Exciter

Description de l'accolate

Le zafirlukast est un antagoniste sélectif synthétique du récepteur leucotriène (LTRA) avec le nom chimique 4- (5-cyclopententyloxy-carbonylamino-1-méthyl-indol-3-ylméthyl) -3-méthoxy-n-otolylsulfonylbenzamide. Le poids moléculaire du zafirlukast est de 575,7 et la formule structurelle est:

La formule empirique est: c ₃₁ H ₃₃ N ₃ O ₆ S

Zafirlukast Une poudre amorphe du jaune blanc fin à pâle est pratiquement insoluble dans l'eau. Il est légèrement soluble dans le méthanol et librement soluble dans le diméthylsulfoxyde de tétrahydrofurane et l'acétone.

Accolate est fourni comme 10 et 20 mg de comprimés pour l'administration orale.

Ingrédients inactifs

Comprimés enduits de film contenant du croscarmellose sodium lactose de magnésium stéarate microcristallin cellulose povidone hypromellose et dioxyde de titane.

Utilisations pour accoler

L'accolate est indiquée pour la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme chez les adultes et les enfants de 5 ans et plus.

Dosage pour accoler

Parce que les aliments peuvent réduire la biodisponibilité de Zafirlukast, accolate doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.

Adultes et enfants de 12 ans et plus

La dose recommandée d'accolations chez les adultes et les enfants de 12 ans et plus est de 20 mg deux fois par jour.

Patients pédiatriques de 5 à 11 ans

La dose recommandée d'accolations chez les enfants de 5 à 11 ans est de 10 mg deux fois par jour.

Patients âgés

Sur la base des comparaisons de l'étude croisée, la clairance du zafirlukast est réduite chez les patients âgés (65 ans et plus) de sorte que CMAX et AUC sont environ deux fois ceux des jeunes adultes. Dans les essais cliniques, une dose de 20 mg deux fois par jour n'était pas associée à une augmentation de l'incidence globale des événements indésirables ou des retraits en raison d'événements indésirables chez les patients âgés.

Patients souffrant de déficience hépatique

Accolate est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles hépatiques, y compris la cirrhose hépatique (voir Contre-indications ). La clairance du zafirlukast est réduite chez les patients atteints de cirrhose alcoolique stable de telle sorte que le CMAX et l'ASC sont environ 50 à 60% supérieurs à ceux des adultes normaux. Accolate n'a pas été évalué chez les patients atteints d'hépatite ou dans des études à long terme de patients atteints de cirrhose.

Patients souffrant de troubles rénaux

L'ajustement posologique n'est pas requis pour les patients atteints de troubles rénaux.

Comment fourni

Accumuler 10 mg comprimés ( NDC 49884-589-02) Des comprimés blancs à revêtement biconvexes blancs débossés de P d'un côté et 10 de l'autre sont fournis dans des bouteilles HDPE opaques de 60 comprimés.

Accorter 20 mg de comprimés ( NDC 49884-590-02) Des comprimés blancs rounds à revêtement de films ronds blancs débossés de P d'un côté et 20 de l'autre sont fournis dans des bouteilles HDPE opaques de 60 comprimés.

Conserver à température ambiante contrôlée 20-25 ° C (68-77 ° F) [voir USP ]. Protéger de la lumière et de l'humidité. Dispense dans le conteneur d'origine étanche à l'air.

Fabriqué par: Par Pharmaceutical Companies Inc. Chestnut Ridge NY 10977 U.S.A.

Effets secondaires for Accolate

Adultes et enfants de 12 ans et plus

La base de données de sécurité pour Accolate se compose de plus de 4000 volontaires en bonne santé et des patients qui ont reçu un accolare dont 1723 étaient des intrials inscrits à une durée de 13 semaines ou plus. Au total, 671 patients ont reçu un accolare pendant 1 an ou plus. La majorité des patients avaient 18 ans ou plus; Cependant, 222 patients âgés de 12 à 18 ans ont reçu des accolations.

Une comparaison des événements indésirables rapportés par ≥ 1% des patients traités au zafirlukast et à des taux numériquement plus élevés que dans les patients traités au placebo est montré pour tous les essais du tableau ci-dessous.

La fréquence des événements indésirables moins courants était comparable entre Accolare et Placebo.

Des élévations rarement d'une ou plusieurs enzymes hépatiques se sont produites chez des patients recevant des accolations dans des essais cliniques contrôlés. Dans les essais cliniques, la plupart d'entre eux ont été observés à des doses quatre fois plus élevés que la dose recommandée. Les événements hépatiques suivants (qui se sont produits principalement chez les femmes) ont été signalés à partir de la surveillance des événements indésirables post-marketing des patients qui ont reçu la dose recommandée d'accolare (40 mg / jour): cas d'hépatite symptomatique (avec ou sans hyperbilirubinémie) sans autre cause attribuable; et rarement hyperbilirubinémie sans autres tests de fonction hépatique élevés. Dans la plupart des rapports post-marketing, mais pas tous, les symptômes du patient ont été réduits et les enzymes hépatiques sont revenues à la normale ou près de la normale après l'arrêt de l'accolation. Dans de rares cas Avertissements Hépatotoxicité et PRÉCAUTIONS Informations pour les patients ).

Dans les essais cliniques, une proportion accrue de patients zafirlukast de plus de 55 ans a signalé des infections par rapport aux patients traités par placebo. Une constatation similaire n'a pas été observée dans d'autres groupes d'âge étudiés. Ces infections étaient principalement légères ou modérées d'intensité et ont principalement affecté les voies respiratoires. Les infections se sont produites également chez les deux sexes étaient proportionnelles à la dose de milligrammes d'exposition au zafirlukast et ont été associées à l'administration de CO de corticostéroïdes inhalés. La signification clinique de cette constatation est inconnue.

Dans de rares cas, les patients atteints d'asthme sur accolare peuvent présenter une pneumonie éosinophile systémique ou des caractéristiques cliniques des vibrages compatibles avec le syndrome de Churg-Strauss, une condition qui est souvent traitée par stéroïdhérapie systémique. Les médecins doivent être attentifs à l'éosinophilie éruptionment vasculitique aggravant les symptômes pulmonaires complications cardiaques et / ou neuropathie présentant chez leurs patients. Ces événements ont généralement mais pas toujours associé à des réductions et / ou à un retrait de la thérapie stéroïdienne. La possibilité qu'Accolate puisse être associée à l'émergence du syndrome de Churg-Strauss ne peut être ni exclu ni établie (voir PRÉCAUTIONS Conditions éosinophiles ).

Des événements indésirables neuropsychiatriques, notamment l'insomnie et la dépression, ont été signalés en association avec une thérapie accolate (voir PRÉCAUTIONS Événements neuropsychiatriques ). Hypersensitivity reactions including urticaria angioedema et éruption cutanéees with or without blistering have also been reported in association with Exciter therapy. Additionally there have been reports of patients experiencing agranulocytosis bleeding ecchymoses or edema arthralgia myalgia malaise et pruritus in association with Exciter therapy.

Des cas rares de patients présentant des niveaux de théophylline ont augmenté avec ou sans signes cliniques ou symptômes de toxicité de la théophylline après l'ajout d'accolations à un schéma théophylline existant. Le mécanisme de l'interaction entre l'accolate et la théophylline chez ces patients est inconnu et n'est pas prédit par les données disponibles sur le métabolisme in vitro et les résultats de deux études d'interaction médicamenteuses cliniques (voir Pharmacologie clinique et PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

Patients pédiatriques de 5 à 11 ans

Exciter has been evaluated for safety in 788 pediatric patients 5 through 11 years of age. Cumulatively 313 pediatric patients were treated with Exciter 10mg twice daily or higher for at least 6 months et 113 of them were treated for one year or longer in clinical trials. The safety profile of Exciter 10 mg twice daily-versus placebo in the 4- et 6-week double-blind trials was generally similar to that observed in the adult clinical trials with Exciter 20 mg twice daily.

Chez les patients pédiatriques recevant un accolare dans des essais cliniques multi-doses, les événements suivants se sont produits avec une fréquence ≥ 2% et plus fréquemment que chez les patients pédiatriques qui ont reçu un placebo, indépendamment de l'évaluation de la causalité: maux de tête (NULL,5 contre 4,2%) et douleurs abdominales (NULL,8 contre 2,3%).

L'expérience post-marketing dans ce groupe d'âge est similaire à celle observée chez les adultes, y compris le dysfonctionnement hépatique qui peut entraîner une insuffisance hépatique.

Interactions médicamenteuses for Accolate

Dans une étude d'interaction médicamenteuse dans 16 volontaires mâles en bonne santé, l'administration de plusieurs doses de zafirlukast (160 mg / jour) à l'état stationnaire avec une seule dose de 25 mg de warfarine a entraîné une augmentation significative de l'ASC moyenne (63%) et une demi-vie (36%) de la warfarine S. Le temps moyen de prothrombine (PT) a augmenté d'environ 35%. Cette interaction est probablement due à une inhibition par le zafirlukast du système d'isoenzyme Cytochrome P450 2C9. Les patients sous traitement anticoagulant par warfarine buccale et accolare devraient avoir leur temps de prothrombine surveillé de près et la dose anticoagulante ajustée en conséquence (voir Avertissements Administration concomitante de la warfarine ). No formal drug-drug interaction studies with Exciter et other drugs known to be metabolized by the cytochrome P450 2C9 isoenzyme (eg tolbutamide phenytoin carbamazepine) have been conducted; however care should be exercised when Exciter is co administered with these drugs.

Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez 11 patients asthmatiques, CO Administration d'une seule dose de zafirlukast (40 mg) avec de l'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 5 jours) à l'état d'équilibre a entraîné une diminution des taux plasmatiques moyens de zafirlukast d'environ 40% en raison d'une diminution de la biodisibilité du zafirlukast.

L'administration de CO de zafirlukast (20 mg / jour) ou de placebo à l'état stationnaire avec une seule dose de préparation de théophylline à libération prolongée (16 mg / kg) chez 16 garçons et filles en bonne santé (6 à 11 ans) n'a entraîné aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de l'ophylline.

L'administration de Zafirlukast (80 mg / jour) à l'état d'équilibre avec une dose unique d'une préparation de théophylline liquide (6 mg / kg) chez 13 patients asthmatiques de 18 à 44 ans n'a entraîné une diminution des taux plasmatiques moyens de zafirlukast d'environ 30%, mais aucun effet sur les niveaux de théophylline plasmatique n'a été observé.

Des cas rares de patients présentant des niveaux de théophylline ont augmenté avec ou sans signes cliniques ou symptômes de toxicité de la théophylline après l'ajout d'accolations à un schéma théophylline existant. Le mécanisme de l'interaction entre l'accolate et la théophylline chez ces patients est inconnu (voir Effets indésirables ).

L'administration de CO de zafirlukast (40 mg / jour) avec de l'aspirine (650 mg quatre fois par jour) a entraîné une augmentation des taux plasmatiques de zafirlukast d'environ 45%.

Dans une étude de groupe parallèle en un seul coup de 3 semaines chez 39 sujets féminins en bonne santé prenant des contraceptifs oraux 40 mg deux fois par jour de zafirlukast n'ont eu aucun effet significatif sur les concentrations plasmatiques de l'éthinyle estradiol ou l'efficacité contraceptive.

CO Administration de zafirlukast avec du fluconazole Un inhibiteur modéré du CYP2C9 a entraîné une augmentation des taux plasmatiques de zafirlukast d'environ 58% (IC à 90%: 2895). La signification clinique de cette interaction est inconnue. L'exposition à Zafirlukast est susceptible d'être augmentée par d'autres inhibiteurs modérés et forts du CYP2C9. CO Administration de zafirlukast avec itraconazole Un fort inhibiteur du CYP3A4 n'a provoqué aucun changement dans les taux plasmatiques de zafirlukast.

Aucune autre étude formelle d'interaction médicament-médicament entre les médicaments accolatés et commercialisés connus pour être métabolisés par l'isoenzyme P450 3A4 (CYP3A4) (bloqueurs de canal calcique d'egdihydropyridine) a été menée. Comme Accolate est connu pour être un inhibiteur du CYP3A4 in vitro, il est raisonnable d'employer une surveillance clinique appropriée lorsque ces médicaments sont administrés avec un accolare.

Avertissements for Accolate

Hépatotoxicité

Des cas d'insuffisance hépatique potentiellement mortelle ont été signalés chez les patients traités par accolare. Des cas de lésion hépatique sans autre cause attribuable ont été signalés à partir de la surveillance des événements indésirables après le marché des patients qui ont reçu la dose recommandée d'accolare (40 mg / jour). Dans la plupart des rapports post-marketing mais pas tous, les symptômes du patient ont abaissé et les enzymes hépatiques sont revenues à la normale ou près de la normale après l'arrêt de l'accolate. Dans de rares cas, les patients ont présenté une hépatite fulminante ou progressé vers la transplantation hépatique et la mort du foie d'insuffisance hépatique. Dans des cas post-marketing extrêmement rares, aucun symptôme ou signe clinique ou signe suggérant un dysfonctionnement hépatique ne précède ces dernières observations.

Les médecins peuvent considérer la valeur des tests de fonction hépatique. Les tests de transaminase sériques périodiques ne se sont pas révélés empêcher les blessures graves, mais il est généralement estimé que la détection précoce des lésions hépatiques induites par la drogue ainsi que le retrait immédiat du médicament suspect améliore la probabilité de récupération.

Il devrait être informé que les patients soient alertes pour les signes et symptômes de dysfonctionnement du foie (par exemple, la douleur abdominale du quadrant supérieur droit des nausées nausées de la nausée léthargie des symptômes de la grippe prurit et de l'anorexie) et de contacter leur médecin immédiatement s'ils se produisent. L'évaluation clinique continue des patients devrait régir les interventions des médecins, notamment les évaluations diagnostiques et le traitement.

Si un dysfonctionnement du foie est suspecté sur la base de signes ou de symptômes cliniques (par exemple, le quadrant supérieur droit Douleur abdominale nausée nausée nausée de la léthargie prurit-flèche de grippe ymptoms anorexie et hérénalité agrandie) accolare doit être interrompue.

Les tests de fonction hépatique en particulier l'ALT sérique doivent être mesurés immédiatement et le patient a géré en conséquence. Si les tests de la fonction hépatique sont cohérents avec la dysfonction hépatique, le thérapie d'accolate ne doit pas reprendre. Les patients chez lesquels Accolare ont été retirés en raison d'un dysfonctionnement hépatique où aucune autre cause attribuable n'est identifiée ne doit pas être réexposée à l'accolate (voir PRÉCAUTIONS Informations pour les patients et Effets indésirables ).

Bronchospasme

Exciter is not indicated for use in the reversal of bronchospasm in acute asthma attacks including status asthmaticus. Therapy with Exciter can be continued during acute exacerbations of asthma.

Administration concomitante de la warfarine

L'administration de zafirlukast avec la warfarine entraîne une augmentation cliniquement significative du temps de prothrombine (PT). Les patients sous traitement anticoagulant par warfarine buccale et accolare devraient avoir leur temps de prothrombine surveillé de près et la dose anticoagulante ajustée en conséquence (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

Précautions for Accolate

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés qu'un effet secondaire rare de l'accolate est un dysfonctionnement hépatique et de contacter leur médecin immédiatement s'ils ressentent des symptômes de dysfonctionnement hépatique (par exemple. Une insuffisance hépatique entraînant une transplantation hépatique et une mort s'est produite chez les patients prenant du zafirlukast (voir Avertissements Hépatotoxicité et Effets indésirables ).

Exciter is indicated for the chronic treatment of asthma et should be taken regularly as prescribed even during symptom-free periods. Exciter is not a bronchodilator et should not be used to treat acute episodes of asthma. Patients receiving Exciter should be instructed not to decrease the dose or stop taking any other antiasthma medications unless instructed by a physician. Patients should be instructed to notify their physician if neuropsychiatric events occur while using Exciter (see PRÉCAUTIONS Événements neuropsychiatriques ). Women who are breast-feeding should be instructed not to take Exciter (see PRÉCAUTIONS Mères qui allaitent ). Alternative antiasthma medication should be considered in such patients.

La biodisponibilité de l'accolate peut être diminuée lorsqu'elle est prise avec la nourriture. Les patients doivent être invités à prendre des accolations au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.

Conditions éosinophiles

Dans de rares cas, les patients atteints d'asthme sur accolare peuvent présenter une pneumonie éosinophile systémique ou des caractéristiques cliniques des vibrages compatibles avec le syndrome de Churg-Strauss, une condition qui est souvent traitée par stéroïdhérapie systémique. Les médecins doivent être attentifs à l'éosinophilie éruptionment vasculitique aggravant les symptômes pulmonaires complications cardiaques et / ou neuropathie présentant chez leurs patients. Ces événements ont généralement mais pas toujours associé à des réductions et / ou à un retrait de la thérapie stéroïdienne. La possibilité qu'Accolate puisse être associée à l'émergence du syndrome de Churg-Strauss ne peut être ni exclu ni établie (voir Effets indésirables ).

Événements neuropsychiatriques

Des événements neuropsychiatriques ont été signalés chez des patients adolescents et pédiatriques adultes prenant un accolare. Les rapports post-marketing avec Accolare comprennent l'insomnie et la dépression. Les détails cliniques de certains rapports post-marketing impliquant un accolare semblent cohérents avec un effet induit par le médicament. Les patients et les prescripteurs doivent être vigilants des événements neuropsychiatriques. Les patients doivent être invités à informer leur prescripteur si ces changements se produisent. Les prescripteurs doivent évaluer soigneusement les risques et les avantages du traitement continu avec accolation si de tels événements se produisent (voir Effets indésirables ).

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans les études de cancérogénicité de deux ans, le zafirlukast a été administré à des doses alimentaires de 10 100 et 300 mg / kg aux souris et 40 400 et 2000 mg / kg aux rats. Les souris mâles à une dose orale de 300 mg / kg / jour (environ 30 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les adultes et chez les enfants sur une base de mg / m²) ont montré une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires; Les souris femelles à cette dose ont montré une plus grande incidence de sarcomes histocytiques du corps entier. Des rats mâles et femelles à une dose orale de 200 000 mg / kg / jour (résultant en environ 160 fois l'exposition à la drogue et aux métabolites à partir de la dose orale quotidienne maximale chez les adultes et chez les enfants en fonction d'une comparaison de la zone du plasma sous les valeurs de la courbe [AUC] de la zafirlukast. Zafirlukast was not tumorigenic at oral doses up to 100 mg/kg (approximately 10 times the maximum recommended daily oral dose in adults and in children on a mg/m² basis) in mice and at oral doses up to 400 mg/kg (resulting in approximately 140 times the exposure to drug plus metabolites from the maximum recommended daily oral dose in adults and in children based on a comparison of the Valeurs AUC plasmatiques) chez le rat. La signification clinique de ces résultats pour l'utilisation à long terme d'accolations est inconnue.

Le zafirlukast n'a montré aucune preuve de potentiel mutagène dans le test microbien inverse dans 2 tests de mutation à point vers l'avant (Cho-HGPRT et lymphome de souris) ou dans deux tests pour les aberrations chromosomiques (le test clastogène du sang périphérique humain in vitro et le test de micronucleus de marroque de rat in vivo).

Pour quoi prenez-vous la clindamycine

Aucune preuve d'altération de la fertilité et de la reproduction n'a été observée chez les rats mâles et femelles traités avec du zafirlukast à des doses orales jusqu'à 2000 mg / kg (environ 410 fois la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les adultes sur une base mg / m²)

Catégorie de grossesse B

No teratogenicity was observed at oral doses up to 1600 mg/kg/day in mice (approximately 160 times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m² basis) up to 2000 mg/kg/day in rats (approximately 410 times the maximum recommended daily oral dose in adults on a mg/m² basis) and up to 2000 mg/kg/day incynomolgus Singes (qui ont abouti à environ 20 fois l'exposition aux métabolites de médicament plus par rapport à celui de la dose orale quotidienne maximale recommandée chez les adultes en fonction de la comparaison des valeurs AUC). À une dose orale de 2000 mg / kg / jour chez les rats, la toxicité maternelle et les décès ont été observées avec une incidence accrue de résorption fœtale précoce. Des avortements spontanés se sont produits chez les singes de Cynomolgus à la dose orale maternellement toxique de 2000 mg / kg / jour. Il n'y a pas d'essais adéquats et bien contrôlés chez les femmes enceintes. Parce que les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, un accolare doit être utilisé pendant la grossesse si cela est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

Le zafirlukast est excrété dans le lait maternel. Après une dosage répétée de 40 mg deux fois par jour chez les femmes en bonne santé, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre de zafirlukast dans le lait maternel étaient de 50 ng / ml par rapport à 255 ng / ml dans le plasma. En raison du potentiel de tumorigénicité montré pour le zafirlukast dans les études de souris et de rats et la sensibilité accrue des rats et des chiens néonatals aux effets indésirables de Zafirlukast accolare ne doit pas être administré aux mères qui allaitent.

Usage pédiatrique

La sécurité des doses à 10 mg deux fois par jour a été démontrée chez 205 patients pédiatriques de 5 à 11 ans dans des essais contrôlés par placebo d'une durée jusqu'à six semaines et avec 179 patients dans cette tranche d'âge participant à 52 semaines de traitement dans une prolongation en libre étiquette.

L'efficacité de l'accolate pour la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme chez les patients pédiatriques de 5 à 11 ans est basé sur une extrapolation de l'efficacité démontrée de l'accolate chez les adultes asthmatiques et la probabilité que l'évolution de la maladie et la physiopathologie et l'effet du médicament soient considérablement similaires entre les deux populations. La dose recommandée pour les patients de 5 à 11 ans est basée sur une comparaison de l'étude croisée de la pharmacocinétique du zafirlukast chez les adultes et les sujets pédiatriques et sur le profil de sécurité du zafirlukast chez les patients adultes et pédiatriques à des doses égales ou supérieures à la dose recommandée.

La sécurité et l'efficacité du zafirlukast pour les patients pédiatriques de moins de 5 ans n'ont pas été établies. L'effet d'accolations sur la croissance des enfants n'a pas été déterminé.

Utilisation gériatrique

Sur la base de la comparaison de l'étude croisée, la clairance du zafirlukast est réduite chez les patients de 65 ans et plus de telle sorte que CMAX et AUC sont d'environ 2 à 3 pliants que ceux des patients plus jeunes (voir (voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ).

Au total, 8094 patients ont été exposés au zafirlukast dans les essais cliniques contrôlés par le placebo à court terme nord-américain et européen. De ces 243 patients étaient âgés (65 ans et plus). Aucune différence globale dans les événements indésirables n'a été observée chez les patients âgés, à l'exception d'une augmentation de la fréquence des infections chez les patients âgés traités au zafirlukast par rapport aux patients âgés traités par placebo (NULL,0% contre 2,9%). Les infections n'étaient pas sévères principalement dans le tractus crânien inférieur et n'ont pas nécessité le retrait du traitement.

Un essai non contrôlé de 4 semaines de 3759 patients atteints d'asthme a comparé l'innocuité et l'efficacité de 20 mg d'accolations à deux fois par jour chez trois groupes d'âge des patients adultes (12-17 ans) adultes (18-65 ans) et âgés (plus de 65 ans). Un pourcentage plus élevé de patients âgés (n = 384) a signalé des événements indésirables lorsqu'ils sont composés aux adultes et aux adolescents. Ces patients âgés ont montré moins d'amélioration des mesures d'efficacité. Chez les événements indésirables des patients âgés survenant dans plus de 1% de la population comprenait des maux de tête (NULL,7%) de la diarrhée et des nausées (NULL,8%) et une pharyngite (NULL,3%). Les personnes âgées ont signalé le pourcentage le plus bas des infections des trois groupes d'âge dans cette étude.

Informations sur la surdose pour accoler

No deaths occurred at oral zafirlukast doses of 2000 mg/kg in mice (approximately 210 times the maximum recommended daily oral dose in adults and children on a mg/m² basis) 2000 mg/kg in rats (approximately 420 times the maximum recommended daily oral dose in adults and children on a mg/m² basis) and 500 mg/kg in dogs (approximately 350 times the maximum Dose orale quotidienne recommandée chez les adultes et les enfants sur une base de mg / m²).

Un surdosage avec Accolate a été signalé chez quatre patients survivant des doses signalées jusqu'à 200 mg. Les symptômes prédominants rapportés après une surdose accolate étaient des éruptions cutanées et des maux d'estomac. Il n'y a eu aucun effet toxique aigu chez l'homme qui pouvait être systématiquement attribué à l'administration d'accolations. Il est raisonnable d'utiliser les mesures de soutien habituelles en cas de surdose; Par exemple, éliminer les matériaux non absorbés du tractus gastro-intestinal utilisez une surveillance clinique et l'institut de thérapie de soutien si nécessaire.

Contre-indications for Accolate

Exciter is contraindicated in patients who are hypersensitive to zafirlukast or any of its inactive ingredients.

Exciter is contraindicated in patients with hepatic impairment including hepatic cirrhosis.

Pharmacologie clinique for Accolate

Mécanisme d'action

Le zafirlukast est un antagoniste des récepteurs sélectifs et compétitifs du leucotriène D 4 et E 4 (LTD 4 et LTE4) de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie (SRSA). La production de cystéinyle leucotriène et l'occupation des récepteurs ont été corrélées avec la physiopathologie de l'asthme, y compris la constriction musculaire lisse de l'œdème des voies respiratoires et l'activité cellulaire altérée associée au processus inflammatoire qui contribue aux signes et symptômes de l'asthme. Les patients asthmatiques ont été trouvés dans une étude comme 25 à 100 fois plus sensibles à l'activité bronchoconstricte de Ltd inhalé 4Than sans sujets asthmatiques.

Des études in vitro ont démontré que le zafirlukast antisait l'activité contractile de trois leucotriènes (LTC4 Ltd 4 et LTE4) dans la conduite du muscle lisse des voies respiratoires des animaux de laboratoire et des humains. Zafirlukast a empêché les augmentations intradermiques induites par le LTD4 de la perméabilité vasculaire coétanée et inhibé inhalé induit par le LTD4 des éosinophiles dans les poumons animaux. Les études de défi inhalationnel chez les moutons sensibilisés ont montré que le zafirlukast supprimait les réponses des voies respiratoires à l'antigène; Cela comprenait à la fois la réponse en phase précoce et tardive et l'hyper réactivité non spécifique.

Chez l'homme, le zafirlukast a inhibé la bronchoconstriction causée par plusieurs types de défis inhalationnels. Le prétraitement avec des doses orales uniques de zafirlukast a inhibé la bronchoconstriction causée par le dioxyde de soufre et l'air froid chez les patients souffrant d'asthme. Le prétraitement avec des doses uniques de zafirlukast a atténué la réaction précoce et tardive provoquée par l'inhalation de divers antigènes tels que l'herbe à poux de chat d'herbe et les antigènes mixtes chez les patients asthmatiques. Le zafirlukast a également atténué l'augmentation de l'hyper réactivité bronchique à l'histamine inhalée qui a suivi le défi des allergènes inhalés.

Pharmacocinétique et biodisponibilité cliniques

Absorption

Le zafirlukast est rapidement absorbé après l'administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement obtenues 3 heures après l'administration orale. La biodisponibilité absolue de Zafirlukast est inconnue. Dans deux études distinctes, l'une utilisant une graisse élevée et l'autre, une administration de repas à haute protéine de zafirlukast avec les aliments a réduit la biodisponibilité moyenne d'environ 40%.

Distribution

Zafirlukast est plus de 99% lié aux protéines plasmatiques principalement albumine. Le degré de liaison était indépendant de la concentration dans la plage cliniquement pertinente. Le volume de distribution en régime permanent apparent (VSS / F) est d'environ 70 L suggère une distribution modérée dans les tissus. Des études chez le rat utilisant du zafirlukast radiomarqué indiquent une distribution minimale à travers la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Zafirlukast est largement métabolisé. Les produits métaboliques les plus courants sont les métabolites hydroxylés qui sont excrétés dans les excréments. Les métabolites du zafirlukast identifiés dans le plasma sont au moins 90 fois moins puissants comme des antagonistes de récepteur LTD 4 que le zafirlukast dans un test d'activité in vitro standard. Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont montré que les métabolites hydroxylés de zafirlukast excrétés dans les fèces sont formés par la voie du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Des études in vitro supplémentaires utilisant des microsomes hépatiques humains montrent que le zafirlukast inhibe les isoenzymes du cytochrome P450 CYP3A4 et CYP2C9 à des concentrations proches des concentrations plasmatiques totales cliniquement atteintes (voir (voir Interactions médicamenteuses ).

Excrétion

La clairance orale apparente (Cl / F) de Zafirlukast est d'environ 20 l / h. Des études sur le rat et le chien suggèrent que l'excrétion biliaire est la principale voie d'excrétion. Après l'administration orale de zafirlukast radiomarquée aux volontaires, l'excrétion urinaire représente environ 10% de la dose et le reste est des infécies excrétées. Zafirlukast n'est pas détecté dans l'urine.

Dans l'étude de bioéquivalence pivot, la demi-vie terminale moyenne du zafirlukast est d'environ 10 heures chez les sujets adultes normaux et les patients asthmatiques. Dans d'autres études, la demi-vie du plasma moyenne de zafirlukast variait d'environ 8 à 16 heures chez les sujets normaux et les patients asthmatiques. La pharmacocinétique de Zafirlukast est approximativement linéaire sur la plage de 5 mg à 80 mg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de zafirlukast sont proportionnelles à la dose et prévisibles à partir de données pharmacocinétiques à dose unique. L'accumulation de zafirlukast dans le plasma après un dosage deux fois par jour est d'environ 45%.

Les paramètres pharmacocinétiques de Zafirlukast 20 mg administrés à titre de dose unique à 36 volontaires masculins sont présentés avec le tableau ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (% coefficient de variation) après l'administration de dose orale de 20 mg à des volontaires masculins (n ​​= 36) (n = 36)

Populations spéciales

Genre

La pharmacocinétique du zafirlukast est similaire chez les hommes et les femmes. La clairance orale apparente ajustée en poids ne diffère pas en raison du sexe.

Course

Aucune différence dans la pharmacocinétique du zafirlukast en raison de la race n'a été observée.

Âgé

La clairance orale apparente du zafirlukast diminue avec l'âge. Chez les patients de plus de 65 ans, il y a environ 2-3 fois plus de CMAX et ASC par rapport aux jeunes adultes.

Enfants

Après l'administration d'une seule dose de 20 mg de zafirlukast à 20 garçons et filles entre 7 et 11 ans et dans une deuxième étude à 29 garçons et filles entre 5 et 6 ans, les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus:

Le poids de la clairance apparente non ajustée était de 11,4 l / h (42%) chez les enfants de 7 à 11 ans et de 9,2 l / h (37%) chez les enfants de 5 à 6 ans, ce qui a entraîné une plus grande exposition aux médicaments systémique que celle obtenue chez les adultes pour une dose identique. Pour maintenir des niveaux d'exposition similaires chez les enfants par rapport aux adultes, une dose de 10 mg deux fois par jour est recommandée chez les enfants de 5 à 11 ans (voir Posologie et administration ).

La disposition du zafirlukast a été inchangée après un dosage multiple (20 mg deux fois par jour) chez les enfants et le degré d'accumulation dans le plasma était similaire à celui observé chez les adultes.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de patients souffrant de troubles hépatiques (cirrhose prouvée par la biopsie), il y avait une clairance réduite de zafirlukast, ce qui a entraîné un CMAX et AUC plus élevés de 50 à 60% par rapport aux sujets normaux.

Insuffisance rénale

Sur la base d'une comparaison de l'étude croisée, il n'y a pas de différences apparentes dans la pharmacocinétique du zafirlukast entre les patients à facultés affaiblies par le rennu et les sujets normaux.

Interactions médicament-médicament

Les études d'interaction médicamenteuses suivantes ont été menées avec Zafirlukast (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

• L'administration de CO de plusieurs doses de zafirlukast (160 mg / jour) à l'état d'équilibre avec une seule dose de 25 mg de warfarine (un substrat de CYP2C9) a entraîné une augmentation significative de l'ASC moyenne (63%) et une demi-vie (36%) de la warfarine S. Le temps moyen de prothrombine a augmenté d'environ 35%. La pharmacocinétique de Zafirlukast n'a pas été affectée par l'administration CO avec Warfarine.
• L'administration de Zafirlukast (80 mg / jour) à l'état d'équilibre avec une dose unique de préparation de théophylline liquide (6 mg / kg) chez 13 patients asthmatiques de 18 à 44 ans n'a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques moyennes de zafirlukast d'environ 30%, mais aucun effet sur les concentrations de théophylline plasmatique n'a été observée.
• L'administration de CO de zafirlukast (20 mg / jour) ou de placebo à l'état stationnaire avec une seule dose de préparation de théophylline à libération prolongée (16 mg / kg) chez 16 garçons et filles en bonne santé (6 à 11 ans) n'a entraîné aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de l'ophylline.
• L'administration de CO de zafirlukast dosée à 40 mg deux fois par jour dans une étude de groupe parallèle en un seul coup de 3 semaines chez 39 sujets femelles en bonne santé prenant des contraceptifs oraux n'a entraîné aucun effet significatif sur les concentrations plasmatiques de l'éthinyle estradiol ou l'efficacité contraceptive.
• L'administration de CO de zafirlukast (40 mg / jour) avec de l'aspirine (650 mg quatre fois par jour) a entraîné une augmentation moyenne des concentrations plasmatiques de zafirlukast d'environ 45%.
• L'administration de CO d'une seule dose de zafirlukast (40 mg) avec de l'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 5 jours) à l'état d'équilibre chez 11 patients asthmatiques a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques moyennes de zafirlukast d'environ 40% en raison d'une diminution de la biodisponibilité du zafirlukast.
• CO Administration de zafirlukast avec du fluconazole Un inhibiteur modéré du CYP2C9 a entraîné une augmentation des taux plasmatiques de zafirlukast d'environ 58% (IC à 90%: 28 95). La signification clinique de cette interaction est inconnue. L'exposition à Zafirlukast est susceptible d'être augmentée par d'autres inhibiteurs modérés et forts du CYP2C9. CO Administration de zafirlukast avec itraconazole Un fort inhibiteur du CYP3A4 n'a provoqué aucun changement dans les taux plasmatiques de zafirlukast.

Études cliniques

Trois essais cliniques de 13 semaines contrôlés par un placebo randomisé à double aveugle américain chez 1380 adultes et enfants de 12 ans et plus avec un asthme léger ₁ et morning peak expiratory flow rate. In these studies the patients had a mean baseline FEV ₁ D'environ 75% des besoins en bêta2 d'agagon bêta2 de base prédits et d'une bouffée moyenne d'albutérol par jour. Les résultats du plus grand des essais sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Changement moyen par rapport à la référence au point final de l'étude

Dans une deuxième étude et plus petite, l'effet de l'accolate sur la plupart des paramètres d'efficacité était comparable au contrôle actif (Cromolyn sodium de 1600 mcg inhalé) et supérieur au placebo au point final pour diminuer l'utilisation bêta-agoniste de sauvetage (figure ci-dessous).

Dans ces essais, l'amélioration des symptômes de l'asthme s'est produite dans la semaine suivant le début du traitement par accolare. Le rôle de l'accolate dans la prise en charge des patients atteints de patients plus graves d'asthme recevant un traitement antiasthme autre que les bêta2-agonistes inhalés tel que nécessaire ou en tant qu'agent d'épargne corticostéroïde oral ou inhalé reste pleinement caractérisé.

Informations sur le patient pour accoler

Exciter®
(avec-o-late)
(zafirlukast) tablettes

Lisez la brochure d'information du patient avant de commencer à prendre Accolate et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler à votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Qu'est-ce que l'accolate?

Exciter is a prescription medicine used to help prevent asthma attacks et for the long-term treatment of asthma symptoms in adults et children 5 years et older.

On ne sait pas si Accate est sûr et efficace lorsqu'il est utilisé chez les enfants de moins de 5 ans. L'effet d'accolations sur la croissance des enfants n'a pas été déterminé.

Ne prenez pas d'accolations si vous avez besoin de soulagement immédiatement pour une soudaine crise d'asthme. Si vous obtenez une attaque d'asthme, vous devez suivre les instructions que votre fournisseur de soins de santé vous a données pour traiter les crises d'asthme.

Qui ne devrait pas prendre d'accolations?

Combien d'imodium pouvez-vous prendre

Ne prenez pas d'accolations si vous;

• sont allergiques au zafirlukast ou à l'un des ingrédients dans Accolate. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients en accolare.
• avoir des problèmes avec votre foie.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Accolate?

Avant de prendre Accolate, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:

• avoir des problèmes de foie
• avoir d'autres conditions médicales
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Accate nuire à votre bébé à naître. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous êtes enceinte ou prévoyez de devenir enceinte.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Accolate peut passer dans votre lait; On ne sait pas si Accate peut nuire à votre bébé. Les femmes qui allaitent ne devraient pas prendre d'accolations.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sans ordonnance et les suppléments à base de plantes.

Exciter may affect the way other medicines work et other medicines may affect how Exciter works.

Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez:

• Warfarine sodium (Coumadin Jantoven)
• érythromycine (éryc ery-tab pce)
• Théophylline (Elixophylline Theo-24 Théochron Théolaire Uniphyl)
• fluconazole (diflucan)

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Accolate?

• Prenez accolare exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Prenez régulièrement d'accolations même si vous n'avez pas de symptômes d'asthme. Ne changez pas votre dose ou n'arrêtez pas de prendre Accolate sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• N'arrêtez pas de prendre ou de changer la dose de vos autres médicaments contre l'asthme à moins que votre professionnel de la santé ne vous le dise.
• Prenez votre dose prescrite d'accolare par la bouche au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.
• Exciter does not treat the symptoms of a sudden asthma attack. Always have a short-acting beta-agonist medicine (rescue inhaler) with you to treat sudden symptoms. If you do not have a rescue inhaler medicine talk to your healthcare provider to have one prescribed for you.
• Si vous prenez trop d'accolations, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles d'Accolate?

Exciter may cause serious side effects including:

• Problèmes hépatiques graves. Dans certains cas, ces problèmes hépatiques peuvent entraîner une insuffisance hépatique la nécessité d'une greffe de foie ou d'une mort. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez:
• douleur or tenderness in the right upper side of your stomach area (abdomen)
• nausée
• fatigue
• démangeaisons
• jaunissement de votre peau ou des blancs de vos yeux
• Symptômes pseudo-grippaux
• perte d'appétit
• Urine foncée (colorée au thé)
• Inflammation de vos vaisseaux sanguins. Cela peut rarement se produire chez les personnes souffrant d'asthme qui prennent un accolare. Cela se produit généralement mais pas toujours chez les personnes qui prennent également une médecine stéroïdienne par voie bouche qui est arrêtée ou la dose est abaissée. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez:
• une sensation d'épingles et d'aiguilles ou d'engourdissement de vos bras ou de vos jambes
  • Symptômes de la grippe
  • éruption cutanée
  • douleur et swelling of your sinuses
• Changements de comportement ou d'humeur. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des changements dans vos problèmes de comportement à dormir ou si vous vous sentez très triste.
• Réactions d'hypersensibilité. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez de graves problèmes de respiration qui démangeaissent les ampoules cutanées cutanées ou les rougeurs ou gonflements de la peau.

Les effets secondaires les plus courants de l'accolate chez les personnes de 12 ans et plus comprennent:

• mal de tête
• infection
• nausée
• diarrhée
• douleur (generalized)

Les effets secondaires les plus courants de l'accolate chez les enfants de 5 à 11 ans comprennent:

• mal de tête
• douleurs à l'estomac

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de l'accolate. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre fournisseur de soins de santé pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Vous pouvez également signaler les effets secondaires à PAR Pharmaceutical Inc. au 1-800-828-9393.

Comment dois-je stocker Accolate?

• Conserver les accolations à 68 ° F à 77 ° F (20 ° C -25 ° C).
• Gardez les comprimés à sec sèches.
• Continuez à accumuler dans un récipient fermé serré et gardez l'accolate hors de la lumière.
• Gardez accolare et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace d'Accolate.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas d'accolations pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas d'accolations à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce dépliant d'information du patient résume les informations les plus importantes sur Accolare. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Accolate qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.parpharm.com ou appelez le 1-800-828-9393.

Quels sont les ingrédients dans Accolare?

Ingrédient actif: zafirlukast

Ingrédients inactifs: croscarmellose sodium lactose magnésium stéarate microcristallin cellulose povidone hypromellose et dioxyde de titane.

À quoi ressemblent les comprimés d'accolations?

• La tablette de 10 mg est blanche et ronde avec P marquée d'un côté et 10 de l'autre.
• La tablette de 20 mg est blanche et ronde avec P marquée d'un côté et 20 de l'autre.