Zubsolv

Description de Zubsolv

ZUBSOLV (buprenorphine and naloxone) sublingual tablets are white menthol-flavored tablets in an oval shape for the dosage strength 0.7 mg/0.18 mg a triangular shape for the dosage strength 1.4 mg /0.36 mg a D shape for the dosage strength 2.9 mg/0.71 mg a round shape for the dosage strength 5.7 mg/1.4 mg a diamond shape Pour la résistance posologique de 8,6 mg / 2,1 mg et une forme de capsule pour la résistance posologique 11,4 mg / 2,9 mg. Ils sont dégradés par la force posologique respective de la buprénorphine. Ils contiennent de la buprénorphine HCl et un agoniste partiel opioïde et du HCl de naloxone dihydrate un antagoniste opioïde à un rapport de 4: 1 (rapport des bases libres). Le zubsolv est destiné à l'administration sublinguale et est disponible en six forces posologiques 0,7 mg de buprénorphine avec 0,18 mg de naloxone 1,4 mg de buprénorphine avec 0,36 mg de naloxone 2,9 mg de buprénorphine avec 0,71 mg de naloxone 5,7 mg de buprenorphine avec 1,4 mg naloxone 8.6 Mg Bupreorphine avec 1,4 mg naloxone 8.6 Mg Bupreorphine avec 1,4 mg naloxone 8.6 Mg Buprephe Naloxone et 11,4 mg de buprénorphine avec 2,9 mg de naloxone. Chaque comprimé sublingual contient également du mannitol d'acide citrique citrique citrate microcristallin de cellulose croscarmellose de sucralose de sodium de dioxyde de silicium et de sodium soearyle et saveur de menthol.

HCl chimiquement buprénorphine est (2S) -2- [17- (cyclopropylméthyl) -45α-époxy-3-hydroxy-6-méthoxy-6α14-éthano-14α-morphin-7α-yl] -33-diméthylbutan2- OL. Il a la structure chimique suivante:

La buprénorphine HCl a la formule moléculaire C ₂₉ H ₄₁ NON ₄ • Le HCL et le poids moléculaire sont 504.10. Il s'agit d'une poudre cristalline blanche ou blanche avec parcimonie soluble dans l'eau librement soluble dans le méthanol soluble dans l'alcool et pratiquement insoluble dans le cyclohexane.

Le dihydrate chimiquement naloxone est le 17-allyl-45α-époxy-314-dihydroxymorphinan-6-one dihydrate de chlorhydrate. Il a la structure chimique suivante:

La dihydrate de naloxone HCl a la formule moléculaire C ₁₉ H ₂₁ NON ₄ • HCl • 2h ₂ 0 et le poids moléculaire est de 399,87. Il s'agit d'une poudre blanche à légèrement blanche et est librement soluble dans l'eau soluble dans l'alcool et pratiquement insoluble dans le toluène et l'éther.

Utilisations pour Zubsolv

Zubsolv est indiqué pour le traitement de la dépendance aux opioïdes. Zubsolv doit être utilisé dans le cadre d'un plan de traitement complet qui comprend des conseils et un soutien psychosocial.

Dosage pour zubsolv

Informations sur la dose et l'administration importantes

La différence de biodisponibilité de Zubsolv par rapport au comprimé sublingual Suboxone® nécessite une force de comprimés différente à la patiente. Un Zubsolv 5,7 mg / 1,4 mg de comprimé sublingual offre une exposition équivalente à la buprénorphine à un comprimé sublingual de moins de 8 mg / 2 mg.

Les médicaments doivent être prescrits en considération de la fréquence des visites. La fourniture de recharges multiples n'est pas conseillée au début du traitement ou sans visites de suivi des patients appropriées.

Accès aux patients à la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes

Discutez de la disponibilité de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose des opioïdes avec le patient et le soignant. Parce que les patients traités pour un trouble de la consommation d'opioïdes ont le potentiel de rechute de les mettre en danger de surdosage d'opioïdes envisagent fortement de prescrire de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes à la fois lors de l'initiation et du renouvellement du traitement avec Zubsolv. Envisagez également de prescrire de la naloxone si le patient a des membres du ménage (y compris des enfants) ou d'autres contacts étroits à risque d'ingestion accidentelle ou de surdose d'opioïdes [voir Avertissements et précautions ].

Informez les patients et les soignants que la naloxone peut également être administrée pour une surdose connue ou suspectée avec Zubsolv lui-même. Des doses plus élevées que la normale et l'administration répétée de naloxone peut être nécessaire en raison de la longue durée d'action de Zubsolv et de son affinité pour le récepteur MU [voir Sur-ladosage ].

Informer les patients et les soignants de leurs options d'obtention de la naloxone, comme le permet des exigences ou des directives de dispensation et de prescription de la naloxone de l'État individuel (par exemple par prescription directement d'un pharmacien ou dans le cadre d'un programme communautaire) [voir Informations de conseil des patients ].

Induction

Avant, une considération d'induction doit être accordée au type de dépendance aux opioïdes, c'est-à-dire des produits d'opioïdes à court-d'action à court-d'action, le temps suivant la dernière utilisation des opioïdes et le degré ou le niveau de dépendance aux opioïdes.

Patients dépendant de l'héroïne ou d'autres produits d'opioïdes à action courte

Les patients dépendants de l'héroïne ou d'autres produits opioïdes à action à court terme peuvent être induits avec du zubsolv ou avec une monothérapie de buprénorphine sublinguale. Au début du traitement, la première dose de zubsolv doit être administrée lorsque des signes objectifs de sevrage opioïde modéré apparaissent pas moins de six heures après la dernière fois que le patient a utilisé les opioïdes pour éviter de précipiter un syndrome de retrait des opioïdes.

Il est recommandé qu'une dose adéquate de traitement titrée à l'efficacité clinique soit réalisée le plus rapidement possible. Dans certaines études, une induction trop graduelle sur plusieurs jours a conduit à un taux d'abandon élevé des patients atteints de buprénorphine pendant la période d'induction.

Le jour 1, une dose d'induction allant jusqu'à 5,7 mg / 1,4 mg de zubsolv est recommandée. Les cliniciens doivent commencer par une dose initiale de 1,4 mg / 0,36 mg de zubsolv. Le reste du jour 1 dose allant jusqu'à 4,2 mg / 1,08 mg doit être divisé en doses de 1 à 2 comprimés de 1,4 mg / 0,36 mg à des intervalles de 1,5 à 2 heures. Certains patients (par exemple ceux qui ont une exposition récente à la buprénorphine) peuvent tolérer jusqu'à 3 x 1,4 mg / 0,36 mg de zubsolv en tant que deuxième dose.

Le jour 2, une seule dose quotidienne allant jusqu'à 11,4 mg / 2,9 mg de zubsolv est recommandée.

Patients dépendants de la méthadone ou des produits opioïdes à action prolongée

Les patients dépendants de la méthadone ou des produits opioïdes à action prolongée peuvent être plus sensibles au retrait précipité et prolongé pendant l'induction que ceux des produits opioïdes à courte action.

Les produits de combinaison de buprénorphine / naloxone n'ont pas été évalués dans des études adéquates et bien contrôlées pour l'induction chez les patients qui dépendent physiquement de produits opioïdes à action prolongée et la naloxone dans ces produits combinés est absorbée en petites quantités par la voie sublinguale et pourrait provoquer un sevrage précipitable et prolongé pire. Pour cette raison Après l'induction, le patient peut ensuite être transféré au zubsolv une fois par jour.

Entretien

• La posologie de Zubsolv à partir du jour 3 doit être progressivement ajustée par incréments / diminution de 2,9 mg / 0,71 mg ou moins de buprénorphine / naloxone à un niveau qui maintient le patient dans le traitement et supprime les signes et symptômes de sevrage opioïdes.
• Après l'induction du traitement à la dose recommandée de 11,4 mg / 2,9 mg de buprénorphine / naloxone par jour, le dosage doit être ajusté davantage sur la base du patient individuel et de la réponse clinique. La dose de maintenance du zubsolv est généralement comprise entre 2,9 mg / 0,71 mg de buprénorphine / naloxone à 17,2 mg / 4,2 mg de buprénorphine / naloxone par jour. Les doses supérieures à 17,2 mg / 4,2 mg de buprénorphine / naloxone par jour n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques randomisés mais peuvent être appropriés pour certains patients.
• Lors de la détermination de la quantité de prescription pour l'administration non supervisée, considérez le niveau de stabilité du patient, la sécurité de sa situation d'origine et d'autres facteurs susceptibles d'affecter la capacité de gérer les fournitures de médicaments à emporter.
• Il n'y a pas de durée maximale recommandée de traitement d'entretien. Les patients peuvent avoir besoin de traitement indéfiniment et doivent continuer aussi longtemps que les patients en bénéficient et que l'utilisation de Zubsolv contribue aux objectifs de traitement prévus.

Méthode d'administration

Zubsolv doit être administré entier. Ne coupez pas la mâcher ou sans avaler Zubsolv. Conseiller aux patients de ne pas manger ou de boire quoi que ce soit tant que le comprimé n'est pas complètement dissous. Zubsolv doit être placé sous la langue jusqu'à dissolution. Le temps de dissolution pour Zubsolv varie entre les individus et le temps de dissolution médian observé était de 5 minutes. Pour les doses nécessitant plus d'une tablette sublinguale, placez toutes les comprimés à différents endroits sous la langue en même temps. Les patients doivent garder les comprimés sous la langue jusqu'à dissolution; La déglutition des comprimés réduit la biodisponibilité du médicament. Pour garantir la cohérence de la biodisponibilité, les patients doivent suivre le même mode de dosage avec une utilisation continue du produit.

Si un mode d'administration séquentiel est préféré, les patients doivent suivre le même mode de dosage pour assurer la cohérence de la biodisponibilité.

Une bonne technique d'administration doit être démontrée au patient.

Conseiller aux patients de faire ce qui suit après que le produit s'est complètement dissous dans la muqueuse buccale: prenez une gorgée d'eau en train de passer doucement autour des dents et des gencives et avalez. Conseiller aux patients d'attendre au moins une heure après avoir pris Zubsolv avant de brosser les dents [voir Avertissements et précautions Expérience de commercialisation de la poste Informations pour les patients et the Guide des médicaments ].

Supervision clinique

Le traitement doit être lancé avec l'administration supervisée qui progresse vers une administration non supervisée à mesure que la stabilité clinique du patient le permet. Zubsolv est soumis à un détournement et à des abus. Lors de la détermination de la quantité de prescription pour l'administration non supervisée, considérez le niveau de stabilité du patient, la sécurité de sa situation d'origine et d'autres facteurs susceptibles d'affecter la capacité de gérer les fournitures de médicaments à emporter »

Idéalement, les patients doivent être vus à des intervalles raisonnables (par exemple au moins chaque semaine au cours du premier mois de traitement) en fonction des circonstances individuelles du patient. Les médicaments doivent être prescrits en considération de la fréquence des visites. La fourniture de recharges multiples n'est pas conseillée au début du traitement ou sans visites de suivi des patients appropriées. Une évaluation périodique est nécessaire pour déterminer la conformité à l'efficacité du régime de dosage du plan de traitement et des progrès globaux du patient.

Une fois qu'une dose stable a été obtenue et que l'évaluation des patients (par exemple le dépistage des drogues urinaires) n'indique pas la consommation de drogues illicites des visites de suivi moins fréquentes peut être appropriée. Un calendrier de visite une fois peut être raisonnable pour les patients sur une dose stable de médicaments qui progressent vers leurs objectifs de traitement. La poursuite ou la modification de la pharmacothérapie doit être basée sur l'évaluation par le fournisseur de soins de santé des résultats et des objectifs du traitement tels que:

1. Absence de toxicité des médicaments
2. Absence d'effets indésirables médicaux ou comportementaux
3. Traitement responsable des médicaments par le patient
4. Conformité par le patient à tous les éléments du plan de traitement (y compris la psychothérapie des activités axée sur le rétablissement et / ou d'autres modalités psychosociales)
5. L'abstinence de la consommation de drogues illicites (y compris l'alcool problématique et / ou la consommation de benzodiazépine)

Si les objectifs de traitement ne sont pas atteints, le fournisseur de soins de santé devrait réévaluer la pertinence de la poursuite du traitement actuel.

Patients instables

Les prestataires de soins de santé devront décider quand ils ne peuvent pas fournir de manière appropriée une gestion plus approfondie pour des patients particuliers. Par exemple, certains patients peuvent abuser ou dépendre de divers médicaments ou ne pas répondre à l'intervention psychosociale de sorte que le fournisseur de soins de santé ne pense pas qu'il a l'expertise pour gérer le patient. Dans de tels cas, le fournisseur de soins de santé peut vouloir évaluer s'il faut renvoyer le patient à un environnement de traitement comportemental spécialisé ou plus intensif. Les décisions doivent être fondées sur un plan de traitement établi et convenu avec le patient au début du traitement.

Les patients qui continuent à abuser des abus ou à détourner des produits de buprénorphine ou d'autres opioïdes doivent être fournis avec un traitement plus intensif et structuré.

Arrêt du traitement

La décision d'arrêter la thérapie avec Zubsolv après une période d'entretien doit être prise dans le cadre d'un plan de traitement complet. Conseiller les patients sur le potentiel de rechuter à la consommation de drogues illicites après l'arrêt du traitement assisté par les médicaments agonistes / agonistes partiels. Réduire les patients pour éviter la survenue de signes de sevrage et de symptômes [voir Avertissements et précautions ].

Commutation entre les comprimés sublinguaux Zubsolv et d'autres produits combinés de buprénorphine / naloxone

Pour les patients qui sont commutés entre Zubsolv et d'autres produits de buprénorphine / naloxone, des ajustements de dosage peuvent être nécessaires. Les patients doivent être surveillés pour la sur-médication ainsi que pour le retrait ou d'autres signes de sous-dose.

Les différences de biodisponibilité de Zubsolv par rapport au comprimé Suboxone nécessitent que différentes forces de comprimé soient données au patient. Un Zubsolv 5,7 mg / 1,4 mg de comprimé sublingual offre une exposition équivalente à la buprénorphine à un comprimé sublingual de moins de 8 mg / 2 mg.

Lors de la commutation entre les résistances à dosage suboxone et les résistances à dosage de Zubsolv, les forces de dosage correspondantes sont:

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Zubsolv La tablette sublinguale est fournie en six forces posologiques:

• Buprénorphine 0,7 mg / naloxone 0,18 mg de comprimés de forme ovale blanc imprimé avec 0,7
• Buprénorphine 1,4 mg / naloxone 0,36 mg comprimés de forme triangulaire blanc imprimé avec 1,4
• Buprénorphine 2,9 mg / naloxone 0,71 mg de comprimés de forme d blanc imprimé avec 2,9
• Buprénorphine 5,7 mg / naloxone 1,4 mg comprimés de forme ronde blanc imprimé avec 5,7
• Buprénorphine 8,6 mg / naloxone 2,1 mg comprimés de forme de diamant blanc imprimé avec 8,6
• Buprénorphine 11,4 mg / naloxone 2,9 mg comprimés de forme de capsule blanc imprimé avec 11,4

Stockage et manipulation

Zubsolv Les comprimés sublinguaux sont des comprimés blancs à saveur de menthol fournis dans des forfaits blister de dose d'unité d'unité d'unité d'aluminium / en aluminium. Zubsolv est disponible en six forces posologiques imprimées dans leur force de buprénorphine respective

• Buprénorphine 0,7 mg / naloxone 0,18 mg de forme ovale imprimée avec 0,7
• Buprénorphine 1,4 mg / naloxone 0,36 mg de forme triangulaire imprimée avec 1,4
• Buprénorphine 2,9 mg / naloxone 0,71 mg de forme d imprimé avec 2,9
• Buprénorphine 5,7 mg / naloxone 1,4 mg de forme ronde imprimée avec 5,7
• Buprénorphine 8,6 mg / naloxone 2,1 mg de diamant de forme imprimée avec 8,6
• Buprénorphine 11,4 mg / naloxone 2,9 mg Capsule Forme imprimée avec 11,4

NDC 54123-907-30 (buprénorphine 0,7 mg / naloxone 0,18 mg) comprimé sublingual - comprimés 3x10 par carton
NDC 54123-914-30 (buprénorphine 1,4 mg / naloxone 0,36 mg) comprimé sublingual - comprimés 3x10 par carton
NDC 54123-929-30 (buprénorphine 2,9 mg / naloxone 0,71 mg) comprimé sublingual - comprimés 3x10 par carton
NDC 54123-957-30 (buprénorphine 5,7 mg / naloxone 1,4 mg) comprimé sublingual - 3x10 comprimés par carton
NDC 54123-986-30 (buprénorphine 8,6 mg / naloxone 2,1 mg) comprimé sublingual - 3x10 comprimés par carton
NDC 54123-114-30 (buprénorphine 11,4 mg / naloxone 2,9 mg) comprimé sublingual - 3x10 comprimés par carton

Conserver à 20-25 ° C (68-77 ° F) excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]

Stocker zubsolv en toute sécurité et éliminer correctement [voir Informations de conseil des patients ].

Fabriqué et distribué par: Orexo US Inc. Morristown NJ 07960 USA. Révisé: mai 2025

Effets secondaires for Zubsolv

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Abus et abus de la toxicomanie [voir Avertissements et précautions ]
• Dépression respiratoire et SNC [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome de retrait des opioïdes néonatal [voir Avertissements et précautions ]
• Insuffisance surrénale [voir Avertissements et précautions ]
• Retrait des opioïdes [voir Avertissements et précautions ]
• Hépatite Événements hépatiques [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Hypotension orthostatique [voir Avertissements et précautions ]
• Élévation de la pression du liquide céphalorachidien [Voir Avertissements et précautions ]
• Élévation de la pression intracholédochale [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Zubsolv for use as initial treatment was evaluated in two clinical trials that had identical blinded two-day induction phases comparing Zubsolv to generic buprénorphine. On the first day subjects received an initial dose of Zubsolv 1.4 mg/0.36 mg or generic buprénorphine 2 mg followed by Zubsolv 4.2 mg/1.08 mg or generic buprénorphine 6 mg 1.5 hours later. In total safety data were available for 538 opioid-dependent subjects exposed to Zubsolv (buprénorphine/naloxone) sublingual tablets when used for initial treatment.

Tableau 1: Réactions indésirables chez ≥ 5% des patients pendant la phase d'induction par la classe d'organes du système et le terme préféré (population de sécurité)

La sécurité de la buprénorphine / naloxone pour une utilisation à plus long terme (jusqu'à 16 semaines de traitement) a été évaluée dans des études précédentes chez 497 sujets dépendants des opioïdes. L'évaluation prospective de la buprénorphine / naloxone a été soutenue par des essais cliniques utilisant des comprimés de buprénorphine sans naloxone et autres essais utilisant des solutions sublinguales de buprénorphine. Dans le total, des données de sécurité étaient disponibles à partir de 3214 sujets dépendants des opioïdes exposés à la buprénorphine à des doses dans la gamme utilisée dans le traitement de la dépendance aux opioïdes. Voir le tableau 2.

Tableau 2: Événements indésirables> 5% par système corporel et groupe de traitement dans une étude de 4 semaines

Le profil d'événement indésirable de la buprénorphine a également été caractérisé dans l'étude contrôlée par la dose de la solution de buprénorphine sur une gamme de doses dans quatre mois de traitement. Le tableau 3 montre les événements indésirables rapportés par au moins 5% des sujets de n'importe quel groupe de dose dans l'étude contrôlée par la dose.

Tableau 3: Événements indésirables (≥ 5%) par système corporel et groupe de traitement dans une étude de 16 semaines

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de comprimés de buprénorphine et de naloxone. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable une relation causale à l'exposition au médicament.

L'événement indésirable post-commercialisation le plus fréquemment signalé non observé dans les essais cliniques était l'œdème périphérique.

Syndrome de Seroton: Cas de syndrome de sérotonine Une condition potentiellement mortelle a été signalée lors de l'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sérotoninergiques.

Insuffisance surrénalienne: Des cas d'insuffisance surrénale ont été signalés avec une consommation d'opioïdes plus souvent après un mois d'utilisation.

Anaphylaxie: L'anaphylaxie a été signalée avec des ingrédients contenus dans le zubsolv.

Carence en androgène: Des cas de carence en androgène se sont produits avec une utilisation chronique d'opioïdes [voir Pharmacologie clinique ].

Réactions locales: Décriture dentaire (y compris la fracture des dents et la perte de dents de la caries) Glossodynia Glossite orale Érythème muqueux Hypoesthésie orale et stomatite.

Hypoglycémie: Des cas d'hypoglycémie ont été signalés chez des patients prenant des opioïdes. La plupart des rapports se trouvaient chez les patients avec au moins un facteur de risque prédisposant (par exemple le diabète).

Interactions médicamenteuses for Zubsolv

Le tableau 4 comprend des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec Zubsolv.

Tableau 4: Interactions médicamenteuses cliniquement significatives

Avertissements pour Zubsolv

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Zubsolv

Abus et abus de la toxicomanie

Zubsolv contains buprénorphine a schedule III controlled substance that can be abused in a manner similar to other opioids legal or illicit. Prescribe et dispense buprénorphine with appropriate precautions to minimize risk of misuse abuse or diversion et ensure appropriate protection from theft including in the home. Clinical monitoring appropriate to the patient's level of stability is essential. Multiple refills should not be prescribed early in treatment or without appropriate patient follow-up visits [see Abus de drogues et dépendance ].

Risque de dépression du système nerveux respiratoire et central mortel (SNC)

La buprénorphine a été associée à une dépression respiratoire mortelle et à la mort. Beaucoup, mais pas tous, les rapports post-commercialisation concernant le coma et la mort impliquaient une mauvaise utilisation par auto-injection ou étaient associés à l'utilisation concomitante de la buprénorphine et des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool. Avertissez les patients du danger potentiel d'auto-administration des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC lors du traitement avec Zubsolv [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses ].

Utilisez le zubsolv avec prudence chez les patients présentant une fonction respiratoire compromis (par exemple, une maladie pulmonaire obstructive chronique cor pulmonale a diminué l'hypoxie de la réserve respiratoire hypercapnie ou une dépression respiratoire préexistante).

Éduquer les patients et les soignants sur la façon de reconnaître la dépression respiratoire et de souligner l'importance d'appeler le 911 ou d'obtenir une aide médicale d'urgence immédiatement en cas de surdose connue ou suspectée [voir Informations de conseil des patients ].

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment apnée du sommeil (CSA) et l'hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes augmente le risque de CSA de manière dose-dépendante. Chez les patients qui présentent un CSA, envisagez de diminuer la posologie des opioïdes en utilisant les meilleures pratiques pour le conique d'opioïdes [voir Posologie et administration ].

Accès aux patients à la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes

Discutez de la disponibilité de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose des opioïdes avec le patient et le soignant.

Parce que les patients traités pour un trouble de la consommation d'opioïdes ont le potentiel de rechute de les mettre en danger de surdosage d'opioïdes envisagent fortement de prescrire de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes à la fois lors de l'initiation et du renouvellement du traitement avec Zubsolv. Envisagez également de prescrire de la naloxone si le patient a des membres du ménage (y compris des enfants) ou d'autres contacts étroits à risque d'ingestion accidentelle ou de surdose d'opioïdes [voir Posologie et administration ].

Informez les patients et les soignants que la naloxone peut également être administrée pour une surdose connue ou suspectée avec Zubsolv lui-même. Des doses plus élevées que la normale et l'administration répétée de naloxone peut être nécessaire en raison de la longue durée d'action de Zubsolv et de son affinité pour le récepteur MU [voir Sur-ladosage ].

Informer les patients et les soignants de leurs options d'obtention de la naloxone, comme le permet des exigences ou des directives de distribution et de prescription de la naloxone de l'État individuel (par exemple par ordonnance directement d'un pharmacien ou dans le cadre d'un programme communautaire).

Effets secondaires d'un tir de pénicilline

Éduquer les patients et les soignants sur la façon de reconnaître la dépression respiratoire et si la naloxone est prescrite comment traiter avec la naloxone. Soulignez l'importance d'appeler le 911 ou d'obtenir une aide médicale d'urgence même si la naloxone est administrée [voir Informations de conseil des patients ].

Gérer les risques de l'utilisation concomitante des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante de buprénorphine et de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC augmente le risque de réactions indésirables, notamment la surdose et la mort. Le traitement assisté par les médicaments du trouble de la consommation d'opioïdes ne doit cependant pas être catégoriquement refusé aux patients prenant ces médicaments. L'interdiction ou la création de barrières au traitement peut présenter un risque encore plus élevé de morbidité et de mortalité en raison du trouble d'utilisation des opioïdes seul.

En tant que partie courante de l'orientation du traitement de la buprénorphine, éduquez les patients sur les risques de l'utilisation concomitante des benzodiazépines sédatifs analgésiques opioïdes et de l'alcool.

Élaborez des stratégies pour gérer l'utilisation des benzodiazépines prescrites ou illicites ou d'autres dépresseurs du SNC lors du début du traitement de la buprénorphine ou s'il apparaît comme une préoccupation pendant le traitement. Des ajustements aux procédures d'induction et à une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires. Il n'y a aucune preuve pour soutenir les limitations de la dose ou les plafonds arbitraires de la buprénorphine comme stratégie visant à aborder l'utilisation de la benzodiazépine chez les patients traités par la buprénorphine. Cependant, si un patient est sous sédation au moment du dosage du dosage de la buprénorphine ou omettez la dose de buprénorphine le cas échéant.

La cessation des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC est préférable dans la plupart des cas d'utilisation concomitante. Dans certains cas, la surveillance dans un niveau de soins plus élevé pour le cône peut être appropriée. Chez d'autres, effrayant progressivement un patient au large d'une benzodiazépine prescrite ou d'un autre dépresseur du SNC ou une diminution de la dose efficace la plus faible peut être appropriée.

Pour les patients en traitement de buprénorphine, les benzodiazépines ne sont pas le traitement de choix pour l'anxiété ou l'insomnie. Avant de co-présider les benzodiazépines, les patients sont diagnostiqués de manière appropriée et envisagent des médicaments alternatifs et des traitements non pharmacologiques pour traiter l'anxiété ou l'insomnie. Assurez-vous que d'autres fournisseurs de soins de santé prescrivant des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC sont conscients du traitement de buprénorphine du patient et coordonnent les soins pour minimiser les risques associés à une utilisation concomitante.

Si une utilisation concomitante est justifiée, envisagez de prescrire de la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes comme cela est recommandé pour tous les patients en traitement de buprénorphine pour le trouble de la consommation d'opioïdes [voir Avertissements et précautions ].

En outre, prendre des mesures pour confirmer que les patients prennent leurs médicaments comme prescrits et ne détournent pas ou ne complétent pas de médicaments illicites. Le dépistage toxicologique devrait tester les benzodiazépines prescrites et illicites [voir Interactions médicamenteuses ].

Exposition pédiatrique involontaire

La buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire mortelle chez les enfants qui y sont accidentellement exposés. Stockez la buprénorphine contenant des médicaments en toute sécurité hors de la vue et de la portée des enfants et détruisez tout médicament inutilisé de manière appropriée [voir Informations de conseil des patients ].

Syndrome de sevrage opioïde néonatal

Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatal (NOWS) est un résultat attendu et traitable d'une utilisation prolongée d'opioïdes pendant la grossesse, que cette utilisation soit médicalement autorisée ou illicite. Contrairement au syndrome de sevrage des opioïdes chez les adultes, le jour peut être mortel s'il n'est pas reconnu et traité chez le nouveau-né. Les professionnels de la santé devraient observer les nouveau-nés pour des signes de maintenant et gérer en conséquence [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes enceintes recevant un traitement de dépendance aux opioïdes avec Zubsolv du risque de syndrome de retrait des opioïdes néonatal et s'assurer que un traitement approprié sera disponible [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued or relapsing illicit opioid use et is associated with poor pregnancy outcomes. Therefore prescribers should discuss the importance et benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Insuffisance surrénale

Des cas d'insuffisance surrénale ont été signalés avec une consommation d'opioïdes plus souvent après un mois d'utilisation. Presentation of adrenal insufficiency may include non-specific symptoms et signs including nausée vomissement anorexia fatigue faiblesse vertiges et pression artérielle basse . Si une insuffisance surrénale est suspectée, confirmez le diagnostic avec des tests de diagnostic dès que possible. Si l'insuffisance surrénale est diagnostiquée, traitez avec des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes. Sevrer le patient de l'opioïde pour permettre à la fonction surrénalienne de récupérer et de continuer le traitement aux corticostéroïdes jusqu'à ce que la fonction surrénalienne se rétablisse. D'autres opioïdes peuvent être essayés car certains cas ont rapporté l'utilisation d'un opioïde différent sans récidive d'insuffisance surrénalienne. Les informations disponibles n'identifient pas d'opioïdes particuliers comme étant plus susceptibles d'être associés à une insuffisance surrénalienne.

Risque de retrait des opioïdes avec un arrêt abrupte

La buprénorphine est un agoniste partiel au récepteur mu-opioïde et à l'administration chronique produit une dépendance physique du type opioïde caractérisé par des signes de sevrage et des symptômes lors de l'arrêt abrupte ou de la cône rapide. Le syndrome de sevrage est généralement plus doux que celui des agonistes complets et peut être retardé dans le début. Lors de l'arrêt de Zubsolv, effacer progressivement le dosage [voir Posologie et administration ].

Risque d'événements hépatiques de l'hépatite

Cas d'hépatite cytolytique et d'hépatite avec jaunisse ont été observés chez les individus recevant de la buprénorphine dans les essais cliniques et par le biais de rapports d'événements indésirables post-commercialisation. Le spectre des anomalies varie des élévations transitoires asymptomatiques des transaminases hépatiques à des rapports de cas de décès hépatique de nécrose hépatique syndrome hépatorin et de l'encéphalopathie hépatique. Dans de nombreux cas, la présence d'une infection préexistante des anomalies des enzymes hépatiques par l'hépatite B ou l'utilisation concomitante du virus de l'hépatite C d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques et la consommation de médicaments d'injection continue peuvent avoir joué un rôle causal ou contributif. Dans d'autres cas, des données insuffisantes étaient disponibles pour déterminer l'étiologie de l'anomalie. Le retrait de la buprénorphine a entraîné une amélioration de l'hépatite aiguë dans certains cas; Cependant, dans d'autres cas, aucune réduction de dose n'était nécessaire. Il est possible que la buprénorphine ait eu un rôle causal ou contributif dans le développement de l'anomalie hépatique dans certains cas. Des tests de fonction hépatique avant le début du traitement sont recommandés pour établir une ligne de base. Une surveillance périodique de la fonction hépatique pendant le traitement est également recommandée. Une évaluation biologique et étiologique est recommandée lorsqu'un événement hépatique est suspecté. Selon le cas, Zubsolv peut avoir besoin d'être soigneusement interrompu pour prévenir les signes et symptômes de sevrage et un retour par le patient à la consommation de drogues illicites et à une surveillance stricte du patient doit être initiée.

Réactions d'hypersensibilité

Des cas d'hypersensibilité à la buprénorphine et aux produits contenant de la naloxone ont été signalés à la fois dans les essais cliniques et dans l'expérience post-commercialisation. Cas d'œdème angioneurotique bronchospasm et anaphylactique choc ont été signalés. Les signes et symptômes les plus courants comprennent les éruptions cutanées et le prurit. Une histoire d'hypersensibilité à la buprénorphine ou à la naloxone est une contre-indication à l'utilisation du zubsolv.

Précipitation des signes et symptômes de sevrage des opioïdes

Parce qu'il contient de la naloxone zubsolv est susceptible de produire des signes de sevrage et des symptômes s'ils sont mal utilisés par parenteral par des individus dépendant des agonistes opioïdes complets tels que la morphine d'héroïne ou la méthadone. En raison des propriétés agonistes partielles de la buprénorphine zubsolv, peut précipiter les signes et symptômes de sevrage opioïdes chez ces personnes s'ils sont administrés de manière sublinguale avant que les effets agonistes de l'opioïde ne se soient calmés.

Risque de surdose chez les patients naïfs opioïdes

Il y a eu des décès de naïfs opioïdes qui ont reçu une dose de 2 mg de buprénorphine comme comprimé sublingual pour l'analgésie. Zubsolv n'est pas approprié comme analgésique.

Utilisation chez les patients atteints de fonction hépatique altérée

Les produits de buprénorphine / naloxone ne sont pas recommandés chez les patients présentant une déficience hépatique sévère et peuvent ne pas être appropriés pour les patients présentant une déficience hépatique modérée. Les doses de buprénorphine et de naloxone dans ce produit de combinaison à dose fixe ne peuvent pas être titrées individuellement et une déficience hépatique entraîne une clairance réduite de la naloxone dans une bien plus grande mesure que la buprénorphine. Par conséquent, les patients souffrant de troubles hépatiques graves seront exposés à des niveaux sensiblement plus élevés de naloxone que les patients atteints de fonction hépatique normale. Cela peut entraîner un risque accru de retrait précipité au début du traitement (induction) et peut interférer avec l'efficacité de la buprénorphine tout au long du traitement. Chez les patients présentant une déficience hépatique modérée, la réduction différentielle de la clairance de la naloxone par rapport à la clairance de la buprénorphine n'est pas aussi grande que chez les sujets ayant une déficience hépatique sévère. Cependant, les produits de buprénorphine / naloxone ne sont pas recommandés pour le début du traitement (induction) chez les patients présentant une déficience hépatique modérée en raison du risque accru de sevrage précipité. Les produits de buprénorphine / naloxone peuvent être utilisés avec prudence pour le traitement d'entretien chez les patients présentant une déficience hépatique modérée qui ont initié un traitement sur un produit de buprénorphine sans naloxone. Les patients doivent être soigneusement surveillés et examiner la possibilité d'interférer de la naloxone avec l'efficacité de la buprénorphine [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Événements indésirables dentaires

Des cas de caries dentaires certains sévères (c'est-à-dire la perte de dent de dents) ont été signalés à la suite de l'utilisation de produits contenant de la buprénorphine transmuqueux. Les événements signalés comprennent les cavités Abcès dentaire de la carie dentaire / infection des caries rampantes Les garnitures d'érosion des dents tombent et, dans certains cas, la perte totale de dents. Le traitement de ces événements comprenait une chirurgie dentaire des canaux racinaires d'extraction de dents ainsi que d'autres procédures de répartition (c'est-à-dire les obliges couronnes des implants dentaires). Plusieurs cas ont été signalés chez des individus sans antécédents de problèmes dentaires.

Reportez-vous aux patients aux services de soins dentaires et encouragez-les à avoir des examens dentaires réguliers tout en prenant Zubsolv. Éduquer les patients à rechercher des soins dentaires et des stratégies pour maintenir ou améliorer la santé bucco-dentaire tout en étant traité avec des produits contenant de la buprénorphine transmuqueux. Les stratégies incluent, mais ne se limitent pas à rincer doucement les dents et les gencives avec de l'eau, puis à avaler après que Zubsolv a été complètement dissous dans la muqueuse buccale. Conseiller aux patients d'attendre au moins une heure après avoir pris Zubsolv avant de brosser les dents [voir Dosage et administration Informations pour les patients Guide des médicaments ].

Prolongation QTC

Des études de QT approfondies avec des produits de buprénorphine ont démontré une prolongation de QT ≤ 15 ms. Cet effet de prolongation QTC ne semble pas être médié par les canaux HERG. Sur la base de ces deux résultats, la buprénorphine est peu susceptible d'être pro-arythmique lorsqu'elle est utilisée seule chez les patients sans facteurs de risque. Le risque de combiner la buprénorphine avec d'autres agents de prolongation QT n'est pas connu.

Tenez compte de ces observations dans les décisions cliniques lors de la prescription de Zubsolv aux patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypokaliémie bradycardie récente de la fibrillation auriculaire insuffisance cardiaque congestive Digitalis Thérapie de base Proboratoire QT Prolongement Syndrome subclinique du QT Long-QT ou Hypomagnésémie sévère.

Altération de la capacité à conduire ou à exploiter des machines

Zubsolv may impair the mental or physical abilities required for the performance of potentially dangerous tasks such as driving a car or operating machinery especially during treatment induction et dose adjustment. Caution patients about driving or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that Zubsolv therapy does not adversely affect his or her ability to engage in such activities.

Hypotension orthostatique

Comme d'autres opioïdes, Zubsolv peut produire hypotension chez les patients ambulatoires.

Élévation de la pression du liquide céphaloral

La buprénorphine comme d'autres opioïdes peut augmenter la pression du liquide céphalorachidien et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de lésions intracrâniennes de la tête et d'autres circonstances lorsque la pression céphalo-rachidienne peut être augmentée. La buprénorphine peut produire de la miose et des changements dans le niveau de conscience qui peuvent interférer avec l'évaluation des patients.

Élévation de la pression intracholéique

Il a été démontré que la buprénorphine augmente la pression intracholédochale comme les autres opioïdes et doit donc être administrée avec prudence aux patients atteints de dysfonctionnement du tractus biliaire.

Effets dans les conditions abdominales aiguës

Comme pour les autres opioïdes, la buprénorphine peut masquer le diagnostic ou l'évolution clinique des patients souffrant de conditions abdominales aiguës.

Informations de conseil des patients

Stockage et élimination

En raison des risques associés à l'ingestion accidentelle, une abus et une abus conseillent aux patients pour stocker Zubsolv en toute sécurité hors de vue et de portée des enfants et dans un endroit non accessible par d'autres, y compris les visiteurs de la maison [voir Avertissements et précautions Abus de drogues et dépendance ]. Inform patients that leaving Zubsolv unsecured can pose a deadly risk to others in the home.

Informez les patients et les soignants que lorsque les médicaments ne sont plus nécessaires, ils doivent être éliminés rapidement. Le zubsolv indésirable ou inutilisé expiré doit être éliminé en jetant le médicament inutilisé dans les toilettes si une option de reprise de médicament n'est pas facilement disponible. Informez les patients qu'ils peuvent visiter www.fda.gov/drugdisposose pour une liste complète des médicaments recommandés pour l'élimination par rinçage ainsi que des informations supplémentaires sur l'élimination des médicaments non utilisés.

Conseiller aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA. ( Guide des médicaments )

Usage sûr

Avant de lancer un traitement avec Zubsolv, expliquez les points énumérés ci-dessous aux soignants et aux patients. Demandez aux patients de lire le guide de médicaments à chaque fois que Zubsolv est distribué car de nouvelles informations peuvent être disponibles.

• Zubsolv must be administered whole. Advise patients not to cut chew or swallow Zubsolv.
• Informer les patients et les soignants que des effets additifs potentiellement mortels peuvent se produire si le zubsolv est utilisé avec des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool. Conseiller les patients que ces médicaments ne devraient pas être utilisés concomitants, sauf si c'est supervisé par un fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses ].
• Éduquer les patients et les soignants sur la façon de reconnaître la dépression respiratoire et de souligner l'importance d'appeler le 911 ou d'obtenir une aide médicale d'urgence immédiatement en cas de surdose connue ou suspectée [voir Avertissements et précautions ].
• L'accès aux patients à la naloxone pour le traitement d'urgence de la surdose d'opioïdes car les patients traités pour le trouble de la consommation d'opioïdes sont à risque de rechute discutent de l'importance d'avoir accès à la naloxone avec le patient et le soignant. Discutez également de l'importance d'avoir accès à la naloxone s'il y a des membres du ménage (y compris des enfants) ou d'autres contacts étroits à risque d'ingestion accidentelle ou d'une surdose d'opioïdes.

Informer les patients et les soignants des options d'obtention de la naloxone, comme le permet les exigences ou les directives de distribution et de prescription de la naloxone de l'État individuel (par exemple par ordonnance directement d'un pharmacien ou dans le cadre d'un programme communautaire).

Éduquer les patients et les soignants sur la façon de reconnaître les signes et les symptômes d'une surdose d'opioïdes.

Expliquez aux patients et aux soignants que les effets de la naloxone sont temporaires et qu'ils doivent appeler le 911 ou obtenir une aide médicale d'urgence immédiatement dans tous les cas de surdose opioïde connue ou suspectée même si la naloxone est administrée. Une administration répétée peut être nécessaire en particulier pour une surdose impliquant le zubsolv car la naloxone n'est souvent pas efficace aux doses disponibles pour l'accès des patients [dosage et administration (2.2) Avertissement et précautions (5.2) surdosage (10)].

Si la naloxone est prescrite, conseille également les patients et les soignants:

• Comment traiter avec la naloxone en cas de surdose d'opioïdes
• Pour parler à la famille et aux amis de leur naloxone et de le garder dans un endroit où la famille et les amis peuvent facilement y accéder en cas d'urgence
• Pour lire les informations du patient (ou tout autre matériel éducatif) qui viendra avec leur naloxone. Soulignez l'importance de le faire avant qu'une urgence opioïde ne se produise afin que le patient et le soignant sachent quoi faire.
• Informez les patients que Zubsolv contiennent un opioïde qui peut être une cible pour les personnes qui abusent des médicaments sur ordonnance ou des médicaments de rue pour garder leurs comprimés dans un endroit sûr et les protéger du vol.
• Demandez aux patients de garder Zubsolv dans un endroit sécurisé hors de la vue et de la portée des enfants. L'ingestion accidentelle ou délibérée par un enfant peut provoquer une dépression respiratoire qui peut entraîner la mort. Conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin si un enfant est exposé à Zubsolv.
• Informer les patients que les opioïdes pourraient provoquer une condition rare mais potentiellement potentiellement mortelle résultant de l'administration concomitante de médicaments sérotoninergiques. Avertissez les patients des symptômes du syndrome de la sérotonine et de consulter immédiatement un médecin si les symptômes se développent. Demandez aux patients d'informer leurs prestataires de soins de santé s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sérotoninergiques [voir Interactions médicamenteuses ].
• Informer les patients que les opioïdes pourraient provoquer une insuffisance surrénalienne une condition potentiellement mortelle. L'insuffisance surrénalienne peut présenter des symptômes non spécifiques et des signes tels que les étourdissements des nausées vomissements de la fatigue de l'anorexie et de la pression artérielle basse. Conseiller aux patients de consulter des médecins s'ils éprouvent une constellation de ces symptômes [voir Avertissements et précautions ].
• Conseiller aux patients de ne jamais donner Zubsolv à quelqu'un d'autre même s'il a les mêmes signes et symptômes. Cela peut causer du mal ou de la mort.
• Conseillez les patients que la vente ou la transmission de ce médicament est contraire à la loi.
• Conseillez les patients qu'après Zubsolv s'est complètement dissous dans la muqueuse buccale pour prendre une gorgée d'eau le fait passer doucement autour de leurs dents et de leurs gencives et en avalant. Conseiller aux patients d'attendre au moins une heure après avoir pris Zubsolv avant de brosser les dents [voir Avertissements et précautions ].
• Reportez-vous aux patients aux services de soins dentaires et encouragez-les à avoir des examens dentaires réguliers tout en prenant Zubsolv. Demandez aux patients d'informer leur dentiste qu'ils ont commencé la thérapie sur Zubsolv [voir Avertissements et précautions ].
• Attention aux patients selon lesquels Zubsolv peut altérer les capacités mentales ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'exploitation des machines. La prudence doit être prise en particulier lors de l'induction du médicament et de l'adaptation de la dose et jusqu'à ce que les individus soient raisonnablement certains que la thérapie par buprénorphine n'affecte pas leur capacité à s'engager dans de telles activités [voir Avertissements et précautions ].
• Conseiller aux patients de ne pas changer la dose de Zubsolv sans consulter leur fournisseur de soins de santé.
• Conseiller aux patients de prendre Zubsolv une fois par jour après l'induction.
• Conseillez les patients que s'ils manquent une dose de zubsolv, ils devraient le prendre dès qu'ils se souviennent. S'il est presque temps pour la dose suivante, ils devraient ignorer la dose manquée et prendre la dose suivante à l'heure régulière.
• Informer les patients que le Zubsolv peut provoquer une dépendance aux médicaments et que les signes et symptômes de sevrage peuvent survenir lorsque le médicament est interrompu.
• Les patients cherchant à interrompre le traitement avec la buprénorphine pour la dépendance aux opioïdes doivent être invités à travailler en étroite collaboration avec leur fournisseur de soins de santé sur un calendrier de réparation et à les informer du potentiel de rechute à une consommation de médicaments illicites associés à l'arrêt de l'agoniste opioïde / des médicaments agonistes partiels.
• Conseiller les patients qui, comme les autres opioïdes, le zubsolv peut produire une hypotension orthostatique chez les individus ambulatoires [voir Avertissements et précautions ].
• Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé si d'autres médicaments sur ordonnance en vente libre ou préparations à base de plantes sont prescrits ou actuellement utilisés [voir Interactions médicamenteuses ].
• Informez les femmes que si elles sont enceintes lorsqu'ils sont traités avec Zubsolv, le bébé peut avoir des signes de sevrage à la naissance et que le retrait est traitable [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Conseiller les femmes qui allaitent pour surveiller le nourrisson pour la somnolence et la difficulté à respirer [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Informer les patients que l'utilisation chronique d'opioïdes peut provoquer une fertilité réduite. On ne sait pas si ces effets sur la fertilité sont réversibles [voir Effets indésirables ].
• Conseiller aux patients d'informer les membres de leur famille que, en cas d'urgence, le professionnel des soins de santé du traitement ou le personnel des urgences devraient être informés que le patient dépend physique d'un opioïde et que le patient est traité avec Zubsolv.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other buprénorphine/naloxone-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the recommended human sublingual dose of 16 mg buprénorphine via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg buprénorphine via Zubsolv.

Cancérogénicité

Une étude de cancérogénicité de la buprénorphine / naloxone (rapport 4: 1 des bases libres) a été réalisée chez les rats Alderley Park. La buprénorphine / naloxone a été administrée dans le régime alimentaire à des doses d'environ 7 mg / kg / jour 31 mg / kg / jour et 123 mg / kg / jour pendant 104 semaines (l'exposition estimée était d'environ 4 18 et 44 fois la dose sublinguale humaine recommandée à base de comparaisons de buprénorphine auc). Une augmentation statistiquement significative des adénomes des cellules de Leydig a été observée dans tous les groupes de dose. Aucune autre tumeure liée au médicament n'a été notée.

Cancérogénicité studies of buprénorphine were conducted in Sprague-Dawley rats et CD-1 mice. Buprenorphine was administered in the diet to rats at doses of 0.6 mg/kg/day 5.5 mg/kg/day et 56 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.4 3 et 35 times the recommended human sublingual dose) for 27 months. As in the buprénorphine/naloxone carcinogenicity study in rat statistically significant dose-related increases in Leydig cell tumors occurred. In an 86-week study in CD-1 mice buprénorphine was not carcinogenic at dietary doses up to 100 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 30 times the recommended human sublingual dose).

Mutagénicité

La combinaison 4: 1 de buprénorphine et de naloxone n'était pas mutagène dans un test de mutation bactérienne (test Ames) en utilisant quatre souches de S. typhimurium et deux souches d'E. Coli. La combinaison n'était pas clastogène dans un essai cytogénétique in vitro dans les lymphocytes humains ou dans un test de micronucléus IV chez le rat.

La buprénorphine a été étudiée dans une série de tests utilisant des interactions chromosomiques et ADN géniques dans les systèmes procaryotes et eucaryotes. Les résultats étaient négatifs dans la levure (S. cerevisiae) pour les mutations convertissantes ou avant de gène recombinant; Négatif dans Bacillus subtilis Rec Dosage négatif pour la clastogénicité dans les cellules Cho de la moelle osseuse du hamster chinois et des spermatogonies et négatifs dans le test de lymphome de souris L5178Y.

Les résultats étaient équivoques dans le test Ames: négatif dans les études dans deux laboratoires mais positive pour la mutation de décalage de trame à une dose élevée (5 mg / plaque) dans une troisième étude. Les résultats ont été positifs dans le test de survie aux Tweets verts (E. coli) positif dans un test d'inhibition de synthèse d'ADN (DSI) avec un tissu testiculaire de souris pour l'incorporation in vivo et in vitro de [ ³ H] thymidine et positif dans le test de synthèse d'ADN non planifiée (UDS) en utilisant des cellules testiculaires de souris.

Altération de la fertilité

L'administration alimentaire de buprénorphine chez le rat à des niveaux de dose de 500 ppm ou plus (équivalent à environ 47 mg / kg / jour ou plus; exposition estimée environ 28 fois la dose sublinguale humaine recommandée) a produit une réduction de la fertilité démontrée par une réduction des taux de conception féminine. Une dose alimentaire de 100 ppm (équivalente à environ 10 mg / kg / jour; exposition estimée environ 6 fois la dose sublinguale humaine recommandée) n'a eu aucun effet négatif sur la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données sur l'utilisation de la buprénorphine L'un des ingrédients actifs de Zubsolv pendant la grossesse est limité; Cependant, ces données n'indiquent pas un risque accru de malformations majeures spécifiquement en raison de l'exposition à la buprénorphine. Il existe des données limitées des essais cliniques randomisés chez les femmes entretenues sur la buprénorphine qui n'ont pas été conçues de manière appropriée pour évaluer le risque de malformations majeures [voir Données ]. Observational studies have reported on congenital malformations among buprénorphine-exposed pregnancies but were also not designed appropriately to assess the risk of congenital malformations specifically due to buprénorphine exposure [see Données ]. The extremely limited data on sublingual naloxone exposure in pregnancy are not sufficient to evaluate a drug-associated risk.

Des études de reproduction et de développement chez le rat et les lapins ont identifié des événements indésirables à des doses cliniquement pertinentes et plus élevées. La mort embryofétale a été observée chez les rats et les lapins a administré la buprénorphine pendant la période d'organogenèse à des doses d'environ 6 et 0,3 fois respectivement la dose sublinguale humaine de 16 mg / jour de buprénorphine. Les études de développement pré-et post-natal chez le rat ont démontré une augmentation des décès néonatales à 0,3 fois et plus et une dystocie à environ 3 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg / jour de buprénorphine. Aucun effet tératogène clair n'a été observé lorsque la buprénorphine a été administrée pendant l'organogenèse avec une gamme de doses équivalentes ou supérieures à la dose sublinguale humaine de 16 mg / jour de buprénorphine. Cependant, des augmentations des anomalies squelettiques ont été notées chez le rat et les lapins ont administré quotidiennement la buprénorphine pendant l'organogenèse à des doses d'environ 0,6 et approximativement égale à la dose sublinguale humaine de 16 mg / jour de buprénorphine respectivement. Dans quelques études, certains événements tels que Acephalus et Omphalocèle ont également été observés, mais ces résultats n'étaient pas clairement liés au traitement [voir Données ]. Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond de délai de congédiement perte ou d'autres résultats négatifs. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et embryon-foetal associé à la maladie

La dépendance aux opioïdes non traitée pendant la grossesse est associée à des résultats obstétricaux défavorables tels que la naissance prématurée prématurée à faible poids à la naissance et la mort fœtale. De plus, la dépendance aux opioïdes non traitée entraîne souvent une utilisation continue ou rechute des opioïdes illicites.

Ajustement de la dose pendant la grossesse et la période post-partum

Les ajustements posologiques de la buprénorphine tels que l'utilisation de doses plus élevés peuvent être nécessaires pendant la grossesse, même si le patient était maintenu sur une dose stable avant la grossesse. Le dosage doit être basé sur la réponse individuelle et les signes et symptômes de sevrage devraient être surveillés et ajustés la dose si nécessaire.

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Le syndrome de retrait des opioïdes néonatal peut se produire chez les nouveau-nés de mères qui reçoivent un traitement avec Zubsolv.

Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatal se présente sous forme d'hyperactivité d'irritabilité et de schémas de sommeil anormal de vomissements de tremblement de tremblements de cry à haut niveau de diarrhée et / ou de ne pas prendre de poids. Des signes de retrait néonatal se produisent généralement dans les premiers jours après la naissance. La durée et la gravité du syndrome de retrait des opioïdes néonatales peuvent varier. Observer les nouveau-nés pour les signes du syndrome de retrait des opioïdes néonatal et gérer en conséquence [voir Avertissements et précautions ].

Travail ou livraison

Les femmes dépendantes des opioïdes sur la thérapie d'entretien de la buprénorphine peuvent nécessiter une analgésie supplémentaire pendant le travail.

Données

Données humaines

Des études ont été menées pour évaluer les résultats néonatals chez les femmes exposées à la buprénorphine pendant la grossesse. Les données limitées des essais études d'observation des séries de cas et les rapports de cas sur l'utilisation de la buprénorphine pendant la grossesse n'indiquent pas un risque accru de malformations majeures spécifiquement en raison de la buprénorphine. Plusieurs facteurs peuvent compliquer l'interprétation des enquêtes sur les enfants des femmes qui prennent de la buprénorphine pendant la grossesse, y compris l'utilisation maternelle des médicaments illicites Présentation tardive pour les soins prénatals Compciliation Mauvaise Nutrition et circonstances psychosociales. L'interprétation des données est plus compliquée par le manque d'informations sur les femmes enceintes non traitées aux opioïdes qui seraient le groupe le plus approprié pour la comparaison. Les femmes sur une autre forme de traitement assisté par les médicaments opioïdes ou les femmes dans la population générale sont généralement utilisées comme groupe de comparaison. Cependant, les femmes de ces groupes de comparaison peuvent être différentes des femmes ont prescrit des produits contenant de la buprénorphine par rapport aux facteurs maternels qui peuvent entraîner de mauvais résultats de grossesse.

Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle multicentrique [Traitement des opioïdes maternels: la recherche expérimentale humaine (mère)] conçue principalement pour évaluer les effets de sevrage opioïdes néonatals, les femmes enceintes dépendantes des opioïdes ont été randomisées à la buprénorphine (n = 86) ou à la méthadone (n = 89) avec un traitement à un âge à un gestation moyen de 18,7 semaines dans les deux groupes. Au total, 28 des 86 femmes du groupe de buprénorphine (33%) et 16 des 89 femmes du groupe de méthadone (18%) ont arrêté un traitement avant la fin de la grossesse.

Parmi les femmes qui sont restées en traitement jusqu'à l'accouchement, il n'y avait pas de différence entre les groupes traités à la buprénorphine et traités à la méthadone dans le nombre de nouveau-nés nécessitant un traitement inférieur ou dans la gravité maximale de Nows. Les nouveau-nés exposés à la buprénorphine nécessitaient moins de morphine (dose totale moyenne de 1,1 mg contre 10,4 mg) avaient des séjours à l'hôpital plus courts (NULL,0 jours vs 17,5 jours) et une durée de traitement plus courte pour le traitement de la méthadone (NULL,1 jours contre 9,9 jours) par rapport au groupe exposé à la méthadone. There were no differences between groups in other primary outcomes (neonatal head circumference) or secondary outcomes (weight and length at birth preterm birth gestational age at delivery and 1-minute and 5-minute Apgar scores) or in the rates of maternal or neonatal adverse events. Les résultats chez les mères qui ont interrompu le traitement avant l'accouchement et peuvent avoir rechuté à l'usage illicite des opioïdes ne sont pas connus. En raison du déséquilibre des taux d'arrêt entre les groupes de buprénorphine et de méthadone, les résultats de l'étude sont difficiles à interpréter.

Données sur les animaux

Zubsolv has been shown to have differences in bioavailability compared to other buprénorphine/naloxone-containing sublingual products. The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m²) to the human sublingual dose of 16 mg buprénorphine via Suboxone which is equivalent to a human sublingual dose of 11.4 mg buprénorphine via Zubsolv.

Les effets sur le développement des embryons-foetal ont été étudiés chez les rats Sprague-Dawley et les lapins blancs russes après l'administration orale (1: 1) et intramusculaire (IM) (3: 2) de mélanges de buprénorphine et de naloxone pendant la période d'organogenèse. Après l'administration orale à des rats, aucun effet tératogène n'a été observé à des doses de buprénorphine allant jusqu'à 250 mg / kg / jour (exposition estimée environ 150 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg) en présence de toxicité maternelle (mortalité). Après l'administration orale aux lapins, aucun effet tératogène n'a été observé à des doses de buprénorphine allant jusqu'à 40 mg / kg / jour (exposition estimée environ 50 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg) en l'absence de toxicité maternelle claire. Aucun effet tératogène lié au médicament définitif n'a été observé chez le rat et les lapins à des doses IM jusqu'à 30 mg / kg / jour (exposition estimée environ 20 fois et 35 fois respectivement la dose sublinguale humaine de 16 mg). La toxicité maternelle entraînant une mortalité a été notée dans ces études chez les rats et les lapins. Acephalus a été observé dans un fœtus de lapin du groupe à faible dose et l'amphalocèle a été observé dans deux fœtus de lapin de la même litière dans le groupe à dose moyen; Aucune découverte n'a été observée chez les fœtus du groupe à forte dose. La toxicité maternelle a été observée dans le groupe à forte dose mais pas aux doses inférieures où les résultats ont été observés. Après l'administration orale de la buprénorphine aux rats, les pertes post-implantation liées à la dose mis en évidence par une augmentation du nombre de résorption précoce avec des réductions conséquentes du nombre de fœtus ont été observées à des doses de 10 mg / kg / jour ou plus (exposition estimée à 6 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). Chez le lapin, une augmentation des pertes post-implantation s'est produite à une dose orale de 40 mg / kg / jour. Après l'administration de la DI chez le rat et les pertes de lapin post-implantation, comme en témoignent la diminution des fœtus vivants et l'augmentation des résorption s'est produite à 30 mg / kg / jour.

La buprénorphine n'était pas tératogène chez le rat ou les lapins après la DMI ou la DMI ou sous-cutanée (SC) jusqu'à 5 mg / kg / jour (l'exposition estimée était environ 3 et 6 fois respectivement, la dose sublinguale humaine de 16 mg) après des doses IV jusqu'à 0,8 mg / kg / jour (exposition estimée a été approximative Des doses orales allant jusqu'à 160 mg / kg / jour chez le rat (l'exposition estimée était environ 95 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg) et 25 mg / kg / jour chez le lapin (l'exposition estimée était environ 30 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). Des augmentations significatives des anomalies squelettiques (par exemple les vertèbres thoraciques supplémentaires ou les côtes thoraco-lumbar) ont été notées chez le rat après l'administration de SC de 1 mg / kg / jour et plus (l'exposition estimée était environ 0,6 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg) mais n'a pas été observée à des doses orales jusqu'à 160 mg / kg / kg. Les augmentations des anomalies squelettiques chez les lapins après l'administration de MI de 5 mg / kg / jour (l'exposition estimée était environ 6 fois la dose sublinguale quotidienne humaine de 16 mg) en l'absence de toxicité maternelle ou de l'administration orale de 1 mg / kg / jour ou plus, une exposition maternelle était approximativement égale à la dose sublinguale humaine de 16 mg) n'étaient pas significatives.

Chez les lapins, la buprénorphine a produit des pertes de pré-implantation statistiquement significatives à des doses orales de 1 mg / kg / jour ou plus et plus de pertes post-implantation qui étaient statistiquement significatives à des doses IV de 0,2 mg / kg / jour ou plus (exposition estimée environ 0,3 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). Aucune toxicité maternelle n'a été notée à des doses provoquant une perte post-implantation dans cette étude.

La dystocie a été notée chez les rats enceintes traitées par voie intramusculaire avec de la buprénorphine du jour de la gestation 14 au jour de lactation 21 à 5 mg / kg / jour (environ 3 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). La fertilité des études de développement pré et post-natal avec la buprénorphine chez le rat a indiqué une augmentation de la mortalité néonatale après des doses orales de 0,8 mg / kg / jour et plus (environ 0,5 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg) après des doses IM de 0,5 mg / kg / jour et après 0,3 fois la dose subliguée humaine de 16 mg) et après 0,3 fois la dose subliguée humaine de 16 mg) et après SC. mg / kg / jour et plus (environ 0,06 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg). Un manque apparent de production de lait au cours de ces études a probablement contribué à la diminution de la viabilité des chiots et des indices de lactation. Des retards dans la survenue d'un réflexe de redressement et de la réponse de sursaut ont été notés chez des chiots de rat à une dose orale de 80 mg / kg / jour (environ 50 fois la dose sublinguale humaine de 16 mg).

Lactation

Résumé des risques

Sur la base de deux études sur 13 femmes en lactation maintenues sur le traitement de la buprénorphine, la buprénorphine et sa norbuprénorphine métabolite étaient présentes dans de faibles niveaux dans le lait maternel et les données disponibles n'ont pas montré de réactions indésirables chez les nourrissons allaités. Il n'y a pas de données sur la combinaison du produit buprénorphine / naloxone dans l'allaitement maternel, mais l'absorption orale de la naloxone est limitée. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Zubsolv et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité du médicament ou de l'état maternel sous-jacent.

Considérations cliniques

Conseiller les femmes allaitées prenant des produits de buprénorphine pour surveiller le nourrisson pour une somnolence accrue et des difficultés respiratoires.

Données

Données were consistent from two studies (N=13) of breastfeeding infants whose mothers were maintained on sublingual doses of buprénorphine ranging from 2.4 to 24 mg/day showing that the infants were exposed to less than 1% of the maternal daily dose.

Dans une étude sur six femmes allaitantes qui prenaient une dose médiane de buprénorphine sublinguale de 0,29 mg / kg / jour 5 à 8 jours après l'accouchement, le lait maternel a fourni une dose médiane de nourrisson de 0,42 mcg / kg / jour de buprénorphine et 0,33 mcg / kg / jour de la norbuprénorphine égale à 0,2% et 0,12% La dose / kg (%) de la norbuprénorphine a été calculée à partir de l'hypothèse que la buprénorphine et la norbuprénorphine sont équipotentes).

Données from a study of seven lactating women who were taking a median sublingual buprénorphine dose of 7 mg/day an average of 1.12 months after delivery indicated that the mean milk concentrations (Cavg) of buprénorphine et norbuprénorphine were 3.65 mcg/L et 1.94 mcg/L respectively. Based on the study data et assuming milk consumption of 150 mL/kg/day an exclusively breastfed infant would receive an estimated mean absolute infant dose (AID) of 0.55 mcg/kg/day of buprénorphine et 0.29 mcg/kg/day of norbuprénorphine or a mean relative infant dose (RID) of 0.38% et 0.18% respectively of the maternal weight-adjusted dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

L'utilisation chronique d'opioïdes peut provoquer une fertilité réduite chez les femmes et les hommes de potentiel reproducteur. On ne sait pas si ces effets sur la fertilité sont réversibles [voir Effets indésirables Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Zubsolv n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. Ce produit n'est pas approprié pour le traitement du syndrome de retrait des opioïdes néonatal chez les nouveau-nés car il contient de la naloxone un antagoniste opioïde.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques des comprimés de buprénorphine / naloxone sublinguaux n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils ont répondu différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les jeunes. En raison d'une éventuelle diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et d'une maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse chez les patients gériatriques, la décision de prescrire Zubsolv devrait être prise avec prudence chez les individus de 65 ans ou plus et ces patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de toxicité ou de surdose.

Trouble hépatique

L'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine et de la naloxone a été évalué dans une étude pharmacocinétique. Les deux médicaments sont largement métabolisés dans le foie. Bien qu'aucun changement cliniquement significatif n'ait été observé chez des sujets ayant une légère altération hépatique; Il a été démontré que les taux plasmatiques sont plus élevés et que les valeurs de demi-vie se sont avérées être plus longues pour la buprénorphine et la naloxone chez des sujets présentant une altération hépatique modérée et sévère. L'ampleur des effets sur la naloxone est supérieure à celle de la buprénorphine chez les sujets à la fois modérément et gravement altérés. La différence d'ampleur des effets sur la naloxone et la buprénorphine est plus élevée chez les sujets ayant une déficience hépatique sévère que chez les sujets ayant une déficience hépatique modérée et, par conséquent, l'impact clinique de ces effets est susceptible d'être plus élevé chez les patients ayant une déficience hépatique sévère que chez les patients présentant une altération hépatique modérée. Les produits de buprénorphine / naloxone doivent être évités chez les patients présentant une déficience hépatique sévère et peuvent ne pas être appropriés pour les patients présentant une déficience hépatique modérée [voir Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la buprénorphine n'a été observée entre 9 patients normaux et 6 patients normaux après une administration IV de 0,3 mg de buprénorphine. Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique en naloxone sont inconnus [voir Pharmacologie clinique ].

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Zubsolv contains buprénorphine a Schedule III substance under the Substance contrôlées Act.

Abus

La buprénorphine comme la morphine et d'autres opioïdes a le potentiel d'être maltraitée et est soumise à un détournement criminel. Cela doit être pris en compte lors de la prescription ou de la distribution de buprénorphine dans des situations lorsque le clinicien est préoccupé par un risque accru de violence ou de détournement. Les professionnels de la santé doivent contacter leur conseil d'administration de licences professionnelles de l'État ou l'autorité des substances contrôlées par l'État pour obtenir des informations sur la façon de prévenir et de détecter l'abus ou le détournement de ce produit.

Les patients qui continuent à abuser des abus ou à détourner des produits de buprénorphine ou d'autres opioïdes doivent être fournis avec un traitement plus intensif et structuré.

Abus of buprénorphine poses a risk of overdose et death. This risk is increased with the abuse of buprénorphine et alcohol et other substances especially benzodiazepines.

Le fournisseur de soins de santé peut être en mesure de détecter plus facilement une mauvaise utilisation ou un détournement en conservant des enregistrements de médicaments prescrits, y compris la fréquence de dose de dose de recharge et les demandes de renouvellement des médicaments prescrits.

Évaluation appropriée du patient des pratiques de prescription appropriées, réévaluation périodique de la thérapie et gestion et stockage appropriés du médicament sont des mesures appropriées qui contribuent à limiter l'abus des médicaments opioïdes.

Dépendance

La buprénorphine est un agoniste partiel du récepteur Mu-opioïde et de l'administration chronique produit une dépendance physique du type opioïde caractérisé par des signes de sevrage modérés et des symptômes après l'arrêt abrupte ou le perculeur rapide. Le syndrome de sevrage est généralement plus doux que vu avec des agonistes complets et peut être retardé dans le début [voir Avertissements et précautions ].

Le syndrome de sevrage des opioïdes néonatal (NOWS) est un résultat attendu et traitable d'une utilisation prolongée d'opioïdes pendant la grossesse [voir Avertissements et précautions ].

Informations sur la surdose pour Zubsolv

Présentation clinique

Les manifestations de la surdose de buprénorphine aiguë comprennent l'hypotension de sédation des élèves hypoglycémie Dépression respiratoire et mort.

Traitement de la surdose

En cas de surdose, l'état respiratoire et cardiaque du patient doit être surveillé attentivement. Lorsque les fonctions respiratoires ou cardiaques sont déprimées, une attention primaire doit être accordée au rétablissement d'un échange respiratoire adéquat par la fourniture d'une voie aérienne de brevet et de l'institution d'une ventilation assistée ou contrôlée. Les liquides d'oxygène IV vasopresseurs et autres mesures de soutien doivent être utilisés comme indiqué.

Dans le cas d'une surdose, la gestion primaire devrait être le rétablissement d'une ventilation adéquate avec une assistance mécanique de la respiration si nécessaire. La naloxone peut être utile pour la gestion de la surdose de buprénorphine. Des doses plus élevées que la normale et une administration répétée peuvent être nécessaires. La longue durée d'action de Zubsolv doit être prise en considération lors de la détermination de la durée du traitement et de la surveillance médicale nécessaire pour inverser les effets d'une surdose. Une durée de surveillance insuffisante peut mettre les patients en danger.

Contre-indications pour Zubsolv

Zubsolv is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to buprénorphine or naloxone as serious adverse reactions including anaphylactic choc have been reported [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Zubsolv

Mécanisme d'action

Zubsolv contains buprénorphine et naloxone. Buprenorphine is a partial agonist at the mu-opioid receptor et an antagonist at the kappa-opioid receptor. Naloxone is a potent antagonist at mu-opioid receptors et produces opioid withdrawal signs et symptoms if administered parenterally in individuals physically dependent on full opioid agonists.

Pharmacodynamique

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent buprénorphine exposure et 12% lower naloxone exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet. The pharmacodynamic information of other currently marketed buprénorphine/naloxone-containing sublingual products is not directly comparable on a mg basis to Zubsolv [see Posologie et administration ].

Effets subjectifs

Les comparaisons de la buprénorphine avec des agonistes opioïdes complets tels que la méthadone et l'hydromorphone suggèrent que la buprénorphine sublinguale produit des effets agonistes opioïdes typiques qui sont limités par un effet de plafond.

Chez les sujets expérimentés aux opioïdes qui n'étaient pas physiquement dépendants des doses sublinguales aiguisées de comprimés Suboxone produisaient des effets d'agoniste opioïde qui ont atteint un maximum entre des doses de 8 mg / 2 mg et 16 mg / 4 mg de buprénorphine / naloxone.

Des effets de plafond agoniste opioïde ont également été observés dans une comparaison de dose de dose parallèle en double aveugle de doses uniques de solution sublinguale de buprénorphine (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg ou 32 mg) placebo et un contrôle complet de l'agoniste à diverses doses. Les traitements ont été donnés dans l'ordre de dose ascendante à des intervalles d'au moins une semaine à 16 sujets expérimentés aux opioïdes qui n'étaient pas physiquement dépendants. Les deux médicaments actifs ont produit des effets typiques d'agonistes opioïdes. Pour toutes les mesures pour lesquelles les médicaments ont produit un effet que la buprénorphine a produit une réponse liée à la dose. Cependant, dans chaque cas, il y avait une dose qui n'a produit aucun effet supplémentaire. En revanche, la dose la plus élevée du contrôle complet des agonistes a toujours produit les plus grands effets. Les scores de notation des objectifs agonistes sont restés élevés pour les doses plus élevées de buprénorphine (8 mg-32 mg) plus longtemps que pour les doses plus faibles et ne sont revenus à la ligne de base que 48 heures après l'administration du médicament. Le début des effets est apparu plus rapidement avec la buprénorphine qu'avec le contrôle complet de l'agoniste avec la plupart des doses approfondies de l'effet de pointe après 100 minutes pour la buprénorphine par rapport à 150 minutes pour le contrôle complet de l'agoniste.

Effets physiologiques

La buprénorphine dans IV (2 mg 4 mg 8 mg 12 mg et 16 mg) et des doses sublinguales (12 mg) ont été administrées à des sujets expérimentés aux opioïdes qui n'étaient pas physiquement dépendants pour examiner les effets respiratoires cardiovasculaires et subjectifs à des doses comparables à celles utilisées pour le traitement de l'opioide. Par rapport au placebo, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les conditions de traitement pour la pression artérielle de la fréquence cardiaque de la fréquence respiratoire de la saturation O2 ou la température de la peau au fil du temps. La PA systolique était plus élevée dans le groupe 8 mg que le placebo (valeurs AUC 3 heures). Les effets minimum et maximum étaient similaires dans tous les traitements. Les sujets sont restés sensibles à la voix basse et ont répondu aux invites informatiques. Certains sujets ont montré une irritabilité mais aucun autre changement n'a été observé.

Les effets respiratoires de la buprénorphine sublinguale ont été comparés aux effets de la méthadone dans une comparaison de dose de dose parallèle en double aveugle allant des doses uniques de solution sublinguale de buprénorphine (1 mg 2 mg 4 mg 8 mg 16 mg ou 32 mg) et de méthadone orale (15 mg 30 mg 45 mg ou 60 mg) dans les OpioID-expercation non experts. Dans cette étude, l'hypoventilation qui ne nécessite pas d'intervention médicale a été signalée plus fréquemment après des doses de buprénorphine de 4 mg et plus qu'après la méthadone. Les deux médicaments ont diminué la saturation d'O2 au même degré.

Effet de la naloxone

Les effets physiologiques et subjectifs après l'administration sublinguale aiguë de comprimés de buprénorphine et de comprimés Suboxone étaient similaires à des niveaux de dose équivalents de buprénorphine. La naloxone n'a eu aucun effet cliniquement significatif lorsqu'il était administré par l'itinéraire sublingual bien que les taux sanguins du médicament aient été mesurables. La buprénorphine / naloxone lors de l'administration de sublingement à une cohorte dépendante des opioïdes a été reconnue comme un agoniste opioïde alors que lorsqu'il a administré des combinaisons intramusculaires de buprénorphine avec de la naloxone a produit des actions antagonistes d'opioïdes similaires à la naloxone. Cette découverte suggère que la naloxone dans les comprimés de buprénorphine / naloxone peut dissuader l'injection de comprimés de buprénorphine / naloxone par des personnes atteintes d'héroïne substantielle active ou autre dépendance complète du mu-opioïde. Cependant, les cliniciens doivent être conscients que certaines personnes dépendantes des opioïdes, en particulier celles avec un faible niveau de dépendance physique mU-opioïde complète ou celles dont la dépendance physique opioïde est principalement des combinaisons de buprénorphine de buprénorphine / naloxone par l'itinéraire intraveineux ou intranasal. Chez les patients atteints de méthadone et les sujets dépendants de l'héroïne, l'administration IV de combinaisons de buprénorphine / naloxone a précipité les signes et symptômes de sevrage opioïdes et a été perçu comme désagréable et dysphorique. Chez les sujets stabilisés à la morphine, des combinaisons administrées par voie intraveineuse de buprénorphine avec des antagonistes et des symptômes de sevrage provoqués par la naloxone ont produit de la naloxone et dépendants du rapport; Les signes et symptômes de sevrage les plus intenses ont été produits par des rapports 2: 1 et 4: 1 moins intenses par un rapport 8: 1.

Effets sur le système endocrinien

Les opioïdes inhibent la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) cortisol et de l'hormone lutéinisante (LH) chez l'homme [voir Effets indésirables ]. They also stimulate prolactin hormone de croissance (GH) Sécrétion et sécrétion pancréatique d'insuline et de glucagon.

L'utilisation chronique d'opioïdes peut influencer l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique conduisant à une carence en androgène qui peut se manifester comme une faible libido impuissance Dysfonction érectile Aménorrhée ou infertilité. Le rôle causal des opioïdes dans le syndrome clinique de l'hypogonadisme est inconnu car les diverses moteurs de vie physique et stress psychologiques qui peuvent influencer les niveaux d'hormones gonadiques n'ont pas été correctement contrôlés dans les études menées à ce jour. Les patients présentant des symptômes de carence en androgène doivent subir une évaluation de laboratoire [voir Effets indésirables ].

Électrophysiologie cardiaque

Des études de QT approfondies avec des produits de buprénorphine ont démontré une prolongation de QT ≤ 15 ms.

Pharmacocinétique

Absorption

Les taux plasmatiques de buprénorphine et de naloxone ont augmenté avec la dose sublinguale de Zubsolv. Il y avait une large variabilité inter-patient dans l'absorption sublinguale de la buprénorphine et de la naloxone, mais au sein des sujets, la variabilité était faible. Le CMAX et l'ASC de la buprénorphine ont augmenté avec l'augmentation de la dose (dans la plage de 1,4 mg à 11,4 mg), bien que l'augmentation ne soit pas directement proportionnelle à la dose. La naloxone n'a pas affecté la pharmacocinétique de la buprénorphine.

Zubsolv has been shown to have different bioavailability compared to Suboxone tablet. One Zubsolv 5.7 mg/1.4 mg tablet provides equivalent buprénorphine exposure et 12% lower naloxone exposure to one Suboxone 8 mg/2 mg tablet.

Distribution

La buprénorphine est d'environ 96% des protéines liées principalement à l'alpha et à la bêta globuline.

La naloxone est d'environ 45% de protéines liées principalement à l'albumine.

Métabolisme d'élimination

La buprénorphine subit à la fois la N-dealkylation à la norbuprénorphine et la glucuronidation. La voie de N-Déalkylation est médiée principalement par le CYP3A4. Norbuprenorphine Le métabolite majeur peut subir davantage la glucuronidation. Il a été constaté que la norbuprénorphine se lie aux récepteurs opioïdes in vitro; Cependant, il n'a pas été étudié cliniquement pour l'activité de type opioïde. La naloxone subit une glucuronidation directe en naloxone-3-glucuronide ainsi qu'à la N-dealkylation et en réduction du groupe 6âoxo.

Excrétion

Une étude de bilan massique de la buprénorphine a montré une récupération complète du radiomarqué dans l'urine (30%) et des excréments (69%) collectés jusqu'à 11 jours après le dosage. La quasi-totalité de la dose était prise en compte en termes de norbuprénorphine de buprénorphine et de deux métabolites de buprénorphine non identifiés. Dans l'urine, la plupart de la buprénorphine et de la norbuprénorphine a été conjuguée (buprénorphine 1% libre et 9,4% conjugué; norbuprénorphine 2,7% libre et 11% conjugué). Dans les excréments, presque tous les buprénorphines et la norbuprénorphine étaient libres (buprénorphine 33% sans conjugué à 5%; norbuprénorphine 21% libre et 2% conjugué).

Lorsque les comprimés de zubsolv sont administrés par la buprénorphine sublingement, une demi-vie d'élimination moyenne du plasma allant de 24 à 42 heures et que la naloxone a une demi-vie d'élimination moyenne du plasma allant de 2 à 12 heures.

Études d'interaction médicamenteuse

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

La buprénorphine s'est avérée être un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4 et sa norbuprénorphine métabolite principale s'est avérée être un inhibiteur modéré du CYP2D6 dans des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains. Cependant, les concentrations plasmatiques relativement faibles de buprénorphine et de norbuprénorphine résultant de doses thérapeutiques ne devraient pas soulever des problèmes d'interaction médicament-médicament importants [voir Interactions médicamenteuses ].

Populations spécifiques

Trouble hépatique

Dans une étude pharmacocinétique, la disposition de la buprénorphine et de la naloxone a été déterminée après l'administration d'un comprimé sublingual de 2,0 mg / 0,5 mg (buprénorphine / naloxone) chez des sujets avec des degrés variés de déficience hépatique, comme indiqué par des critères d'enfant-Pugh. La disposition de la buprénorphine et de la naloxone chez les patients souffrant de troubles hépatiques a été comparée à la disposition chez les sujets ayant une fonction hépatique normale.

Chez les sujets présentant une déficience hépatique légère, les changements dans les valeurs moyennes de CMAX AUC0 et la demi-vie de la buprénorphine et de la naloxone n'étaient pas cliniquement significatives. Aucun ajustement de dosage n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique légère.

Pour les sujets atteints de déficience hépatique modérée et sévère, les valeurs de CMAX AUC0 et la demi-vie de CMAX AUC0 de la buprénorphine et de la naloxone ont augmenté; Les effets sur la naloxone sont supérieurs à ceux de la buprénorphine (tableau 5).

Tableau 5: Modifications des paramètres pharmacocinétiques chez les sujets présentant une déficience hépatique modérée et sévère

La différence d'ampleur des effets sur la naloxone et la buprénorphine est plus grande chez les sujets ayant une déficience hépatique sévère que les sujets présentant une déficience hépatique modérée [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infection du VHC

Chez les sujets atteints d'infection par le VHC, mais aucun signe de déficience hépatique, les changements dans les valeurs moyennes de CMAX AUC0-Last et demi-vie de la buprénorphine et de la naloxone n'étaient pas cliniquement significatives par rapport aux sujets sains sans infection par le VHC.

Études cliniques

L'induction de la thérapie par buprénorphine avec Zubsolv a été évaluée dans deux études non inférieures randomisées en aveugle. La composante de phase d'induction en aveugle identique des études a été conçue pour évaluer la tolérabilité des comprimés de buprénorphine zubsolv par rapport à des comprimés de buprénorphine génériques lorsqu'il est utilisé comme traitement initial, mesuré par rétention dans le traitement. Les études comprenaient des patients et femmes dépendants des opioïdes (critères DSM-IV) de 18 à 65 ans. Les doses d'induction pour les comprimés de buprénorphine génériques étaient de 8 mg pour le jour 1 et 8 mg ou 16 mg pour le jour 2. Les doses d'induction pour Zubsolv étaient de 5,7 mg / 1,4 mg pour le jour 1 et 5,7 mg / 1,4 mg ou 11,4 mg / 2,8 mg pour le jour 2. Dans la première étude, 758 patients ont été randomisés. Dans la deuxième étude, 310 patients ont été randomisés.

Les deux protocoles ont stipulé que la dose du premier jour 1 serait donnée sous surveillance avec une dose initiale de buprénorphine 2 mg ou de zubsolv 1,4 mg. Subsequently investigators were provided an option to give buprenorphine 6 mg or ZUBSOLV 4.2 mg as a single dose 1.5 hours after the second dose or to divide the second dose of study medication into 3 separate dosing occasions of ZUBSOLV 1.4 mg/0.36 mg or generic buprenorphine 2 mg each 1 to 2 hours between doses if there was precipitated withdrawal after the first dose as assessed by the enquêteur. L'option de diviser la deuxième dose a été utilisée à la discrétion des chercheurs que rarement dans l'étude 2 (5%) par rapport à une utilisation plus fréquente dans l'étude 1 (22%).

Les résultats du taux de rétention du jour 3 de chaque étude sont présentés dans le tableau 6. Le taux de rétention plus faible sur le jour 3 observé pour Zubsolv par rapport à la buprénorphine générique dans l'étude 2 peut être attribuable à l'utilisation peu fréquente de la dosage divisée.

Tableau 6: Rétention au jour 3 (ensemble d'analyse complet)

Informations sur les patients pour Zubsolv

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.