Acthel

Utilisation diagnostique uniquement

Description de l'Acthrel

ACTREL® (triflutate ovin corticorélin pour l'injection) est une poudre de gâteau blanche lyophilisée non pyrogénique stérile contenant du triflutate ovin de corticoréline un sel trifluoroacétate de corticoréline qui est utilisé pour la détermination du corticotrophy de la détermination du corticotroph. La corticoréline ovine a une séquence d'acides aminés identique à l'hormone de libération de la corticotrophine ovine (OCRH). La corticoréline ovine est un analogue du peptide CRH humain naturel (HCRH). Les deux peptides sont de puissants stimulateurs de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) à partir de l'hypophyse antérieure. L'ACTH stimule la production de cortisol à partir du cortex surrénal. La formule structurelle du triflutate ovine corticorélin est décrite ci-dessous:

Ser-gun-glu-pro-pro-de-leu-asp-leu-thr-phe-his-leu-iarg-glu-val-lu-glu-met-thr-lys-asp-asp-fin-la-la-gln-gln-gln-his-asn-arg-lys-lyu-lyu-asp-ile ₂ • XCF ₂ COOH

Alors que x = 4 -8.

La formule empirique de la corticoréline ovine est c ₂₀₅ H ₃₃₉ N ₅₉ O ₆₃ S avec un poids moléculaire de 4670,35 daltons.

Utilisations pour Acthrel

Acthel ^® est indiqué pour une utilisation dans la différenciation de la production hypophysaire et ectopique de l'ACTH chez les patients atteints du syndrome de Cushing dépendant de l'ACTH.

Diagnostic différentiel

Il existe deux formes de syndrome de Cushing:

1. Dépendant de l'ACTH (83%) dans lequel l'hypercortisolisme est dû soit à l'hypersécrétion hypophysaire de l'ACTH (maladie de Cushing) résultant d'un adénome (40% généralement de microadénomes) ou d'une hyperplasie non adénomateuse éventuellement d'origine hypothalamique (28%) ou de l'hypercortisolisme qui est secondaire à un sécrétion hypothalamique (15%) et à une hypercortisols
2. ACTH-indépendant (17%) dans lequel l'hypercortisolisme est dû à la sécrétion autonome du cortisol par une tumeur surrénalienne (9% d'adénomes à 8% de carcinomes).

Après l'établissement de l'hypercortisolisme, conformément à la présence du syndrome de Cushing et à la suite de l'élimination de l'hyperfonction surrénalienne autonome car sa cause, le test de corticoréline est utilisé pour aider à établir la source d'une sécrétion excessive d'ACTH.

Supplément DMG

Le test de stimulation de la corticoréline aide à différencier les étiologies de l'hypercortisolisme dépendant de l'ACTH comme suit:

• ACTH du plasma basal élevé plus cortisol à plasma basal élevé (20 - 40 mcg / dl). Acthel ^® L'injection (1 mcg / kg) entraîne:
  1. Augmentation des niveaux de plasma ACTH
  2. Augmentation des taux de cortisol plasmatique
     Diagnostic: maladie de Cushing (ACTH d'origine hypophysaire)
• ACTH du plasma basal élevé (peut être très élevé) plus un cortisol plasmatique basal élevé (20 - 40 mcg / dl). Acthel ^® L'injection (1 mcg / kg) entraîne:
  1. Peu ou pas de réponse des niveaux de plasma ACTH
  2. Peu ou pas de réponse des taux plasmatiques de cortisol
     Diagnostic: syndrome ectopique de l'ACTH

Méthodologie de test

Pour évaluer l'état de l'axe hypophyso-surrénalien dans la différenciation d'une source hypophysaire d'une source ectopique de sécrétion de l'ACTH excessive, une procédure d'essai corticoréline nécessite un minimum de cinq échantillons de sang.

Procédure

1. Les échantillons de sang veineux doivent être prélevés 15 minutes avant et immédiatement avant l'acthel ^® administration. La ligne de base ACTH est obtenue en faisant la moyenne des valeurs des deux échantillons.
2. Administrer Acthrel ^® comme une perfusion intraveineuse sur un intervalle de 30 à 60 à 60 à une dose de 1 mcg / kg de poids corporel. Des doses plus élevées ne sont pas recommandées (voir PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ).
3. Dessinez des échantillons de sang veineux à 15 30 et 60 minutes après l'administration.
4. Les échantillons de sang doivent être traités comme recommandé par le laboratoire qui déterminera leur teneur en ACTH. Il est extrêmement important de reconnaître que la fiabilité de l'Acnthrel ^® Le test est directement lié à la variabilité inter-tests et intra-essai du laboratoire effectuant le test.

Les déterminations du cortisol peuvent être effectuées sur les mêmes échantillons de sang pour les mêmes points de temps que celles décrites ci-dessus. L'échantillon de sang manipulant les précautions notés pour l'ACTH doit être suivi pour le cortisol.

Interprétation des résultats des tests

L'interprétation des réponses ACTH et Cortisol après Acthrel ^® L'administration nécessite une connaissance du statut clinique de la compréhension individuelle des patients de la physiologie hypothalamique-hypophyso-surrénale et de la familiarité avec les gammes hormonales normales et les normes utilisées par le laboratoire qui effectue les tests ACTH et Cortisol.

Maladie de Cushing

Les résultats du défi avec l'injection de corticoréline ont été signalés chez environ 300 patients atteints de la maladie de Cushing. Bien que les réponses ACTH et Cortisol soient variables, une hyper-réponse à la corticoréline a été observée chez la majorité des patients malgré des niveaux élevés de cortisol basal. Ce modèle de réponse indique une altération de la rétroaction négative du cortisol sur l'hypophyse. Les patients atteints de la maladie de Cushing dépendant de l'hypophyse testé avec la corticoréline ne montrent pas la corrélation négative entre les niveaux basaux et stimulés d'ACTH et de cortisol qui se trouvent chez les sujets normaux. Une corrélation positive entre les niveaux d'ACTH basale et les incréments ACTH maximum après l'administration de corticoréline a été trouvé chez les patients atteints de la maladie de Cushing.

Sécrétion ectopique de l'ACTH

Les patients atteints du syndrome de Cushing en raison de la sécrétion ectopique de l'ACTH (n = 32) se sont révélés avoir des niveaux basaux très élevés d'ACTH et de cortisol qui n'ont pas été stimulés par la corticoréline. Cependant, il y a eu de rares cas de patients atteints de sources ectopiques d'ACTH qui ont répondu au test de corticoréline.

Résumé des réponses ACTH chez les patients atteints de cortisol basal élevé

Maladie de Cushing ACTH Responses

(moyenne de 181 patients)
ACTH basal 63 ± 72 pg / ml (moyenne ± ET)
PEAK ACTH 189 ± 262 pg / ml (moyenne ± ET)
Moyenne du changement individuel par rapport à la ligne de base 227%

Sécrétion ectopique de l'ACTH Responses

(moyenne pour 31 patients)
ACTH basal 266 ± 464 pg / ml (moyenne ± ET)
PEAK ACTH 276 ± 466 pg / ml (moyenne ± ET)
Moyenne du changement individuel par rapport à la ligne de base 15%

Les réponses fausses négatives au test de corticoréline chez les patients atteints de la maladie de Cushing se produisent environ 5 à 10% du temps qui peuvent conduire le clinicien à un diagnostic incorrect de production ectopique de l'ACTH à cette fréquence (voir Indications Diagnostic différentiel ).

Dosage pour acthel

Dosage

Une seule dose intraveineuse d'acthel ^® à 1 mcg / kg est recommandé pour les tests de la fonction de corticotrophine hypophysaire. Une dose de 1 mcg / kg est la dose la plus faible qui produit des réponses maximales du cortisol et des réponses ACTH significatives (bien qu'apparemment sous-maximales). Les doses supérieures à 1 mcg / kg ne sont pas recommandées (voir PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ).

À une dose de 1 mcg / kg, les réponses ACTH et Cortisol à Acthrel ^® sont prolongés et restent élevés jusqu'à 2 heures. L'incrément maximal de l'ACTH plasmatique se produit entre 15 et 60 minutes après Acthrel ^® L'administration alors que l'incrément maximal du cortisol plasmatique se produit entre 30 et 120 minutes. Dans une étude clinique de 30 hommes en bonne santé normaux, les réponses maximales au plasma ACTH et au cortisol à l'acthrel ^® L'administration en début d'après-midi s'est produite à 42 ± 29 minutes et 65 ± 26 minutes (moyenne ± ET) respectivement. Si une évaluation répétée utilisant le test de stimulation de la corticoréline avec Acthrel ^® est nécessaire. Administration à des humains normaux.

Administration

Acthel ^® doit être reconstitué aseptiquement avec 2 ml d'injection de chlorure de sodium USP (NULL,9% de chlorure de sodium) au moment de l'utilisation en injectant 2 ml du diluant salin dans le gâteau de produit médicamenteux lyophilisé. Pour éviter la formation de bulles, ne secouez pas le flacon; Roulez plutôt le flacon pour dissoudre le produit. La solution stérile contenant 50 mcg corticoréline / ml est ensuite prête à l'injection par l'itinéraire intraveineux. La posologie à administrer est déterminée par le poids du patient (1 mcg corticorélin / kg). Certains des effets indésirables peuvent être réduits en administrant le médicament sous forme de perfusion de plus de 30 secondes au lieu d'une injection de bolus .

Médicaments d'herpès génital sur le comptoir

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Comment fourni

Acthel ^® est fourni comme un gâteau blanc lyophilisé non pyrogénique stérile contenant 100 mcg de corticoréline ovine (comme trifluoroacétate) 0,88 mg d'acide ascorbique 10 mg de lactose et 26 mg de chlorhydrate de cystéine monohydrate. Des traces d'ions de chlorure peuvent être présentes à partir du processus de fabrication. L'ensemble fournit un flacon de verre brun à 5 ml de caoutchouc à dose ( NDC 55566-0302-1) contenant 100 mcg corticorélines ovine (comme trifluoroacétate). Acthel ^® est stable sous la forme lyophilisée lors du stockage réfrigéré à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) et protégé de la lumière. La solution reconstituée est stable jusqu'à 8 heures dans des conditions réfrigérées. Jeter la solution reconstituée inutilisée.

Fabriqué pour: Ferring Pharmaceuticals Inc. Parsippany NJ 07054. Révisé: Sep 2018

Effets secondaires pour Acthrel

Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées avec 1 mcg / kg ou 100 mcg / patient et incluent le rinçage du cou du visage et du haut de la poitrine; Dyspnée sifflante urticaire et œdème de l'angio-œdème (impliquant des lèvres de langue et un gonflement facial). Les sujets ont également signalé une envie de prendre une profonde inspiration qui se produit avec un timing similaire mais moins fréquemment que celle de Flushing. Des doses plus élevées (> 3 mcg / kg) sont associées à une dyspnée d'hypotension de tachycardie plus prolongée et à une «compression thoracique» ou à une étanchéité. De plus, à des doses de> 5 mcg / kg, des augmentations significatives de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle ont été observées. Les effets cardiovasculaires se sont produits 2 à 3 minutes après l'injection et ont duré 30 à 60 minutes. Le rinçage facial a été plus prolongé de durée jusqu'à 4 heures chez certains sujets. Tous les signes et symptômes pourraient être réduits en administrant le médicament sous forme de perfusion de 30 secondes plutôt que par injection de bolus.

Des doses totales allant jusqu'à 200 mcg de corticoréline ont été administrées sous forme d'injection de bolus à 60 hommes et femmes, y compris les sujets normaux sains et les patients souffrant de troubles endocriniens. Dans la plupart des cas, seuls des effets indésirables mineurs tels que le rinçage transitoire et les sentiments de dyspnée ont été notés. Cependant, quelques patients souffrant de troubles de l'axe hypophyso-surrénalien présentaient des symptômes majeurs. Un patient a eu une baisse précipitée de la pression artérielle et du pouls et a développé l'asystole qui nécessitait une réanimation. Chez deux patients atteints de la maladie de Cushing et chez un avec une insuffisance surrénalienne secondaire, une perte de conscience «semblable à l'absence» s'est produite qui a commencé en quelques secondes après l'injection de corticoréline et a duré de 10 secondes à 5 minutes. Cela s'est accompagné d'une légère baisse de la pression artérielle. Un patient avec une diathèse de crise bien documentée a connu une crise d'épileptique Grand Mal après Acthrel ^® administration. Le patient avait interrompu la thérapie anti-convulsante le jour de la procédure (voir Interactions médicamenteuses ).

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Interactions médicamenteuses pour acthel

La réponse du plasma ACTH à l'injection de corticoréline est inhibée ou émoussée chez des sujets normaux prétraités avec de la dexaméthasone. L'utilisation d'une solution d'héparine pour maintenir i.v. La perméabilité aux canules pendant le test de corticoréline n'est pas recommandée. Une interaction possible entre la corticoréline et l'héparine peut avoir été responsable d'une réaction hypotensive majeure qui s'est produite après l'administration de la corticoréline (voir Effets indésirables ).

Avertissements pour acthel

Aucune information fournie

Précautions pour acthel

Général

La gravité des effets indésirables à une injection de corticoréline semble être dépendante de la dose. Les doses supérieures à 1 mcg / kg ne sont pas recommandées. Alors que peu d'effets indésirables ont été observés à la dose de 1 mcg / kg ou 100 mcg, des doses plus élevées ont été associées à une tachycardie transitoire, une perte de conscience de la pression artérielle et de l'asystole (voir Effets indésirables ). These symptoms can be substantially reduced by administering the drug as a 30-second intravenous infusion instead of a bolus injection. At a dose of 200 mcg corticorelin 4 of 60 volunteers et patients with disturbances of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis were reported to have had decreased blood pressures. One patient had a severe hypotensive reaction with asystole. Three other patients had an 'absence-like' loss of consciousness lasting approximately 5 minutes. In subsequent investigations by the same researchers over a 3-year period using 100 mcg of corticorelin one patient in approximately 150 to 200 experienced a severe drop in blood pressure et loss of sinus rhythm after receiving 55 mcg of corticorelin which may have been due to interaction with heparin (see Interactions médicamenteuses ).

Hypersensibilité

Hypersensibilité reactions have been reported in patients receiving Acthel ^® . Les réactions comprenaient un rinçage urticaire du cou du visage et du haut de la poitrine; Dyspnée sifflante urticaire et œdème de l'angio Effets indésirables ). Should a hypersensitivity reaction occur discontinue Acthel ^® surveiller et traiter si indiqué.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études animales n'ont pas été menées avec la corticoréline pour évaluer la mutagénicité potentielle cancérigène ou l'effet sur la fertilité.

Grossesse

Des études de reproduction animale n'ont pas été menées avec la corticoréline. On ne sait pas non plus si la corticoréline peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. Acthel ^® ne doit être donné à une femme enceinte uniquement si elle est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si la corticoréline est sécrétée dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lors de l'accédoir ^® est administré à une femme d'allaitement.

Usage pédiatrique

Seuls quelques tests ont été effectués sur des enfants. Les dosages étaient de 1 mcg / kg de poids corporel. Les études sur les patients n'ont impliqué que des enfants atteints de plusieurs carences hormonales ou tumeurs hypothalamiques et / ou hypophysaires. Seules deux études avec des sujets pédiatriques normaux ont été menées. Aucune différence de réponse au test de corticoréline n'a été signalée chez les enfants étudiés.

Informations sur la surdose pour Acthrel

Les symptômes de surdosage comprennent des changements cardiovasculaires de rinçage du visage sévères et une dyspnée. En cas de surdose toxique (voir Effets indésirables ) Les effets néfastes doivent être traités symptomatiquement.

Contre-indications pour acthel

Acthel is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to ovine corticorelin or any of its excipients.

Pharmacologie clinique for Acthrel

Pharmacodynamique

Chez les sujets normaux, l'administration intraveineuse de corticoréline entraîne une augmentation rapide et soutenue des taux de plasma ACTH et une augmentation parallèle du cortisol plasmatique. De plus, l'administration intraveineuse de corticoréline à des sujets normaux provoque une libération concomitante et prolongée des peptides de proopiomélanocortine apparentés β et γ-lipotrophines (β-et γ-LPH) et β-endorphine (β -end). Un certain nombre d'études dose-réponse ont été réalisées sur des sujets normaux en utilisant une gamme de doses de corticoréline. Dans une étude, des doses de corticoréline allant de 0,001 à 30 mcg / kg de poids corporel ont été administrées à 29 volontaires sains. Des échantillons de sang ont été prélevés sur une période de 2 heures pour déterminer les concentrations plasmatiques de l'ACTH et du cortisol. Il y avait une relation directe dépendante de la dose qui était plus prononcée pour l'ACTH que pour le cortisol. La dose de seuil était de 0,03 mcg / kg, la dose demi-maximale était de 0,3 à 1,0 mcg / kg et la dose maximale efficace était de 3 à 10 mcg / kg.

Les taux plasmatiques d'ACTH chez les sujets normaux ont augmenté 2 minutes après l'injection de doses de corticoréline ≥ 0,3 mcg / kg et ont atteint des niveaux maximaux après 10 à 15 minutes. Les taux plasmatiques de cortisol ont augmenté en 10 minutes et ont atteint des niveaux maximaux à 30 à 60 minutes. Comme la dose de corticoréline a augmenté, les augmentations de l'ACTH plasmatique et du cortisol étaient plus soutenues montrant une réponse biphasique avec un deuxième pic inférieur à 2-3 heures après l'injection. Des résultats similaires ont été trouvés dans une autre étude en utilisant des doses de 0,3 3,0 et 30 mcg / kg. La durée de l'augmentation du plasma moyen ACTH après injection de 0,3 3,0 et 30 mcg / kg était respectivement de 4 7 et 8 heures. L'effet sur le cortisol plasmatique était similaire mais plus prolongé. Parce qu'il y a des différences dans les niveaux basaux et les niveaux de réponse maximaux après le matin ou le P.M. Administration Il est recommandé que des évaluations ultérieures chez le même patient utilisant le test de stimulation de la corticoréline soient effectuées au même moment de la journée que l'évaluation d'origine.

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Les niveaux de base de l'ACTH et du cortisol sont généralement plus élevés le matin. Les valeurs ACTH regroupées de sujets non stressés normaux (n = 119) étaient de 25 ± 7 pg / ml en A.M. et 10 ± 3 dans le p.m.; Les valeurs de cortisol regroupées similaires (n = 170) étaient de 11 ± 3 mcg / dL au A.M. et 4 ± 2 mcg / dl au P.M. La personne normale non stressée a environ sept à dix épisodes sécrétoires d'ACTH chaque jour. La plupart d'entre eux se produisent tôt le matin et sont responsables de la surtension du cortisol du plasma matinal. La figure suivante montre le rythme circadien quotidien des sécrétions d'ACTH et de cortisol chez une personne normale non stressée. L'activité du plasma d'insuline rénine prolactine et la libération des hormones de croissance ne sont pas affectées par l'administration de la corticoréline chez l'homme.

La perfusion continue de la corticoréline 24 heures sur 24 (NULL,5 1,0 et 3,0 mcg / kg / h) a augmenté les concentrations de plasma ACTH à un plateau de 15-20 pg / ml d'ici la troisième heure et le cortisol sans urinaire atteint 173 ± 43 mcg / dL par 24 heures comparable à ces niveaux observés chez les patients présentant une dépression majeure mais moins que les niveaux notés dans la maladie de Cushing. La perfusion continue n'a pas aboli le rythme circadien de l'ACTH et du cortisol du plasma mais a semblé désensibiliser le corticotroph. Les doses intermittentes de corticoréline (25 mcg toutes les 4 heures pendant 72 heures) ont cependant continué à provoquer les réponses attendues de l'ACTH et du cortisol.

L'administration intraveineuse de 1 mcg / kg de corticoréline en combinaison avec 10 unités de presseur de vasopressine intramusculaire a eu un effet synergique sur l'ACTH et un effet synergique moins marqué sur la sécrétion de cortisol.

Les niveaux de réponse basale et maximale de l'ACTH et du cortisol à une dose de 1 mcg / kg ou 100 mcg de corticoréline administrée à des volontaires normaux le matin et le soir sont donnés ci-dessous. Ces valeurs ont été obtenues en combinant les résultats de 9 essais cliniques menés au cours de la A.M. et 4 essais cliniques menés dans le P.M.

Le tableau suivant doit être utilisé uniquement comme guide général.

Concentrations basales et réponses maximales de l'ACTH et du cortisol chez des sujets normaux après 1 mcg / kg ou 100 mcg d'acthel ^®

Pharmacocinétique

Après une seule injection intraveineuse de 1 mcg / kg de corticoréline à des hommes normaux, la disparition de la corticoréline immunoréactive (IR-Corticoréline) du plasma suit une courbe de désintégration biexponentielle. Les demi-lives plasmatiques pour Ir-Corticoreline sont de 11,6 ± 1,5 minutes (moyenne ± SE) pour le composant rapide et 73 ± 8 minutes pour le composant lent. Le volume moyen de distribution pour IR-Corticoréline est de 6,2 ± 0,5 L avec un taux de dégagement métabolique approximatif de 95 ± 11 L / m ² /jour. Les doses intraveineuses graduées de corticoréline (NULL,01 0,03 0,1 0,3 1 3 10 30 mcg / kg) ont produit une augmentation linéaire du plasma IR-corticoreline. La corticoréline ne semble pas être liée spécifiquement par une protéine plasmatique circulante.

Informations sur les patients pour Acthrel

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS section.