File d'attente

AVERTISSEMENT

Réactions d'hypersensibilité et acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles avec une atteinte multiple des organes se sont produites avec Ziagen (abacavir).

Les patients qui portent l'allèle HLA-B * 5701 présentent un risque plus élevé de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir; Bien que des réactions d'hypersensibilité se soient produites chez les patients qui ne portent pas l'allèle HLA-B * 5701 [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Ziagen est contre-indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité antérieure à l'abacavir et chez les patients HLA-B * 5701 positifs [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Tous les patients doivent être dépistés pour l'allèle HLA-B * 5701 avant de lancer un traitement avec Ziagen ou la réinitiation du traitement avec Ziagen, sauf si les patients ont une évaluation des allèles HLA-B * 5701 précédemment documentés. Discontinue File d'attente immediately if a hypersensitivity reaction is suspected regardless of HLA-B*5701 status and even when other diagnoses are possible [see Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Après une réaction d'hypersensibilité à Ziagen, ne redémarrez jamais Ziagen ou tout autre produit contenant de l'abacavir car des symptômes plus graves, y compris la mort, peuvent survenir en quelques heures. Des réactions graves similaires se sont également produites rarement après la réintroduction de produits contenant de l'abacavir chez les patients qui n'ont pas d'antécédents d'hypersensibilité à l'abacavir [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques et d'autres antirétroviraux. Arrêtez Ziagen si des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée se produisent [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Ziagen

Ziagen est le nom de marque pour le sulfate d'abacavir un analogue de nucléosides carbocycliques synthétiques avec une activité inhibitrice contre le VIH-1. Le nom chimique du sulfate d'abacavir est (1SCIS) -4- [2-amino-6- (cyclopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2-cyclopentène-1-méthanol sulfate (sel) (2: 1). Le sulfate d'abacavir est l'énantiomère avec une configuration absolue 4R sur le cycle cyclopentene. Il a une formule moléculaire de (c ₁₄ H ₁₈ N ₆ LE) ₂ • H. ₂ DONC ₄ and a molecular weight of 670.76 g per mol. Il a la formule structurelle suivante:

Le sulfate d'abacavir est un solide blanc à blanc cassé et est soluble dans l'eau.

Les comprimés Ziagen sont destinés à l'administration orale. Chaque comprimé contient un sulfate d'abacavir équivalent à 300 mg d'Abacavir comme ingrédient actif et les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal stéarate de magnésium de magnésium de cellulose et glycolate d'amidon de sodium. Les comprimés sont recouverts d'un film qui est fait de dioxyde de titane et de triacétine de l'oxyde de fer jaune synthétique de l'hypromellose 80.

La solution orale zialigen est pour l'administration orale. Chaque millilitre (1 ml) de solution orale zialigen contient un sulfate d'abacavir équivalent à 20 mg d'Abacavir (c'est-à-dire 20 mg par ml) comme ingrédient actif et les ingrédients inactifs suivants: Faignes artificielles et flaves de banane en tant qu'acide citric (dihydrate) Solution de sorbitol et eau.

In vivo abacavir sulfate se dissocie à son abacavir de base libre. Les doses sont exprimées en termes d'Abacavir.

Utilisations pour Ziagen

Les comprimés de Ziagen et la solution orale en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux sont indiqués pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Dosage pour ziagen

Dépistage de l'allèle HLA-B * 5701 avant de démarrer Ziagen

Écran de l'allèle HLA-B * 5701 avant de lancer une thérapie avec Ziagen [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage recommandé pour les patients adultes

La dose recommandée de ziagen pour les adultes est de 600 mg par jour administrée par voie orale sous forme de 300 mg deux fois par jour ou 600 mg une fois par jour en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux.

Dosage recommandé pour les patients pédiatriques

La dose recommandée de la solution orale ZiAgen chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 3 mois et plus est de 8 mg par kg par voie orale deux fois par jour ou 16 mg par kg par voie orale une fois par jour (jusqu'à un maximum de 600 mg par jour) en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux.

Ziagen est également disponible en comprimé score pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 pesant ou égal à 14 kg pour lesquels une forme de dosage solide est appropriée. Avant de prescrire des comprimés Ziagen, les enfants doivent être évalués pour la capacité d'avaler des comprimés. Si un enfant n'est pas en mesure d'avaler de manière fiable les comprimés de ziagen, la formulation de la solution orale doit être prescrite. La dose orale recommandée des comprimés de ziagen pour les patients pédiatriques infectées par le VIH-1 est présentée dans le tableau 1.

Tableau 1. Recommandations de dosage pour les comprimés de Ziagen Scores chez les patients pédiatriques

Dosage recommandé pour les patients souffrant de déficience hépatique

La dose recommandée de Ziagen chez les patients présentant une déficience hépatique légère (Child-Pugh Class A) est de 200 mg deux fois par jour. Pour permettre la réduction de la dose, une solution orale zialen (10 ml deux fois par jour) doit être utilisée pour le traitement de ces patients. L'efficacité de l'innocuité et les propriétés pharmacocinétiques de l'abacavir n'ont pas été établies chez des patients présentant une déficience hépatique modérée à sévère; Par conséquent, Ziagen est contre-indiqué chez ces patients.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les comprimés Ziagen contiennent 300 mg d'Abacavir sous forme de sulfate d'abacavir. Les comprimés sont en revêtement de film en forme de capsule de Biconvex jaune et imprimés avec GX 623 des deux côtés.

La solution orale Ziagen contient 20 mg par ml d'Abacavir comme sulfate d'abacavir. La solution est claire à l'opalescentes liquide à la fraise jaune-banane qui peut devenir brun au fil du temps.

Stockage et manipulation

Comprimés de ziagen contenant un sulfate d'abacavir équivalent à 300 mg abacavir est le film en forme de capsule nominal du biconvexe jaune et imprimé avec GX 623 des deux côtés. Ils sont emballés comme suit:

Bouteilles de 60 comprimés ( NDC 49702-221-18).

Solution orale ziagen est un liquide à saveur de fraise jaunâtre claire à opalescent qui peut devenir brun avec le temps. Each mL of the solution contains abacavir sulfate equivalent to 20 mg of abacavir. Il est emballé dans des bouteilles en plastique comme suit:

Bouteilles de 240 ml ( NDC 49702-222-48) avec fermeture résistante aux enfants. Ce produit ne nécessite pas de reconstitution.

DO NOT FREEZE. May be refrigerated.

Fabriqué par: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Révisé: novembre 2020

Effets secondaires pour Ziagen

Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Syndrome de reconstitution immunitaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Infarctus du myocarde [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques chez les sujets adultes

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Réactions d'hypersensibilité graves et mortelles associées à l'abacavir

Dans les essais cliniques, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles se sont produites avec l'abacavir [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. These reactions have been characterized by 2 or more of the following signs or symptoms: (1) fever; (2) éruption cutanée; (3) gastrointestinal symptoms (including nausée vomissement diarrhea or abdominal pain); (4) constitutional symptoms (including generalized malaise fatigue or achiness); (5) respiratory symptoms (including dyspnea cough or pharyngitis). Almost all abacavir hypersensitivity reactions include fever and/or éruption cutanée as part of the syndrome.

D'autres signes et symptômes ont inclus des maux de tête léthargie myalgie œdème arthralgie et paresthésie. Anaphylaxie Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Hypotension Syndrome de détresse respiratoire adulte Myolyse Respiratory Insuffisance et la mort se sont produites en association avec ces réactions d'hypersensibilité. Les résultats physiques ont inclus des lésions muqueuses de la lymphadénopathie (conjonctivite et ulcérations buccales) et une éruption cutanée maculopapulaire ou urticaire (bien que certains patients aient d'autres types d'éruptions cutanés et d'autres n'avaient pas d'éruption cutanée). Il y avait des rapports sur l'érythème multiforme. Les anomalies de laboratoire comprenaient des chimies hépatiques élevées hépatiques élevées phosphokinases phosphokinases élevées de créatinine et de lymphopénie et des résultats anormaux de rayons x thoratiques (principalement des infiltrats qui ont été localisés).

Réactions indésirables supplémentaires avec l'utilisation de ziagen

Adultes naïfs de thérapie

Traitement émergent effectif clinique indésirable (évalué par l'enquêteur comme modéré ou sévère) avec une fréquence supérieure ou égale à 5% pendant le traitement avec un ziage 300 mg deux fois par jour la lamivudine 150 mg deux fois par jour et l'éfavirenz 600 mg par jour par rapport à la zidovidine 300 mg deux fois par jour 1500 mg de twice par jour et efavirne Inscrit dans le tableau 2.

Tableau 2. Réactions indésirables émergentes du traitement (toutes causalité) d'une intensité au moins modérée (grade 2 à 4 supérieure ou égale à 5% de fréquence) chez les adultes naïfs de thérapie (CNA30024 ^a ) à travers 48 semaines de traitement

Les effets indésirables cliniques émergents du traitement (considérés par l'enquête comme modéré ou sévère) avec une fréquence supérieure ou égale à 5% pendant le traitement avec un zivudine 300 mg deux fois par jour la lamivudine 150 mg deux fois par jour et la zidovudine 300 mg deux fois par jour par rapport à l'indinavir 800 mg 3 fois par jour de la lamivudine 150 mg bizarre Inscrit dans le tableau 3.

Tableau 3. Réactions indésirables émergentes du traitement (toutes causalité) d'une intensité au moins modérée (grade 2 à 4 supérieure ou égale à 5% de fréquence) chez les adultes naïfs de thérapie (CNA3005) à 48 semaines de traitement

Cinq sujets recevant du ziage dans CNA3005 ont connu une aggravation de la dépression préexistante par rapport à aucune dans le bras indinavir. Les taux de fond de dépression préexistante étaient similaires dans les 2 bras de traitement.

Ziagen une fois par jour contre Ziagen deux fois par jour (CNA30021)

Les effets indésirables cliniques émergents du traitement (évalués par l'enquêteur comme au moins modéré) avec une fréquence supérieure ou égale à 5% pendant le traitement avec un ziage 600 mg une fois par jour ou un ziage 300 mg deux fois par jour, à la fois en combinaison avec la lamivudine 300 mg une fois par jour et efavirenz 600 mg mg une fois par jour à partir de CNA30021 étaient similaires. Pour les réactions d'hypersensibilité, les sujets recevant du zialin une fois par jour ont montré un taux de 9% par rapport à un taux de 7% pour les sujets recevant un ziage deux fois par jour. Cependant, les sujets recevant du ziage 600 mg une fois par jour ont connu une incidence significativement plus élevée de réactions d'hypersensibilité médicamenteuses sévères et de diarrhée sévère par rapport aux sujets qui ont reçu le ziage 300 mg deux fois par jour. Cinq pour cent (5%) des sujets recevant du ziage 600 mg une fois par jour ont eu des réactions d'hypersensibilité médicamenteuses sévères, contre 2% des sujets recevant du ziage 300 mg deux fois par jour. Deux pour cent (2%) des sujets recevant du zialin 600 mg une fois par jour avaient une diarrhée sévère alors qu'aucun des sujets ne recevant du ziagen 300 mg deux fois par jour n'a eu cet événement.

Anomalies de laboratoire

Anomalies de laboratoire (grades 3-4) chez des adultes naïfs de thérapie pendant le traitement avec ziage 300 mg deux fois par jour la lamivudine 150 mg deux fois par jour et efavirenz 600 mg par jour par rapport à la zidovudine 300 mg deux fois par jour la lamivudine 150 mg deux fois par jour et efaviren 600 mg par jour à partir de cNA30024 est énuméré dans le tableau 4.

Tableau 4. Anomalies de laboratoire (grades 3-4) chez des adultes naïfs de thérapie (CNA30024) à 48 semaines de traitement

Les anomalies de laboratoire dans CNA3005 sont répertoriées dans le tableau 5.

Tableau 5. Anomalies de laboratoire émergentes au traitement (grades 3-4) dans CNA3005

Les fréquences des anomalies de laboratoire émergentes au traitement étaient comparables entre les groupes de traitement dans CNA30021.

Expérience des essais cliniques dans les sujets pédiatriques

Sujets pédiatriques expérimentés de la thérapie (dosage deux fois par jour)

Les effets indésirables cliniques émergents du traitement (évalué par l'enquêteur comme modéré ou sévère) avec une fréquence supérieure ou égale à 5% pendant le traitement avec un ziage 8 mg par kg deux fois par jour la lamivudine 4 mg par kg deux fois par jour et la zidovudine 180 mg par m ² deux fois par jour par rapport à la lamivudine 4 mg par kg deux fois par jour et à la zidovudine 180 mg par m ² Deux fois par jour de CNA3006 sont répertoriés dans le tableau 6.

Tableau 6. Réactions indésirables émergentes (toutes causalité) d'une intensité au moins modérée (grade 2 à 4 supérieure ou égale à 5% de fréquence) chez les sujets pédiatriques expérimentés par la thérapie (CNA3006) à 16 semaines de traitement

Anomalies de laboratoire

Dans les anomalies de laboratoire de CNA3006 (anomalies de la fonction hépatique de la neutropénie anémie et des élévations de CPK) ont été observées avec des fréquences similaires que dans un essai d'adultes naïfs de thérapie (CNA30024). Des élévations légères de la glycémie étaient plus fréquentes chez les sujets pédiatriques recevant du ziagen (CNA3006) par rapport aux sujets adultes (CNA30024).

Autres événements indésirables

En plus des effets indésirables et des anomalies de laboratoire rapportées dans les tableaux 2 3 4 5 et 6, d'autres effets indésirables observés dans le programme d'accès élargi étaient la pancréatite et l'augmentation du GGT.

Sujets pédiatriques une fois par jour contre dosage deux fois par jour (COL105677)

La sécurité de la possibilité une fois par rapport à un dosage deux fois par jour de Ziagen a été évaluée dans l'essai Arrow. L'évaluation de la sécurité primaire dans l'essai Arrow était basée sur les événements indésirables de grade 3 et 4. La fréquence des événements indésirables de grade 3 et 4 était similaire chez les sujets randomisés à une possibilité de dosage une fois par rapport aux sujets randomisés à une dosage deux fois par jour. Un événement d'hépatite de grade 4 dans la cohorte une fois par jour a été considéré comme une causalité incertaine par l'investigateur et tous les autres événements indésirables de grade 3 ou 4 ont été considérés comme non liés par l'investigateur.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation de Ziagen. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale aux expositions de médicaments.

Le corps dans son ensemble

Redistribution / accumulation de graisse corporelle.

Cardiovasculaire

Infarctus du myocarde.

Hépatique

Acidose lactique et stéatose hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Peau

Le syndrome présumé de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (dix) ont été signalés chez les patients recevant l'abacavir principalement en combinaison avec des médicaments connus pour être associés à SJS et Ten respectivement. En raison du chevauchement des signes et symptômes cliniques entre l'hypersensibilité à l'abacavir et aux SJ et à dix et la possibilité de sensibilités à plusieurs médicaments chez certains patients, l'abacavir doit être interrompu et non redémarré dans de tels cas.

Il y a également eu des rapports sur l'érythème multiforme avec une utilisation abacavir [voir Expérience des essais cliniques chez les sujets adultes ].

Interactions médicamenteuses pour Ziagen

Méthadone

Dans un essai de 11 sujets infectés par le VIH-1, recevant un traitement d'entretien entre la méthadone avec 600 mg de ziage deux fois par jour (deux fois la dose actuellement recommandée) la clairance de la méthadone orale a augmenté [voir [voir Pharmacologie clinique ]. This alteration will not result in a méthadone dose modification in the majority of patients; however an increased méthadone dose may be required in a small number of patients.

Riociguat

La co-administration avec abacavir / dolutégravir / lamivudine à dose fixe a entraîné une exposition accrue à Riociguat qui peut augmenter le risque de réactions indésirables du riociguat [voir Pharmacologie clinique ]. The riociguat dose may need to be reduced. See full prescribing information for ADEMPAS (riociguat).

Avertissements pour Ziagen

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Ziagen

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles se sont produites avec Ziagen (abacavir). Ces réactions d'hypersensibilité ont inclus une défaillance et une anaphylaxie multi-organes et se sont généralement produites dans les 6 premières semaines de traitement avec Ziagen (le délai médian de l'apparition était de 9 jours); Bien que des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir se soient produites à tout moment pendant le traitement [voir Effets indésirables ]. Patients who carry the HLA-B*5701 allele are at a higher risk of abacavir hypersensitivity reactions; although patients who do not carry the HLA-B*5701 allele have developed hypersensitivity reactions. Hypersensitivity to abacavir was reported in approximately 206 (8%) of 2670 patients in 9 clinical trials with abacavir-containing products where HLA-B*5701 screening was not performed. The incidence of suspected abacavir hypersensitivity reactions in clinical trials was 1% when subjects carrying the HLA-B*5701 allele were excluded. In any patient treated with abacavir the clinical diagnosis of hypersensitivity reaction must remain the basis of clinical decision making.

En raison du potentiel de réactions d'hypersensibilité graves et peut-être mortelles avec Ziagen:

• Tous les patients doivent être dépistés pour l'allèle HLA-B * 5701 avant de lancer un traitement avec Ziagen ou la réinitiation du traitement avec Ziagen, sauf si les patients ont une évaluation des allèles HLA-B * 5701 précédemment documentés.
• Ziagen est contre-indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité antérieure à l'abacavir et chez les patients HLA-B * 5701 positifs.
• Avant de démarrer Ziagen, réviser les antécédents médicaux pour une exposition préalable à tout produit abacavircontant. Ne redémarrez jamais Ziagen ou tout autre produit contenant de l'abacavir après une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir quel que soit le statut HLA-B * 5701.
• Pour réduire le risque de réaction d'hypersensibilité potentiellement mortelle, quel que soit le statut HLA-B * 5701 interrompre immédiatement le ziapen si une réaction d'hypersensibilité est suspectée même lorsque d'autres diagnostics sont possibles (par exemple, les maladies respiratoires d'apparition aiguë telles que la bronchite de la pneumonie).
• Si une réaction d'hypersensibilité ne peut pas être exclue, ne redémarrez pas Ziagen ou tout autre produit contenant de l'abacavir car des symptômes plus graves qui peuvent inclure une hypotension et une mort potentiellement mortels peuvent survenir en quelques heures.
• Si une réaction d'hypersensibilité est exclue que les patients peuvent redémarrer Ziagen. Les patients rarement qui ont arrêté l'abacavir pour des raisons autres que les symptômes d'hypersensibilité ont également connu des réactions mortelles dans les heures suivant la réinitiation du traitement par l'abacavir. Par conséquent, la réintroduction de Ziagen ou de tout autre produit contenant de l'abacavir n'est recommandée que si les soins médicaux peuvent être facilement accessibles.
• Un guide de médicaments et une carte d'avertissement qui fournissent des informations sur la reconnaissance des réactions d'hypersensibilité doivent être distribuées à chaque nouvelle prescription et recharge.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques, y compris le ziage. La majorité de ces cas ont été chez les femmes. Le sexe et l'obésité des femmes peuvent être des facteurs de risque pour le développement de l'acidose lactique et de l'hépatomégalie sévère avec une stéatose chez les patients traités par analogues nucléosidiques antirétroviraux. Le traitement par Ziagen doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée qui peut inclure l'hépatomégalie et la stéatose même en l'absence d'élévations marquées de la transaminase.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris le ziage. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont les systèmes immunitaires réagissent peuvent développer une réponse inflammatoire aux infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP] ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement plus approfondis.

Les troubles auto-immunes (tels que la polymyosite de la maladie de Graves et le syndrome de Guillain-Barré) se produiraient dans le cadre de la reconstitution immunitaire; Cependant, le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Infarctus du myocarde

Plusieurs études épidémiologiques observationnelles prospectives ont signalé une association avec l'utilisation de l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde (IM). Les méta-analyses d'essais cliniques contrôlés randomisés n'ont observé aucun risque excessif d'IM chez les sujets traités par l'abacavir par rapport aux sujets témoins. À ce jour, il n'y a pas de mécanisme biologique établi pour expliquer une augmentation potentielle du risque. En totalité, les données disponibles des études d'observation et des essais cliniques contrôlés montrent une incohérence; Par conséquent, les preuves d'une relation causale entre le traitement à l'abacavir et le risque de l'IM ne sont pas concluantes.

Par précaution, le risque sous-jacent de maladie coronarienne doit être pris en considération lors de la prescription de thérapies antirétrovirales, y compris l'abacavir et l'action prise pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par exemple, le tabagisme sur l'hyperlipidémie hyperlipidémie sucré).

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients:

• qu'un guide de médicaments et une carte d'avertissement résumant les symptômes de la réaction d'hypersensibilité à l'abacavir et d'autres informations sur les produits seront distribuées par le pharmacien avec chaque nouvelle prescription et recharge de Ziagen et demander au patient de lire le guide de médicaments et la carte d'avertissement à chaque fois pour obtenir de nouvelles informations qui pourraient être présentes sur Ziagen. Le texte complet du guide de médicaments est réimprimé à la fin de ce document.
• pour emporter la carte d'avertissement avec eux.
• comment identifier une réaction d'hypersensibilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Informations sur les patients ].
• que s'ils développent des symptômes conformes à une réaction d'hypersensibilité, ils devraient appeler leur fournisseur de soins de santé immédiatement pour déterminer s'ils devraient cesser de prendre Ziagen.
• qu'une réaction d'hypersensibilité peut aggraver et conduire à l'hospitalisation ou à la mort si Ziagen n'est pas immédiatement interrompu.
• Pour ne pas redémarrer Ziagen ou tout autre produit contenant de l'abacavir après une réaction d'hypersensibilité car des symptômes plus graves peuvent se produire en quelques heures et peuvent inclure une hypotension et la mort potentiellement mortelles.
• que s'ils ont une réaction d'hypersensibilité, ils devraient éliminer tout ziage inutilisé pour éviter de redémarrer l'abacavir.
• qu'une réaction d'hypersensibilité est généralement réversible si elle est détectée rapidement et que Ziagen est arrêté immédiatement.
• que s'ils ont interrompu Ziagen pour des raisons autres que les symptômes d'hypersensibilité (par exemple ceux qui ont une interruption de l'approvisionnement en médicament), une réaction d'hypersensibilité grave ou mortelle peut se produire avec la réintroduction de l'abacavir.
• pour ne pas redémarrer Ziagen ou tout autre produit contenant de l'abacavir sans consultation médicale et seulement si les soins médicaux peuvent être facilement accessibles par le patient ou d'autres.

Acidose lactique / hépatomégalie avec stéatose

Les patients DVISE que l'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques et d'autres antirétroviraux. Conseiller aux patients de cesser de prendre Ziagen s'ils développent des symptômes cliniques suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Conseiller aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout signe et symptôme d'infection, car l'inflammation de l'infection précédente peut se produire peu de temps après la combinaison du traitement antirétroviral, y compris lorsque Ziagen est démarré [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Registre de grossesse

Conseiller les patients qu'il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Ziagen pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Instruire les femmes infectées par le VIH-1 à ne pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dose manquée

Instruisez les patients que s'ils manquent une dose de Ziagen pour le prendre dès qu'ils se souviennent. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose ou de prendre plus que la dose prescrite [voir Posologie et administration ].

Guide de la disponibilité des médicaments

Demandez aux patients de lire le guide des médicaments avant de commencer Ziagen et de le relire à chaque fois que la prescription est renouvelée. Demandez aux patients d'informer leur médecin ou leur pharmacien s'ils développent un symptôme inhabituel ou si un symptôme connu persiste ou s'aggrave.

Combvir Epivir Triumeq et Ziagen sont des marques détenues ou licenciées au groupe d'entreprises VIIV Healthcare.

Les autres marques répertoriées sont détenues ou autorisées à leur propriétaire respectif et ne sont pas détenues ou licenciées au groupe d'entreprises VIIV Healthcare. Les fabricants de ces marques ne sont pas affiliés et n'approuvent pas le groupe d'entreprises VIIV Healthcare ou ses produits.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogénicité

Abacavir a été administré par voie orale à 3 niveaux de dosage pour séparer des groupes de souris et de rats dans des études de cancérogénicité à 2 ans. Les résultats ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs malignes et non malignes. Des tumeurs malignes se sont produites dans la glande préputiale des mâles et la glande clitoridienne des femelles des deux espèces et dans le foie des rats femelles. De plus, des tumeurs non malignes se sont également produites dans le foie et la glande thyroïde de rats femelles. Ces observations ont été faites à des expositions systémiques de l'ordre de 6 à 32 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 600 mg.

Mutagénicité

L'abacavir a induit des aberrations chromosomiques à la fois en présence et en l'absence d'activation métabolique dans un in vitro Étude cytogénétique dans les lymphocytes humains. Abacavir was mutagenic in the absence of metabolic activation although it was not mutagenic in the presence of metabolic activation in an L5178Y mouse lymphoma assay. L'abacavir était classique chez les hommes et non clastogène chez les femelles dans un en vain Dosage de micronucleus de moelle osseuse de souris.

L'abacavir n'était pas mutagène dans les tests de mutagénicité bactérienne en présence et en l'absence d'activation métabolique.

Altération de la fertilité

L'abacavir n'a pas affecté la fertilité masculine ou féminine chez le rat à une dose associée aux expositions (AUC) environ 3,3 fois (mâle) ou 4,1 fois (femelle) celles chez l'homme à la dose cliniquement recommandée.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Ziagen pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données disponibles de l'APR ne montrent aucune différence dans le risque global de malformations congénitales pour l'abacavir par rapport au taux de fond pour les malformations congénitales de 2,7% dans la population de référence métropolitaine d'Atlanta Congénital Program (MACDP) (voir (voir Données ). The APR uses the MACDP as the U.S. reference population for birth defects in the general population. The MACDP evaluates women and infants from a limited geographic area and does not include outcomes for births that occurred at less than 20 weeks’ gestation. The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15% to 20%. The background risk for major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown.

Dans les études de reproduction animale, l'administration orale d'Abacavir à des rats enceintes pendant l'organogenèse a entraîné des malformations fœtales et d'autres toxicités embryonnaires et fœtales à l'exposition 35 fois l'exposition humaine (AUC) à la dose quotidienne clinique recommandée. Cependant, aucun effet de développement défavorable n'a été observé à la suite de l'administration orale d'Abacavir aux lapins enceintes pendant l'organogenèse à des expositions environ 9 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose clinique recommandée (voir (voir Données ).

Données

Données humaines

Sur la base de rapports potentiels à l'APR des expositions à l'abacavir pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (y compris plus de 1300 exposées au premier trimestre et plus de 1300 exposées au deuxième / troisième trimestre), il n'y avait pas de différence entre le risque global de malformations congénitales pour l'abacavir par rapport au taux de défaut de base de la naissance de 2,7% dans la population de référence américaine. La prévalence des défauts dans les naissances vivantes était de 3,2% (IC à 95%: 2,3% à 4,3%) après une exposition au premier trimestre aux régimes contenant de l'abacavir et 2,9% (IC à 95%: 2,1% à 4,0%) après une exposition au deuxième trimestre du deuxième trimestre aux régimes contenant de l'abacavir.

Il a été démontré que l'abacavir traverse le placenta et les concentrations dans le plasma néonatal à la naissance étaient essentiellement égales à celles du plasma maternel à l'accouchement [voir Pharmacologie clinique ].

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Données sur les animaux

Abacavir a été administré par voie orale à des rats enceintes (à 100 300 et 1000 mg par kg par jour) et des lapins (à 125 350 ou 700 mg par kg par jour) pendant l'organogenèse (les jours de gestation 6 à 17 et 6 à 20 respectivement). Les malformations fœtales (incidences accrues d'anasarca fœtale et de malformations squelettiques) ou de toxicité de développement (diminution du poids corporel fœtal et longueur de la couronne) ont été observées chez le rat à des doses allant jusqu'à 1000 mg par kg par jour, ce qui a entraîné des expositions environ 35 fois l'exposition humaine (CUC) à la dose quotidienne recommandée. Aucun effet de développement n'a été observé chez le rat à 100 mg par kg par jour, ce qui a entraîné des expositions (AUC) 3,5 fois l'exposition humaine à la dose quotidienne recommandée. Dans une fertilité et une étude précoce du développement embryon-foetal mené chez le rat (à 60 160 ou 500 mg par kg par jour) des toxicités embryonnaires et fœtales (une résorption accrue a diminué les poids corporels fœtaux) ou des toxicités à la progéniture (incidence accrue de l'eumblant et des poids corporels inférieurs) se sont produites à des doses jusqu'à 500 mg par kg par kg par jour. Aucun effet de développement n'a été observé chez le rat à 60 mg par kg par jour, ce qui a entraîné des expositions (ASC) environ 4 fois l'exposition humaine à la dose quotidienne recommandée. Des études sur des rats enceintes ont montré que l'abacavir est transféré au fœtus par le placenta. Chez les lapins enceintes, aucune toxicité de développement et aucune augmentation des malformations fœtales ne se sont produites jusqu'à la dose la plus élevée évaluée, entraînant des expositions (ASC) environ 9 fois l'exposition humaine à la dose recommandée.

Lactation

Résumé des risques

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH-1 aux États-Unis n'allaient pas leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale de l'infection par le VIH-1. L'abacavir est présent dans le lait maternel. Il n'y a aucune information sur les effets de l'abacavir sur le nourrisson allaité ou les effets du médicament sur la production de lait. En raison du potentiel de transmission (1) du VIH-1 (chez les nourrissons séropositifs) (2) développant une résistance virale (chez les nourrissons séropositifs) et (3) les effets indésirables chez un nourrisson allaité instruisent les mères de ne pas allaiter si elles reçoivent un ziage.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Ziagen ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois et plus. L'utilisation de Ziagen est soutenue par des essais pharmacocinétiques et des preuves provenant d'essais adéquats et bien contrôlés de ziagen chez les adultes et les sujets pédiatriques [voir Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ].

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de Ziagen n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. En général, une prudence doit être exercée dans l'administration de ziage chez les patients âgés reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ou de maladie concomitante ou autre médicament.

Patients atteints de fonction hépatique altérée

Une réduction de dose est nécessaire pour les patients souffrant de troubles hépatiques légers (Child-Pugh classe A) [voir Posologie et administration ]. The safety efficacy and pharmacokinetic properties of abacavir have not been established in patients with moderate or severe hepatic impairment; therefore File d'attente is contraindicated in these patients [see Contre-indications Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Ziagen

Il n'y a pas de traitement spécifique connu pour une surdose avec Ziagen. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé et le traitement de soutien standard appliqué au besoin. On ne sait pas si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

Contre-indications pour Ziagen

Ziagen est contre-indiqué chez les patients:

• qui ont l'allèle HLA-B * 5701 [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• avec une réaction d'hypersensibilité antérieure à l'abacavir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• avec une déficience hépatique modérée ou sévère [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pharmacologie clinique for Ziagen

Mécanisme d'action

Abacavir est un agent antirétroviral [voir Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique In Adults

Les propriétés pharmacocinétiques de l'abacavir étaient indépendantes de la dose sur une plage de 300 à 1200 mg par jour.

Absorption

Après l'administration orale, l'abacavir est rapidement absorbé et largement distribué. La biodisponibilité absolue moyenne géométrique de la tablette était de 83%. Plasma abacavir AUC was similar following administration of the oral solution or tablets. Après l'administration orale de 300 mg deux fois par jour chez 20 sujets, la concentration d'abacavir sérique maximale (CMAX) était de 3,0 ± 0,89 mcg par ml (moyenne ± SD) et AUC (0-12 h) était de 6,02 ± 1,73 mcg • heure par ml. Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg d'Abacavir chez 20 sujets CMAX était de 4,26 ± 1,19 mcg par ml (moyenne ± SD) et l'AUC occupait de 11,95 ± 2,51 mcg • heure par ml.

Effet de la nourriture

La biodisponibilité des comprimés Abacavir a été évaluée dans les états de jeûne et de Fed sans différence significative dans l'exposition systémique (AUC∞); Par conséquent, les comprimés de ziagen peuvent être administrés avec ou sans nourriture. L'exposition systémique à l'abacavir était comparable après l'administration de la solution orale Ziagen et des comprimés Ziagen. Par conséquent, ces produits peuvent être utilisés de manière interchangeable.

Distribution

Le volume apparent de distribution après l'administration IV d'Abacavir était de 0,86 ± 0,15 L par kg suggérant que l'abacavir se répartit dans l'espace extravasculaire. Chez 3 sujets, le CSF AUC (0-6 h) à plasma abacavir AUC (0-6 h) variait de 27% à 33%.

La liaison de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 50% et était indépendante de la concentration. Les concentrations totales de radioactivité dans le sang et le plasma lié au médicament sont identiques démontrant que l'abacavir se distribue facilement en érythrocytes.

Élimination

Dans les essais à dose unique, la demi-vie d'élimination observée (t _½ ) était de 1,54 ± 0,63 heures. After intravenous administration total clearance was 0.80 ± 0.24 L per hour per kg (mean ± SD).

Métabolisme

Chez l'homme, l'abacavir n'est pas significativement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Les principales voies d'élimination de l'abacavir sont le métabolisme par l'alcool déshydrogénase pour former l'acide 5'-carboxylique et la glucuronyl transférase pour former le 5'-glucuronide. Les métabolites n'ont pas d'activité antivirale. In vitro Les expériences révèlent que l'abacavir n'inhibe pas l'activité humaine CYP3A4 CYP2D6 ou CYP2C9 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Excrétion

Élimination of abacavir was quantified in a mass balance trial following administration of a 600-mg dose of ¹⁴ C-Abacavir: 99% de la radioactivité a été récupérée 1,2% a été excrété dans l'urine en tant qu'abacavir à 30% que le métabolite d'acide 5'-carboxylique à 36% comme métabolite 5'-glucuronide et 15% comme métabolites mineurs non identifiés dans l'urine. L'élimination fécale a représenté 16% de la dose.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

Les propriétés pharmacocinétiques de Ziagen n'ont pas été déterminées chez les patients présentant une fonction rénale altérée. L'excrétion rénale de l'abacavir inchangé est une voie d'élimination mineure chez l'homme.

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez des sujets ayant une déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A). Les résultats ont montré qu'il y avait une augmentation moyenne de 89% dans l'AUC abacavir et une augmentation de 58% dans la demi-vie de l'abacavir après une seule dose de 600 mg d'Abacavir. Les AUC des métabolites n'ont pas été modifiées par une légère maladie du foie; Cependant, les taux de formation et d'élimination des métabolites ont été diminués [voir Contre-indications Utiliser dans des populations spécifiques ].

Femmes enceintes

La pharmacocinétique abacavir a été étudiée chez 25 femmes enceintes au cours du dernier trimestre de la grossesse recevant l'abacavir 300 mg deux fois par jour. L'exposition à l'abacavir (AUC) pendant la grossesse était similaire à celles des témoins historiques non-enceintes infectés par le post-partum et infectés par le VIH. Conformément à la diffusion passive de l'abacavir à travers les concentrations de placenta abacavir dans les échantillons de cordon plasmatique néonatal à la naissance, étaient essentiellement égaux à ceux du plasma maternel à l'accouchement.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée après des doses uniques ou répétées de ziage chez 169 sujets pédiatriques. Les sujets recevant une solution orale abacavir selon le schéma posologique recommandé ont atteint des concentrations plasmatiques d'Abacavir similaires aux adultes. Les sujets recevant des comprimés oraux abacavir ont atteint des concentrations plasmatiques plus élevées d'Abacavir que les sujets recevant une solution orale.

La pharmacocinétique d'Abacavir dosée une fois par jour chez les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 3 mois à 12 ans a été évalué dans 3 essais (Penta 13 [n = 14] Penta 15 [n = 18] et Arrow [n = 36]). Les 3 essais ont été des essais pharmacocinétiques en ouverture de croisement à 2 périodes de dosage deux fois versus une fois par jour de l'abacavir et de la lamivudine. Pour la solution orale ainsi que la formulation de comprimés, ces 3 essais ont démontré que le dosage une fois par jour fournit une possibilité comparable de l'AUC0-24 à deux fois par jour de l'abacavir à la même dose quotidienne totale. La CMAX moyenne était d'environ 1,6 à 2,3 fois plus élevée avec l'abacavir une fois par jour par rapport à une possibilité de dosage deux fois par jour.

Patients gériatriques

La pharmacocinétique de Ziagen n'a pas été étudiée chez des sujets de plus de 65 ans.

Patients masculins et féminins

Une analyse pharmacocinétique de la population chez les sujets mâles infectés par le VIH-1 (n = 304) et femelles (n = 67) n'a montré aucune différence entre les sexes dans l'AUC abacavir normalisé pour le poids corporel maigre.

Groupes raciaux

Il n'y a pas de différences raciales significatives ou cliniquement pertinentes entre les Noirs et les Blancs dans la pharmacocinétique Abacavir.

Études d'interaction médicamenteuse

In vitro Des études ont montré que l'abacavir a le potentiel d'inhiber le CYP1A1 et le potentiel limité pour inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4. Abacavir n'a pas inhibé ou induit d'autres enzymes CYP (comme CYP2C9 ou CYP2D6).

Basé sur in vitro Les résultats de l'étude Abacavir lors des expositions thérapeutiques sur les médicaments ne devraient pas affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats des transporteurs suivants: Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou Pglycoprotéine (P-GP) Transporteur organique (OCT2 ou Multidrig (PGP) ou Pglycoprotein (P-GP). Mate2-K.

Riociguat

La co-administration d'une seule dose de riociguat (NULL,5 mg) à des sujets infectées par le VIH-1 recevant l'abacavir / dolutegravir / lamivudine à dose fixe augmenterait le riociguat AUC (∞) par rapport à Riociguat Auc (∞) rapporté chez les sujets sains dus à l'inhibition du CYP1a1 par l'abacavir. L'ampleur exacte de l'augmentation de l'exposition au riociguat n'a pas été entièrement caractérisée sur la base des résultats de deux études [voir Interactions médicamenteuses ].

Effet d'autres agents sur la pharmacocinétique d'Abacavir

In vitro Abacavir n'est pas un substrat de OATP1B1 OAP1B3 OCT1 OCT2 OAT1 MATE1 MATE2-K Protéine associée à la résistance multidrogue (MRP) 2 ou MRP4; Par conséquent, les médicaments qui modulent ces transporteurs ne devraient pas affecter les concentrations plasmatiques d'abacavir. Abacavir est un substrat de BCRP et P-GP in vitro ; Cependant, compte tenu de sa biodisponibilité absolue (83%) des modulateurs de ces transporteurs entraîneront peu de choses à entraîner un impact cliniquement pertinent sur les concentrations d'abacavir.

Lamivudine et / ou zidovudine

Quinze sujets infectés par le VIH-1 ont été inscrits à un essai d'interaction médicamenteuse conçu par un crossover évaluant des doses uniques d'Abacavir (600 mg) lamivudine (150 mg) et de zidovudine (300 mg) seule ou en combinaison. L'analyse n'a montré aucun changement cliniquement pertinent dans la pharmacocinétique de l'abacavir avec l'ajout de lamivudine ou de la zidovudine ou la combinaison de lamivudine et de la zidovudine. L'exposition à la lamivudine (AUC a diminué de 15%) et l'exposition à la zidovudine (AUC a augmenté de 10%) n'a pas montré de changements cliniquement pertinents avec l'abacavir simultané.

Éthanol

L'abacavir n'a aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l'éthanol. L'éthanol diminue l'élimination de l'abacavir provoquant une augmentation de l'exposition globale. En raison des voies métaboliques communes de l'abacavir et de l'éthanol via l'alcool déshydrogénase, l'interaction pharmacocinétique entre l'abacavir et l'éthanol a été étudiée chez 24 sujets masculins infectés par le VIH-1. Chaque sujet a reçu les traitements suivants à des occasions distinctes: une seule dose de 600 mg d'Abacavir 0,7 g par kg d'éthanol (équivalent à 5 boissons alcoolisées) et Abacavir 600 mg plus 0,7 g par kg d'éthanol. La co-administration de l'éthanol et de l'abacavir a entraîné une augmentation de 41% de l'abacavir Auc∞ et une augmentation de 26% de l'abacavir t _½ . Abacavir n'a eu aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques de l'éthanol, donc aucune interaction cliniquement significative n'est attendue chez les hommes. Cette interaction n'a pas été étudiée chez les femmes.

Méthadone

Dans un essai de 11 sujets infectés par le VIH-1, recevant un traitement d'entretien entre la méthadone (40 mg et 90 mg par jour) avec 600 mg de ziage deux fois par jour (deux fois la dose actuellement recommandée) la clairance de la méthadone orale a augmenté de 22% (IC à 90%: 6% à 42%). Cette altération n'entraînera pas une modification de la dose de méthadone chez la majorité des patients; Cependant, une dose accrue de la méthadone peut être nécessaire chez un petit nombre de patients [voir Interactions médicamenteuses ]. The addition of méthadone had no clinically significant effect on the pharmacokinetic properties of abacavir.

Microbiologie

L'abacavir est un analogue nucléosidique synthétique carbocyclique. L'abacavir est converti par des enzymes cellulaires en métabolite actif du carbovir triphosphate (CBV-TP) Un analogue de la désoxyguanosine-5'-triphosphate (DGTP). CBV-TP inhibe l'activité de la transcriptase inverse du VIH-1 (RT) à la fois en rivalisant avec le substrat naturel DGTP et par son incorporation dans l'ADN viral.

Activité antivirale

L'activité antivirale de l'abacavir contre le VIH-1 a été évaluée dans un certain nombre de lignées cellulaires, notamment les monocytes / macrophages primaires et les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). CE ₅₀ Les valeurs variaient de 3,7 à 5,8 microm (1 microm = 0,28 mcg par ml) et 0,07 à 1,0 microm contre le VIH-1IIIB et le VIH-1bal respectivement et la CE moyenne ₅₀ La valeur était de 0,26 ± 0,18 microm contre 8 isolats cliniques. La CE médiane ₅₀ values ​​of abacavir were 344 nM (range: 14.8 to 676 nM) 16.9 nM (range: 5.9 to 27.9 nM) 8.1 nM (range: 1.5 to 16.7 nM) 356 nM (range: 35.7 to 396 nM) 105 nM (range: 28.1 to 168 nM) 47.6 nM (range: 5.2 to 200 nM) 51.4 nM (range: 7.1 à 177 nm) et 282 nm (plage: 22,4 à 598 nm) contre les clades du VIH-1 A-G et le groupe O virus (n = 3 sauf n = 2 pour le clade b) respectivement. La CE ₅₀ Les valeurs contre les isolats du VIH-2 (n = 4) variaient de 0,024 à 0,49 microm. L'activité antivirale de l'abacavir dans la culture cellulaire n'a pas été antagonisée lorsqu'elle est combinée avec les inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside (NRTI) didanosine emtricitabine lamivudine stavudine ténofovit zalcitabine ou zidovudine L'inhibiteur inverse inverse non nucléoside inhibiteur (nnrti) nevivir. La ribavirine (50 microm) utilisée dans le traitement de l'infection chronique du VHC n'a eu aucun effet sur l'activité anti-IHIV-1 de l'abacavir dans la culture cellulaire.

Résistance

VIH-1 isolates with reduced susceptibility to abacavir have been selected in cell culture. Genotypic analysis of isolates selected in cell culture and recovered from abacavir-treated subjects demonstrated that amino acid substitutions K65R L74V Y115F and M184V/I emerged in VIH-1 RT. M184V or I substitutions resulted in an approximately 2-fold decrease in susceptibility to abacavir. Substitutions K65R L74M or Y115F with M184V or I conferred a 7to 8-fold reduction in abacavir susceptibility and combinations of three substitutions were required to confer more than an 8-fold reduction in susceptibility.

Trente-neuf pour cent (7 sur 18) des isolats de sujets qui ont connu une défaillance virologique dans le bras abacavir une fois par jour ont eu une diminution moyenne de 2,5 fois plus de 2,5 fois de la sensibilité à l'abacavir par rapport à 29% (5 sur 17) des isolats de défaillance dans le bras à deux reprises avec une diminution de l'adolescente médiane de 0,92 (plage: 0,7).

Résistance croisée

Une résistance croisée a été observée parmi les NRTI. Les isolats contenant des substitutions associées à la résistance à l'abacavir à savoir K65R L74V Y115F et M184V ont présenté une résistance croisée à la lamivudine et au ténofovir dans la didanosine Emtricitabine et le ténofovir dans la culture cellulaire et chez les sujets. Un nombre croissant de substitutions de mutation analogique de thymidine (TAMS: M41L D67N K70R L210W T215Y / F K219E / R / H / Q / N) est associé à une réduction progressive de la sensibilité à l'abacavir.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Une dégénérescence myocardique a été trouvée chez la souris et les rats après l'administration d'Abacavir pendant 2 ans. Les expositions systémiques étaient équivalentes à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'homme à une dose de 600 mg. La pertinence clinique de cette constatation n'a pas été déterminée.

Études cliniques

Essais pour adultes

Adultes naïfs de thérapie

Le CNA30024 était un essai multicentrique contrôlé en double aveugle dans lequel 649 adultes naïfs de thérapie infectés par le VIH-1 ont été randomisés et ont reçu soit du ziage (300 mg deux fois par jour) la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et de l'efavirenz (600 mg une fois par jour); ou zidovudine (300 mg deux fois par jour) la lamivudine (150 mg deux fois par jour) et l'efavirenz (600 mg une fois par jour). La durée du traitement en double aveugle était d'au moins 48 semaines. Les participants à l'essai étaient des hommes (81%) blancs (51%) noirs (21%) et hispaniques (26%). L'âge médian était de 35 ans; Le nombre de cellules CD4 de prétraitement médian était de 264 cellules par mm ³ et l'ARN médian plasma du VIH-1 était de 4,79 ₁₀ Copies par ml. Les résultats du traitement randomisé sont fournis dans le tableau 7.

Tableau 7. Résultats du traitement randomisé pendant la semaine 48 (CNA30024)

Après 48 semaines de traitement, le nombre médian de cellules CD4 augmente par rapport à 209 cellules par mm ³ dans le groupe recevant Ziagen et 155 cellules par mm ³ dans le groupe zidovudine. Au cours de la semaine 48 8 sujets (2%) dans le groupe recevant Ziagen (5 événements CDC CDC C et 3 décès) et 5 sujets (2%) sur le bras zidovudine (3 événements C CDC C et 2 décès) ont connu une progression de la maladie clinique.

Le CNA3005 était un essai multicentrique contrôlé en double aveugle dans lequel 562 adultes naïfs de thérapie infectés par le VIH-1 ont été randomisés pour recevoir un ziage (300 mg deux fois par jour) plus le combier (lamivudine 150 mg / zidovudine 300 mg deux fois par jour) ou l'indivavir (800 mg 3 fois un jour) plus un combivir deux fois par jour. L'essai a été stratifié en randomisation par ARN plasmatique pré-entrée ARN 10000 à 100000 exemplaires par ml et ARN plasmatique VIH-1 supérieur à 100000 exemplaires par ml. Les participants à l'essai étaient des hommes (87%) blancs (73%) noirs (15%) et hispaniques (9%). Au départ, l'âge médian était de 36 ans; Le nombre médian de cellules CD4 de base était à 360 cellules par mm ³ et l'ARN médian du VIH-1 plasmatique de base était de 4,8 ₁₀ Copies par ml. Les proportions de sujets atteints d'ARN plasmatique du VIH-1 à moins de 400 copies par ml (utilisant le test de moniteur ROCHE Amplicor VIH-1) à 48 semaines de traitement sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8. Résultats du traitement randomisé pendant la semaine 48 (CNA3005)

La réponse au traitement par des strates d'ARN plasmatiques VIH-1 est indiquée dans le tableau 9.

Tableau 9. Proportions des répondants à la semaine 48 en dépistant les niveaux plasmatiques d'ARN du VIH-1 (CNA3005)

Chez les sujets ayant une charge virale de base supérieure à 100 000 copies par ml, des pourcentages de sujets avec des niveaux d'ARN du VIH-1 inférieurs à 50 copies par ml étaient de 31% dans le groupe recevant l'abacavir contre 45% dans le groupe recevant de l'indinavir.

Jusqu'à la semaine 48, une augmentation moyenne globale du nombre de cellules CD4 d'environ 150 cellules par mm ³ a été observé dans les deux bras de traitement. Au cours de la semaine 48, 9 sujets (NULL,4%) dans le groupe recevant l'abacavir (6 événements Cdc Classification C et 3 décès) et 3 sujets (NULL,5%) dans le groupe recevant de l'indinavir (2 événements C CDC C et 1 décès) ont connu une progression de la maladie clinique.

Le CNA30021 était un essai international contrôlé en double aveugle multicentrique dans lequel 770 adultes naïfs de thérapie infectés par le VIH-1 ont été randomisés et ont reçu l'abacavir 600 mg une fois par jour ou l'abacavir 300 mg deux fois par jour à la fois en combinaison avec la lamivudine 300 mg une fois par jour et efavirenz 600 mg une fois par jour. La durée du traitement en double aveugle était d'au moins 48 semaines. Les participants au procès avaient un âge moyen de 37 ans; étaient des hommes (81%) blancs (54%) noirs (27%) et hispaniques américains (15%). Le nombre médian de cellules CD4 de base était de 262 cellules par mm ³ (Gamme: 21 à 918 cellules par mm ³ ) et l'ARN médian du Plasma de base du VIH-1 était de 4,89 ₁₀ Copies par ml (plage: 2,60 à 6,99 Journal ₁₀ copies par ml).

Les résultats du traitement randomisé sont fournis dans le tableau 10.

Tableau 10. Résultats du traitement randomisé pendant la semaine 48 (CNA30021)

Après 48 semaines de traitement, le nombre médian de cellules CD4 augmente par rapport à 188 cellules par mm ³ dans le groupe recevant l'abacavir 600 mg une fois par jour et 200 cellules par mm ³ dans le groupe recevant Abacavir 300 mg deux fois par jour. Au cours de la semaine 48, 6 sujets (2%) dans le groupe recevant Ziagen 600 mg une fois par jour (4 événements C CDC C et 2 décès) et 10 sujets (3%) dans le groupe recevant Ziagen 300 mg deux fois par jour (7 événements CDC Cdc et 3 décès) ont connu une progression de la maladie clinique. Aucun des décès n'a été attribué aux médicaments d'essai.

Essais pédiatriques

Sujets pédiatriques expérimentés de la thérapie

Le CNA3006 était un essai randomisé en double aveugle comparant le ziage 8 mg par kg deux fois par jour plus la lamivudine 4 mg par kg deux fois par jour plus la zidovudine 180 mg par m ² deux fois par jour contre la lamivudine 4 mg par kg deux fois par jour plus la zidovudine 180 mg par m ² deux fois par jour. Deux cent cinq sujets pédiatriques expérimentés par la thérapie ont été inscrits: une femme hispanique (56%) blanche (17%) noire (50%) (30%) de 5,4 ans pour cent CD4 de base pour cent plus de 15% (médiane = 27%) et un ARN médian du plasma de base de base de 4,6 log de 4,6 Log ₁₀ Copies par ml. Quatre-vingt pour cent et 55% des sujets avaient un traitement antérieur avec la zidovudine et la lamivudine le plus souvent en combinaison. La durée médiane de la thérapie analogique nucléoside antérieure était de 2 ans. À 16 semaines, la proportion de sujets répondant sur la base d'ARN plasmatique du VIH-1 inférieur ou égal à 400 copies par ml était significativement plus élevé chez les sujets recevant du ziage plus la lamivudine plus la zidovudine par rapport aux sujets recevant la lamivudine plus la zidovudine 13% contre 2% respectivement. Les changements médians de l'ARN du VIH-1 à la ligne de base étaient de -0,53 journal ₁₀ Copies par ml dans le groupe recevant Ziagen plus la lamivudine plus la zidovudine par rapport à -0,21 logarithme ₁₀ Copies par ml dans le groupe recevant la lamivudine plus la zidovudine. Le nombre médian de cellules CD4 augmente par rapport à 69 cellules par mm ³ dans le groupe recevant du ziagen plus la lamivudine plus la zidovudine et 9 cellules par mm ³ dans le groupe recevant la lamivudine plus la zidovudine.

Dosage une fois quotidien

Arrow (COL105677) était un essai multicentrique randomisé à 5 ans qui a évalué plusieurs aspects de la gestion clinique de l'infection par le VIH-1 chez les sujets pédiatriques. Des sujets naïfs de traitement infectés par le VIH-1 âgés de 3 mois à 17 ans ont été inscrits et traités avec un régime de première ligne contenant du zialin et de la lamivudine dosée deux fois par jour selon des recommandations de l'Organisation mondiale de la santé. Après un minimum de 36 semaines de traitement, les sujets ont eu la possibilité de participer à la randomisation 3 de l'essai Arrow comparant l'innocuité et l'efficacité de l'administration une fois par jour avec un dosage deux fois par jour de ziage et de lamivudine en combinaison avec un troisième médicament antirétroviral pendant 96 semaines supplémentaires. Sur les 1206 sujets de flèche originaux, 669 ont participé à la randomisation 3. La suppression virologique n'était pas une exigence de participation au départ pour la randomisation 3 (après un minimum de 36 semaines de traitement deux fois par jour) 75% des sujets de la cohorte de deux fois par jour.

Les proportions de sujets atteints d'ARN du VIH-1 de moins de 80 copies par ml à 96 semaines sont présentées dans le tableau 11. Les différences entre les réponses virologiques dans les deux bras de traitement étaient comparables à travers les caractéristiques de base pour le sexe et l'âge.

Tableau 11. Résultat virologique du traitement randomisé à la semaine 96 ^a (Randomisation des flèches 3)

Informations sur les patients pour Ziagen

File d'attente
(Zy-Uh-Jen)
(abacavir) comprimés pour une utilisation orale

File d'attente
(Zy-Uh-Jen)
(abacavir) solution orale

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Ziagen?

File d'attente can cause serious side effects including:

Si vous obtenez un symptôme de 2 ou plusieurs des groupes suivants tout en prenant Ziagen, appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé pour savoir si vous devez arrêter de prendre Ziagen.

Une liste de ces symptômes figure sur la carte d'avertissement que votre pharmacien vous donne. Emportez cette carte d'avertissement avec vous en tout temps.

Si vous arrêtez Ziagen en raison d'une réaction allergique, ne prenez jamais Ziagen (Abacavir) ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (Epzicom Triumeq ou Trizvir).

• Réactions allergiques graves (réaction d'hypersensibilité) Cela peut entraîner la mort avec Ziagen et d'autres produits contenant de l'abacavir. Votre risque de cette réaction allergique est beaucoup plus élevé si vous avez une variation du gène appelé HLA-B * 5701. Votre fournisseur de soins de santé peut déterminer avec un test sanguin si vous avez cette variation de gène.
  • Si vous avez une réaction allergique, disposer de tout ziage inutilisé. Demandez à votre pharmacien comment disposer correctement des médicaments.
  • symptômes potentiellement mortels qui peut inclure Très basse tension artérielle ou mort.
  • Si vous arrêtez Ziagen pour toute autre raison même pendant quelques jours et que vous n'êtes pas allergique à Ziagen, parlez avec votre fournisseur de soins de santé avant de le reprendre. Reprendre à nouveau Ziagen peut provoquer une grave réaction allergique ou potentiellement mortelle même si vous n'avez jamais eu de réaction allergique auparavant.

Si votre fournisseur de soins de santé vous dit que vous pouvez recommencer Ziagen, recommencez à le prendre lorsque vous êtes dans une aide médicale ou des personnes qui peuvent appeler un fournisseur de soins de santé si vous en avez besoin.

Qu'est-ce que Ziagen?

File d'attente is a prescription VIH-1 (Human Immunodeficiency Virus type 1) medicine used with other antiretroviral medicines to treat VIH-1 infection. VIH-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (sida).

La sécurité et l'efficacité de Ziagen n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 3 mois.

Lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH-1, le ziage peut aider:

• Réduisez la quantité de VIH-1 dans votre sang. C'est ce qu'on appelle la charge virale.
• Augmentez le nombre de cellules CD4 (T) dans votre sang qui aident à combattre d'autres infections.

La réduction de la quantité de VIH-1 et l'augmentation des cellules CD4 (T) dans votre sang peuvent aider à améliorer votre système immunitaire. Cela peut réduire votre risque de décès ou obtenir des infections qui peuvent se produire lorsque votre système immunitaire est faible (infections opportunistes).

File d'attente does not cure VIH-1 infection or sida. Vous devez continuer à prendre des médicaments contre le VIH-1 pour contrôler l'infection par le VIH-1 et réduire les maladies liées au VIH.

Qui ne devrait pas prendre Ziagen?

Ne prenez pas Ziagen si vous:

• ont un certain type de variation du gène appelé l'allèle HLA-B * 5701. Votre fournisseur de soins de santé vous testera avant de prescrire un traitement avec Ziagen.
• sont allergiques à l'abacavir ou à l'un des ingrédients de Ziagen. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients de Ziagen.
• avoir des problèmes de foie.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Ziagen?

Avant de prendre Ziagen, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:

Registre de grossesse. Il existe un registre de grossesse pour les femmes qui prennent des médicaments antirétroviraux pendant la grossesse. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la façon dont vous pouvez participer à ce registre.

• ont été testés et sachez si vous avez ou non une variation de gène particulière appelée HLA-B * 5701.
• ont ou ont eu des problèmes hépatiques, y compris l'infection par le virus de l'hépatite B ou du C.
• Avoir des problèmes cardiaques fument ou souffrent de maladies qui augmentent votre risque de maladie cardiaque tels que l'hypertension artérielle élevée au cholestérol ou au diabète.
• Buvez de l'alcool ou prenez des médicaments contenant de l'alcool.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Ne pas allaiter si vous prenez Ziagen.
  • Vous ne devez pas allaiter si vous avez le VIH-1 en raison du risque de passer le VIH-1 à votre bébé.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sur-thecounter et les suppléments à base de plantes.

Certains médicaments interagissent avec Ziagen. Gardez une liste de vos médicaments pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Ziagen. Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Ziagen avec d'autres médicaments.

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• Tout autre médicament pour traiter le VIH-1
• méthadone
• riociguat

Comment dois-je prendre Ziagen?

• Prenez Ziagen exactement comme votre prestataire de soins de santé vous le dit.
• Ne changez pas votre dose ou n'arrêtez pas de prendre Ziagen sans parler avec votre fournisseur de soins de santé. Si vous manquez une dose de Ziagen, prenez-le dès que vous vous en souvenez. Ne prenez pas 2 doses en même temps. Si vous n'êtes pas sûr de votre dosage, appelez votre fournisseur de soins de santé.
• Restez sous la garde d'un professionnel de la santé tout en prenant Ziagen.
• File d'attente may be taken with or without food.
• Pour les enfants âgés de 3 mois et plus, votre fournisseur de soins de santé prescrira une dose de Ziagen en fonction du poids corporel de votre enfant.
• Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous ou votre enfant avez du mal à avaler des comprimés. Ziagen est livré sous forme de comprimé ou de liquide (solution orale).
• Ne manquez pas de Ziagen. Le virus de votre sang peut augmenter et le virus peut devenir plus difficile à traiter. Lorsque votre approvisionnement commence à s'épuiser, obtenez-en plus de votre fournisseur de soins de santé ou de votre pharmacie.
• Si vous prenez trop de Ziagen, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de Ziagen?

Vous pouvez être plus susceptible d'obtenir une acidose lactique ou de graves problèmes hépatiques si vous êtes des femmes ou en surpoids (obèses).

• File d'attente can cause serious side effects including:
• Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Ziagen?
• Accumulation d'acide dans votre sang (acidose lactique). L'acidose lactique peut se produire chez certaines personnes qui prennent Ziagen. L'acidose lactique est une urgence médicale grave qui peut entraîner la mort. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous obtenez l'un des symptômes suivants qui pourraient être des signes d'acidose lactique:
  • se sentir très faible ou fatigué
  • se sentir froid surtout dans vos bras et vos jambes
  • Douleur musculaire inhabituelle (pas normale)
  • se sentir étourdi ou étourdi
  • difficulté à respirer
  • avoir un rythme cardiaque rapide ou irrégulier
  • Douleurs d'estomac avec des nausées et des vomissements
• Problèmes de foie graves peut se produire chez les personnes qui prennent Ziagen. Dans certains cas, ces graves problèmes hépatiques peuvent entraîner la mort. Votre foie peut devenir grand (hépatomégalie) et vous pouvez développer des graisses dans votre foie (stéatose) lorsque vous prenez Ziagen. Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous avez l'un des signes suivants de problèmes de foie:
  • Votre peau ou la partie blanche de vos yeux devient jaune ( jaunisse )
  • perte d'appétit for several days or longer
  • nausée
  • Urine foncée ou de couleur thé
  • douleur douloureuse ou sensibilité sur le côté droit de votre estomac
  • selles de couleur claire (selles)
• Modifications dans votre système immunitaire (syndrome de reconstitution immunitaire) Peut se produire lorsque vous commencez à prendre des médicaments contre le VIH-1. Votre système immunitaire peut devenir plus fort et commencer à lutter contre les infections qui sont cachées dans votre corps depuis longtemps. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous commencez à avoir de nouveaux symptômes après avoir commencé à prendre Ziagen.
• Crise cardiaque (infarctus du myocarde). Certains médicaments VIH-1, dont Ziagen, peuvent augmenter votre risque de crise cardiaque .

Les effets secondaires les plus courants de Ziagen chez les adultes comprennent:

• nausée
• fatigue
• mal de tête
• vomissement
• généralement ne pas se sentir bien
• mauvais rêves ou problèmes de sommeil

Les effets secondaires les plus courants de Ziagen chez les enfants comprennent:

• fièvre et frissons
• éruption cutanée
• nausée
• nez d'oreille ou infections à la gorge
• vomissement

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Ziagen. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Ziagen?

• Conservez le ziage à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Ne congelez pas la solution orale de ziagen. Vous pouvez stocker une solution orale Ziagen dans un réfrigérateur.

Gardez Ziagen et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales pour une utilisation sûre et efficace de Ziagen

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Ziagen pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Ziagen à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour les informations sur Ziagen qui sont écrites pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.ziactigen.com ou appelez le 1-877-844-8872.

Quels sont les ingrédients de Ziagen?

Ingrédient actif: abacavir

Ingrédients inactifs:

Comprimés: dioxyde de silicium colloïdal stéarate de magnésium stéarate de cellulose microcristalline et de glycolate d'amidon de sodium.

Le revêtement de film de tablette contient: Hypromellose Polysorbate 80 Synthétique Jaune Iron Oxyde de titane et triacétine.

Solution orale: saveurs artificielles de fraises et de bananes acide citrique (anhydre) méthylparabène et propylparaben (ajouté comme conservateurs) propylène glycol saccharine sodium sodium citrate (dihydraté) solution de sorbitol et eau.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.