adultes évaluables dans des études comparatives: sévoflurane contre propofol

Cardiovasculaire Effects

Sévoflurane was studied in 14 healthy volunteers (18-35 years old) comparing sevoflurane-O ₂ (Sevo / o ₂ ) à sévoflurane-n ₂ O / o ₂ (Sevo / N ₂ O / o ₂ ) pendant 7 heures d'anesthésie. Pendant la ventilation contrôlée, les paramètres hémodynamiques mesurés sont représentés dans les figures 7-10:

Figure 7. fréquence cardiaque

Figure 8. Pression artérielle moyenne

Figure 9. Résistance vasculaire systémique

Figure 10. Indice cardiaque

Sévoflurane is a dose-related cardiac depressant. Sévoflurane does not produce increases in heart rate at doses less than 2 MAC.

Une étude portant sur l'effet arythmoogène induit par l'épinéphrine du sévoflurane contre l'isoflurane chez les patients adultes subissant une hypophysectomie transsphénoïdale a démontré que la dose de seuil de l'épinéphrine (c'est-à-dire la dose à laquelle le premier signe d'Arrythmia a été observé) produisant des arythmias ventriculaires multiples et un MCG / KG avec les deux sevflures multiples et des arythmias vendants multiples et un MCG / KG avec les deux SEVLURAND isoflurane. Par conséquent, l'interaction du sévoflurane avec l'épinéphrine semble être égale à celle observée avec l'isoflurane.

Pharmacogénomique

Ryr1 et Cacna1 Les gènes polymorphes et les variantes pathogènes multiples ont été associées à une sensibilité à l'hyperthermie maligne (MHS) chez les patients recevant des agents anesthésiques volatils, y compris le sévoflurane. Rapports de cas ainsi que ancien vivo Des études ont identifié plusieurs variantes dans Ryr1 et Cacna1 associé au MHS. La pathogénicité variante doit être évaluée en fonction de l'expérience clinique antérieure des informations sur la prévalence des études fonctionnelles ou d'autres preuves (voir Contre-indications Avertissements - Hyperthermie maligne ).

Études cliniques

Sévoflurane was administered to a total of 3185 patients. The types of patients are summarized as follows:

Tableau 5. Patients recevant du sévoflurane dans des études cliniques

L'expérience clinique avec ces patients est décrite ci-dessous.

Anesthésie adulte

L'efficacité du sévoflurane par rapport à l'isoflurane enflurane et au propofol a été étudiée dans 3 études ambulatoires et 25 hospitalières impliquant 3591 patients adultes. Le sévoflurane s'est révélé comparable à l'isoflurane enflurane et au propofol pour le maintien de l'anesthésie chez les patients adultes. Les patients administrés par le sévoflurane ont montré des temps plus courts (statistiquement significatifs) à certains événements de récupération (réponse d'extubation au commandement et à l'orientation) que les patients qui ont reçu de l'isoflurane ou du propofol.

Induction du masque

Sévoflurane has a nonpungent odor et does not cause respiratory irritability. Sévoflurane is suitable for mask induction in adults. In 196 patients mask induction was smooth et rapid with complications occurring with the following frequencies: cough 6%; breathholding 6%; agitation 6%; laryngospasm 5%.

Chirurgie ambulatoire

Sévoflurane was compared to isoflurane et propofol for maintenance of anesthesia supplemented with N ₂ O Dans deux études impliquant 786 patients adultes (18-84 ans) de classe II de classe II ou III. Des temps plus courts à l'émergence et à la réponse aux commandes (statistiquement significatifs) ont été observés avec le sévoflurane par rapport à l'isoflurane et au propofol.

Tableau 6. Paramètres de récupération dans deux études de chirurgie ambulatoire: les moindres carrés moyens ± SEM

Chirurgie hospitalière

Sévoflurane was compared to isoflurane et propofol for maintenance of anesthesia supplemented with N ₂ O Dans deux études multicentriques impliquant 741 patients adultes ASA Class I II ou III (1892 ans). Des temps plus courts pour émerger la réponse au commandement et la première analgésie post-anesthésie (statistiquement significative) ont été observés avec le sévoflurane par rapport à l'isoflurane et au propofol.

Tableau 7. Paramètres de récupération dans deux études de chirurgie hospitalières: les moindres carrés moyens ± SEM

Anesthésie pédiatrique

La concentration du sévoflurane requise pour le maintien de l'anesthésie générale dépend de l'âge (voir Posologie et administration ). Sévoflurane or halothane was used to anesthetize 1620 pediatric patients aged 1 day to 18 years et ASA physical status I or II (948 sevoflurane 672 halothane). In one study involving 90 infants et children there were no clinically significant decreases in heart rate compared to awake values at 1 MAC. Systolic blood pressure decreased 15%-20% in comparison to awake values following administration of 1 MAC sevoflurane; however clinically significant hypotension requiring immediate intervention did not occur. Overall incidences of bradycardia [more than 20 beats/min lower than normal (80 beats/min)] in comparative studies was 3% for sevoflurane et 7% for halothane. Patients who received sevoflurane had slightly faster emergence times (12 vs. 19 minutes) et a higher incidence of post-anesthesia agitation (14% vs. 10%).

Sévoflurane (n = 91) was compared to halothane (n = 89) in a single-center study for elective repair or palliation of congenital heart disease. The patients ranged in age from 9 days to 11.8 years with an ASA physical status of II III et IV (18% 68% et 13% respectively). No significant differences were demonstrated between treatment groups with respect to the primary outcome measures: cardiovascular decompensation et severe arterial desaturation. Adverse event data was limited to the study outcome variables collected during surgery et before institution of cardiopulmonary bypass.

Induction du masque

Sévoflurane has a nonpungent odor et is suitable for mask induction in pediatric patients. In controlled pediatric studies in which mask induction was performed the incidence of induction events is shown below (see Effets indésirables ).

Tableau 8. Incidence des événements d'induction pédiatrique

Chirurgie ambulatoire

Sévoflurane (n = 518) was compared to halothane (n = 382) for the maintenance of anesthesia in pediatric outpatients. All patients received N ₂ O et beaucoup ont reçu du fentanyl midazolam bupivacaïne ou lidocaïne. Le délai d'admissibilité à la sortie des unités de soins post-anesthésie était similaire entre les agents (voir Pharmacologie clinique Effets indésirables ).

Cardiovasculaire Surgery

Chirurgie de la greffe de pontage coronarien (CABG)

Sévoflurane was compared to isoflurane as an adjunct with opioids in a multicenter study of 273 patients undergoing CABG surgery. Anesthésie was induced with midazolam (0.1-0.3 mg/kg); vecuronium (0.1-0.2 mg/kg) et fentanyl (5-15 mcg/kg). Both isoflurane et sevoflurane were administered at loss of consciousness in doses of 1.0 MAC et titrated until the beginning of cardiopulmonary bypass to a maximum of 2.0 MAC. The total dose of fentanyl did not exceed 25 mcg/kg. The average MAC dose was 0.49 for sevoflurane et 0.53 for isoflurane. There were no significant differences in hemodynamics cardioactive drug use or ischemia incidence between the two groups. Outcome was also equivalent. In this small multicenter study sevoflurane appears to be as effective et as safe as isoflurane for supplementation of opioid anesthesia for coronary bypass grafting.

Chirurgie non cardiaque Patients à risque d'ischémie myocardique

Sévoflurane-N ₂ O a été comparé à l'isoflurane-n ₂ O Pour le maintien de l'anesthésie dans une étude multicentrique chez 214 patients âgés de 40 à 87 ans qui présentaient un risque léger à modéré d'ischémie myocardique et subissaient une chirurgie électorale non cardiaque. Quarante-six pour cent (46%) des opérations étaient cardiovasculaires avec le reste divisé uniformément entre gastro-intestinal et musculo-squelettique et petit nombre d'autres procédures chirurgicales. La durée moyenne de la chirurgie était inférieure à 2 heures. L'induction d'anesthésie a généralement été réalisée avec du thiopental (2-5 mg / kg) et du fentanyl (1-5 mcg / kg). Vécuronium (NULL,1-0,2 mg / kg) a également été administré pour faciliter la relaxation ou l'immobilité des muscles d'intubation pendant la chirurgie. La dose MAC moyenne était de 0,49 pour les deux anesthésiques. Il n'y avait pas de différence significative entre les schémas anesthésiques pour l'hémodynamique peropératoire à l'usage cardioactif ou aux incidents ischémiques, bien que seulement 83 patients du groupe sévoflurane et 85 patients du groupe isoflurane aient été surveillés avec succès pour l'ischémie. Le résultat était également équivalent en termes d'événements indésirables de décès et d'infarctus du myocarde postopératoire. Dans les limites de cette petite étude multicentrique chez les patients à risque léger à modéré d'ischémie myocardique Sevoflurane était un équivalent satisfaisant à l'isoflurane pour fournir une anesthésie inhalation supplémentaire à des médicaments intraveineux.

Césarienne

Sévoflurane (n = 29) was compared to isoflurane (n = 27) in ASA Class I or II patients for the maintenance of anesthesia during cesarean section. Newborn evaluations et recovery events were recorded. With both anesthetics Apgar scores averaged 8 et 9 at 1 et 5 minutes respectively.

L'utilisation du sévoflurane dans le cadre de l'anesthésie générale pour la césarienne élective n'a produit aucun effet fâcheux chez la mère ou le nouveau-né. Le sévoflurane et l'isoflurane ont démontré des caractéristiques de récupération équivalentes. Il n'y avait aucune différence entre le sévoflurane et l'isoflurane en ce qui concerne l'effet sur le nouveau-né, évalué par le score APGAR et le score de capacité neurologique et adaptative (moyenne = 29,5). La sécurité du sévoflurane dans le travail et l'administration vaginale n'a pas été évaluée.

Neurochirurgie

Trois études ont comparé le sévoflurane à l'isoflurane pour le maintien de l'anesthésie pendant les procédures neurochirurgicales. Dans une étude de 20 patients, il n'y avait pas de différence entre le sévoflurane et l'isoflurane en ce qui concerne la récupération de l'anesthésie. Dans 2 études, un total de 22 patients atteints de moniteurs de pression intracrânienne (ICP) ont reçu le sévoflurane ou l'isoflurane. Il n'y avait pas de différence entre le sévoflurane et l'isoflurane en ce qui concerne la réponse ICP à l'inhalation de 0,5 1,0 et 1,5 concentrations d'inspiration MAC d'agent volatile pendant n ₂ O-o ₂ -La anesthésie du Fentanyl. Pendant une hyperventilation progressive de Paco ₂ = 40 à Paco ₂ = 30 ICP La réponse à l'hypocarbia a été conservée avec le sévoflurane à des concentrations de 0,5 et 1,0 Mac. Chez les patients à risque d'élévation du sévoflurane ICP, il faut l'administrer avec prudence en conjonction avec des manœuvres de réduction de l'ICP telles que l'hyperventilation.

Hépatique Impairment

Une étude multicentrique (2 sites) a comparé la sécurité du sévoflurane et de l'isoflurane chez 16 patients présentant une altération hépatique légère à modérée en utilisant le test de lidocaïne MEGX pour l'évaluation de la fonction hépatocellulaire. All patients received intravenous propofol (1-3 mg/kg) or thiopental (2-7 mg/kg) for induction and succinylcholine vecuronium or atracurium for intubation. Sevoflurane ou isoflurane a été administré à 100% O ₂ ou jusqu'à 70% n ₂ O / o ₂ . Aucun des deux médicaments n'a affecté la fonction hépatique. Aucun taux sérique de fluor inorganique n'a dépassé 45 μm / L mais les patients atteints de sévoflurane avaient une disposition terminale prolongée de fluorure, comme en témoignent une demi-vie inorganique de fluor inorganique que les patients atteints de fonction hépatique normale (23 heures contre 10-48 heures).

Trouble rénal

Le sévoflurane a été évalué chez les patients atteints de troubles rénales avec créatinine sérique de base> 1,5 mg / dL. Fourteen patients who received sevoflurane were compared with 12 patients who received isoflurane. Dans une autre étude, 21 patients qui ont reçu du sévoflurane ont été comparés à 20 patients qui ont reçu de l'enflurane. Les niveaux de créatinine ont augmenté chez 7% des patients qui ont reçu du sévoflurane 8% des patients qui ont reçu de l'isoflurane et 10% des patients qui ont reçu de l'enflurane. En raison du petit nombre de patients atteints d'insuffisance rénale (créatinine sérique de base supérieure à 1,5 mg / dL) a étudié la sécurité de l'administration de sévoflurane dans ce groupe n'a pas encore été entièrement établie. Par conséquent, le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir Avertissements ).

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Les études publiées chez les animaux démontrent que l'utilisation d'agents anesthésiques pendant la période de croissance du cerveau rapide ou de synaptogenèse entraîne une perte de cellules neuronales et oligodendrocytaires généralisées dans le cerveau en développement et des altérations de la morphologie synaptique et de la neurogenèse. Sur la base des comparaisons entre les espèces, la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est censée être en corrélation avec les expositions au troisième trimestre au cours des premiers mois de la vie, mais peut s'étendre à environ 3 ans chez l'homme.

Dans les primates, l'exposition à 3 heures d'un régime anesthésique qui a produit un plan chirurgical léger d'anesthésie n'a pas augmenté la perte de cellules neuronales; Cependant, les régimes de traitement de 5 heures ou plus ont augmenté la perte de cellules neuronales. Les données chez les rongeurs et chez les primates suggèrent que les pertes neuronales et oligodendrocytaires sont associées à des déficits cognitifs subtils mais prolongés dans l'apprentissage et la mémoire. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue et les prestataires de soins de santé devraient équilibrer les avantages d'une anesthésie appropriée chez les nouveau-nés et les jeunes enfants enceintes qui ont besoin de procédures contre les risques potentiels suggérés par les données non cliniques (voir (voir Avertissements - Neurotoxicité pédiatrique PRÉCAUTIONS - Grossesse PRÉCAUTIONS - Usage pédiatrique ).

Informations sur les patients pour Ultane

Risque de conduite et d'exploitation des machines

Informez les patients que la performance des activités nécessitant une vigilance mentale telle que la conduite ou les machines d'exploitation peut être altérée après l'anesthésie de la sévoflurane (voir Avertissements ).

Effet des médicaments anesthésiques et de sédation sur le développement précoce du cerveau

Études conducted in young animals et children suggest repeated or prolonged use of general anesthetic or sedation drugs in children younger than 3 years may have negative effects on their developing brains. Discuss with parents et caregivers the benefits risks et timing et duration of surgery or procedures requiring anesthetic et sedation drugs (see Avertissements Neurotoxicité pédiatrique ).