Xifaxan

Description de Xifaxan

Les comprimés Xifaxan contiennent la rifaximine un non-synthétique non synthétique non aminoglycoside antibiotique dérivé de la rifamycine SV. La rifaximine est un analogue structurel de la rifampine. Le nom chimique de la rifaximine est (2 S16 Z18 E20 S21 S22 R23 R24 R25 S26 S27 S28 E) -56212325-Pentahydroxy-27- méthoxy-24111620222426-octaméthyl-27- (EpoxypentaDeca- [11113] TRIENMIo) Benzofo-i (8113] TRIENMINO) Benzofo-surafa e] pyrido [12-á] -benzimidazole-115 (2 h) -dione25-acétate. La formule empirique est C ₄₃ H ₅₁ N ₃ O ₁₁ et son poids moléculaire est de 785,9. La structure chimique est représentée ci-dessous:

Les comprimés Xifaxan pour l'administration orale sont enduits de film et contiennent 200 mg ou 550 mg de rifaximine.

Ingrédients inactifs:

Chaque comprimé de 200 mg contient du dioxyde de silicium colloïdal Disodium édodium edétate Glycérol palmitostostoséarate hypromellose microcristallin de cellulose propylène glycol oxyde de fer rouge oxyde de sodium glycolate TALC et dioxyde de titane.

Chaque comprimé de 550 mg contient du dioxyde de silicium colloïdal glycérol palmitostoséaratéarate microcristalline cellulose polyéthylène glycol / macrogol alcool polyvinyle d'alcool rouge oxyde de sodium Glycolate TALC et dioxyde de titane.

Utilisations pour Xifaxan

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité du xifaxan et d'autres médicaments antibactériens, le xifaxan lorsqu'il est utilisé pour traiter l'infection ne doit être utilisé uniquement pour traiter ou prévenir les infections prouvées ou fortement suspectées comme causées par des bactéries sensibles. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte dans la sélection ou la modification de la thérapie antibactérienne. En l'absence de telles données, les modèles d'épidémiologie et de sensibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

Diarrhée des voyageurs

Xifaxan est indiqué pour le traitement de la diarrhée des voyageurs (TD) causée par des souches non invasives de Ils ont fait preuve de froid chez les adultes et les patients pédiatriques de 12 ans et plus.

Limitations d'utilisation

Le xifaxan ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diarrhée compliquée par la fièvre ou le sang dans les selles ou la diarrhée en raison d'agents pathogènes autres que Ils ont fait preuve de froid [voir Avertissements et précautions Pharmacologie clinique Études cliniques ].

Encéphalopathie hépatique

Le xifaxan est indiqué pour une réduction du risque de récidive de l'encéphalopathie hépatique manifeste (il) chez les adultes.

Dans l'essai contrôlé par placebo de Xifaxan pour l'HE 91% des patients utilisaient de manière concomitante du lactulose. Les différences dans l'effet du traitement de ces patients n'utilisant pas de lactulose concomitante n'ont pas pu être évaluées.

Le Xifaxan n'a pas été étudié chez les patients atteints de scores MELD (modèle pour la maladie hépatique du stade terminal)> 25 et seulement 8,6% des patients de l'essai contrôlé par placebo avaient des scores MELD à plus de 19. Il y a une exposition systémique accrue chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique plus grave [voir [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Syndrome du côlon irritable avec diarrhée

Le xifaxan est indiqué pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (IBS-D) chez les adultes.

Dosage for Xifaxan

Dosage For Diarrhée des voyageurs

La dose recommandée de Xifaxan est de 200 mg prise par voie orale trois fois par jour pendant 3 jours.

Dosage For Encéphalopathie hépatique

La dose recommandée de Xifaxan est de 550 mg prise par voie orale deux fois par jour.

Dosage For Irritable Bowe l Syndrome With Diarrhée

La dose recommandée de Xifaxan est de 550 mg prise par voie orale trois fois par jour pendant 14 jours. Les patients qui éprouvent une récidive de symptômes peuvent être reculés jusqu'à deux fois avec le même schéma posologique.

Administration

Xifaxan peut être pris avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Xifaxan est une tablette biconvexe de couleur rose et est disponible dans les forces suivantes:

• 200 mg - une tablette ronde débossée avec SX d'un côté et simple de l'autre.
• 550 mg - un comprimé ovale débosné avec RFX d'un côté et simple de l'autre.

Stockage et manipulation

La tablette de 200 mg est une tablette biconvexe ronde de couleur rose avec SX débossé d'un côté et simple de l'autre. Il est disponible dans la présentation suivante:

NDC 65649-301-03 bouteilles de 30 comprimés

La tablette de 550 mg est un comprimé biconvexe ovale de couleur rose avec RFX débossé d'un côté et simple de l'autre. Il est disponible dans les présentations suivantes:

NDC 65649-303-02 bouteilles de 60 comprimés N
Dc 65649-303-03 Carton de 60 comprimés Dose d'unité
NDC 65649-303-04 Carton de 42 comprimés Dose d'unité

Stockage

Stocker des comprimés de xifaxan à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: Salix Pharmaceuticals Une division de Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Révisé: octobre 2023

Effets secondaires for Xifaxan

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

est 5 mg d'hydrocodone beaucoup

• Clostridium difficile - Diarrhée associée [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Diarrhée des voyageurs

La sécurité de Xifaxan 200 mg prise trois fois par jour a été évaluée chez des patients atteints de diarrhée des voyageurs composés de 320 patients dans deux essais cliniques contrôlés par placebo avec 95% des patients recevant trois ou quatre jours de traitement avec du xifaxan. La population étudiée avait un âge moyen de 31,3 ans (18-79), dont environ 3% avaient ≥ 65 ans, 53% étaient des hommes et 84% étaient blancs 11% étaient hispaniques.

Les arrêts dus à des effets indésirables se sont produits chez 0,4% des patients. Les effets indésirables conduisant à l'arrêt étaient le poids de la dysenterie des pertes de goût diminuer l'anorexie nausée et l'irritation du passage nasal.

La réaction indésirable qui s'est produite à une fréquence ≥ 2% chez les patients traités par Xifaxan (n = 320) à un taux plus élevé que le placebo (n = 228) dans les deux essais contrôlés par placebo de TD était:

• Maux de tête (10% de placebo Xifaxan 9%)

Encéphalopathie hépatique

Procès 1

Les données décrites dans le tableau 1 reflètent l'exposition au Xifaxan chez 348 patients, dont 265 exposés pendant 6 mois et 202 exposés pendant plus d'un an (l'exposition moyenne était de 364 jours). La sécurité de Xifaxan 550 mg prise deux fois par jour pour réduire le risque de récidive de la HE manifeste chez les patients adultes a été évaluée dans un essai clinique contrôlé par placebo de 6 mois (n = 140) et dans une étude de suivi à long terme (n = 280) [voir Études cliniques ]. The population studied had a mean age of 56 (range: 21 to 82) years; approximately 20% of the patients were ≥65 years old 61% were male 86% were White and 4% were Black. Ninety-one percent of patients in the trial were taking lactulose concomitantly. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% and at a higher incidence in Xifaxan-treated subjects than in the placebo group in the 6-month trial are provided in Table 1.

Tableau 1: Réactions indésirables courantes * D'une étude clinique du Xifaxan chez les patients adultes atteints d'encéphalopathie hépatique (essai 1)

Procès 2

Les données décrites dans le tableau 2 reflètent l'exposition au Xifaxan dans 221 des 222 sujets randomisés exposés pour une durée médiane de 169 jours avec 113 exposés à la monothérapie Xifaxan et 108 exposés à Xifaxan ajoutés au lactulose dans un essai contrôlé par un actif de six mois [voir [voir Études cliniques ]. The population studied had a mean age of 58; approximately 63% of subjects were male. The most common adverse reactions that occurred at an incidence ≥5% are provided in Table 2.

Tableau 2: Réactions indésirables communes * D'une étude clinique du lactulose Xifaxan par rapport à la monothérapie de Xifaxan chez les patients adultes atteints d'encéphalopathie hépatique (essai 2)

Syndrome du côlon irritable avec diarrhée

La sécurité du Xifaxan pour le traitement de l'IBS-D a été évaluée dans 3 études contrôlées par placebo dans lesquelles 952 patients ont été randomisés en Xifaxan 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours. Dans les 3 études, 96% des patients ont reçu au moins 14 jours de traitement par du xifaxan. Dans les essais 1 et 2, 624 patients n'ont reçu qu'un seul traitement de 14 jours. L'essai 3 a évalué la sécurité du Xifaxan chez 328 patients qui ont reçu 1 traitement en ouvert et 2 traitements répétés en double aveugle de 14 jours chacun sur une période pouvant aller jusqu'à 46 semaines. La population combinée étudiée avait un âge moyen de 47 ans (extrêmes: 18 à 88) ans, dont environ 11% des patients avaient ≥ 65 ans que 72% étaient des femmes 88% étaient blanches que 9% étaient noires et 12% étaient hispaniques.

La réaction indésirable qui s'est produite à une fréquence ≥ 2% chez les patients traités par Xifaxan à un taux plus élevé que le placebo dans les essais 1 et 2 pour IBS-D était:

• nausées (3% de placebo Xifaxan 2%)

Les effets indésirables qui se sont produits à une fréquence ≥ 2% chez les patients traités par Xifaxan (n = 328) à un taux plus élevé que le placebo (n = 308) dans l'essai 3 pour IBS-D pendant la phase de traitement en double aveugle étaient:

• ALT a augmenté (Xifaxan 2% Placebo 1%)
• Nausée (Xifaxan 2% Placebo 1%)

Moins de réactions indésirables courantes

Les effets indésirables suivants présentés par le système corporel ont été signalés chez moins de 2% des patients dans des essais cliniques de TD et IBS-D et chez moins de 5% des patients dans les essais cliniques de HE:

Troubles hépatobiliaires: Colite Clostridium

Investigations: Augmentation de la créatine sanguine phosphokinase

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Myalgie

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Xifaxan. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de tailles inconnues, des estimations de la fréquence ne peuvent pas être faites. Ces réactions ont été choisies pour l'inclusion en raison de leur fréquence de gravité de rapport ou de connexion causale au Xifaxan.

Infections et infestations

Des cas de C. difficile -La colite associée a été signalée [voir Avertissements et précautions ].

Réactions d'hypersensibilité

Dermatite exfoliative œdème angioneurotique de l'entreprise (gonflement du visage et de la langue et difficulté à avaler) L'urticaire prurit et anaphylaxie ont été signalés. Ces événements se sont produits dès les 15 minutes suivant l'administration du médicament.

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif

Des cas de rhabdomyolysis have been reported in patients with cirrhosis with and without concomitant statin use.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (dix) ont été rapportés en association avec l'utilisation de la rifaximine chez les patients atteints de cirrhose. Arrêtez la rifaximine aux premiers signes ou symptômes de réactions indésirables cutanées sévères ou d'autres signes d'hypersensibilité et effectuer une évaluation clinique.

Interactions médicamenteuses for Xifaxan

Inhibiteurs de la glycoprotéine P

L'administration concomitante de cyclosporine Un inhibiteur de la P-gp et de l'OATPS a considérablement augmenté l'exposition systémique de la rifaximine. Chez les patients atteints de troubles hépatiques, un effet additif potentiel du métabolisme réduit et des inhibiteurs concomitants de la P-gp peut augmenter davantage l'exposition systémique à la rifaximine. La prudence doit être exercée lorsque l'utilisation concomitante de Xifaxan et qu'un inhibiteur de la P-gp tel que la cyclosporine est nécessaire [voir Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ].

Warfarine

Des changements dans l'INR ont été signalés après le commercialisation chez les patients recevant de la rifaximine et de la warfarine concomitamment. Surveillez le temps INR et Prothrombine. Un ajustement de dose de la warfarine peut être nécessaire pour maintenir la plage INR cible. Voir les informations de prescription pour la warfarine.

Substrats du CYP3A4

Une étude in vitro a suggéré que la rifaximine induit le CYP3A4 [voir Pharmacologie clinique ]. However in patients with normal liver function Xifaxan at the recommended dosing regimen is not expected to induce CYP3A4. It is unknown whether rifaximin can have a significant effect on the pharmacokinetics of concomitant CYP3A4 substrates in patients with reduced liver function who have elevated rifaximin concentrations.

Avertissements pour Xifaxan

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Xifaxan

Diarrhée des voyageurs Not Caused by Ils ont fait preuve de froid

Xifaxan was not found to be effective in patients with diarrhea complicated by fever and/or blood in the stool or diarrhea due to pathogens other than Ils ont fait preuve de froid.

Arrêtez le xifaxan si les symptômes de diarrhée s'aggravent ou persistent plus de 24 à 48 heures et l'antibiothérapie alternative doit être prise en compte.

Xifaxan is not effective in cases of travelers’ diarrhea due to Campylobacter jejuni. The effectiveness of Xifaxan in travelers’ diarrhea caused by Shigella spp. and Salmonella spp. has not been proven. Xifaxan should not be used in patients where Campylobacter jejuni Shigella spp. or Salmonella spp. may be suspected as causative pathogens [voir Indications et utilisation ].

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Clostridium difficile - La diarrhée associée (CDAD) a été signalée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris le xifaxan et peut aller en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon qui peut entraîner une prolifération de C. difficile .

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement de la CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues car ces infections peuvent être réfractaires en thérapie antimicrobienne et peuvent nécessiter une colectomie. La CDAD doit être considérée chez tous les patients qui présentent une diarrhée après une utilisation antibiotique. Des antécédents médicaux attentifs sont nécessaires car la CDAD se produirait sur deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si la CDAD est suspectée ou confirmée l'utilisation d'antibiotiques en cours non dirigée contre C. difficile peut avoir besoin d'être interrompu. Supplémentation des protéines de fluide et d'électrolyte appropriée Traitement antibiotique de C. difficile et l'évaluation chirurgicale doit être instituée comme indiqué cliniquement.

Avantages de la racine et effets secondaires de la guimauve

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription de Xifaxan pour la diarrhée des voyageurs en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée ou d'une indication prophylactique ne devrait pas bénéficier au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes.

Affaires hépatiques sévères (Child-Pugh Class C)

Il y a une exposition systémique accrue chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves. Les essais cliniques étaient limités aux patients avec des scores MELD <25. Therefore caution should be exercised when administering Xifaxan to patients with severe hepatic impairment (Classe d'enfant-pugh C) [voir Utiliser dans des populations spécifiques Études cliniques ].

Utilisation concomitante avec les inhibiteurs des glycoprotéines P

L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) avec du xifaxan peuvent augmenter considérablement l'exposition systémique à la rifaximine. La prudence doit être exercée lors de l'utilisation concomitante de Xifaxan et qu'un inhibiteur de la P-gp tel que la cyclosporine est nécessaire. Chez les patients souffrant d'hépatique, un effet additif potentiel du métabolisme réduit et des inhibiteurs concomitants de la P-gp peut augmenter davantage l'exposition systémique à la rifaximine [voir Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les schwannomes malins dans le cœur ont été significativement augmentés chez les rats CRL mâles: CD (SD) qui ont reçu la rifaximine par gavage oral pendant deux ans à 150 à 250 mg / kg par jour (doses équivalentes à 2,4 à 4 fois la dose recommandée de 200 mg trois fois par jour pour TD et équivalent à 1,3 à 2,2 fois la surface recommandée de 550 mg Twice Twice Twice pour la surface réelle sur la surface réactive sur la surface recommandée de 550 mg Twice TwiX comparaisons). Il n'y a pas eu d'augmentation des tumeurs chez les souris TG.Rash2 dosées par voie orale avec de la rifaximine pendant 26 semaines à 150 à 2000 mg / kg par jour (doses équivalentes à 1,2 à 16 fois la dose quotidienne recommandée pour la TD et équivalent à 0,7 à 9 fois la dose quotidienne recommandée pour la base de la surface corporelle des relances).

La rifaximine n'était pas génotoxique dans le dosage bactérien de mutation inverse dosage d'aberration chromosomique de rat de la moelle osseuse de rat Micronucleus Hépatocyte Hépatocyte ADN de synthèse d'ADN ou le test de mutation CHO / HGPRT. Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité chez les rats mâles ou femelles après l'administration de rifaximine à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg (environ 5 fois la dose clinique de 600 mg par jour pour le TD et environ 2,6 fois la dose clinique de 1100 mg par jour pour l'adaptation pour la surface du corps).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Xifaxan chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés aux médicaments. Des effets tératogènes ont été observés dans des études de reproduction animale après l'administration de rifaximine à des rats et lapins enceintes pendant l'organogenèse à des doses d'environ 0,9 à 5 fois et 0,7 à 33 fois respectivement des doses humaines recommandées de 600 mg à 1650 mg par jour. Chez les lapins, des malformations oculaires orales et maxillofaciales cardiaques et de la colonne lombaire ont été observées. Des malformations oculaires ont été observées chez les rats et les lapins à des doses qui ont provoqué une réduction du gain de poids corporel maternel [voir Données ]. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20% respectively. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Données

Données sur les animaux

La rifaximine était tératogène chez le rat à des doses de 150 à 300 mg / kg (environ 2,5 à 5 fois la dose recommandée pour TD [600 mg par jour] et environ 1,3 à 2,6 fois la dose recommandée pour la dose recommandée pour la dose recommandée [1650 mg par jour pour la surface du corps. La rifaximine était tératogène chez les lapins à des doses de 62,5 à 1000 mg / kg (environ 2 à 33 fois la dose recommandée pour TD [600 mg par jour] et environ 1,1 à 18 fois la dose recommandée pour le cas [1100 mg par jour] et environ 0,7 à 12 fois la dose recommandée pour le s ibs-d [1650 mg par jour] ajusté pour la surface du corps). Ces effets incluent la fente palatine Agnathia Jaw raccourcissant l'œil d'hémorragie partiellement ouverte de petits yeux brachygnathiques ossification incomplète et augmentation des vertèbres thoracolombaires.

Une étude de développement pré et postnatal chez les rats n'a montré aucune preuve d'effet indésirable sur le développement pré et postnatal à des doses orales de rifaximine jusqu'à 300 mg / kg par jour (environ 5 fois la dose recommandée pour TD [600 mg par jour] et environ 2,6 fois la dose recommandée pour HE [1100 mg par jour] et approximativement 1,8 fois la DSE recommandée pour le DOS [1600 mg par jour] et environ 1,8 fois la DSE recommandée pour le DOS [1650 m par jour] et environ 1,8 fois le DOSE recommandé pour IBS-D [1650 m. ajusté pour la surface du corps).

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de rifaximine dans le lait maternel les effets de la rifaximine sur le nourrisson allaité ou les effets de la rifaximine sur la production de lait. Le développement et les avantages pour la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Xifaxan et tout effet négatif potentiel sur le nourrisson allaité de Xifaxan ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du xifaxan n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans avec TD ou chez les patients de moins de 18 ans pour lui et IBS-D.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients dans l'étude clinique de Xifaxan pour les 19% des patients étaient de 65 ans et plus, tandis que 2% étaient 75 et plus. Dans les études cliniques de l'IBS-D, 11% des patients étaient de 65 et plus tandis que 2% étaient de 75 et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes pour l'une ou l'autre indication. Les études cliniques avec Xifaxan pour TD n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Trouble rénal

La pharmacocinétique de la rifaximine chez les patients atteints de fonction rénale altérée n'a pas été étudiée.

Trouble hépatique

Après l'administration de Xifaxan 550 mg deux fois par jour aux patients ayant des antécédents d'encéphalopathie hépatique, l'exposition systémique (c'est-à-dire AuCτ) de la rifaximine était d'environ 10 à 14 et 21 et 21 ans chez les patients avec des volontaires légers (Child-Pugh Class A) modéré (enfant-PUGH de classe B) et des volontaires sain (child-pough C) imprécision hépatique respectivement (enfant comparé à des volontaires sain. Aucun ajustement de dosage n'est recommandé car la rifaximine agit probablement localement. La prudence doit néanmoins être exercée lorsque Xifaxan est administré à des patients souffrant de troubles hépatiques graves [voir Avertissements et précautions Pharmacologie clinique Études cliniques (14.2)].

Informations sur la surdose pour Xifaxan

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement du surdosage avec Xifaxan. Dans les études cliniques à des doses supérieures à la dose recommandée (supérieure à 600 mg par jour pour TD supérieure à 1100 mg par jour pour les réactions indésirables ou supérieures à 1650 mg par jour pour l'IBS-D) ont été similaires chez les sujets qui ont reçu des doses plus élevées que la dose et le placebo recommandés. Dans le cas de la surdosage, interrompre le xifaxan traiter symptomatiquement et instituer des mesures de soutien au besoin.

Contre-indications pour Xifaxan

Xifaxan is contraindicated in patients with a hypersensitivity to rifaximin any of the rifamycin antimicrobial agents or any of the components in Xifaxan. Hypersensitivity reactions have included exfoliative dermatitis angioneurotic edema and anaphylaxis [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Xifaxan

Mécanisme d'action

La rifaximine est un médicament antibactérien [voir Pharmacologie clinique ].

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les sujets sains, le temps moyen pour atteindre les concentrations de plasma de rifaximine maximales était d'environ une heure et la CMAX moyenne variait de 2,4 à 4 ng / ml après une dose unique et plusieurs doses de xifaxan 550 mg.

Diarrhée des voyageurs

L'absorption systémique de Xifaxan (200 mg trois fois par jour) a été évaluée chez 13 sujets remis en question avec une shigellose les jours 1 et 3 d'un traitement de trois jours. Les concentrations plasmatiques de rifaximine et les expositions étaient faibles et variables. Il n'y avait aucune preuve d'accumulation de rifaximine après l'administration répétée pendant 3 jours (9 doses). Les concentrations de rifaximine plasmatique maximales après 3 et 9 doses consécutives variaient de 0,81 à 3,4 ng / ml le jour 1 et 0,68 à 2,26 ng / ml le jour 3. De même, les estimations AUC0-Last étaient 6,95 ± 5,15 ng • H / ml le jour 1 et 7,83 ± 4,94 Ng • H / ml le jour 3. Infections bactériennes en raison d'une exposition systémique limitée après administration orale [voir avertissements et précautions (5.1)].

Encéphalopathie hépatique

L'exposition moyenne à la rifaximine (AUCCτ) chez les patients ayant des antécédents de HE était environ 12 fois plus élevée que celle observée chez des sujets sains. Parmi les patients ayant des antécédents de l'ASC moyen chez les patients atteints de troubles hépatiques de classe C de Child-Pugh de classe C était 2 fois plus élevé que chez les patients atteints de troubles hépatiques de la classe A de l'enfant PUGH [voir les avertissements et les précautions (5.4) dans des populations spécifiques (8.7)].

Syndrome du côlon irritable avec diarrhée

Chez les patients atteints du syndrome du côlon irritable atteint de diarrhée (IBS-D) traités avec du xifaxan 550 mg trois fois par jour pendant 14 jours, le Tmax médian était de 1 heure et le CMAX et l'AUC moyens étaient généralement comparables à ceux de sujets sains. Après plusieurs doses, AUCTAU était 1,65 fois plus élevé que celle du jour 1 chez les patients IBS-D (tableau 2).

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de la rifaximine après xifaxan 550 mg trois fois par jour chez les patients IBS-D et les sujets sains

Effet alimentaire chez des sujets sains

Un repas riche en graisses consommé 30 minutes avant le dosage de Xifaxan chez des sujets sains a retardé le temps moyen pour culminer la concentration plasmatique de 0,75 à 1,5 heure et a augmenté l'exposition systémique (ASC) de rifaximine de manière 2 fois, mais n'a pas affecté de manière significative CMAX.

Proportionnalité

Après l'administration orale de xifaxan 200 mg 400 mg ou 600 mg d'expositions systémiques de rifaximines augmentées en fonction de la dose dépendante d'environ 2 fois pour le Auclast et le CMAX de 200 mg à 400 mg, mais avec une augmentation proportionnelle moins que de la dose de 1,3 fois pour l'administration auclast et CMAX de 400 mg à 600 mg d'administration.

Zyrtec et la cétirizine sont-ils le même

Distribution

La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo, le rapport moyen de liaison aux protéines était de 67,5% chez les sujets sains et 62% chez les patients souffrant de troubles hépatiques lorsque le Xifaxan a été administré.

Élimination

La demi-vie moyenne de la rifaximine chez les sujets sains à l'état d'équilibre était de 5,6 heures et était de 6 heures chez les patients IBS-D.

Métabolisme

Dans une étude in vitro, la rifaximine a été métabolisée principalement par le CYP3A4. La rifaximine a représenté 18% de la radioactivité dans le plasma suggérant que la rifaximine absorbée subit un métabolisme étendu.

Excrétion

Dans une étude de bilan massique après l'administration de 400 mg 14C-rifaximine par voie orale à des volontaires sains de la récupération totale de 96,94% 96,62% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les excréments principalement en tant que médicament inchangé et 0,32% dans l'urine principalement sous forme de métabolites avec 0,03% comme médicament non changé.

L'excrétion biliaire de la rifaximine a été suggérée par une étude distincte dans laquelle la rifaximine a été détectée dans la bile après la cholécystectomie chez les patients atteints de muqueuse gastro-intestinale intacte.

Populations spécifiques

Trouble hépatique

L'exposition systémique de la rifaximine a été nettement élevée chez les patients souffrant de troubles hépatiques par rapport aux sujets sains.

La pharmacocinétique de la rifaximine chez les patients ayant des antécédents a été évaluée après l'administration de Xifaxan 550 mg deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques étaient associés à une forte variabilité et une exposition moyenne à la rifaximine (AUCCτ) chez les patients ayant des antécédents de HE était plus élevée que ceux de sujets sains. L'aucτ moyen chez les patients souffrant de troubles hépatiques de l'enfant PUGH classe A et C était respectivement de 10 à 14 et 21 et 21 fois par rapport à celui des sujets sains (tableau 3).

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de la rifaximine à l'état d'équilibre chez les patients ayant des antécédents d'encéphalopathie hépatique par la classe d'enfants-Pugh ¹

Trouble rénal

La pharmacocinétique de la rifaximine chez les patients atteints de fonction rénale altérée n'a pas été étudiée.

Études d'interaction médicamenteuse

Une étude in vitro suggère que la rifaximine est un substrat de CYP3A4.

La rifaximine in vitro est un substrat de la P-glycoprotéine OATP1A2 OATP1B1 et OATP1b3. La rifaximine n'est pas un substrat de OATP2B1.

Cyclosporine

In vitro en présence d'un inhibiteur de la glycoprotéine P Vérapamil, le rapport efflux de la rifaximine a été réduit de plus de 50%. Dans une étude d'interaction médicamenteuse clinique, la moyenne du CMAX pour la rifaximine a été augmentée de 83 fois de 0,48 à 40,0 ng / ml; L'auc∞ moyen a été augmenté de 124 fois de 2,54 à 314 ng • H / ml après la co-administration d'une seule dose de xifaxan 550 mg avec une seule dose de 600 mg de cyclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P [voir Interactions médicamenteuses ].

Cyclosporine is also an inhibitor of OATP breast cancer resistance protein (BCRP) and a weak inhibitor of CYP3A4. The relative contribution of inhibition of each transporter by cyclosporine to the increase in rifaximin exposure is unknown.

Effet de la rifaximine sur d'autres médicaments

Dans les études d'interaction médicamenteuse in vitro, les valeurs IC50 pour la rifaximine étaient> 50 micromolaires (~ 60 mcg) pour les isoformes CYP 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 et 2E1. La valeur in vitro IC50 de la rifaximine pour le CYP3A4 était de 25 micromolaires. Sur la base d'études in vitro, une interaction médicamenteuse cliniquement significative via l'inhibition de 1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 et 3A4 par la rifaximine n'est pas attendue.

L'effet inhibiteur de la rifaximine sur le transport de la glycoprotéine P a été observé dans une étude in vitro. L'effet de la rifaximine sur le transporteur P-gp n'a pas été évalué in vivo.

Dans les études in vitro, la rifaximine à 3 micromolaires a inhibé l'absorption du glucuronide d'estradiol via OATP1B1 de 64% et via OATP1B3 de 70% tandis que l'absorption du sulfate d'estrone via OATP1A2 a été inhibée de 40%. Le potentiel inhibiteur de la rifaximine sur ces transporteurs aux concentrations cliniquement pertinents est inconnue.

Midazolam

Dans une étude in vitro, la rifaximine a été démontrée pour induire le CYP3A4 à la concentration de 0,2 micromolaire. Aucune induction significative de l'enzyme CYP3A4 utilisant du midazolam comme substrat n'a été observée lorsque la rifaximine a été administrée trois fois par jour pendant 7 jours à 200 mg et 550 mg de doses dans deux études d'interaction médicamenteuse clinique chez des sujets sains.

L'effet de Xifaxan 200 mg administré par voie orale toutes les 8 heures pendant 3 jours et pendant 7 jours sur la pharmacocinétique d'une seule dose de 2 mg de midazolam intraveineux ou de 6 mg de midazolam oral a été évalué chez des sujets sains. Aucune différence significative n'a été observée dans l'exposition systémique ou l'élimination du midazolam intraveineux ou oral ou de son principal métabolite 1 - hydroxymidazolam entre le midazolam seul ou avec le xifaxan. Par conséquent, le xifaxan n'a pas été avéré affecter de manière significative l'activité CYP3A4 intestinale ou hépatique pour le régime de dosage de 200 mg trois fois par jour.

Lorsqu'une dose unique de 2 mg de midazolam a été administrée par voie orale après l'administration de Xifaxan 550 mg trois fois par jour pendant 7 jours et 14 jours à des sujets sains, l'ASC moyen du midazolam était respectivement de 3,8% et 8,8% respectivement que lorsque le midazolam a été administré seul. Le CMAX moyen du midazolam était inférieur de 4 à 5% lorsque Xifaxan a été administré pendant 7 à 14 jours avant l'administration de Midazolam. Ce degré d'interaction n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

Contraceptifs oraux contenant l'éthinyle estradiol et nordestate

L'étude contraceptive orale a utilisé une conception croisée ouverte chez 28 sujets féminins en bonne santé pour déterminer si Xifaxan 200 mg a administré par voie orale trois fois par jour pendant 3 jours (le régime de dosage pour les voyageurs diarrhée) a modifié la pharmacocinétique de la dose d'éthinyle de 0,07 mg. Les résultats ont montré que la pharmacocinétique des doses uniques d'éthinyle estradiol et de norgestate n'a pas été modifiée par le xifaxan.

Une étude contraceptive orale ouverte a été menée chez 39 sujets féminins en bonne santé pour déterminer si le xifaxan 550 mg a administré par voie orale trois fois par jour pendant 7 jours modifié la pharmacocinétique d'une seule dose d'un contraceptif oral contenant 0,025 mg d'éthinyle estradiol (EE) et 0,25 mg nordique (NGM). Le CMAX moyen d'EE et de NGM était inférieur de 25% et 13% après le régime Xifaxan de 7 jours que lorsque le contraceptif oral a été donné seul. Les valeurs moyennes de l'ASC des métabolites actifs NGM étaient inférieures de 7% à environ 11% tandis que l'ASC d'EE n'a pas été modifiée en présence de rifaximine. La pertinence clinique de la réduction de CMAX et AUC en présence de rifaximine n'est pas connue.

Microbiologie

Mécanisme d'action

La rifaximine est une dérivée semi-synthétique de la rifampine et agit en se liant à la sous-unité bêta de l'ARN polymérase dépendante de l'ADN bactérien bloquant l'une des étapes de la transcription. Il en résulte une inhibition de la synthèse des protéines bactériennes et inhibe par conséquent la croissance des bactéries.

Résistance

Résistance to rifaximin is caused primarily by mutations in the rpoB gene. This changes the binding site on DNA dependent RNA polymerase and decreases rifaximin binding affinity thereby reducing efficacy. Cross-resistance between rifaximin and other classes of antimicrobials has not been observed.

Activité antibactérienne

Il a été démontré que la rifaximine est active contre la plupart des isolats des micro-organismes suivants in vitro et dans les infections cliniques [voir indications et utilisation (1.1)]:

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram négatif

Ils ont fait preuve de froid (souches entéotoxigènes et entéroagrégatives)

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d'interprétation des tests de sensibilité et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Études cliniques

Diarrhée des voyageurs

L'efficacité du xifaxan donné à 200 mg par voie orale trois fois par jour pendant 3 jours a été évaluée dans 2 études randomisées multi-centres contrôlées par placebo chez des sujets adultes atteints de diarrhée de voyageurs. Une étude a été menée sur des sites cliniques du Mexique Guatemala et du Kenya (étude 1). L'autre étude a été menée au Mexique Guatemala Pérou et en Inde (étude 2). Des échantillons de selles ont été collectés avant le traitement et 1 à 3 jours après la fin du traitement pour identifier les agents pathogènes entériques. Le pathogène prédominant dans les deux études était Escherichia coli.

L'efficacité clinique du Xifaxan a été évaluée au moment de revenir à des selles formées normales et une résolution des symptômes. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était le temps de durer des selles non formées (TLU) qui ont été définies comme le temps des derniers selles non formées passées après quoi la guérison clinique a été déclarée. Le tableau 4 présente le TLU médian et le nombre de patients qui ont obtenu une guérison clinique pour l'intention de traiter la population (ITT) de l'étude 1. La durée de la diarrhée était significativement plus courte chez les patients traités par du xifaxan que dans le groupe placebo. Plus de patients traités par du xifaxan ont été classés comme des remèdes cliniques que ceux du groupe placebo.

Tableau 4: Réponse clinique dans l'étude 1 (population ITT)

	Xifaxan (n = 125)	Placebo (n = 129)	Estimé (NULL,5% IC)
Tlus médian (heures)	32.5	58.6	2 a (NULL,26 2,50)
Crimper clinique (%)	99 (79)	78 (60)	19 b (5.3 32.1)
a Ratio de risque (valeur p <0.001) b Différence de taux (valeur p <0.01)

Éradication microbiologique (définie comme l'absence d'un agent pathogène de base en culture de selles après 72 heures de traitement) pour l'étude 1 est présentée dans le tableau 5 pour les patients atteints de pathogène au départ et pour le sous-ensemble de patients atteints de patients avec Ils ont fait preuve de froid au départ. Ils ont fait preuve de froid était le seul agent pathogène avec des nombres suffisants pour permettre des comparaisons entre les groupes de traitement.

Même si Xifaxan avait une activité microbiologique similaire au placebo, il a démontré une réduction cliniquement significative de la durée de la diarrhée et un taux de guérison clinique plus élevé que le placebo. Par conséquent, les patients doivent être gérés en fonction de la réponse clinique au traitement plutôt que de la réponse microbiologique.

Tableau 5: Taux d'éradication microbiologique dans les sujets de l'étude 1 avec un agent pathogène de base

	Xifaxan	Placebo
Dans l'ensemble	48/70 (69)	41/61 (67)
E. coli	38/53 (72)	40/54 (74)

Les résultats de l'étude 2 ont soutenu les résultats présentés pour l'étude 1. En outre, cette étude a fourni des preuves que les sujets traités avec du xifaxan avec de la fièvre et / ou du sang dans le selles au départ avaient un TLU prolongé. Ces sujets avaient des taux de guérison clinique plus faibles que ceux sans fièvre ni sang dans les selles au départ. De nombreux patients atteints de fièvre et / ou de sang dans les selles (synthéens diarrhéiques de type dysenterie) avaient des agents pathogènes invasifs principalement Campylobacter Jejuni isolé dans les selles de base.

Également dans cette étude, la majorité des sujets traités avec du Xifaxan qui ont eu Campylobacter Jejuni isolé comme un seul agent pathogène à l'échec du traitement et le taux de guérison clinique qui en résulte pour ces patients était de 23,5% (4/17). En plus de ne pas être différent du placebo, les taux d'éradication microbiologique pour les sujets atteints de Campylobacter Jejuni isolés au départ étaient beaucoup plus bas que les taux d'éradication observés pour Escherichia coli.

Dans une étude pharmacocinétique ouverte non apparentée de xifaxan oral 200 mg pris toutes les 8 heures pendant 3 jours, 15 sujets adultes ont été mis au défi avec Shigella flexneri 2a dont 13 ont développé de la diarrhée ou de la dysenterie et ont été traités avec du xifaxan. Although this open-label challenge trial was not adequate to assess the effectiveness of XIFAXAN in the treatment of shigellosis the following observations were noted: eight subjects received rescue treatment with ciprofloxacin either because of lack of response to XIFAXAN treatment within 24 hours (2) or because they developed severe dysentery (5) or because of recurrence of Shigella flexneri 2a in the stool (1); Cinq des 13 sujets ont reçu de la ciprofloxacine bien qu'ils n'avaient pas de preuves de maladie ou de rechute graves.

Encéphalopathie hépatique

Procès 1

L'efficacité de Xifaxan 550 mg prise par voie orale deux fois par jour a été évaluée dans un essai multi-crital à 6 mois à double cycle contrôlé par placebo randomisé du Canada américain et de la Russie qui ont été définis comme étant en rémission (score Conn de 0 ou 1) à partir de l'encéphalopathie hépatique (HE). Les sujets éligibles avaient ≥ 2 épisodes de HE associés à une maladie hépatique chronique au cours des 6 mois précédents.

Au total, 299 sujets ont été randomisés pour recevoir soit du xifaxan (n = 140) ou du placebo (n = 159) dans cette étude. Les patients avaient un âge moyen de 56 ans (extrêmes 21-82 ans) 81% <65 years of age 61% were male and 86% were White. At baseline 67% of patients had a Conn score of 0 and 68% had an asterixis grade of 0. Patients had MELD scores of either ≤10 (27%) or 11 to 18 (64%) at baseline. No patients were enrolled with a MELD score of> 25. Neuf pour cent des patients étaient des enfants PUGH de classe C. Lactulose a été utilisé concomitante par 91% des patients dans chaque bras de traitement de l'étude. Selon le protocole d'étude, les patients ont été retirés de l'étude après avoir connu un épisode de percée. D'autres raisons de l'arrêt des études précoces comprenaient: la demande de patient défavorable (Xifaxan 6%; placebo 4%) demande de se retirer (xifaxan 4%; placebo 6%) et d'autres (Xifaxan 7%; placebo 5%).

Le critère d'évaluation principal a été le moment de la première percée manifeste de l'épisode. Un épisode de la percée manifeste par HE a été défini comme une détérioration marquée de la fonction neurologique et une augmentation du score Conn en grade ≥2. Chez les patients avec un score Conn de base de 0, un épisode de la percée, HE, pourrait également être défini comme une augmentation du score Conn de 1 et de la grade d'astérixis de 1.

Les épisodes de la percée manifeste par HE ont été vécues par 31 des 140 sujets (22%) dans le groupe Xifaxan et par 73 des 159 sujets (46%) dans le groupe placebo pendant la période de traitement de 6 mois. La comparaison des estimations de Kaplan-Meier des courbes sans événement a montré que le xifaxan réduisait significativement le risque de percée de HE de 58% au cours de la période de traitement de 6 mois. La figure 1 est présentée ci-dessous dans la figure 1 de Kaplan-Meier pour tous les sujets (n = 299) dans l'étude.

Effets secondaires des comprimés de calcium atorvastatine

Figure 1: courbes sans événement Kaplan-Meier ¹ dans l'étude (temps pour le premier épisode de percée, jusqu'à 6 mois de traitement du traitement 170) (population ITT) ²

Remarque: les diamants ouverts et les triangles ouverts représentent des sujets censurés.

1 événement libre fait référence à la non-occurrence de la percée

2 91% des sujets prenaient du lactulose concomitante

Lorsque les résultats ont été évalués par les caractéristiques démographiques et de référence suivantes, l'effet de traitement de Xifaxan 550 mg pour réduire le risque de récurrence manifeste de percée, il était cohérent pour: la durée du score de base de la ligne de base du sexe de la rémission actuelle et du diabète. Les différences d'effet de traitement n'ont pas pu être évaluées dans les sous-populations suivantes en raison de la petite taille de l'échantillon: MELD de base non blanc (n = 42)> 19 (n = 26) Classe Cfild-Pugh C (n = 31) et celles sans utilisation de lactulose concomitante (n = 26).

Les hospitalisations liées aux HE (hospitalisations résultant directement des hospitalisations ou des hospitalisations compliquées par HE) ont été signalées pour 19 des 140 sujets (14%) et 36 des 159 sujets (23%) dans les groupes Xifaxan (rifaximine) et placebo respectivement. La comparaison des estimations de Kaplan-Meier des courbes sans événement a montré que le xifaxan réduisait significativement le risque d'hospitalisations liées à la HE de 50% au cours de la période de traitement de 6 mois. La comparaison des estimations de Kaplan-Meier des courbes sans événement est illustrée à la figure 2.

Figure 2: Courbes sans événement de Kaplan-Meier1 dans Pivotal He étudient (temps pour la première hospitalisation liée à la HE dans HE Study jusqu'à 6 mois de traitement du traitement 170) (population ITT) ²

Remarque: les diamants ouverts et les triangles ouverts représentent des sujets censurés.

1. Événement sans référence à la non-occurrence de l'hospitalisation liée à la HE

2. 91% des sujets prenaient du lactulose concomitante

Procès 2: Risk Reduction of Encéphalopathie hépatique (Xifaxan + lactulose vs. Xifaxan monotherapy)

L'efficacité de la monothérapie de Xifaxan pour réduire le risque de récidive de l'encéphalopathie hépatique manifeste a été évaluée dans un essai multi-centres à 6 mois à 6 mois de sujets adultes (essai 2). Les sujets éligibles avaient ≥ 1 épisode de HE associé à une maladie hépatique chronique (équivalent au score Conn ≥2) au cours des 6 mois précédents.

Un total de 222 sujets ont été randomisés pour recevoir soit une monothérapie Xifaxan (550 mg deux fois par jour) (n = 113) ou du xifaxan (550 mg deux fois par jour) du lactulose (auto-titré par le patient pour produire 2 à 3 selles mous par jour) (n = 109). Soixante-cinq pour cent des sujets ont reçu du lactulose lors de l'inscription. Les sujets randomisés en monothérapie Xifaxan qui ont reçu du lactulose à l'inscription (n = 76) ont arrêté le lactulose le jour de la randomisation. Les sujets avaient un âge moyen de 58 ans (extrêmes 32 à 85 ans) 74% étaient <65 years of age 63% were male and 91% were White 6% were Black 1% were Asian and 2% other.

Critère d'évaluation primaire et résultats

Le critère d'évaluation principal a été le temps de la première percée manifeste de l'épisode HE qui a été défini comme une augmentation du score Conn en grade ≥2. Les épisodes de Breakthrough manifestes ont eu lieu chez 28 des 113 sujets (25%) dans le groupe de monothérapie Xifaxan et chez 15 des 109 sujets (14%) dans le groupe Lactulose Xifaxan pendant la période de traitement de 6 mois; Le rapport de risque était de 1,98 (IC à 95%: 1,06 à 3,7). La comparaison des estimations de Kaplan-Meier des courbes sans événement a montré que la monothérapie de Xifaxan par rapport à la combinaison du lactulose Xifaxan augmentait le risque de percée de 98% pendant la période de traitement de 6 mois (figure 3).

Figure 3: Courbes sans événement de Kaplan-Meier dans l'essai 2 (temps pour la première percée, il est jusqu'à 6 mois

Syndrome du côlon irritable avec diarrhée

L'efficacité du Xifaxan pour le traitement de l'IBS-D a été établie dans 3 essais randomisés multi-centres à double aveugle contrôlé par un placebo chez les patients adultes.

Essais 1 et 2 - Conception

Les deux premiers essais des essais 1 et 2 étaient de conception identique. Dans ces essais, un total de 1258 patients répondant aux critères de Rome II pour IBS * ont été randomisés pour recevoir du xifaxan 550 mg trois fois par jour (n = 624) ou un placebo (n = 634) pendant 14 jours, puis ont suivi pendant une période sans traitement de 10 semaines. Les critères de Rome II classent en outre les patients IBS en 3 sous-types: diarrhée prédominante IBS (IBS-D) constipation prédominante IBS (IBS-C) ou IBS alternant (habitudes intestinales alternant entre la diarrhée et la constipation). Les patients atteints d'IBS-D et de SCI alternant ont été inclus dans les essais 1 et 2. Le Xifaxan est recommandé pour une utilisation chez les patients atteints d'IBS-D.

* Rome II Critères: Au moins 12 semaines qui n'ont pas besoin d'être consécutives au cours des 12 mois précédents d'inconfort abdominal ou de douleur qui a deux caractéristiques sur trois: 1. Soulagée avec la défécation; et / ou 2. Apparition associée à un changement de fréquence des selles; et / ou 3. Apparition associée à un changement de forme (apparence) de selles.

Symptômes qui soutiennent cumulativement le diagnostic du syndrome du côlon irritable

«La fréquence anormale des selles (à des fins de recherche anormale peut être définie comme plus de 3 selles par jour et moins de 3 selles par semaine); Forme de selles anormales (selles grumeuses / dures ou lâches / aqueuses); Passage anormal des selles (urgence ou sentiment d'évacuation incomplète); Passage du mucus; Ballonnements ou sensation de distension abdominale.

Essai 3 - Conception

L'essai 3 a évalué le traitement répété chez les adultes atteints d'IBS-D répondant aux critères de Rome III ** pendant jusqu'à 46 semaines. Au total, 2579 patients ont été inscrits pour recevoir du Xifaxan ouvert pendant 14 jours. Sur 2438 patients évaluables, 1074 (44%) ont répondu au traitement initial et ont été évalués sur 22 semaines pour une réponse continue ou une récidive des symptômes IBS. Au total, 636 patients ont eu une récidive des symptômes et ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l'étude. Ces patients devaient recevoir du xifaxan 550 mg trois fois par jour (n = 328) ou un placebo (n = 308) pour deux cours supplémentaires de traitement de répétition de 14 jours séparés par 10 semaines. Voir la figure 4.

Figure 4: Conception de l'étude de l'essai 3

La population IBS-D des trois études avait un âge moyen de 47 ans (extrêmes: 18 à 88 ans, dont environ 11% des patients avaient ≥ 65 ans que 72% étaient des femmes et 88% étaient blancs.

** Rome III Critères: douleur abdominale récurrente ou inconfort (sensation inconfortable non décrite comme une douleur) au moins 3 jours / mois au cours des 3 derniers mois associés à deux ou plusieurs des éléments suivants: 1. Amélioration avec défécation; 2. Apparition associée à un changement de fréquence des selles; 3. Apparition associée à un changement de forme (apparence) de selles.

Essais 1 et 2 - Résultats

Les essais 1 et 2 comprenaient 1258 patients IBS-D (309 Xifaxan 314 placebo); (315 Placebo Xifaxan 320). Le principal critère d'évaluation des deux essais était la proportion de patients qui ont obtenu un soulagement adéquat des signes et symptômes du SCI pendant au moins 2 des 4 semaines au cours du mois suivant 14 jours de traitement. Un soulagement adéquat a été défini comme une réponse de OUI à la question de l'évaluation globale du sujet (SGA) suivant suivant: En ce qui concerne vos symptômes du SCI par rapport à la façon dont vous vous êtes senti avant de commencer les médicaments à étudier, avez-vous au cours des 7 derniers jours, vous avez un soulagement adéquat de vos symptômes de l'IBS? [Oui / Non].

Un soulagement adéquat des symptômes du SCI a été ressenti par plus de patients recevant du xifaxan que ceux recevant un placebo au cours du mois suivant 2 semaines de traitement (résultats hebdomadaires SGA-IBS: 41% contre 31% P = 0,0125; 41% contre 32% P = 0,0263 (voir tableau 6).

Comment fonctionnent les inhibiteurs de Cox 2

Tableau 6: Soulagement adéquat des symptômes du SCI pendant le mois suivant deux semaines de traitement

Les essais ont examiné un critère d'évaluation composite qui a défini les répondants par des douleurs abdominales liées à l'IBS et des mesures de cohérence des selles. Les patients étaient des répondeurs mensuels s'ils répondaient aux deux critères suivants:

• a connu une diminution de ≥30% par rapport à la référence dans les douleurs abdominales pendant ≥ 2 semaines au cours du mois suivant 2 semaines de traitement
• avait un score de cohérence des selles moyennes hebdomadaire <4 (loose stool) for ≥2 weeks during the month following 2 weeks of treatment

Plus de patients recevant du Xifaxan étaient des répondants mensuels pour des douleurs abdominales et la cohérence des selles dans les essais 1 et 2 (voir tableau 7).

Tableau 7: Tarifs des répondeurs de l'efficacité dans les essais 1 et 2 au cours du mois suivant les deux semaines de traitement

Essai 3 - Résultats

Dans la cible 3, 2579 patients devaient recevoir un cours initial de 14 jours de Xifaxan ouvert suivi de

Les patients étaient considérés comme un intervenant s'ils ont obtenu les deux suivants:

• Amélioration de ≥30% par rapport à la référence dans le score hebdomadaire de la douleur abdominale moyenne basée sur la question quotidienne: en ce qui concerne vos symptômes spécifiques du SCI de douleur abdominale sur une échelle de 0 à 10, quelle a été votre pire douleur abdominale liée au SCI au cours des dernières 24 heures? «Zero» signifie que vous n'avez aucune douleur; «Ten» signifie la pire douleur possible que vous puissiez imaginer.
• Au moins une réduction de 50% du nombre de jours en une semaine avec une consistance quotidienne des selles de l'échelle des selles de Bristol de type 6 ou 7 par rapport à la ligne de base où 6 = pièces moelleuses avec des bords en lambeaux un tabouret pâteux; 7 = tabouret aqueux sans morceaux solides; entièrement liquide.

Les répondants ont ensuite été suivis pour la récidive de leurs symptômes liés à la DBI de douleur abdominale ou de consistance pâteuse / aqueuse pendant 20 semaines sans traitement.

Lorsque les patients ont connu une récidive de leurs symptômes de douleur abdominale ou de consistance pâteuse / aqueuse des selles pendant 3 semaines d'une période de 4 semaines roulante, ils ont été randomisés dans la phase de traitement répétée contrôlée par placebo en double aveugle. Sur 1074 patients qui ont répondu au Xifaxan ouvert 382 ont connu une période d'inactivité des symptômes ou de diminution qui ne nécessitaient pas de traitement répété au moment où ils ont interrompu, y compris les patients qui ont terminé les 22 semaines après le traitement initial avec du Xifaxan. Voir la figure 3.

Dans l'ensemble 1257 of 2579 patients (49%) were nonresponders in the open-label phase and per the study protocol were withdrawn from the study. Other reasons for discontinuation include: patient request (5%) patient lost to follow-up (4%) adverse reaction (3%) and other (0.8%).

Il y avait 1074 (44%) des 2438 patients évaluables qui ont répondu au traitement initial avec une amélioration des douleurs abdominales et de la cohérence des selles. Le taux de réponse pour chaque symptôme IBS pendant la phase ouverte de l'essai 3 est similaire aux taux observés dans les essais 1 et 2 (voir tableau 7). Au total, 636 patients ont par la suite eu une récidive de signes et de symptômes et ont été randomisés pour la phase de traitement répétée. Le délai médian de récidive pour les patients qui ont connu une réponse initiale pendant la phase ouverte avec du xifaxan était de 10 semaines (intervalle de 6 à 24 semaines).

Les groupes de traitement du xifaxan (rifaximine) et du placebo avaient des scores de symptômes de base de base de base similaires au moment de la récidive et de la randomisation à la phase en double aveugle, mais les scores des symptômes étaient moins graves qu'à l'entrée de l'étude dans la phase ouverte.

Les patients ont été considérés comme présentant des signes et symptômes récurrents par les critères suivants: un retour de douleurs abdominales ou un manque de cohérence des selles pendant au moins 3 semaines pendant une période de suivi de 4 semaines. Le critère d'évaluation principal dans la partie contrôlée par placebo en double aveugle de l'essai était la proportion de patients qui étaient des répondants à répéter le traitement dans les douleurs abdominales liées au SCI et la consistance des selles telles que définies ci-dessus pendant les 4 semaines suivant le premier traitement répété avec Xifaxan. L'analyse principale a été réalisée en utilisant la pire méthode d'analyse de cas où les patients atteints <4 days of diary entries in a given week are considered as non-responders for that week.

Plus de patients recevant du xifaxan étaient des répondants mensuels pour des douleurs abdominales et la cohérence des selles dans l'analyse primaire de l'essai 3 (voir tableau 8).

Tableau 8: Tarifs des répondeurs de l'efficacité dans l'essai 3 au cours d'une semaine donnée pendant au moins 2 semaines pendant les semaines 3 à 6 de la première phase de traitement de répétition en double aveugle

Trente-six des 308 (NULL,7%) des patients atteints de placebo et 56 des 328 (NULL,1%) des patients traités par Xifaxan ont répondu au premier traitement répété et n'ont pas eu de récidive de signes et symptômes pendant la période de suivi sans traitement (10 semaines après le premier traitement répété). La différence de taux de réponse était de 5,4% avec un intervalle de confiance à 95% (NULL,2% à 11,6%).

Informations sur les patients pour Xifaxan

Diarrhée persistante

Pour les patients traités pour les voyageurs, la diarrhée interrompre le xifaxan si la diarrhée persiste plus de 24 à 48 heures ou s'aggrave. Conseiller au patient de consulter des soins médicaux pour la fièvre et / ou le sang dans les selles [voir Avertissements et précautions ].

Clostridium difficile-Associated Diarrhée

Clostridium difficile - La diarrhée associée (CDAD) a été signalée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris le xifaxan et peut aller en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des antibiotiques modifie la flore normale du côlon qui peut conduire à C. difficile . Les patients peuvent développer des selles aqueuses et sanglantes (avec ou sans crampes d'estomac et fièvre) même aussi tard que deux mois ou plus après avoir pris la dernière dose de l'antibiotique. Si la diarrhée survient après un traitement ou ne s'améliore pas ou ne s'aggrave pas pendant la thérapie, conseille aux patients de contacter un médecin dès que possible [voir Avertissements et précautions ].

Administration With Food

Informer les patients que le Xifaxan peut être pris avec ou sans nourriture.

Résistance antibactérienne

Les patients conseillent que les médicaments antibactériens, y compris le xifaxan, ne doivent être utilisés que pour traiter les infections bactériennes. Ils ne traitent pas les infections virales (par exemple le rhume). Lorsque le xifaxan est prescrit pour traiter une infection bactérienne, il faut dire que, bien qu'il soit courant de se sentir mieux au début du traitement, le médicament doit être pris exactement comme indiqué. Sauter les doses ou ne pas terminer le cours complet du traitement peut (1) diminuer l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmenter la probabilité que les bactéries développent une résistance et ne seront pas traitables par Xifaxan ou d'autres médicaments antibactériens à l'avenir [voir Avertissements et précautions ].