Vytorine

Description de Vytorin

La vytorine contient de l'ézétimibe un inhibiteur sélectif du cholestérol intestinal et de l'absorption de phytostérol apparentée et de la simvastatine un inhibiteur de HMG-CoA réductase.

Le nom chimique de l'ézétimibe est 1- (4-fluorophényl) -3 (R) - [3- (4-fluorophényl) -3 (s) -hydroxypropyl] - 4 (s) - (4-hydroxyphényl) -2-azetidinone. La formule empirique est C ₂₄ H ₂₁ F ₂ NON ₃ et son poids moléculaire est de 409,4.

L'ézétimibe est une poudre cristalline blanche qui est libre de très soluble dans le méthanol d'éthanol et l'acétone et pratiquement insoluble dans l'eau. Sa formule structurelle est:

Simvastatine Une lactone inactive est hydrolysée à la forme β-hydroxyacide correspondante qui est un inhibiteur de la HMG-CoA réductase. La simvastatine est l'acide butanoïque 22-diméthyl-123788a-hexahydro- 37-diméthyl-8- [2- (tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl) -éthyl] -1-naphthalényl Ester [1S- [1α3α7β8β (2S * 4S *)-8aβ]. La formule empirique de la simvastatine est C ₂₅ H ₃₈ O ₅ et son poids moléculaire est de 418,57.

La simvastatine est une poudre cristalline non hygroscopique blanche à blanc cassé qui est pratiquement insoluble dans l'eau et librement soluble dans le chloroforme méthanol et l'éthanol. Sa formule structurelle est:

La vytorine est disponible pour une utilisation orale comme comprimés contenant 10 mg d'ézétimibe et 10 mg de simvastatine (vytorine 10/10) 20 mg de simvastatine (Vytorin 10/20) 40 mg de simvastatine (vytorine 10/40) ou 80 mg de simvastatine (vytorine 10/80). Chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: Hydroxyanisole NF citrique monohydrate USP Croscarmellose NF HYPROMEllose USP monohydrate de sodium Sodium NF USP LACTOSE NF NF NF NF NF NF.

Utilisations pour Vytorin

Vytorine

Vytorine® is a combination of simvastatine et ezetimibe indicated:

• En complément du régime alimentaire pour réduire le cholestérol des lipoprotéines à faible densité (LDL-C):
  • Chez les adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire.
  • Chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH).
• En complément d'autres thérapies abaissant les LDL-C pour réduire le LDL-C élevé chez les adultes souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HOFH).

Simvastatine

Simvastatine when used as a component of Vytorine is indicated to reduce the risk of total mortality by reducing risk of coronary heart disease death non-fatal myocardial infarction et stroke et the need for coronary et non-coronary revascularization procedures in adults with established coronary heart disease cerebrovascular disease peripheral vascular disease et/or diabetes who are at high risk of coronary heart disease events.

Dosage pour vytorin

Informations sur la dose et l'administration importantes

• Prenez vytorin oralement une fois par jour le soir avec ou sans nourriture.
• La dose maximale recommandée est la vytorine 10/40 mg une fois par jour. La dose quotidienne de vytorine 10/80 mg est limitée aux patients adultes qui prennent de la vytorine 10/80 mg par jour chroniquement (par exemple depuis 12 mois ou plus) sans preuve de toxicité musculaire [voir Avertissements et précautions ].
• Pour les patients qui ont besoin d'une statine de haute intensité ou qui ne sont pas en mesure d'atteindre leur objectif LDL-C recevant du Vytorin 10/40 mg par jour prescrivent un traitement alternatif alternatif de LDL-C.
• Si la dose est manquée, prenez la dose manquée dès que possible. Ne doublez pas la dose suivante.
• Évaluez LDL-C lorsqu'il est cliniquement approprié dès 4 semaines après avoir lancé la vytorine et ajustez la posologie si nécessaire.

Dosage recommandé chez les patients adultes

La plage posologique recommandée de Vytorin 10/10 mg à 10/40 mg une fois par jour.

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques 10 ans et plus avec HEFH

La plage posologique recommandée de Vytorin 10/10 mg à 10/40 mg une fois par jour.

Dosage recommandé chez les patients souffrant de troubles rénaux

La déficience rénale est un facteur de risque de myopathie associée aux statines. Les doses de vytorine dépassant 10/20 mg doivent être utilisées avec prudence et surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Il n'y a pas de recommandations d'ajustement posologique pour les patients souffrant de troubles rénaux légers.

Dosage Modifications Due To Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de la vytorine avec les médicaments suivants nécessite une modification du dosage de la vytorine [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Patients prenant du lomitapide

Réduisez la dose de vytorine de 50%. Ne dépassez pas la vytorine 10/20 mg une fois par jour (ou 10/40 mg une fois par jour pour les patients qui ont déjà pris la vytorine 10/80 mg par jour de façon chronique lors de la prise de lomitapide) [voir Posologie et administration ].

Patients prenant du diltiazem en vérapamil ou dronedarone

Ne dépassez pas la vytorine 10/10 mg une fois par jour.

Patients prenant l'amiodarone amlodipine ou ranolazine

Ne dépassez pas la vytorine 10/20 mg une fois par jour.

Patients prenant des séquestrants d'acide biliaire

Chez les patients qui prennent un séquestrant d'acide biliaire, l'administration de la vytorine au moins 2 heures avant ou 4 heures après le séquestrant d'acide biliaire.

Comment fourni

Dosage Forms And Forces

Vytorine Tablets

• 10/10 (Ezetimibe 10 mg et les comprimés de simvastatine 10 mg) sont blancs en forme de capsule blanche et débossés avec 311 d'un côté.
• 10/20 (Ezetimibe 10 mg et les comprimés de simvastatine 20 mg) sont blancs en forme de capsule blanche et débossés avec 312 d'un côté.
• 10/40 (Ezetimibe 10 mg et les comprimés de simvastatine 40 mg) sont blancs en forme de capsule blanc cassé et débossés avec 313 d'un côté.
• 10/80 (Ezetimibe 10 mg et les comprimés de simvastatine 80 mg) sont blancs en forme de capsule blanche et débossés avec 315 d'un côté.

Stockage et manipulation

Vytorine Les tablettes sont fournies comme suit:

Stockage

Stocker à 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .] Gardez le conteneur fermement fermé.

Distribué par: Organon LLC une filiale de Jersey City NJ 07302 USA. Révisé: mars 2024

Effets secondaires for Vytorin

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Myopathie et rhabdomyolyse [voir Avertissements et précautions ]
• Myopathie nécrosante à médiation immunitaire [voir Avertissements et précautions ]
• Dysfonctionnement hépatique [voir Avertissements et précautions ]
• Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Vytorine

In the VYTORIN (ezetimibe and simvastatin) placebo-controlled clinical trials database of 1420 patients (age range 20-83 years 52% female 87% White 3% Black or African American 3% Asians 5% other races identified as Hispanic or Latino ethnicity) with a median treatment duration of 27 weeks 5% of patients on VYTORIN and 2.2% of patients on placebo discontinued due aux effets indésirables.

Les réactions indésirables les plus souvent signalées (incidence ≥ 2% et supérieure au placebo) dans les essais cliniques contrôlés étaient: les maux de tête (NULL,8%) ont augmenté l'ALT (NULL,7%) myalgie (NULL,6%) infection des voies respiratoires supérieures (NULL,6%) et diarrhée (NULL,8%). Les effets indésirables les plus courants dans le groupe traités avec de la vytorine qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à un rythme supérieur au placebo: une augmentation

La myalgie ALT (NULL,9%) (NULL,6%) a augmenté l'AST (NULL,4%) et les maux de dos (NULL,4%).

Vytorine has been evaluated for safety in more than 10189 patients in clinical trials.

Le tableau 1 résume la fréquence des effets indésirables cliniques rapportés chez ≥ 2% des patients traités par vytorine (n = 1420) et à une incidence supérieure au placebo de quatre essais contrôlés par placebo.

Tableau 1 *: Les réactions indésirables ont rapporté ≥ 2% des patients traités par vytorine à une incidence supérieure au placebo, quelle que soit la causalité

Étude du cœur et de la protection rénale

Chez 9270, les patients ont été alloués à la vytorine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou au placebo (n = 4620) pour une période de suivi médiane de 4,9 ans. La proportion de patients qui ont interrompu en permanence le traitement des essais en raison d'un événement indésirable ou d'un résultat sanguin anormal de sécurité était de 10,4% contre 9,8% chez les patients alloués respectivement à la vytorine et au placebo. La comparaison de celles allouées à la vytorine par rapport au placebo l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec un CK sérique> 10 fois uln) était de 0,2% contre 0,1% et l'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois uln) était de 0,09% contre 0,02% respectivement. Des élévations consécutives de transaminases (> 3 x uln) se sont produites respectivement dans 0,7% contre 0,6%. Les patients ont été interrogés sur la survenue de douleurs musculaires inexpliquées ou de faiblesse à chaque essai Visite: 21,5% contre 20,9% Les patients ont jamais signalé des symptômes musculaires dans les groupes de vytorine et de placebo respectivement. Le cancer a été diagnostiqué au cours de l'essai dans 9,4% contre 9,5% des patients affectés respectivement à la vytorine et au placebo.

Fémi

Autres réactions indésirables rapportées avec l'ézétimibe dans les études contrôlées par placebo, quelle que soit l'évaluation de la causalité: troubles du système musculo-squelettique: arthralgie; Infections et infestations: sinusite; Corps dans son ensemble - Troubles généraux: fatigue.

Simvastatine

Dans un essai de résultat clinique dans lequel 12064 patients adultes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont été traités avec une simvastatine (suivi moyen 6,7 ans) l'incidence de la myopathie (définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec une créatine sérique [CK]> 10 fois (1200U / L) Limite supérieure de la normale [ULN]) Les patients prenant des SIMvast 0,02% et 0,9% respectivement. L'incidence de la rhabdomyolyse (définie comme une myopathie avec un CK> 40 fois ULN) chez les patients prenant de la simvastatine 20 mg et 80 mg par jour était d'environ 0% et 0,4%. L'incidence de la myopathie et de la rhabdomyolyse a été la plus élevée au cours de la première année, puis a notamment diminué au cours des années de traitement suivantes. Dans cet essai, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus. Autres réactions indésirables rapportées avec la simvastatine dans les essais cliniques contrôlés par placebo: fibrillation auriculaire; vertige; Douleurs abdominales Constipation Dyspepsie de flatulence gastrite; éruption cutanée de l'eczéma; diabète sucré; infections des voies urinaires de la sinusite de la bronchite; œdème / gonflement de l'Asthénie; et insomnie.

Tests de laboratoire

Des augmentations persistantes marquées des transaminases sériques hépatiques ont été notées [voir Avertissements et précautions ]. Elevated alkaline phosphatase et γ-glutamyl transpeptidase have been reported. About 5% of patients taking simvastatine had elevations of CK levels of 3 or more times the normal value on one or more occasions. This was attributable to the noncardiac fraction of CK [see Avertissements et précautions ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la vytorine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Corps entier: fièvre chills malaise asthenia

Troubles du système sanguin et lymphatique: anémie thrombocytopénie leukopénie anémie hémolytique ana-ESR augmente l'éosinophilie

Troubles gastro-intestinaux: pancréatite nausées vomissements

Troubles hépatobiliaires: cholélithiase cholécystite élévations des transaminases hépatiques, y compris des élévations de plus de 5 x uln hépatite / jaunisse

Troubles du système immunitaire: syndrome de l'hypersensibilité, y compris: anaphylaxie angio-œdème lupus syndrome de type érythémateux dermatomyosite vascularite

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Crampes musculaires à médiation immunitaire Myopathie Rhabdomyolyse Myalgie arthralgie polymyalgie rhumatica arthrite élevée créatine phosphokinase

Troubles du système nerveux: vertiges dépression paresthesia peripheral neuropathy rare reports of cognitive impairment (e.g. memory loss forgetfulness amnesia memory impairment confusion) associated with statin use. Cognitive impairment was generally nonserious et reversible upon statin discontinuation with variable times to symptom onset (1 day to years) et symptom resolution (median of 3 weeks). There have been rare reports of new-onset or exacerbation of myasthenia gravis including ocular myasthenia et reports of recurrence when the same or a different statin was administered.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: ALOPECE PRURITUS RASH Une variété de changements cutanés (par exemple, les nodules décoloration de la sécheresse de la peau / des muqueuses changent dans les cheveux / ongles) lichen Planus Urticaria Photosensibilité rinçant la nécrolyse épidermique toxique Erythème multiforme, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Respiratoire et thoracique: dyspnée des maladies pulmonaires interstitielles

Troubles du système reproducteur: dysfonction érectile

Interactions médicamenteuses for Vytorin

Vytorine

Interactions médicamenteuses That Increase The Risk Of Myopathie et rhabdomyolyse With Vytorine

Vytorine is a substrate of CYP3A4 et of the transport protein OATP1B1. Vytorine plasma levels can be significantly increased with concomitant administration of inhibitors of CYP3A4 et OATP1B1.

Le tableau 2 comprend une liste de médicaments qui augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse lorsqu'ils sont utilisés concomitamment avec la vytorine et les instructions pour les prévenir ou les gérer [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Tableau 2: Interactions médicamenteuses qui augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse avec la vytorine

Interactions médicamenteuses That Decrease The Efficacy Of Vytorine

Le tableau 3 présente des interactions médicamenteuses qui peuvent diminuer l'efficacité de la vytorine et les instructions pour les prévenir ou les gérer.

Tableau 3: Interactions médicamenteuses qui diminuent l'efficacité de la vytorine

Vytorine’s Effect On Other Drugs

Le tableau 4 présente l'effet de Vytorin sur les autres médicaments et instructions pour les prévenir ou les gérer.

Tableau 4: Effets de la vytorine sur d'autres médicaments

Avertissements pour Vytorin

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Dosage pour Advil Cold and Sinus

Précautions pour Vytorin

Myopathie et rhabdomyolyse

Vytorine may cause myopathy et rhabdomyolyse. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria et rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolyse in patients treated with statines y compris Vytorin.

In clinical trials of 24747 simvastatin-treated patients with a median follow-up of 4 years the incidence of myopathy defined as unexplained muscle weakness pain or tenderness accompanied by creatinine kinase (CK) increases greater than ten times the upper limit of normal (10 X ULN) were approximately 0.03% 0.08% and 0.61% in patients treated with simvastatin 20 mg 40 mg and 80 Mg tous les jours respectivement. Dans un autre essai clinique de 12064 patients traités à la simvastatine (avec des antécédents d'infarctus du myocarde) avec un suivi moyen de 6,7 ans, les incidents de myopathie chez les patients prenant respectivement 20 mg et 80 mg par jour étaient environ 0,02% et 0,9%. Les incidences de rhabdomyolyse (définies comme une myopathie avec un CK> 40 x uln) chez les patients prenant la simvastatine 20 mg et 80 mg par jour étaient environ 0% et 0,4% respectivement [voir Effets indésirables ].

Dans l'essai de protection cardiaque et rénale (nette), 9270 patients atteints d'une maladie rénale chronique ont été alloués pour recevoir du vytorine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). During a median follow-up period of 4.9 years the incidence of myopathy (defined as unexplained muscle weakness or pain with a serum creatine kinase [CK] > 10 times upper limit of normal [ULN]) was 0.2% for VYTORIN and 0.1% for placebo: the incidence of rhabdomyolysis (defined as myopathy with a CK > 40 times ULN) was 0.09% for VYTORIN and 0,02% pour le placebo.

Dans une expérience de commercialisation de la poste avec l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse prenaient une statine avant de commencer l'ézétimibe. Cependant, la rhabdomyolyse a été signalée avec la monothérapie d'ézétimibe et avec l'ajout d'ézétimibe aux agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse tels que les dérivés d'acide fibrique. La vytorine et un fenofibrate si la prise de manière concomitante devait toutes deux être immédiatement interrompues si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée.

Facteurs de risque de myopathie

Les facteurs de risque de myopathie comprennent l'âge de 65 ans ou plus de l'hypothyroïdie incontrôlée des troubles rénaux Utilisation concomitante avec certains autres médicaments (y compris d'autres thérapies hypolipidémiantes) et une dose de vytorine plus élevée; Les patients chinois sous vytorine peuvent être plus à risque de myopathie [voir Contre-indications Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ]. The risk of myopathy is increased by elevated plasma levels of simvastatine et simvastatine acid. The risk is also greater in patients taking Vytorine 80 mg daily compared with patients taking lower Vytorine dosages et compared with patients using other statines with similar or greater LDL-C-lowering efficacy [see Effets indésirables ].

Étapes pour prévenir ou réduire le risque de myopathie et de rhabdomyolyse

L'utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A4 avec de la vytorine est contre-indiquée. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est nécessaire à suspendre temporairement la vytorine pendant la durée d'un fort traitement d'inhibiteur du CYP3A4. L'utilisation concomitante de la vytorine avec du gemfibrozil cyclosporine ou du danazol est également contre-indiquée [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Vytorine dosage modifications are recommended for patients taking lomitapide verapamil diltiazem dronedarone amiodarone amlodipine or ranolazine [see Posologie et administration ]. Vytorine use should be temporarily suspended in patients taking daptomycin. Lipid modifying doses (≥1 gram/day) of niacin fibrates colchicine et grapefruit juice may also increase the risk of myopathy et rhabdomyolyse [see Interactions médicamenteuses ].

Utilisez la dose quotidienne de 80 mg de vytorine uniquement chez les patients qui ont pris la simvastatine 80 mg par jour chroniquement sans signe de toxicité musculaire [voir Posologie et administration ]. If patients treated with Vytorine 80 mg are prescribed an interacting drug that increases the risk for myopathy et rhabdomyolyse switch to an alternate statin [see Interactions médicamenteuses ].

Arrêtez la vytorine si des niveaux de CK nettement élevés se produisent ou si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les symptômes musculaires et les augmentations de CK peuvent se résoudre si la vytorine est interrompue. Interrompre temporairement la vytorine chez les patients souffrant d'une condition aiguë ou grave à haut risque de développer une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse, par ex. état septique; choc ; hypovolémie sévère; chirurgie majeure; traumatisme; des troubles métaboliques endocriniens ou électrolytiques graves; ou épilepsie incontrôlée.

Informer les patients du risque de myopathie et de rhabdomyolyse lors du démarrage ou de l'augmentation du dosage de la vytorine et conseille aux patients recevant de 80 mg de vytorine du risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse. Demandez aux patients de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de la douleur musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre.

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) Une myopathie auto-immune associée à l'utilisation de statines, y compris des rapports de récidive lorsque la même statine ou une statine différente a été administrée. L'IMNM se caractérise par une faiblesse musculaire proximale et une crétine sérique élevée qui persistent malgré l'arrêt du traitement des statines; anticorps positif anti-HMG COA réductase; Biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative; et amélioration avec des agents immunosuppresseurs. Des tests neuromusculaires et sérologiques supplémentaires peuvent être nécessaires. Un traitement avec des agents immunosuppresseurs peut être nécessaire. Interrompre Vytorin si IMNM est suspecté.

Dysfonctionnement hépatique

Des augmentations des transaminases sériques ont été signalées avec l'utilisation de vytorine [voir Effets indésirables ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms et resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. Marked persistent increases of hepatic transaminases have also occurred with Vytorine. There have been rare postmarketing reports of fatal et non-fatal hepatic failure in patients taking statines y compris Vytorin.

Dans trois essais de 12 semaines contrôlés par placebo, l'incidence des élévations consécutives (≥3 x uln) dans les transaminases sériques était globale de 1,7% pour les patients traités par du vytorine et semblait être lié à la dose avec une incidence de 2,6% pour les patients traités par vytorine 10/80. Dans les extensions contrôlées à long terme (48 semaines) qui comprenaient à la fois des patients nouvellement traités et précédemment traités, l'incidence des élévations consécutives (≥3 x uln) dans les transaminases sériques était de 1,8% global et 3,6% pour les patients traités par vytorine 10/80. Ces élévations des transaminases étaient généralement asymptomatiques non associées à la cholestase et sont retournées à la base de référence après l'arrêt du traitement ou avec un traitement continu.

Chez 9270, les patients atteints d'une maladie rénale chronique ont été alloués pour recevoir de la vytorine 10/20 mg par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620). Au cours d'une période de suivi médiane de 4,9 ans, l'incidence des élévations consécutives des transaminases (> 3 x uln) était de 0,7% pour la vytorine et 0,6% pour le placebo.

Les patients qui consomment des quantités substantiels d'alcool et / ou ont des antécédents de maladie du foie peuvent être à risque accru de lésions hépatiques.

Considérez les tests enzymatiques hépatiques avant l'initiation de la vytorine et lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite. La vytorine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique aiguë ou de cirrhose décompensée [voir Contre-indications ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms et/or hyperbilirubinemia or jaunisse Se produit rapidement la vytorine.

Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun

Des augmentations de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun ont été signalés avec des statines telles que la vytorine. Optimiser les mesures de style de vie, y compris l'exercice régulier en maintenant un poids corporel sain et en faisant des choix alimentaires sains.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Myopathie et rhabdomyolyse

Conseillez les patients que la vytorine peut provoquer une myopathie et une rhabdomyolyse. Informer les patients prenant la dose quotidienne de 80 mg de simvastatine qu'ils courent un risque accru. Informez les patients que le risque est également augmenté lors de la prise de certains types de médicaments ou de la consommation de jus de pamplemousse et qu'ils devraient discuter de tous les médicaments à la fois sur ordonnance et en vente libre avec leur fournisseur de soins de santé. Demandez aux patients d'informer d'autres prestataires de soins de santé prescrivant un nouveau médicament ou augmenter la dose d'un médicament existant qu'ils prennent de la vytorine. Demandez aux patients de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de douleur musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre [voir Contre-indications Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Dysfonctionnement hépatique

Informer les patients que la vytorine peut provoquer des élévations enzymatiques hépatiques et peut-être une insuffisance hépatique. Conseiller aux patients de signaler rapidement l'anorexie de la fatigue droite inconfort abdominal d'urine ou d'ictère foncé [voir [voir Avertissements et précautions ].

Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun

Informer les patients que l'augmentation de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun peut se produire avec la vytorine. Encouragez les patients à optimiser les mesures de style de vie, notamment l'exercice régulier en maintenant un poids corporel sain et en faisant des choix alimentaires sains [voir Avertissements et précautions ].

Grossesse

Conseiller les patients enceintes et les patients qui peuvent devenir enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée pour discuter si la vytorine doit être interrompue [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller les patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par la vytorine [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dose manquée

Demandez aux patients de prendre la vytorine uniquement comme prescrit. Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que possible. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Vytorine

Aucune étude de cancérogénicité ou de fertilité animale n'a été menée avec la combinaison de l'ézétimibe et de la simvastatine. La combinaison de l'ézétimibe avec la simvastatine n'a pas montré de preuves de mutagénicité in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (AMES) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucune preuve de clastogénicité n'a été observée in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes sanguins périphériques humains avec de l'ézétimibe et de la simvastatine avec ou sans activation métabolique. Il n'y avait aucune preuve de génotoxicité à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg avec la combinaison de l'ézétimibe et de la simvastatine (1: 1) dans le test de micronucléus de souris in vivo.

Fémi

Un essai de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec de l'ézétimibe a été effectué chez un rat à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour (mâles) et 500 mg / kg / jour (femmes) (~ 20 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base d'AUC0-24HR pour l'ézétimibe total). Un essai de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec de l'ézétimibe a également été mené chez des souris à des doses allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (> 150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'AUC0-24HR pour l'ézétimibe total). Il n'y a eu aucune augmentation statistiquement significative des incidents tumoraux chez des rats ou des souris traités au médicament.

Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (AMES) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucune preuve de clastogénicité n'a été observée in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes sanguins périphériques humains avec ou sans activation métabolique. De plus, il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans le test de micronucléus de souris in vivo.

Dans les études de fertilité orale (gavage) de l'ézétimibe menées chez le rat, il n'y avait aucune preuve de toxicité reproductrice à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour chez des rats mâles ou femelles (~ 7 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour basée sur l'AUC0-24HR pour l'ézétimibe total).

Simvastatine

Dans un essai de cancérogénicité de 72 semaines, des souris ont été administrées quotidiennes de simvastatine de 25 100 et 400 mg / kg de poids corporel, ce qui a entraîné des niveaux de médicament plasmatique moyens environ 1 4 et 8 fois supérieurs à celui du niveau de médicament plasmatique humain moyen respectivement (comme une activité inhibitrice totale basée sur l'AUC) après une dose orale de 80 mg. Les carcinomes du foie ont été significativement augmentés chez les femelles à forte dose et les mâles à haute et haute dose avec une incidence maximale de 90% chez les hommes. L'incidence des adénomes du foie a été significativement augmentée chez les femmes à mi-dose. Le traitement médicamenteux a également augmenté de manière significative l'incidence des adénomes pulmonaires chez les mâles et les femmes à mi-dose. Les adénomes de la glande durrie (une glande de l'œil des rongeurs) étaient significativement plus élevés chez les souris à forte dose que chez les témoins. Aucune preuve d'un effet tumorigène n'a été observée à 25 mg / kg / jour.

Dans un essai de cancérogénicité séparé de 92 semaines chez des souris à des doses allant jusqu'à 25 mg / kg / jour, aucune preuve d'un effet tumorigène n'a été observée (les niveaux de médicament plasmatique moyen étaient 1 fois plus élevés que les humains étant donné 80 mg de simvastatine tel que mesuré par l'AUC).

Dans un essai de deux ans chez le rat à 25 mg / kg / jour, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénomes folliculaires thyroïdiens chez les rats femelles exposés à environ 11 fois plus élevés de simvastatine que chez l'homme étant donné 80 mg de simvastatine (comme mesuré par l'AUC).

Un deuxième essai de cancérogénicité du rat de deux ans avec des doses de 50 et 100 mg / kg / jour a produit des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires (chez des rats femelles à la fois et chez les hommes à 100 mg / kg / jour). Les adénomes à cellules folliculaires thyroïdiens ont augmenté chez les hommes et les femmes aux deux doses; Les carcinomes à cellules folliculaires thyroïdiennes ont augmenté chez les femelles à 100 mg / kg / jour. L'incidence accrue des néoplasmes thyroïdiens semble être cohérente avec les résultats d'autres statines. Ces niveaux de traitement représentaient les taux plasmatiques de médicaments (ASC) d'environ 7 et 15 fois (mâles) et 22 et 25 fois (femmes) l'exposition moyenne à un médicament pour le plasma humain après une dose quotidienne de 80 mg.

Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée dans un test de mutagénicité microbienne (AMES) avec ou sans activation métabolique hépatique de rat ou de souris. De plus, aucune preuve de dommages à des matières génétiques n'a été notée dans un essai d'élution alcalin in vitro utilisant des hépatocytes de rat un essai de mutation avant de cellules mammifères V-79 Un essai d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ou un essai d'aberration chromosomique in vivo dans la moelle osseuse de la souris.

Il y a eu une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités avec de la simvastatine pendant 34 semaines à 25 mg / kg de poids corporel (4 fois le niveau d'exposition humain maximum basé sur l'ASC chez les patients recevant 80 mg / jour); Cependant, cet effet n'a pas été observé lors d'un essai de fertilité ultérieur dans lequel la simvastatine a été administrée à ce même niveau de dose à des rats mâles pendant 11 semaines (tout le cycle de la spermatogenèse, y compris la maturation épididymaire). Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules des rats de l'un ou l'autre essai. À 180 mg / kg / jour (qui produit des niveaux d'exposition 22 fois plus élevés que ceux de l'homme prenant 80 mg / jour basé sur la surface Mg / m²), a été observée a été observée. Chez les chiens, l'atrophie testiculaire liée au médicament a diminué la spermatogenèse de la dégénérescence spermatocytaire et la formation de cellules géantes à 10 mg / kg / jour (environ 2 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC à 80 mg / jour). La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Effets secondaires de l'humalog et de Lantus

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Vytorine

Résumé des risques

Arrêtez la vytorine lorsque la grossesse est reconnue. Alternativement, considérez les besoins thérapeutiques en cours du patient individuel.

Vytorine decreases synthesis of cholestérol et possibly other biologically active substances derived from cholestérol; therefore Vytorine may cause fetal harm when administered to pregnant patients based on the mechanism of action [see Pharmacologie clinique ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Atherosclerosis is a chronic process et the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Les données disponibles des séries de cas et des études de cohorte d'observation prospectives et rétrospectives au cours des décennies d'utilisation avec des statines chez les femmes enceintes n'ont pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures. Les données publiées des études de cohorte d'observation prospectives et rétrospectives avec l'utilisation de la vytorine chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer s'il existe un risque de fausse couche associé au médicament (voir Données ).

Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé chez des rats enceintes ou des lapins a administré oralement la simvastatine pendant la période d'organogenèse à des doses qui ont entraîné 2,5 et 2 fois respectivement l'exposition humaine à la posologie humaine maximale recommandée de 80 mg / jour à base de surface corporelle (MG / m²). Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé chez les rats enceintes et les lapins a administré par voie ororale de l'ézétimibe pendant la période d'organogenèse à des doses qui ont entraîné jusqu'à 10 et 150 fois respectivement l'exposition humaine au MRHD sur la base de l'ASC (voir AUC (voir AUC (voir (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données humaines

Fémi

Il n'y a pas des données insuffisantes sur l'utilisation de l'ézétimibe chez les femmes enceintes pour évaluer un risque associé aux médicaments de malformations congénitales majeures ou des résultats indésirables maternels ou fœtaux.

Simvastatine

Un essai de liaison de cohorte Medicaid de 1152 femmes enceintes exposées aux statines par rapport aux témoins 886996 n'a pas trouvé d'effet tératogène significatif de l'utilisation maternelle des statines au cours du premier trimestre de la grossesse après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels - y compris l'âge maternel diabète sucré hypertension obésité et alcohol et tobacco use †using propensity score-based methods. The relative risk of congenital malformations between the group with statin use et the group with no statin use in the first trimester was 1.07 (95% confidence interval 0.85 to 1.37) after controlling for confounders particularly pre-existing diabète sucré. There were also no statistically significant increases in any of the organ-specific malformations assessed after accounting for confounders. In the majority of pregnancies statin treatment was initiated prior to pregnancy et was discontinued at some point in the first trimester when pregnancy was identified. Trial limitations include reliance on physician coding to define the presence of a malformation lack of control for certain confounders such as body mass index use of prescription dispensing as verification for the use of a statin et lack of information on non-live births.

Données sur les animaux

Fémi

Dans les études de développement embryon-foetal orales (gavage) de l'ézétimibe menées chez le rat (Gestation Days 6-15) et les lapins (jours de gestation 7-19), il n'y avait aucune preuve de toxicité maternelle ou d'embryoletalité à toute dose testée (250 500 1000 mg / kg / jour) à l'exposition de 100 fois, basée sur l'exposition clinique sur les roches et les labogles. Chez les rats, des incidents accrus de résultats squelettiques fœtaux courants (paire supplémentaire de côtes thoraciques ne sont observés pas à 1000 mg / kg / jour vertébraux cervicaux (~ 10 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base d'AUC0-24HR pour l'ézétimibe total). Chez les lapins traités avec de l'ézétimibe, une incidence accrue de côtes thoraciques supplémentaires a été observée à 1000 mg / kg / jour (150 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'AUC0-24HR pour l'ézétimibe total).

L'exposition à l'exposition animale-humaine multiple pour l'ézétimibe total au niveau d'effet non observé était 6 fois pour le rat et 134 fois pour le lapin. L'exposition fœtale à l'ézétimibe (conjuguée et non conjuguée) a été confirmée dans des études de transfert placentaires ultérieures menées en utilisant une dose maternelle de 1000 mg / kg / jour. Le rapport d'exposition au plasma maternel fœtal (ézétimibe total) était de 1,5 pour les rats le jour 20 et 0,03 pour les lapins le jour de la gestation 22.

L'effet de l'ézétimibe sur le développement prénatal et postnatal et la fonction maternelle a été évalué chez des rats enceintes à des doses de 100 300 ou 1000 mg / kg / jour (jour de gestation 6 au jour de la lactation 21). Aucune toxicité maternelle ou résultats de développement défavorables n'a été observée jusqu'à la dose la plus élevée testée (17 fois l'exposition humaine à 10 mg par jour sur la base de l'AUC0-24HR pour l'ézétimibe total).

Des études à dose multiples de l'ézétimibe données en combinaison avec des statines chez le rat et les lapins pendant l'organogenèse ont entraîné une plus grande expositive d'ézétimibe et de statines. Les résultats de la reproduction se sont produits à des doses plus faibles en thérapie combinée par rapport à la monothérapie.

Simvastatine

Simvastatine was given to pregnant rats at doses of 6.25 12.5 et 25 mg/kg/day (0.6 times 1.3 times et 2.5 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area) from gestation days 6-17 et to pregnant rabbits from gestation days 6-18 at doses of 2.5 5 et 10 mg/kg/day (0.5 times 1 times et 2 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area). For both species there was no evidence of maternal toxicity or embryolethality. In rats mean fetal body weights in the 25 mg/kg/day group were decreased 5.4%. Similar fetal body weight effects were not observed in rabbits.

Simvastatine doses of 6.25 12.5 et 25 mg/kg/day (0.6 times 1.3 times et 2.5 times respectively the maximum recommended dosage of 80 mg/day when normalized to body surface area) were given to pregnant rats from gestation day 15 to lactation day 21. Slight decreases in maternal body weight gain et pup postnatal day 0 weight were observed in the 25 mg/kg/day dose group. Mean body weight gain of pups during lactation was slightly decreased at doses ≥12.5 mg/kg/day. Post weaning weight behavior reproductive performance et fertility of the offspring were not affected at any dose tested.

Placental transfer of simvastatin was not evaluated in rats or rabbits. However it has been shown that other drugs in this class cross the placenta.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information sur la présence d'ézétimibe ou de simvastatine dans le lait maternel humain Les effets du médicament sur le nourrisson allaité ou l'effet du médicament sur la production de lait. Cependant, il a été démontré que d'autres statines passent dans le lait maternel. Les statines telles que la vytorine diminuent la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol et peuvent nuire au nourrisson alimenté par le sein.

En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez un nourrisson allaité basé sur le mécanisme d'action, conseille aux patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par la vytorine [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Données

Données sur les animaux

Fémi was present in the milk of lactating rats. The pup to maternal plasma ratio for total ezetimibe was 0.5 on lactation day 12.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe en combinaison avec une statine en complément du régime alimentaire pour réduire le LDL-C ont été établies chez les patients pédiatriques de 10 ans et plus avec HEFH. L'utilisation de vytorine pour cette indication est basée sur un essai clinique contrôlé par placebo en double aveugle chez 248 patients pédiatriques (142 hommes et 106 femmes ménarchales) 10 ans et plus avec HEFH [voir Études cliniques ]. In this limited controlled trial there was no significant effect on growth or sexual maturation in the adolescent males or females or on menstrual cycle length in females.

La sécurité et l'efficacité de la vytorine n'ont pas été établies chez des patients pédiatriques de moins de 10 ans avec la HEFH ou chez les patients pédiatriques avec d'autres types d'hyperlipidémie.

Utilisation gériatrique

L'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur de risque de myopathie et de rhabdomyolyse associée à la vytorine. La sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente reconnaissant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ou de maladie concomitante ou autre médicament et le risque plus élevé de myopathie. Surveiller les patients gériatriques recevant de la vytorine pour le risque accru de myopathie [voir Avertissements et précautions ].

Sur les 10189 patients qui ont reçu de la vytorine dans les études cliniques, 3242 (32%) étaient de 65 ans et plus (cela comprenait 844 (8%) qui avaient 75 ans et plus). Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Trouble rénal

La déficience rénale est un facteur de risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Surveillez tous les patients souffrant de troubles rénaux pour le développement de la myopathie. Les doses de vytorine dépassant 10/20 mg doivent être utilisées avec prudence et surveillance étroite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

In the SHARP trial of 9270 patients with moderate to severe renal impairment (6247 non-dialysis patients with median serum creatinine 2.5 mg/dL and median estimated glomerular filtration rate 25.6 mL/min/1.73 m² and 3023 dialysis patients) the incidence of serious adverse events adverse events leading to discontinuation of trial treatment or adverse events of special interest (musculoskeletal Événements indésirables anomalies des enzymes hépatiques Cancer incident) Cancer par les patients jamais affectés à la vytorine 10/20 mg (n = 4650) ou au placebo (n = 4620) au cours d'un suivi médian de 4,9 ans.

Trouble hépatique

Vytorine is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis. [See Contre-indications et Avertissements et précautions ]

Patients chinois

Dans un essai clinique dans lequel les patients à haut risque de MCV ont été traités avec la simvastatine 40 mg / jour (suivi médian de 3,9 ans), l'incidence de la myopathie était d'environ 0,05% pour les patients non chinois -

Les patients chinois peuvent être plus à risque de myopathie surveiller ces patients de manière appropriée. La co-administration de vytorine avec des doses modifiant les lipides de produits contenant de la niacine (≥ 1 g / jour de niacine) n'est pas recommandée chez les patients chinois [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Informations sur la surdose pour Vytorin

Aucun antidote spécifique pour la vytorine n'est connu. En cas de surdose avec du vytorine, envisagez de contacter la ligne d'aide du poison (1-800-222-1222) ou un toxicologue médical pour les recommandations de gestion de surdosage.

Contre-indications pour vytorin

Vytorine is contraindicated in the following conditions:

• Utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A4 (sélectionnez les antibiotiques anti-fungaux Azole Médicaments anti -iraux et néfazodone) [voir Interactions médicamenteuses ].
• Utilisation concomitante de cyclosporine danazol ou de danazol [voir Interactions médicamenteuses ].
• Insuffisance hépatique aiguë ou cirrhose décompensée [voir Avertissements et précautions ].
• Hypersensibilité à la simvastatine ézétimibe ou à tout excipient dans la vytorine. Des réactions d'hypersensibilité, notamment l'anapio-œdème de l'angio-œdème et le syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalées [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Vytorin

Mécanisme d'action

Vytorine

Le cholestérol plasmatique est dérivé de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. La vytorine contient de l'ézétimibe et de la simvastatine deux composés hypolipidémiants avec des mécanismes d'action complémentaires.

Fémi

Fémi reduces blood cholestérol by inhibiting the absorption of cholestérol by the small intestine. The molecular target of ezetimibe has been shown to be the sterol transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) which is involved in the intestinal uptake of cholestérol et phytosterols.

Fémi localizes at the brush border of the small intestine et inhibits the absorption of cholestérol leading to a decrease in the delivery of intestinal cholestérol to the liver. This causes a reduction of hepatic cholestérol stores et an increase in clearance of cholestérol from the blood.

Simvastatine

Simvastatine is a prodrug et is hydrolyzed to its active β-hydroxyacid form simvastatine acid after administration. Simvastatine acid et its metabolites are inhibitors of HMG-CoA reductase the rate-limiting enzyme converts HMG-CoA to mevalonate a precursor of cholestérol.

Pharmacodynamique

Vytorine reduces total cholestérol (total-C) LDL-C apolipoprotein (Apo) B et non-high-density lipoprotein cholestérol (non-Hdl-c) in patients with hyperlipidemia.

Fémi

Dans un essai clinique de 2 semaines chez 18 patients hypercholestérolémiques, l'ézétimibe a inhibé l'absorption du cholestérol intestinal de 54% par rapport au placebo. L'ézétimibe n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques des vitamines solubles en matières grasses A et E et n’a pas nui à la production d’hormone stéroïde surrénocorticale.

Simvastatine

L'inhibition de HMG-CoA réductase par l'acide simvastatine accélère l'expression des récepteurs LDL suivis par l'absorption de LDL-C du sang au foie conduisant à une diminution du LDL-C plasmatique et du cholestérol total. L'inhibition soutenue de la synthèse du cholestérol dans le foie diminue également les niveaux de lipoprotéines de très basse densité. La réduction maximale de LDL-C de Zocor est généralement obtenue de 4 semaines et est maintenue après cela.

Pharmacocinétique

Les résultats d'un essai de bioequivalence chez des sujets sains ont démontré que la vytorine (ézétimibe et simvastatine) 10 mg / 10 mg à 10 mg / 80 mg de comprimés de combinaison est bioéquivalent à la co-administration de doses correspondantes d'Ezetimibe (Zetia®) et de simvastatine (ZoCor®) en tant que complexes individuels (Zetia®) et de simvastatine (ZoCor®) en tant que tablettes individuelles.

Absorption

Fémi

Après l'administration orale, l'ézétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (CMAX) se produisent dans les 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glucuronide et 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés à l'injection.

Simvastatine

La disponibilité du β-hydroxyacide à la circulation systémique après une dose orale de simvastatine s'est avérée être inférieure à 5% de la dose compatible avec une extraction hépatique de premier passage.

Effet de la nourriture sur l'absorption orale

Fémi

L'administration des aliments concomitants (repas riches en matières grasses ou non gras) n'a eu aucun effet sur l'étendue de l'absorption de l'ézétimibe lorsqu'il est administré sous forme de comprimés de 10 mg. La valeur CMAX de l'ézétimibe a été augmentée de 38% avec la consommation de repas riches en matières grasses.

Simvastatine

Par rapport à l'état de jeûne, les profils plasmatiques des inhibiteurs actifs et totaux de la HMG-CoA réductase n'ont pas été affectés lorsque la simvastatine a été administrée immédiatement avant qu'une association cardiaque américaine ne recommandait une farine faible en gras.

Distribution

Fémi

L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont hautement liés (> 90%) aux protéines plasmatiques humaines.

Simvastatine

La simvastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont très liés (environ 95%) aux protéines plasmatiques humaines. Lorsque la simvastatine radiomarquée a été administrée à des rats, la radioactivité dérivée de la simvastatine a traversé la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Métabolisme

Fémi

Fémi is primarily metabolized in the small intestine et liver via glucuronide conjugation with subsequent biliary et renal excretion. Minimal oxidative metabolism has been observed in all species evaluated.

Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé en ézétimibe-glucuronide. L'ézétimibe et l'ézétimibeâglucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma constituant environ 10 à 20% et 80 à 90% du médicament total dans le plasma respectivement. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour l'ézétimibe et l'ezetimibe deglucuronide. Les profils de concentration plasmatique présentent plusieurs pics suggérant un recyclage entérohépatique.

Simvastatine

Simvastatine is a lactone that is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β-hydroxyacid a potent inhibitor of HMG-CoA reductase. Inhibition of HMG-CoA reductase is a basis for an assay in pharmacokinetic studies of the β-hydroxyacid metabolites (inhibiteur actifs) et following base hydrolysis active plus latent inhibitors (inhibiteur totals) in plasma following administration of simvastatine. The major active metabolites of simvastatine present in human plasma are the β-hydroxyacid of simvastatine et its 6'­hydroxy 6'-hydroxymethyl et 6'-exomethylene derivatives.

Excrétion

Fémi

Suivant l'administration orale de ¹⁴ Le C-ezetimibe (20 mg) aux sujets humains ézétimibe totale (ézetimibe ezetimibe-glucuronide) a représenté environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Après 48 heures, il n'y avait pas de niveaux détectables de radioactivité dans le plasma.

Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés respectivement dans les excréments et l'urine sur une période de collecte de 10 jours. L'ézétimibe était la principale composante des excréments et représentait 69% de la dose administrée tandis que l'ézétimibe-glucuronide était le composant principal de l'urine et représentait 9% de la dose administrée.

Simvastatine

À la suite d'une dose orale de ¹⁴ La simvastatine marquée en C chez l'homme 13% de la dose a été excrétée dans l'urine et 60% dans les excréments. Concentrations plasmatiques de la radioactivité totale (simvastatine plus ¹⁴ C-métabolites) a culminé à 4 heures et a diminué rapidement à environ 10% du pic de 12 heures après l'addition.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Fémi

Dans un essai à dose multiple avec de l'ézétimibe, il est donné 10 mg une fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques pour l'ézétimibe total étaient environ 2 fois plus élevées chez les sujets sains plus âgés (≥65 ans) par rapport aux sujets plus jeunes.

Simvastatine

Dans un essai comprenant 16 patients gériatriques entre 70 et 78 ans qui ont reçu la simvastatine 40 mg / jour, le taux plasmatique moyen de l'activité des inhibiteurs totaux a augmenté d'environ 45% contre 18 patients âgés de 18 à 30 ans. [Voir Utiliser dans des populations spécifiques ]

Genre

Fémi

Dans un essai à dose multiple avec de l'ézétimibe, il est donné 10 mg une fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques pour l'ézétimibe total étaient légèrement plus élevées ( <20%) in females than in males.

Course

Fémi

Sur la base d'une méta-analyse d'études pharmacocinétiques à dose multiple, il n'y avait aucune différence pharmacocinétique entre les sujets noirs ou afro-américains et blancs. Des études sur des sujets asiatiques ont indiqué que la pharmacocinétique de l'ézétimibe était similaire à celle observée chez les sujets blancs.

Trouble hépatique

Fémi

Après une seule dose de 10 mg d'ézétimibe, l'exposition moyenne (basée sur la surface sous la courbe [AUC]) à l'ézétimibe total a augmenté d'environ 1,7 fois chez les patients souffrant d'une déficience hépatique légère (score d'enfant-Pugh 5 à 6) par rapport aux sujets sains. Les valeurs moyennes de l'ASC pour l'ézétimibe total et l'ézétimibe ont augmenté environ 3 à 4 fois et 5 à 6 fois chez les patients avec un score modéré (enfant-Pugh 7 à 9) ou une déficience hépatique sévère (score enfant-Pugh de 10 à 15). Dans un essai à dose multiple de 14 jours (10 mg par jour) chez les patients présentant une déficience hépatique modérée, l'ASC moyen pour l'ézétimibe total et l'ézétimibe a augmenté d'environ 4 fois par rapport aux sujets sains.

Trouble rénal

Fémi

Après une seule dose de 10 mg d'ézétimibe chez les patients atteints d'une maladie rénale grave (n = 8; CRCL moyen ≤ 30 ml / min / 1,73 m²), l'ASC moyen pour l'ézétimibe total et l'ézétimibe a augmenté d'environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n ​​= 9).

Simvastatine

Des études pharmacocinétiques avec une autre statine ayant une voie d'élimination principale similaire à celle de la simvastatine ont suggéré que pour un niveau de dose donné, une exposition systémique plus élevée peut être obtenue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (tel que mesuré par la clairance de la créatinine).

Interactions médicamenteuses

[Voir aussi Interactions médicamenteuses ]

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe a été co-administré avec la simvastatine. Aucune étude d'interaction pharmacocinétique spécifique avec la vytorine n'a été menée autre que l'essai suivant avec le niaspan (comprimés à libération étendue de la niacine).

Niacine: The effect of Vytorine (10/20 mg daily for 7 days) on the pharmacokinetics of NIASPAN extended-release tablets (1000 mg for 2 days et 2000 mg for 5 days following a low-fat breakfast) was studied in healthy subjects. The mean Cmax et AUC of niacin increased 9% et 22% respectively. The mean Cmax et AUC of nicotinuric acid increased 10% et 19% respectively (N=13). In the same trial the effect of NIASPAN on the pharmacokinetics of Vytorine was evaluated (N=15). While concomitant NIASPAN decreased the mean Cmax of total ezetimibe (1%) et simvastatine (2%) it increased the mean Cmax of simvastatine acid (18%). In addition concomitant NIASPAN increased the mean AUC of total ezetimibe (26%) simvastatine (20%) et simvastatine acid (35%).

Des cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été observés avec une simvastatine co-administrée avec des doses modifiant les lipides (≥ 1 g / jour de niacine) de produits contenant de la niacine. [Voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ]

Cytochrome P450: l'ézétimibe n'a eu aucun effet significatif sur une série de médicaments sondes (caféine dextrométhorphane Le tolbutamide et le midazolam IV) connus pour être métabolisés par le cytochrome P450 (1A2 2D6 2C8 / 9 et 3A4) dans un essai de cocktail de douze mâles adultes en bonne santé. Cela indique que l'ézétimibe n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isozymes du cytochrome P450 et il est peu probable que l'ézétimibe affecte le métabolisme des médicaments métabolisés par ces enzymes.

Dans un essai de 12 volontaires sains, la simvastatine à la dose de 80 mg n'a eu aucun effet sur le métabolisme de l'isoforme 3A4 (CYP3A4) du cytochrome de sonde et de l'érythromycine. Cela indique que la simvastatine n'est pas un inhibiteur du CYP3A4 et ne devrait donc pas affecter les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Simvastatine acid is a substrate of the transport protein OATP1B1. Concomitant administration of medicinal products that are inhibitors of the transport protein OATP1B1 may lead to increased plasma concentrations of simvastatine acid et an increased risk of myopathy. For example cyclosporine has been shown to increase the AUC of statines; although the mechanism is not fully understood the increase in AUC for simvastatine acid is presumably due in part to inhibition of CYP3A4 et/or OATP1B1 [see Interactions médicamenteuses ].

Simvastatine is a substrate for CYP3A4. Inhibitors of CYP3A4 can raise the plasma levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity et increase the risk of myopathy. [See Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ]

Fémi

Le tableau 5 présente l'effet des médicaments co-administrés sur l'ézétimibe total.

Tableau 5: Effet des médicaments co-administrés sur l'ézétimibe total

Le tableau 6 affiche les effets de la co-administration de l'ézétimibe sur l'exposition systémique à d'autres médicaments.

Tableau 6: Effet de la co-administration de l'ézétimibe sur l'exposition systémique à d'autres médicaments

Simvastatine

Le tableau 7 affiche les effets des médicaments de coadmistration ou du jus de pamplemousse sur l'exposition systémique simvastatine [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 7: Effet des médicaments co-administrés ou du jus de pamplemousse sur l'exposition systémique simvastatine

Études cliniques

Hyperlipidémie primaire chez les adultes

Vytorine

Vytorine reduces LDL-C in adult patients with primary hyperlipidemia. Maximal to near maximal response is generally achieved within 2 weeks et maintained during chronic therapy.

Vytorine is effective in males et females with primary hyperlipidemia. There were insufficient numbers of patients who self-identified as Black or African American Asian or other races to determine if these patients responded differently than White patients.

Cinq essais multicentriques en double aveugle menés avec de l'ézétimibe et de la simvastatine à coadmins et à la simvastatine à la vytorine chez les patients souffrant d'hyperlipidémie primaire sont rapportés: deux étaient des comparaisons avec la simvastatine deux étaient des comparaisons avec l'atorvastatine et une était une comparaison avec la simvastatine.

Dans un essai multicentrique de 12 semaines contrôlé en double aveugle, 1528 patients atteints d'hyperlipidémie primaire ont été randomisés dans l'un des dix groupes de traitement: ézétimibe placebo (10 mg) simvastatine (10 mg 20 mg 40 mg ou 80 mg) ou vytorine (10/10 10/20 10/40 ou 10/80).

Lorsque les patients recevant de la vytorine ont été comparés à ceux qui reçoivent toutes les doses de simvastatine vytorine ont considérablement abaissé l'apo LDL-C total-c et non-HDL-C. Les effets de la vytorine sur le HDL-C étaient similaires aux effets observés avec la simvastatine. Une analyse plus approfondie a montré que la vytorine augmentait significativement le HDL-C par rapport au placebo. (Voir tableau 8.) La réponse lipidique à la vytorine était similaire chez les patients avec des niveaux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg / dL.

Tableau 8: Réponse à la vytorine chez les patients souffrant d'hyperlipidémie primaire (changement moyen *% par rapport à la ligne de base non traitée †)

Dans un essai multicentrique de 23 semaines contrôlé en double aveugle, 710 patients avec des équivalents de risque CHD ou CHD connus tels que définis par les directives NCEP ATP III et un LDL-C ≥130 mg / dl ont été randomisés à l'un des quatre groupes de traitement: Ezetimibe et Simvastatine à coadrassement (10/10 10/20 et 10/40) Or Simim. Les patients n'atteignant pas un LDL-C <100 mg/dL had their simvastatine dose titrated at 6-week intervals to a maximal dose of 80 mg. At Week 5 the LDL-C reductions with Vytorine 10/10 10/20 or 10/40 were significantly larger than with simvastatine 20 mg (see Table 9).

Tableau 9: Réponse à la vytorine après 5 semaines chez les patients atteints d'équivalents de risque CHD ou CHD et un LDL-C ≥130 mg / dL

Dans un essai multicentrique de 6 semaines en double aveugle, 1902 patients atteints d'hyperlipidémie primaire ont été randomisés dans l'un des huit groupes de traitement: Vytorine (10/10 10/20 10/40 ou 10/80) ou atorvastatine (10 mg 20 mg 40 mg ou 80 mg).

Dans toute la gamme posologique, lorsque les patients recevant de la vytorine ont été comparés à ceux qui reçoivent des doses de statines équivalentes à des milligrammes d'atorvastatine vytorine ont abaissé le LDL-C total-C APO B et non-HDL-C significativement plus que l'atorvastatine. Seules les doses 10/40 mg et 10/80 mg de vytorine ont augmenté de manière significative HDL-C que la dose de statine équivalente à l'atorvastatine d'atorvastatine correspondante. Les effets de la vytorine sur le TG étaient similaires aux effets observés avec l'atorvastatine. (Voir tableau 10.)

Tableau 10: Réponse à la vytorine et à l'atorvastatine chez les patients souffrant d'hyperlipidémie primaire (changement moyen *% par rapport à la ligne de base non traitée †)

Dans un essai multicentrique en double aveugle de 24 semaines, 788 patients atteints d'hyperlipidémie primaire ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe et la simvastatine co-administrés et simvastatine équivalents à la vytorine (10/10 et 10/20) ou atorvastatine 10 mg. Pour les trois groupes de traitement, la dose de la statine a été titrée à des intervalles de 6 semaines à 80 mg. À chaque comparaison de dose pré-spécifiée, la vytorine a abaissé le LDL-C à un degré plus élevé que l'atorvastatine (voir tableau 11).

Tableau 11: Réponse à la vytorine et à l'atorvastatine chez les patients souffrant d'hyperlipidémie primaire (changement moyen *% par rapport à la ligne de base non traitée †)

Dans un essai multicentrique de 6 semaines en double aveugle, 2959 patients atteints d'hyperlipidémie primaire ont été randomisés pour l'un des six groupes de traitement: la vytorine (10/20 10/40 ou 10/80) ou la rosuvastatine (10 mg 20 mg ou 40 mg).

Les effets de la vytorine et de la rosuvastatine sur le Total-C LDL-C APO B TG non-HDL-C et HDL-C sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12: Réponse à la vytorine et à la rosuvastatine chez les patients souffrant d'hyperlipidémie primaire (changement moyen *% par rapport à la ligne de base non traitée †)

Dans un essai multicentrique de 24 semaines en double aveugle, 214 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités avec des thiazolidinediones (rosiglitazone ou pioglitazone) pendant un minimum de 3 mois et simvastatine 20 mg pendant au moins 6 semaines ont été randomisés pour recevoir Simvastatine 40 mg ou le coadminured ingérément actif. Les niveaux médians LDL-C et HbA1c au départ étaient respectivement de 89 mg / dL et 7,1%.

Vytorine 10/20 was significantly more effective than doubling the dose of simvastatine to 40 mg. The median percent changes from baseline for Vytorine vs. simvastatine were: LDL-C -25% et -5%; total-C -16% et -5%; Apo b -19% et -5%; et non-Hdl-c -23% et -5%. Results for Hdl-c et TG between the two treatment groups were not significantly different.

Fémi

Dans deux essais de 12 semaines contrôlés par un placebo en double aveugle multicentrique chez 1719 patients atteints d'hyperlipidémie ézétimibe primaire ézétimibe, APO B (-14%) et TG (-8%) et augmentation du HDL-C (3%) par rapport au placebo. La réduction du LDL-C était cohérente sur le sexe de l'âge et le LDL-C de base.

Simvastatine

Dans deux grands essais cliniques contrôlés par le placebo, l'essai de survie scandinave de la simvastatine (n = 4444 patients) et l'essai de protection cardiaque (n = 20536 patients), les effets du traitement par simvastatine ont été évalués chez des patients à haut risque d'événements coronaires en raison d'une maladie coritique coritique existante diabétes de la maladie périphérique des accidents de la maladie de la maladie de la Coronates. Il a été prouvé que la simvastatine réduisait: le risque de mortalité totale en réduisant les décès par DHD; le risque d'infarctus du myocarde non mortel et d'AVC; et la nécessité de procédures de revascularisation coronarienne et non coronaire.

Aucun avantage incrémentiel de la vytorine sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires au-delà de celles qui ont démontré pour la simvastatine ont été établies.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH) chez les patients pédiatriques

Les effets de l'ézétimibe co-administré avec la simvastatine (n = 126) par rapport à la monothérapie de simvastatine (n = 122) ont été évalués chez les hommes et les femmes atteintes de HEFH. Dans un essai contrôlé en double aveugle multicentrique suivi d'une phase ouverte 142 hommes et 106 femmes ménarchales de 10 à 17 ans (âge moyen 14,2 ans 43% de femmes à 82% blancs 4% asiatiques 2% noirs ou afro-américains 13% multi-raciaux; 14% identifiés comme hispanic ou latino-éthicie Simvastatine ou monothérapie de simvastatine. L'inclusion dans l'essai a nécessité 1) un niveau LDL-C de base entre 160 et 400 mg / dL et 2) les antécédents médicaux et la présentation clinique conformément à la HEFH. La valeur LDL-C de base moyenne était de 225 mg / dL (plage: 161 à 351 mg / dL) dans l'ézétimibe coadistique avec un groupe simvastatine par rapport à 219 mg / dl (plage: 149 à 336 mg / dL) dans le groupe de monothérapie de simvastatine. The patients received coadministered ezetimibe and simvastatin (10 mg 20 mg or 40 mg) or simvastatin monotherapy (10 mg 20 mg or 40 mg) for 6 weeks coadministered ezetimibe and 40-mg simvastatin or 40-mg simvastatin monotherapy for the next 27 weeks and open-label coadministered ezetimibe and simvastatin (10 mg 20 mg ou 40 mg) pendant 20 semaines par la suite.

Les résultats de l'essai à la semaine 6 sont résumés dans le tableau 13. Les résultats de la semaine 33 étaient conformes à ceux de la semaine 6.

Tableau 13: Différence de pourcentage moyenne à la semaine 6 entre le co-administrateur zétia regroupé avec un groupe de simvastatine et le groupe de monothérapie simvastatine regroupé chez les patients adolescents atteints de HEFH

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HOFH) chez les adultes

Un essai randomisé en double aveugle de 12 semaines a été réalisé chez des patients avec un diagnostic clinique et / ou génotypique de HOFH. Les données ont été analysées à partir d'un sous-groupe de patients (n = 14) recevant la simvastatine 40 mg au départ. L'augmentation de la dose de simvastatine de 40 à 80 mg (n = 5) a produit une réduction de LDL-C de 13% par rapport à la ligne de base sur la simvastatine 40 mg. Coadministered ezetimibe and simvastatin equivalent to VYTORIN (10/40 and 10/80 pooled n=9) produced a reduction of LDL-C of 23% from baseline on simvastatin 40 mg. Chez ces patients, l'ézétimibe et la simvastatine sont équivalents à la vytorine (10/80 n = 5), une réduction de LDL-C de 29% par rapport à la base de la simvastatine 40 mg a été produite.

Maladie rénale chronique (CKD) chez les adultes

L'essai de protection cardiaque et rénale (Sharp) était un essai multinational en double aveugle contrôlé randomisé par placebo qui a étudié l'effet de la vytorine sur le temps vers un premier événement vasculaire majeur (MVE) parmi 9438 patients atteints de maladie rénale chronique modérée à grave (environ un tiers sur la dialyse à la référence) qui n'a pas eu d'histoire de myocardiale. Un MVE a été défini comme un AVC de mort cardiaque non mortel non mortel ou toute procédure de revascularisation. Les patients ont été alloués au traitement à l'aide d'une méthode qui a pris en compte la distribution de 8 caractéristiques de base importantes des patients déjà inscrits et minimisé le déséquilibre de ces caractéristiques entre les groupes.

Pour la première année, 9438 patients ont été alloués 4: 4: 1 au Vytorin 10/20 placebo ou simvastatine 20 mg par jour respectivement. Le bras simvastatine à 1 an a permis la comparaison de la vytorine à la simvastatine en ce qui concerne la sécurité et l'effet sur les niveaux de lipides. À 1 an, le bras uniquement simvastatine a été réaffecté à 1: 1 à Vytorin 10/20 ou placebo. Un total de 9270 patients ont déjà été alloués à la vytorine 10/20 (n = 4650) ou au placebo (n = 4620) pendant l'essai. La durée médiane de suivi était de 4,9 ans. Les patients avaient un âge moyen de 61 ans; 63% étaient des hommes, 72% étaient blancs et 23% étaient diabétiques; et pour ceux qui ne sont pas sur la dialyse au départ, la créatinine sérique médiane était de 2,5 mg / dL et le taux de filtration glomérulaire estimé médian (EGFR) était de 25,6 ml / min / 1,73 m² avec 94% des patients ayant un EGFR EGFR <45 mL/min/1.73m². Eligibility did not depend on lipid levels. Mean LDL-C at baseline was 108 mg/dL. At 1 year the mean LDL-C was 26% lower in the simvastatine arm et 38% lower in the Vytorine arm relative to placebo. At the midpoint of the trial (2.5 years) the mean LDL-C was 32% lower for Vytorine relative to placebo. Patients no longer taking trial medication were included in all lipid measurements.

Dans l'analyse primaire de l'intention de traiter, 639 (NULL,2%) des 4193 patients ont initialement alloué à la vytorine et 749 (NULL,9%) des 4191 patients initialement alloués au placebo ont connu un MVE. Cela correspondait à une réduction relative du risque de 16% (p = 0,001) (voir figure 1). De même, 526 (NULL,3%) des 4650 patients jamais alloués à la vytorine et 619 (NULL,4%) des 4620 patients jamais alloués au placebo ont connu un événement athérosclérotique majeur (MAE; un sous-ensemble du composite MVE qui excluait la réduction du risque non coronaire (p = 0,002). L'essai a démontré que le traitement avec Vytorin 10/20 mg par rapport au placebo réduisait le risque de MVE et de MAE dans cette population CKD. La conception de l'essai a empêché de tirer des conclusions concernant la contribution indépendante de l'ézétimibe ou de la simvastatine à l'effet observé.

L'effet de traitement de la vytorine sur la MVE a été atténué chez les patients sur la dialyse au départ par rapport à ceux qui ne sont pas sur la dialyse au départ. Parmi 3023 patients sous dialyse au départ, la vytorine a réduit le risque de MVE de 6% (RR 0,94: IC à 95% 0,80-1,09) contre 22% (RR 0,78: IC à 95% 0,69-0,89) chez 6247 patients non sous dialyse au départ (interaction P = 0,08).

Figure 1: Effet de la vytorine sur le critère d'évaluation principal du risque de grands événements vasculaires

Les composants individuels de la MVE chez tous les patients jamais alloués à la vytorine ou au placebo sont présentés dans le tableau 14.

Tableau 14: Nombre de premiers événements pour chaque composant du point d'extrémité composite des événements vasculaires principaux en tranche *

Parmi les patients qui ne sont pas sous dialyse au départ, la vytorine n'a pas réduit le risque de progresser vers la maladie rénale terminale par rapport au placebo (RR 0,97: IC à 95% 0,89-1,05).

Simvastatine Cardiovascular Résultat Trials in Adults at High Risk of Coronary Heart Disease Events

Dans un essai multi-centré randomisé à double aveugle contrôlé par placebo [l'essai de survie scandinave de la simvastatine (essai 4S)] L'effet de la thérapie avec la simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4444 patients adultes atteints de CHD (antécédents de poitrine et / ou d'infarction myocardiale précédente) et de cholesterol total (total-C) entre 212 et 309 MG / DL qui ont connu un cholestérol total (total-C) entre 212 et 309 MG / DL qui ont été en train de faire un cholestérol total (total-C) entre 212 et 309 MG / DL qui ont été en train de sous Régime alimentaire pour les lipides. Dans l'essai 4, les patients ont été traités avec des soins standard, y compris un régime alimentaire lipidique et randomisé, soit une simvastatine 20-40 mg / jour (n = 2221) ou un placebo (n = 2223) pendant une durée médiane de 5,4 ans.

• Simvastatine significantly reduced the risk of mortality by 30% (p = 0,0003 182 deaths in the simvastatine group vs 256 deaths in the placebo group). The risk of Mortalité corporelle was significantly reduced by 42% (p=0.00001 111 deaths in the simvastatine group vs 189 deaths in the placebo group). There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality.
• Simvastatine significantly reduced the risk for the secondary composite endpoint (time to first occurrence of CHD death definite or probable hospital verified non-fatal MI silent MI verified by ECG or resuscitated cardiac arrest) by 34% (p <0.00001 431 vs 622 patients with one or more events). Simvastatine reduced the risk of major coronary events to a similar extent across the range of baseline total et LDL cholestérol levels. The risk of having a hospital-verified non-fatal MI was reduced by 37%.
• Simvastatine significantly reduced the risk for undergoing myocardial revascularization procedures (coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 37% (p <0.00001 252 vs 383 patients).
• Simvastatine significantly reduced the risk of fatal plus non-fatal cerebrovascular events (combined stroke et transient ischemic attacks) by 28% (p=0.033 75 vs 102 patients). Over the course of the trial treatment with simvastatine led to mean reductions in total-C LDL-C et triglycérides (TG) of 25% 35% et 10% respectively et a mean increase in high-density lipoprotein cholestérol (Hdl-c) of 8%. In contrast treatment with placebo led to increases in total-C LDL-C et TG of 1% 1% et 7% respectively.
• Parce qu'il n'y a eu que 53 décès féminins (environ 18% de la population d'essai était une femme), l'effet de la simvastatine sur la mortalité chez les femmes n'a pas pu être évalué de manière adéquate. Cependant, la simvastatine a considérablement réduit le risque d'avoir des événements coronariens majeurs chez les femmes de 34% (60 vs 91 femmes avec un ou plusieurs événements).
• Simvastatine resulted in similar decreases in relative risk for total mortality Mortalité corporelle et major coronary events in geriatric patients (≥65 years) compared with younger adults.

L'essai de protection cardiaque (essai HPS) était un essai multi-central en double aveugle contrôlé par placebo randomisé avec une durée moyenne de 5 ans menée chez 10269 patients sous simvastatine 40 mg et 10267 sur le placebo. Les patients avaient un âge moyen de 64 ans (extrêmes de 40 à 80 ans) 97% étaient blancs et étaient à haut risque de développer un événement coronarien majeur en raison d'histoires de CHD (65%) existantes (type 2 26%; type 1 3%) d'AVC ou d'autres maladies cérébrovasculaires (16%) avec des maladies vasculaires périphériques (33%) ou ils étaient des hommes ≥ 65 ans avec hyperTension (6%). Au départ:

• 3421 patients (17%) avaient des niveaux de LDL-C inférieurs à 100 mg / dL, dont 953 (5%) en dessous de 80 mg / dL; et
• 10047 patients (49%) avaient des niveaux supérieurs à 130 mg / dL.

Les patients ont été randomisés pour la simvastatine ou le placebo en utilisant une méthode adaptative covariable qui considérait la distribution de 10 caractéristiques de base importantes des patients déjà inscrits.

Les résultats de l'essai HPS ont montré que la simvastatine 40 mg / jour réduisait considérablement: la mortalité totale et CHD; et les procédures non mortelles de l'AVC et de la revascularisation (coronarien et non coronaire) (voir tableau 15).

Tableau 15: Mortalité CHD et événements cardiovasculaires chez les patients adultes à haut risque de développer un événement coronarien majeur dans les HP d'essai

Deux critères d'évaluation composites ont été définis pour avoir suffisamment d'événements pour évaluer les réductions de risques relatives à travers une gamme de caractéristiques de base:

• Les principaux événements coronariens (MCE) étaient composés de mortalité CHD et d'IM non mortel. Analysé par un événement de temps pour d'abord; 898 patients (NULL,7%) traités par la simvastatine ont eu des événements et 1212 patients (NULL,8%) traités avec un placebo ont eu des événements.
• Les principaux événements vasculaires (MVE) étaient composés de procédures de l'AVC et de revascularisation MCE, y compris les procédures périphériques coronariennes et autres procédures non coronaires. Analysé par un événement de temps pour d'abord; 2033 patients (NULL,8%) traités par simvastatine ont eu des événements et 2585 patients (NULL,2%) sur le placebo ont eu des événements.

Simvastatine use led to significant relative risk reductions for both composite endpoints (27% for MCE et 24% for MVE p <0.0001) et for all components of the composite endpoints. The risk reductions produced by simvastatine in both MCE et MVE were evident et consistent regardless of cardiovascular disease related medical history at trial entry (i.e. CHD alone; or peripheral vascular disease cerebrovascular disease diabetes or treated hypertension with or without CHD) gender age baseline levels of LDL-C baseline concomitant cardiovascular medications (i.e. aspirin beta blockers or calcium channel blockers) smoking status or obésité. Patients with diabetes showed risk reductions for MCE et MVE due to simvastatine treatment regardless of baseline HbA1c levels or obésité.

Informations sur les patients pour Vytorin

Vytorine®
[Vi-Goal-in]
(ezetimibe et simvastatine) comprimés pour une utilisation orale

Lisez attentivement ces informations avant de commencer à prendre Vytorin® et chaque fois que vous obtenez une vytorine. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement. Si vous avez des questions sur Vytorin, demandez à votre fournisseur de soins de santé. Only your healthcare provider can determine if VYTORIN is right for you.

Qu'est-ce que Vytorin?

Vytorine is a prescription medicine that contains the cholestérol lowering medicines simvastatine et ezetimibe:

• Vytorine is used along with diet to lower elevated low-density lipoprotein cholestérol (LDL-C) or bad cholestérol in:
  • adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire (niveau élevé de graisses dans votre sang).
  • Adultes et enfants de 10 ans et plus avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH). La HEFH est une condition héréditaire qui provoque des niveaux élevés de mauvais cholestérol.
• Vytorine is also used with other cholestérol lowering treatments to lower elevated LDL-C levels in adults with homozygous familial hypercholestérolemia (HoFH). HoFH is an inherited condition that causes high levels of bad cholestérol.
• Simvastatine when used as a component of Vytorine is used to lower:
  • le risque de décès en abaissant le risque de décès des maladies cardiaques.
  • le risque de crises cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux.
  • La nécessité de certains types de procédures cardiaques et des vaisseaux sanguins pour améliorer la circulation sanguine appelée revascularisation artérielle chez les personnes atteintes de maladies cérébrovasculaires cardiaques connues (les conditions qui affectent la circulation sanguine et les vaisseaux sanguins dans le cerveau) maladie vasculaire périphérique (un trouble de la circulation sanguine qui provoque des vaisseaux sanguins à l'extérieur de vos problèmes cardiaques et cérébraux.

La sécurité et l'efficacité de la vytorine n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 10 ans avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote hétérozygote (HEFH) ou d'autres types d'hyperlipidémie.

Ne prenez pas Vytorin si vous:

• Prenez certains médicaments appelés inhibiteurs du CYP3A4 tels que:
  • Certains médicaments antifongiques (tels que l'itraconazole kétoconazole posaconazole voriconazole).
  • Certains antibiotiques (y compris l'érythromycine clarithromycine télithromycine).
  • Les inhibiteurs de la protéase du VIH (tels que l'indinavir nelfinavir ritonavir saquinavir tipranavir ou les produits atazanavir et contenant du cobicistat tels que (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir disoproxil fumarate).
  • Certains inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (comme le Boceprevir ou le Télaprevir).
  • l'antidépresseur néfazodone.
• Prenez des médicaments appelés cyclosporine danazol ou gemfibrozil.
• avoir des problèmes de foie.
• sont allergiques à la simvastatine ezetimibe ou à l'un des ingrédients de la vytorine. Voir la fin de ce dépliant d'information du patient pour une liste complète des ingrédients de la vytorine.

Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien si vous ne savez pas si votre médicament est répertorié ci-dessus.

Avant de prendre Vytorin, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont des douleurs musculaires inexpliquées ou une faiblesse.
• ont ou ont eu la myasthénie grave (une maladie provoquant une faiblesse musculaire générale, y compris dans certains cas, les muscles utilisés pour respirer) Myasthénie oculaire (une maladie provoquant une faiblesse musculaire oculaire).
• avoir des problèmes rénaux.
• avoir des problèmes de foie ou boire plus de 2 verres d'alcool par jour.
• avoir des problèmes thyroïdiens.
• ont 65 ans ou plus.
• sont d'origine chinoise.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Si vous tombez enceinte tout en prenant Vytorin, appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé pour discuter de l'arrêt de Vytorin.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si la vytorine passe dans votre lait maternel. Ne pas allaiter tout en prenant du vytorin.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sur-thecounter et les suppléments à base de plantes. Parlez à votre fournisseur de soins de santé avant de commencer à prendre de nouveaux médicaments.

Dites à votre fournisseur de soins de santé qui prescrit Vytorin si un autre fournisseur de soins de santé augmente la dose d'un autre médicament que vous prenez.

Vytorine may affect the way other medicines work et other medicines may affect how Vytorine works. Especially tell your healthcare provider if you take:

• digoxine (un médicament utilisé pour traiter le rythme cardiaque irrégulier).
• Anticoagulants de la coumarine (médicaments qui empêchent les caillots sanguins tels que la warfarine).
• dérivés d'acide fibrique (comme le fenofibrate).

La prise de vytorine avec certaines substances peut également augmenter le risque de problèmes musculaires. Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• amiodarone ou dronedarone (médicaments utilisés pour traiter un rythme cardiaque irrégulier).
• Diltiazem en vérapamil Amlodipine ou Ranolazine (médicaments utilisés pour traiter les douleurs thoraciques à haute pression artérielle associées à une maladie cardiaque ou à d'autres maladies cardiaques).
• Lomitapide (un médicament utilisé pour traiter un état de cholestérol génétique grave et rare).
• daptomycine (un médicament utilisé pour traiter les infections compliquées de la peau et de la circulation sanguine).
• De grandes doses de niacine ou d'acide nicotinique surtout si vous êtes d'origine chinoise.
• colchicine (un médicament utilisé pour traiter goutte ).
• jus de pamplemousse.

Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments si vous n'êtes pas sûr. Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Vytorin?

• Prenez Vytorin exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Ne pas Changez votre dose ou arrêtez de prendre de la vyorine sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez Vytorin 1 fois chaque jour le soir.
• Si vous manquez une dose, prenez-le dès que vous vous en souvenez. Si vous ne vous en souvenez pas tant qu'il n'est pas temps pour votre prochaine dose, sautez la dose manquée et revenez à votre horaire régulier. Ne prenez pas 2 doses de vytorine en même temps. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé si vous avez des questions sur une dose manquée.
• Lors de la prise de vytorin, continuez à suivre votre régime hypocholestérolémique et à faire de l'exercice comme votre professionnel de la santé vous l'a dit.
• Votre fournisseur de soins de santé peut faire des tests sanguins pour vérifier votre cholestérol pendant que vous prenez de la vytorine. Votre fournisseur de soins de santé peut changer votre dose de vytorine si nécessaire.

Si vous prenez trop de vytorin, appelez votre fournisseur de soins de santé ou votre conduite d'aide de poison au 1-800-222-1222 ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de la vytorine?

Vytorine may cause serious side effects including:

• La sensibilité et la faiblesse de la douleur musculaire (myopathie). Les problèmes musculaires, y compris la dégradation musculaire, peuvent être graves chez certaines personnes et provoquer rarement des lésions rénales qui peuvent entraîner la mort. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si:
  • Vous avez une sensibilité ou une faiblesse inexpliquée sur la douleur musculaire, surtout si vous avez de la fièvre ou que vous vous sentez plus fatigué que d'habitude pendant que vous prenez de la vytorine.
  • Vous avez des problèmes musculaires qui ne disparaissent pas même après que votre professionnel de la santé vous a conseillé d'arrêter de prendre de la vytorine. Votre professionnel de la santé peut effectuer d'autres tests pour diagnostiquer la cause de vos problèmes musculaires.

Vos chances d'obtenir des problèmes musculaires sont plus élevées si vous:

• • prennent certains autres médicaments pendant que vous prenez de la vytorine.
  • ont 65 ans ou plus.
  • sont des femmes.
  • ont des problèmes thyroïdiens (hypothyroïdie) qui ne sont pas contrôlés.
  • avoir des problèmes rénaux.
  • prennent des doses plus élevées de vytorine.
  • sont chinois.
• Problèmes hépatiques. Votre professionnel de la santé doit faire des tests sanguins pour vérifier votre foie avant de commencer à prendre de la vytorine et si vous avez des symptômes de problèmes de foie pendant que vous prenez de la vytorine. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez les symptômes suivants de problèmes hépatiques:
  • Se sentir fatigué ou faible
  • perte d'appétit
  • Douleur du ventre supérieur à côté droit
  • urine sombre
  • jaunissement de votre peau ou des blancs de vos yeux
• Augmentation des niveaux de glycémie (glucose)). Vytorine may cause an increase in your blood sugar levels.

Les effets secondaires les plus courants de la vytorine comprennent:

• mal de tête
• Augmentation des niveaux d'enzyme hépatique
• douleur musculaire
• infection respiratoire supérieure
• diarrhée

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou ne disparaît pas.

Qu'est-ce que la crème spectazole utilisée pour

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de la vytorine.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA1088.

Comment dois-je stocker Vytorin?

• Stockez la vytorine à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Gardez Vytorin dans son conteneur d'origine jusqu'à ce que vous l'utilisiez.
• Gardez la vytorine dans un récipient étroitement fermé.

Gardez la vytorine et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de la vytorine.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas de Vytorin pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de vytorine à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Vytorin qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Vytorin?

Ingrédients actifs: ezetimibe et simvastatine.

Ingrédients inactifs: Hydroxyanisole Butylé monohydrate d'acide citrique Croscarmellose Sodium Hypromellose lactose monohydraté monohydraté stéarate microcristalline de cellulose et de gallate de propyl.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.