Volontaire

AVERTISSEMENT

MORTALITÉ
Thérapie de remplacement rénal

• Chez les patients adultes gravement malades, y compris les patients atteints de septicémie, l'utilisation de produits d'amidon hydroxyéthyl (HES), dont Voluven®, augmente le risque de risque de
  • Mortalité
  • Thérapie de remplacement rénal
• N'utilisez pas de produits HES, y compris Voluven® chez des patients adultes gravement malades, y compris les patients atteints de septicémie.

Description de Voluven

Voluven® (6% d'amidon d'hydroxyéthyle 130 / 0,4 dans une injection de chlorure de sodium à 0,9%) est une solution isotonique claire à légèrement opalescentes à un équipement stérile stérile légèrement jaune stérile stérile pour l'administration intraveineuse à l'aide d'un équipement stérile.

Chaque 100 ml de la solution contient: 6 g d'amidon d'hydroxyéthyle 130 / 0,4 et 900 mg de chlorure de sodium USP dans l'eau pour l'injection USP.

De plus, l'hydroxyde de sodium USP ou l'acide chlorhydrique USP a été ajouté pour ajuster le pH final, donc le pH de la solution finale est de 4,0 à 5,5.

La composition de l'électrolyte est la suivante (MEQ / L): sodium 154 chlorure 154.

L'osmolarité calculée est de 308 mosmol / L.

L'amidon hydroxyéthyle contenu dans Voluven® est un colloïde synthétique pour une utilisation dans le remplacement du volume du plasma. Le nom chimique de l'amidon hydroxyéthyle est l'amidon poly (O-2-hydroxyéthyl). La formule structurelle de l'amidon hydroxyéthylique est

R = -H -ch ₂ Ch ₂ OH
R1 = -H -ch ₂ Ch ₂ OH or glucose units

Voluven® est emballé dans des contenants en plastique flexibles de 500 ml ( gratuit fléchir ^® ). Gratuit fléchir ^® est un récipient flexible à base de polyoléfine coextrudée et est exempt d'adhésifs de plastifiants en PVC ou de latex (sans latex non DEHP). Le gratuit fléchir ^® Le conteneur propose un système fermé à air et peut être utilisé avec des ensembles IV non ventilés qui empêchent la contamination externe de l'air. Gratuit fléchir ^® est pliable et peut être utilisé dans les cas d'urgence pour la perfusion de pression.

Utilisations pour Voluven

Voluven® (6% d'amidon d'hydroxyéthyle 130 / 0,4 dans une injection de chlorure de sodium à 0,9%) est indiqué pour le traitement et la prophylaxie de l'hypovolémie chez les adultes et les enfants. Ce n'est pas un substitut aux globules rouges ou aux facteurs de coagulation dans le plasma.

Dosage pour le volume

Voluven® est administré par perfusion intraveineuse uniquement. La dose quotidienne et le taux de perfusion dépendent de la perte de sang du patient sur l'entretien ou la restauration de l'hémodynamique et de l'hémodultion (effet de dilution). Voluven® peut être administré de manière répétitive sur plusieurs jours. [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Les 10 à 20 ml initiaux doivent être infusés lentement en gardant le patient sous l'observation étroite en raison des réactions d'anaphylactoïde possibles. [Voir Général AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Dose adulte

Jusqu'à 50 ml de volume® par kg de poids corporel par jour (équivalent à 3 g d'amidon d'hydroxyéthyle et 7,7 mEq de sodium par kg de poids corporel). Cette dose équivaut à 3500 ml de Voluven® pour un patient de 70 kg.

Dose pédiatrique

La posologie chez les enfants doit être adaptée aux besoins individuels des colloïdes des patients en tenant compte de l'état pathologique ainsi que de l'état hémodynamique et d'hydratation.

En 41 nouveau-nés à des nourrissons ( <2 years) a mean dose of 16 ± 9 mL/kg was administered. In 31 children from 2 – 12 years of age a mean dose of 36 ± 11 mL/kg was administered. The dose in adolescents> 12 est le même que la dose adulte. [voir Usage pédiatrique ]

Directions d'utilisation pour Voluven®

• Vérifiez le numéro de lot de composition de la solution et la date d'expiration Inspectez le conteneur pour les dommages ou les fuites s'il est endommagé.
• Identifiez le port de perfusion bleue (administration).
• Utilisez une aide à l'ouverture pour supprimer les sursaut.
• Brisez le couvercle de la sabotage bleu de la gratuit fléchir ^® Port de perfusion.
• Fermer une pince à rouleaux. Insérez la pointe jusqu'à ce que le collier en plastique transparent du port rencontre le épaule de la pointe.
• Utilisez un ensemble de perfusion standard non ventilé.
• Entrée d'air fermé.
• Accrochez le sac sur le support de perfusion. Appuyez sur la chambre d'égouttement pour obtenir un niveau de liquide. Ensemble de perfusion de premier ordre. Connectez et ajustez le débit.

1. Ne supprimez pas le gratuit fléchir ^® IV Container de son écrasement jusqu'à sa utilisation immédiatement.
2. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.
3. N'administrer pas à moins que la solution ne soit claire exempte de particules et le gratuit fléchir ^® Le conteneur IV n'est pas endommagé.
4. Voluven® doit être utilisé immédiatement après l'insertion de l'ensemble d'administration.
5. Ne pas évacuer.
6. S'il est administré par perfusion de pression, de l'air doit être retiré ou expulsé du sac via le port de médicament / administration avant la perfusion.
7. Arrêtez la perfusion si une réaction indésirable se produit.
8. Il est recommandé que les ensembles d'administration soient modifiés au moins une fois toutes les 24 heures.
9. Pour une seule utilisation uniquement. Jetez la partie inutilisée.

Comment fourni

Formes et forces de la danse

500 ml gratuit fléchir ^® fléchirible plastic danstravenous solution contadanser are available. Each 100 mL contadanss 6 g hydroxyethyl starch 130/0.4 dans isotonic sodium chloride dansjection.

Stockage et manipulation

Voluven® (6% d'amidon d'hydroxyéthyle 130 / 0,4 dans une injection de chlorure de sodium à 0,9%) pour une perfusion intraveineuse est fourni dans le récipient principal et la taille des cartons suivants:

Sac polyoléfine ( gratuit fléchir ^® ) avec écrasement: 500 ml

Carton de 15 x 500 ml NDC 0409-1029-01
Carton de 20 x 500 ml NDC 0409-1029-02

Stockage

Stocker à 15 ° à 25 ° C (59 ° à 77 ° F). Ne congelez pas.

Références

1. Neff Ta Doelberg M Jungheinrich C et al. Perfusion répétitive à grande dose de la nouvelle amidon hydroxyéthyle HES 130 / 0,4 chez les patients souffrant de traumatismes crâniens graves. Anest analg 2003; 96 (5): 1453–9.
2. Kozek-Langenecker S. Effets des solutions d'amidon hydroxyéthyle sur l'hémostase. Anesthésiologie 2005; 103 (3): 654-60.
3. Standl t lochbuehler H Galli C et al. HES 130 / 0,4 (Voluven®) ou l'albumine humaine chez les enfants de moins de 2 ans subissant une chirurgie non cardiaque. Un essai multicentrique à marque ouverte randomisée prospective. Eur J Anesthesiol 2008; 25 (6): 437-45.
4. Jungheinrich C Neff T. Pharmacocinétique de l'amidon hydroxyéthyle. Clin Pharmacokinetik 2005; 44 (7): 681-99.
5. Jungheinrich C Scharpf r Wargenau M et al. La pharmacocinétique et la tolérabilité d'une perfusion intraveineuse de la nouvelle amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 (6% 500 ml) dans une insuffisance rénale légère à sévère. Anesth Analg 2002; 95 (3): 544 - 51.
6. Leuschner J Opitz J Winkler A Scharpf r Bepperling F. Stockage tissulaire de ¹⁴ Admidon d'hydroxyéthyle marqué en C (HES) 130 / 0,4 et HES 200 / 0,5 après une administration intraveineuse répétée aux rats. Médicaments R D 2003; 4 (6): 331-8.
7. Gandhi SD Weiskopf RB Jungheinrich C et al. Thérapie de remplacement du volume pendant la chirurgie orthopédique majeure à l'aide du Voluven® (amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4) ou de l'héétastarque. Anesthésiologie 2007; 106 (6): 1120-7.
8. Perner a haase n guttormsen ab et al. Hydroxyethyl Starch 130 / 0,4 contre l'acétate de Ringer dans une septicémie sévère. N Eng J avec 2012; 367 (2): 124-34.
9. Guide B Martinet O Boulain T et al. Évaluation de l'efficacité hémodynamique et de l'innocuité de l'hydroxyéthylstarque à 6% 130 / 0,4 contre 0,9% de remplacement de liquide NaCl chez les patients atteints d'une septicémie sévère: l'étude des cristaux. Crit Care 2012; 16 (3): R94.
10. Myburgh Ja Finfer S Bellomo R et al. Admidon d'hydroxyéthyle ou solution saline pour la réanimation fluide en soins intensifs. N Engl J Med 2012; 367 (20): 1901-11.

Fabriqué par: District par: Fresenius Kabi Norge comme P.O. Box 430 NO-1753 HANDING NORWAY. Révisé: octobre 2013

Effets secondaires pour volume

Profil global de réaction indésirable

Des réactions indésirables graves rapportées dans les essais cliniques ont été une mortalité accrue et un besoin de thérapie de remplacement rénal chez les patients gravement malades, y compris la septicémie.

Les effets indésirables les plus courants après l'administration de Voluven® survenant chez plus de 1% des patients sont: le prurit (démangeaisons; ≥ 1% à <10%) elevation of serum amylase (≥ 1% à <10%; can dansterfere with the diagnosis of pancreatitis) and dilutional effects that may result dans decreased levels of coagulation factors and other plasma protedanss and dans a decrease of hématocrite (≥ 1% à <10%).

Les réactions anaphylactoïdes se produisent rarement dans <0.1% after admdansistration of hydroxyethyl starch solutions. Disturbances of blood coagulation beyond dilution effects can occur rarely dans <0.1% dependdansg on the dosage with the admdansistration of hydroxyethyl starch solutions2.

Réactions indésirables dans les essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament ou d'une autre population de patients et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

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Au cours du développement clinique, un total de 899 sujets ont reçu l'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 substance médicamenteuse contenue dans Voluven® à différentes concentrations (2% 4% 6% ou 10%) et à des doses cumulatives de plusieurs ml jusqu'à 66 L ¹ . Sur ces 899 sujets 602 ont été exposés à Voluven® (c'est-à-dire à 6% d'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4). La durée moyenne du traitement avec l'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 était de 3,7 ± 3,1 jours les doses cumulées moyennes étaient de 3185 ± 3498 ml et la plus longue période de suivi était de 90 jours.

Chez 100 sujets subissant une chirurgie orthopédique élective, Voluven® a été administré chez 49 sujets et de l'héétastarque (6% d'amidon d'hydroxyéthyle dans une injection de chlorure de sodium à 0,9%) chez 51 sujets pour le remplacement du volume peropératoire ⁷ . Les volumes de perfusion moyens étaient de 1613 ± 778 ml pour Voluven® et 1584 ± 958 ml pour l'héétastarque.

Les effets indésirables observés chez au moins 1% des sujets: dans l'essai de chirurgie orthopédique menée aux États-Unis, aucune différence significative dans les effets indésirables graves n'a été notée globalement entre les deux bras de traitement. Une relation possible avec Voluven® a été signalée dans cinq cas parmi trois sujets (APTT élevé PT a prolongé l'hémorragie prolongée anémie prurit). Une relation possible avec l'hetastarque a été signalée chez cinq sujets (trois cas de coagulopathie; deux cas de prurit). Les trois cas de coagulopathie du groupe Hétastarque étaient graves et se sont produits chez des sujets recevant plus que la dose de plafond marquée (20 ml / kg) qui est connu pour augmenter le risque de saignement alors qu'aucune coagulopathie grave ne s'est produite dans le groupe volume Étant donné que EBL pour les deux bras de traitement n'était pas statistiquement différent (intervalle de confiance à 95% inclus l'unité), la différence observée pour le facteur VIII (voir le tableau 1 ci-dessous) doit être interprétée avec prudence. Une analyse exploratoire du volume d'érythrocyte total transfusé (NULL,0 ml / kg contre 13,8 ml / kg voluven® vs hetastarque respectivement) doit également être consultée avec prudence.

Tableau 1: Variables de sécurité pour l'essai de chirurgie orthopédique menée aux États-Unis

Un profil de sécurité de Voluven® au moins aussi favorable que pour le pentastarque a également été démontré dans des études où Voluven® a été administré à des doses plus élevées (jusqu'à 50 ml / kg ou 3 g / kg) que pour le pentastarque (jusqu'à 33 ml / kg ou 2 g / kg) en milieu clinique où des doses grandes ou répétitives ont été administrées.

Trois essais contrôlés randomisés (ECR) ont suivi des patients adultes gravement malades traités avec différents produits HES pendant 90 jours.

Un essai (n = 804) chez les patients atteints de septicémie sévère utilisant un produit HES non licencié aux États-Unis a signalé une mortalité accrue (risque relatif 1,17; IC à 95% 1,01 à 1,36; P = 0,03) et RRT (risque relatif 1,35; IC à 95% 1,01 à 1,80; P = 0,04) dans le bras de traitement HES dans le bras HES Traitement HES ⁸ .

Un autre essai (n = 196) utilisant Voluven® chez les patients atteints de septicémie sévère n'a signalé aucune différence de mortalité (risque relatif 1,20; IC à 95% 0,83 à 1,74; P = 0,33) et une tendance pour le RRT (risque relatif 1,83; IC à 95% 0,93 à 3,59; P = 0,06) chez les patients HES chez les patients HES. ⁹ .

Un troisième essai (n = 7000) utilisant Voluven® dans une population hétérogène de patients gravement malades admis aux USI n'a signalé aucune différence de mortalité (risque relatif 1,06; IC à 95% 0,96 à 1,18; P = 0,26) mais une utilisation accrue de RRT (risque relatif 1,21; IC 95% 1,00 à 1,45; P = 0,04) chez les patients HES chez HES ¹⁰ .

Expérience de commercialisation de la poste

Étant donné que les effets indésirables sont signalés volontairement après l'approbation d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition des produits.

Parmi les réactions indésirables graves très rarement sur les médicaments chez les patients traités avec des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes / hypersensibilité Voluven® ou un effondrement de l'hypotension / choc / circulatoire, ont été rapportés le plus souvent.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés et signalés lors de l'utilisation post-approbation de différents produits HES chez des patients adultes gravement malades, y compris des patients atteints de septicémie:

Mortalité

Renal: Besoin d'une thérapie de remplacement rénal.

Interactions médicamenteuses pour le volume

La sécurité et la compatibilité d'autres additifs n'ont pas été établies.

Avertissements pour Voluve

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour le volume

Réactions anaphylactoïdes

Réactions anaphylactoïdes (symptômes légers de la grippe bradycardie tachycardie bronchospasme œdème pulmonaire non cardiaque) ont été signalés avec des solutions contenant de l'amidon hydroxyéthyle. Si une réaction d'hypersensibilité se produit, l'administration du médicament doit être interrompue immédiatement et que le traitement approprié et les mesures de soutien doivent être entrepris jusqu'à ce que les symptômes soient résolus. [voir Effets indésirables ]

Dysfonctionnement rénal

Évitez d'utiliser chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante.

Arrêter l'utilisation de Voluven® au premier signe de blessure rénale.

Continuez à surveiller la fonction rénale chez les patients hospitalisés pendant au moins 90 jours car l'utilisation de RRT a été signalée jusqu'à 90 jours après l'administration de produits HES.

Coagulopathie

Surveillez le statut de coagulation des patients subissant une chirurgie cardiaque ouverte en association avec le pontage cardiopulmonaire, car un excès de saignement a été signalé avec des solutions HES dans cette population. Arrêtez l'utilisation de Voluven® au premier signe de coagulopathie.

Équilibre fluide

Évitez la surcharge fluide; Ajustez le dosage chez les patients atteints de dysfonction cardiaque ou rénale.

L'état du fluide et le taux de perfusion doivent être évalués régulièrement pendant le traitement, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement rénal sévère.

En cas de déshydratation sévère, une solution cristalloïde doit être donnée en premier. Généralement, un liquide suffisant doit être administré afin d'éviter la déshydratation.

Surveillance: tests de laboratoire

L'évaluation clinique et les déterminations périodiques de laboratoire sont nécessaires pour surveiller les concentrations d'électrolytes sériques de l'équilibre des fluides Balance de la fonction rénale et des paramètres de coagulation pendant le traitement parentéral prolongé ou chaque fois que l'état du patient justifie une telle évaluation. Surveillez la fonction hépatique chez les patients recevant des produits HES, y compris Voluven®.

Interférence avec les tests de laboratoire

Des taux d'amylase sérique élevés peuvent être observés temporairement après l'administration du produit et peuvent interférer avec le diagnostic de la pancréatite.

À des doses élevées, les effets de dilution peuvent entraîner une diminution des niveaux de facteurs de coagulation et d'autres protéines plasmatiques et une diminution de l'hématocrite.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études à long terme chez les animaux pour évaluer le potentiel cancérigène de Voluven® n'ont pas été réalisées. Aucun effet mutagène n'a été observé avec une solution d'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 à 10% dans les tests suivants sur l'activité mutagène: Salmonella typhimurium test de mutation inverse ( in vitro ) cellules de mammifères dans le in vitro Évaluation des tests de mutation des gènes de l'activité clastogène dans les lymphocytes périphériques humains cultivés ( in vitro ) Test cytogénétique de la moelle osseuse chez les rats Sprague-Dawley.

Les études de fertilité sur des animaux directement exposés n'ont pas été réalisées.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category C. Volontaire® has been shown to cause embryocidal or other adverse effects dans rats and rabbits when given dans doses 1.7 times the human dose.

Le type d'amidon d'hydroxyéthyle présent dans Voluven® n'avait pas de propriétés tératogènes chez le rat ou les lapins. À 5 g / kg de poids corporel par jour administré sous forme de retards fœtaux d'injection de bolus et d'effets embryolethaux, ont été observés chez le rat et les lapins respectivement. Chez le rat, une injection de bolus de cette dose pendant la grossesse et la lactation a réduit le poids corporel de la progéniture et des retards de développement induits. Tous les effets indésirables ont été observés exclusivement à des doses toxiques maternelles dues à une surcharge fluide. [voir Pharmacologie et / ou toxicologie des animaux Toxicologie ]

Les études de fertilité sur des animaux directement exposés n'ont pas été menées.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Voluven® ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

Les informations sur l'utilisation de Voluven® pendant le travail ou la livraison sont inconnues. Utiliser si cela est clairement nécessaire.

Comment appliquer des gouttes pour les yeux de restauration

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque Voluven® est administré à une femme d'allaitement.

Usage pédiatrique

Dans un essai, les nouveau-nés et les nourrissons <2 years of age undergodansg elective surgery were randomized to receive Volontaire® (N=41) or 5% albumdans (N=41). La moyenne dose of Volontaire® admdansistered was 16 ± 9 mL/kg.

Dans un essai supplémentaire, les enfants de 2 à 12 ans subissant une chirurgie cardiaque ont été randomisés pour recevoir Voluven® (n = 31) ou 5% d'albumine (n = 30). La dose moyenne administrée était de 36 ± 11 ml / kg.

L'utilisation de Voluven® chez les adolescents> 12 ans est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées de Voluven® chez les adultes.

La dose chez les enfants doit être adaptée aux besoins individuels des colloïdes des patients en tenant compte de l'hémodynamique et de l'hydration sous-jacentes de la maladie. [voir Dose pédiatrique ]

Utilisation gériatrique

Du nombre total de sujets dans les études cliniques de Voluven® (n = 471), 32% avaient ≥ 65 ans tandis que 7% avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Trouble rénal

Voluven® est principalement excrété par les reins et le risque de réactions indésirables à ce médicament peut être plus élevé chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Le taux de perfusion de statut de volume et la production d'urine doivent être étroitement surveillés. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une diminution des soins rénaux, des soins doivent être pris dans la sélection de la dose. [voir Pharmacocinétique ]

Informations sur la surdose pour Voluve

Le surdosage peut entraîner une surcharge du système circulatoire (par exemple, œdème pulmonaire). Dans ce cas, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et, si nécessaire, un diurétique doit être administré. [Voir Général AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Contre-indications pour le volume

• N'utilisez pas de produits d'amidon d'hydroxyéthyle (HES), y compris Voluven® chez des patients adultes gravement malades, y compris les patients atteints de septicémie en raison du risque accru de mortalité et de thérapie de remplacement rénal.
• N'utilisez pas de produits HES, y compris Voluven® chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère.
• N'utilisez pas de produits HES, y compris Voluven® chez les patients atteints d'hypersensibilité connue de l'amidon hydroxyéthylique. [Voir Général AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• N'utilisez pas de produits HES dans des conditions cliniques avec surcharge de volume.
• N'utilisez pas de produits HES chez les patients atteints de troubles de coagulation ou de saignement préexistants.
• N'utilisez pas de produits HES chez les patients atteints d'insuffisance rénale avec oligurie ou anurie non liée à l'hypovolémie.
• N'utilisez pas de produits HES chez les patients recevant un traitement de dialyse.
• N'utilisez pas de produits HES chez les patients souffrant d'hypernatrémie sévère ou d'hyperchlorémie sévère.
• N'utilisez pas de produits HES chez les patients présentant des saignements intracrâniens.

Pharmacologie clinique for Volontaire

Mécanisme d'action

Voluven® contient l'amidon d'hydroxyéthyle dans une solution colloïdale qui étend le volume du plasma lorsqu'il est administré par voie intraveineuse. Cet effet dépend du poids moléculaire moyen (130000 daltons; plage 110000 - 150000 daltons) la substitution molaire par des groupes d'hydroxyéthyle (NULL,4; plage 0,38 - 0,45) sur les unités de glucose de l'amidon le modèle de substitution hydroxyéthyle (C (C ₂ / C ₆ rapport) d'environ 9: 1 et la concentration (6%) ainsi que la dose et le taux de perfusion.

L'amidon d'hydroxyéthyle est un dérivé de l'amidon de maïs cireux bouillonnant bouillant qui se compose principalement d'un polymère de glucose (amylopectine) principalement composé de glucose connecté à α-1-4 avec plusieurs branches α-1-6. La substitution des groupes d'hydroxyéthyle sur les unités de glucose du polymère réduit la dégradation normale de l'amylopectine par α-amylase dans le corps. La faible substitution molaire (NULL,4) est le principal déterminant pharmacologique des effets bénéfiques de Voluven® sur le volume intravasculaire pharmacocinétique et l'hémodilution ⁴ . Pour décrire le poids moléculaire et les caractéristiques de substitution molaire de l'amidon hydroxyéthyle dans Voluven®, le composé est désigné comme amidon d'hydroxyéthyle 130 / 0,4.

Pharmacodynamique

Après l'échange isovolémique de sang avec 500 ml de Voluven® dans des volontaires sains, le volume sanguin est maintenu pendant au moins 6 heures.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique de l'amidon hydroxyéthylique est complexe et dépend en grande partie de sa substitution molaire ainsi que de son poids moléculaire ⁴ . Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, des molécules plus petites que le seuil rénal (60000-70000 daltons) sont excrétées facilement et rapidement dans l'urine tandis que les molécules à poids moléculaire plus élevé sont métabolisées par plasma α-amylase avant l'excrétion par voie rénale.

La moyenne en vain Le poids moléculaire de Voluven® dans le plasma est de 70000 - 80000 daltons immédiatement après la perfusion et reste au-dessus du seuil rénal tout au long de la période de traitement.

Après l'administration intraveineuse de 500 ml de Voluven® à des volontaires sains, les niveaux plasmatiques de Voluven® restent à 75% de la concentration de pointe à 30 minutes après l'infusion et diminuent à 14% à 6 heures après l'infusion. Les taux plasmatiques de Voluven® retournent aux niveaux de base 24 heures après la perfusion. Le volume de dégagement du plasma de distribution et d'élimination la demi-vie de Voluven® chez des volontaires sains après l'administration IV de 500 ml était de 31,4 ml / min 5,9 litres et 12 heures respectivement. Environ 62% du Voluven® a été excrété sous forme de molécules d'amidon d'hydroxyéthyle dans l'urine en 72 heures.

La pharmacocinétique de Voluven® est similaire après l'administration de dose unique et multiple. Aucune accumulation de plasma significative ne s'est produite après l'administration quotidienne de 500 ml d'une solution à 10% contenant de l'amidon d'hydroxyéthyle 130 / 0,4 sur une période de 10 jours. Environ 70% du Voluven® a été excrété sous forme de molécules d'amidon d'hydroxyéthyle dans l'urine en 72 heures.

Trouble rénal

Suivant une seule administration intraveineuse de Voluven® (500 ml) chez des sujets à différents degrés de dysfonctionnement rénal, l'ASC et la clairance de Voluven® ont augmenté de 73% et diminué de 42% chez les sujets respectivement avec la clairance de la créatine <50 mL/min as compared to subjects with creatinine clearance> 50 ml / min. Cependant, la demi-vie terminale et la concentration maximale de l'amidon d'hydroxyéthyle n'ont pas été affectées par une insuffisance rénale. Les taux plasmatiques de Voluven® sont remis aux niveaux de base 24 heures après la perfusion. Environ 59% et 51% du Voluven® ont été excrétés sous forme de molécules d'amidon d'hydroxyéthyle dans l'urine dans les 72 heures chez les sujets avec un dégagement de créatinine ≥30 ml / min et <30 mL/mdans respectively ⁵ .

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Voluven® chez les sujets subissant une hémodialyse.

Les données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou chez les patients pédiatriques ou gériatriques ne sont pas disponibles. Les effets du genre ou de la race sur la pharmacocinétique de Voluven® n'ont pas été étudiés.

Quelles sont les baies de l'aubépine pour

Pharmacologie et / ou toxicologie des animaux

Toxicologie

Des études de toxicologie à perfusion répétées de trois mois ont été menées chez le rat et les chiens dans lesquels trois groupes d'animaux ont été administrés quotidiennement par intraveineuse pendant trois heures. Des volumes de dosage de 60 ou 90 ml / kg de poids corporel de l'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 (solution à 10%) ou 90 ml / kg d'injection de chlorure de sodium à 0,9% ont été étudiés. La toxicité observée après une perfusion répétée d'amidon d'hydroxyéthyle est cohérente avec les propriétés oncotiques de la solution entraînant une hypervolémie chez les animaux. Il n'y a eu aucun effet lié au genre sur la toxicité après l'administration répétée d'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 chez le rat ou les chiens.

Dans les études de reproduction chez le rat et les lapins, l'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 (solution à 10%) n'avait pas de propriétés tératogènes. Des effets embryolethaux ont été observés chez le lapin à 5 g / kg de poids corporel / jour. Chez le rat, l'injection de bolus de cette dose pendant la grossesse et la lactation a réduit le poids corporel de la progéniture et des retards de développement induits. Des signes de surcharge fluide ont été observés dans les barrages. L'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 (solution à 10%) n'a eu aucun effet dans les études évaluant l'antigénicité de la sensibilisation cutanée et la compatibilité sanguine.

Pharmacologie

L'effet pharmacodynamique de Voluven® a été examiné dans une hémorragique choc Modèle chez les rats conscients et un modèle d'hémodilution chez les chiens. Dans les deux études, le groupe témoin a reçu le pentastarque (6% d'amidon hydroxyéthyle 200 / 0,5).

Voluven® a été aussi efficace que le pentastarque dans le maintien de la fonction cardiopulmonaire pendant l'hémodilution isovolémique chez les chiens Beagle. Au cours de la période de suivi de trois heures, aucune administration supplémentaire de colloïd n'était nécessaire.

Il n'y avait aucune différence dans la survie à long terme des rats après une seule administration de solutions Voluven® et Pentastarque après un choc hémorragique induit (67% et 50% de perte de sang). Dans le groupe de saignement induit à 67% recevant Voluven® (n = 6), le taux de survie était de 83%, ce qui se situe dans la plage normale pour ce type d'expérience. Dans le groupe de pentastarque correspondant, la survie était à 100%. La perfusion du lactate de Ringer a entraîné un taux de survie de 50% après une perte de sang de 50% et une survie de 0% après une perte de sang de 67%.

Après plusieurs perfusions intraveineuses de 0,7 g par kg de poids corporel par jour de 10% d'hydroxyéthyle d'amidon d'amidon 130 / 0,4 ou 10% d'hydroxyéthyle d'amidon d'amidon 200 / 0,5 pendant 18 jours consécutifs, la concentration d'hydroxyéthyle plasmatique chez les rats traités avec l'hydroxyéthyle 130 / 0,4 a été comparé à des rats traités avec l'hydroxyéthyle 130 / 0,4 200 / 0,5. L'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 a été éliminé plus rapidement que l'amidon hydroxyéthyle 200 / 0,5. Dans les deux groupes, des signes clairs de stockage d'amidon hydroxyéthyle ont été détectés dans les ganglions lymphatiques et la rate. De nombreuses vacuoles vides dans les macrophages ont été observées. Seule une vacuolisation cellulaire minimale a été trouvée dans le foie et le rein. Les différences histochimiques entre les groupes n'ont pas été observées.

Une étude avec 10% de radiomarqué ¹⁴ C-hydroxyéthyl Starch 130 / 0,4 et 10% ¹⁴ Les solutions d'amidon Hydroxyethyl 200 / 0,5 ont été réalisées ⁶ . Chez les animaux traités avec de l'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4, la radioactivité a diminué de 4,3% de la dose totale administrée (NULL,6 g d'amidon d'hydroxyéthyle 130 / 0,4 par animal) au jour 3 à 0,65% le jour 52. Chez les animaux traités avec de l'amidon hydroxyéthyle 200 / 0,5 le jour 52. Chez les animaux traités avec de l'amidon hydroxyéthyle 200 / 0,5 le jour 52. ¹⁴ L'activité C a diminué de 7,7% de la dose totale administrée (NULL,7 g d'amidon d'hydroxyéthyle 200 / 0,5 par animal) au jour 3 à 2,45% le jour 52. Ces résultats confirment l'élimination plus rapide et la persistance plus faible de l'amidon hydroxyéthyle 130 / 0,4 dans les tissus.

Études cliniques

Voluven® a été étudié dans des essais cliniques contrôlés chez les sujets adultes et pédiatriques subissant divers types de chirurgie (cardiaque urologique orthopédique) dans lequel l'hypovolémie est traitée (pré-intra et postopératoire) ou prévention (don de sang autologue avant la chirurgie cardiaque). Les sujets adultes des unités de soins intensifs ont également été étudiés. La sécurité et l'efficacité de Voluven® ont été comparées à d'autres substituts plasmatiques colloïdaux [pentastarque (6% hydroxyéthyl Starch 200 / 0,5) Hétastarque (6% d'amidon hydroxyéthylique 450 / 0,7) solution de gélatine ou albumine sérique humaine]. L'administration du liquide périopératoire de Voluven® variait de 500 à 4500 ml / jour chez les sujets chirurgicaux et de cumulations de 6 à 66 L chez des sujets de soins intensifs après une lésion cérébrale traumatique.

Essai de chirurgie orthopédique

Un essai multicentrique en double aveugle randomisé contrôlé prospectif de 100 sujets subissant une chirurgie orthopédique élective a été mené aux États-Unis évaluant le voluven® (n = 49) par rapport à l'hétastarque (6% d'hydroxyéthyle d'amidon dans l'injection de chlorure de sodium à 0,9%) (n = 51) pour le thérapie de remplacement du volume intraopératoire7. Le volume total variable d'efficacité primaire de solution de colloïd requis pour le traitement de remplacement du volume peropératoire était équivalent pour les deux groupes de traitement. Le volume moyen infusé était de 1613 ± 778 ml pour Voluven® et 1584 ± 958,4 ml pour l'héétastarque. Le rapport Voluven® / Hétastarque a été estimé à 1,024 avec un intervalle de confiance à 95% (NULL,84 1,25) qui a été inclus dans la plage d'équivalence de (NULL,55 1,82) préspécifié dans le protocole d'étude. Cela a indiqué que Voluven® et Hétastarch ont une efficacité similaire à celle du traitement de remplacement du volume peropératoire en chirurgie orthopédique majeure.

Un deuxième objectif de l'essai était de montrer la supériorité pour la sécurité entre Voluven® et Hétastarque. Quatre critères d'évaluation de sécurité ont été définis de manière prospective et comparés de manière séquentielle (afin de préserver le taux d'erreur de type 1, c'est-à-dire observer une différence là où aucune n'existe réellement). Par protocole, s'il n'y avait aucune différence entre les bras de traitement pour le premier point final de sécurité (EBL), les critères d'évaluation restants devaient être considérés comme des analyses exploratoires nécessitant des études supplémentaires pour la confirmation. [voir Effets indésirables dans Essais cliniques ]

Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement par rapport aux critères d'évaluation de l'efficacité secondaire de la stabilité hémodynamique Température corporelle paramètres hémodynamiques de la pression artérielle du fibrinogène cardiaque de pression veineuse centrale et du nombre de plaquettes.

En plus de l'essai américain, trois essais non américains ont été menés dans l'objectif principal de montrer l'équivalence (basé sur la différence moyenne plutôt que sur le rapport moyen comme dans l'étude américaine) entre Voluven® et Pentastarque dans le maintien ou la restauration des paramètres hémodynamiques. Le plus grand des trois essais (n = 100) a rencontré la frontière prédéfinie (-500 ml 500 ml) mais les deux études plus petites (n = 52 et n = 59) ne l'ont pas fait.

Dans les analyses exploratoires, l'effet de Voluven® sur les paramètres de coagulation (facteur de facteur Von Willebrand VIII et cofacteur de ristocétine) s'est avéré significativement inférieur à celui de la pentastarque à un ou plusieurs moments (essais américains et non américains). Ces résultats sont cohérents avec la substitution molaire inférieure inférieure le poids moléculaire moyen et la distribution de poids moléculaire plus étroit de Voluven® par rapport au pentastarque résultant en une inférieure en vain Poids moléculaire et élimination accrue de la circulation.

Essai de septicémie sévère

Une étude multicentrique en double aveugle randomisée de sujets atteints de septicémie sévère ≥ 18 ans comparés Voluven® (n = 100) vs solution saline normale (n = 96) infusée sur un maximum de 4 jours pour le traitement de l'hypovolémie9. Le critère d'évaluation principal était le volume de médicament d'étude (ML) requis pour atteindre la stabilisation hémodynamique initiale (HDS) définie comme MAP ≥ 65 mmHg CVP 8-12 mmHg Urine Outoral ≥ 2 ml / kg sur 4 h et la saturation centrale de l'oxygène veineux ≥ 70% maintenu pour quatre heures avec un taux d'étude supplémentaire de la perfusion de la Vasopresseurs ou du support de vasopresseurs ou de l'attribution de l'otrope. Les paramètres de sécurité comprenaient l'incidence de insuffisance rénale aiguë Défini de manière prospective comme le besoin de thérapie de remplacement rénal (RRT) ou le doublement de la créatinine sérique de base à un moment donné au cours de la période d'observation de 90 jours. Les critères d'Akin et de fusil ont également été évalués.

Les caractéristiques de base pour les deux bras de traitement étaient de 24,0% contre 18,8% pour la septicémie intra-abdominale 53,0% contre 60,4% pour la septicémie pulmonaire et 8,0% contre 14,6% pour la septicémie urogénitale Voluven® vs solution saline normale respectivement.

Les sujets atteignant le HDS (n = 88 vs 86) ont nécessité moins de Voluven® par rapport au contrôle: 1379 ml ± 886 (Voluven®) contre 1709 ± 1164 ml (solution saline normale) représentant une différence moyenne de 331 ml (intervalle de confiance à 95%: -640 ml à -21 ml). Moins de temps était nécessaire du médicament à l'étude à la réalisation du HDS dans le groupe Voluven® par rapport au groupe salin normal (NULL,8 heures ± 10,1 heures contre 14,3 heures ± 11,1 heures; moyenne ± ET).

A après Une analyse de sensibilité a été réalisée pour déterminer le nombre de sujets qui n'atteignent pas le HDS en raison d'une modification apportée à la définition du protocole des HD après l'inscription ont commencé, c'est-à-dire de nécessiter les quatre critères hémodynamiques à la normalisation de la MAP et de deux des trois critères hémodynamiques restants. Approach 1 used the original definition of HDS for subjects enrolled prior to the protocol change and the revised definition of HDS for subjects enrolled subsequently; L'approche 2 a utilisé la définition révisée du HDS pour tous les sujets inscrits. Plus de sujets Voluven® que les sujets témoins ont été déclarés avoir atteint le HDS bien que toutes les exigences de HDS n'aient pas été remplies (voir tableau 2).

Tableau 2: Après Analyse de sensibilité

Le nombre d'événements indésirables graves émergents (SAE) et le nombre de SEM émergents du traitement entraînant la mort dans les bras Voluven® et un traitement salin normal pendant la période d'observation de 90 jours étaient respectivement de 53 contre 44 et 38 contre 32.

Les scores aigus des lésions rénales (classifications d'Akin et Rifle) étaient comparables entre les groupes (voir le tableau 3 ci-dessous). Le nombre de sujets subissant RRT était de 21 contre 11 pour la période d'observation de 90 jours et de 17 contre 8 pour les 7 premiers jours de traitement. La durée moyenne du RRT était de 9,1 jours dans le bras Voluven® contre 4,3 jours dans le bras salin normal.

Les courbes de Kaplan-Meier pour le délai de RRT (figure 1 ci-dessous) ont montré une tendance contre Voluven® (P = 0,06 Test Logrank) [voir Effets indésirables ].

Tableau 3: Évaluation des sujets en fonction de la classification Akin

La classification d'Akin était basée sur les valeurs sériques de la créatinine et la thérapie de remplacement rénal. Les critères de production d'urine ont été ignorés. Les pourcentages sont basés sur le nombre de sujets évaluables (m), c'est-à-dire le nombre de sujets pour lesquels un score d'Akin pourrait être déterminé.

Figure 1: Courbes Kaplan-Meier pour le temps de RRT

Dans un essai contrôlé randomisé parmi une population hétérogène des soins intensifs adultes (n = 7000) qui comprenait des sujets atteints de septicémie ainsi que des sujets traumatisants et des sujets de chirurgie élective postopératoire Voluven® a été comparé à 0,9% de NaCl pour le traitement de remplacement de volume ¹⁰ . Le critère d'évaluation était le décès dans les 90 jours. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient une blessure au risque rénal (fusil-R) (Rifle-I) et une défaillance (fusil-F) jusqu'au jour 7 de l'exposition au produit et de l'utilisation du RRT dans les 90 jours. La mortalité n'était pas significativement différente dans l'ensemble [597 des 3315 (18%) sujets Voluven® contre 566 sur 3336 (17%) sujets témoins; P = 0,26] ou dans six sous-groupes prédéfinis, y compris les patients atteints de septicémie. Le fusil s'est produit dans 54% (voluven®) et 57,3% (NULL,9% de NaCl P = 0,007), I I s'est produit dans 34,6% et 38,0% des sujets (p = 0,005) et le fusil F s'est produit respectivement dans 10,4% et 9,2% des sujets (P = 0,12). Le RRT a été utilisé chez 235 (NULL,0%) sujets Voluven® par rapport à 196 (NULL,8%) sujets salins normaux (risque relatif 1,21; IC à 95% 1,00 à 1,45; P = 0,04; P = 0,05 après ajustement pour la ligne de base). Aucune perte de la fonction rénale ou de la maladie rénale de stade terminal (Rifle-L et Rifle-E) n'a été signalée. [voir Effets indésirables dans Essais cliniques ]

Dans un autre RCT effectué chez 804 patients sévères sévères utilisant un type HES HES HES différent 130 / 0,42 dans l'injection d'acétate de Ringer (non approuvé aux États-Unis) chez les patients atteints de septicémie sévère traitée avec 130 / 0,42 HES était plus élevé (risque relatif 1,17; IC à 95% 1,01 à 1,36; P = 0,03) et la fréquence des patients atteints de RRT a également été un risque (P = 0,03); 95% IC 1,01 à 1,80; ⁸ . [voir Effets indésirables dans Essais cliniques ]

Parce que ce produit n'est pas utilisé directement par les patients counseling des patients ou que les instructions à utiliser par les patients ne sont pas jugées nécessaires.