Actigall

Description de l'actigall

Actigall est un acide biliaire disponible sous forme de capsules de 300 mg adaptées à l'administration orale.

Actigall est ursodiol USP (acide ursodésoxycholique) un acide biliaire naturel trouvé en petites quantités dans la bile humaine normale et dans les biles de certains autres mammifères. Il s'agit d'une poudre blanche au goût amère librement soluble dans le méthanol d'éthanol et l'acide acétique glaciaire; Sortie, soluble dans le chloroforme; légèrement soluble dans l'éther; et insoluble dans l'eau. Le nom chimique de l'ursodiol est 3α7β-dihydroxy-5β-cholan-24-OIC (c ₂₄ H ₄₀ O ₄ ). Ursodiol USP a un poids moléculaire de 392,57. Sa structure est indiquée ci-dessous:

Ingrédients inactifs: Dioxyde de silicium colloïdal stéarate de magnésium et amidon (maïs). Les capsules de gélatine contiennent de l'oxyde ferrique de gélatine et de dioxyde de titane. Les capsules sont imprimées avec de l'encre comestible contenant de l'oxyde de fer noir.

Utilisations pour Actigall

1. Actigall est indiqué pour les patients atteints de pierres de vésicule biliaire non calcifiées radiotranspares <20 mm in greatest diameter in whom elective cholecystectomy would be undertaken except for the presence of increased surgical risk due to systemic disease advanced age idiosyncratic reaction to general anesthesia or for those patients who refuse surgery. Safety of use of Actigall beyond 24 months is not established.
2. Actigall est indiqué pour la prévention de la formation de pierres biliaires chez les patients obèses subissant une perte de poids rapide.

Dosage pour Actigall

Dissolution des pierres biliaires

La dose recommandée pour le traitement Actigall des pierres de la vésicule biliaire radiotranspares est de 8 à 10 mg / kg / jour donnée en 2 ou 3 doses divisées.

Des images échographiques de la vésicule biliaire doivent être obtenues à des intervalles de 6 mois pour la première année de thérapie Actigall pour surveiller la réponse biliaire. Si les calculs biliaires semblent avoir dissous le thérapie par actigall doivent être poursuivis et la dissolution confirmée lors d'un examen échographique répété dans les 1 à 3 mois. La plupart des patients qui finissent par obtenir une dissolution complète de la pierre présenteront une dissolution partielle ou complète lors de la première réévaluation sur le traitement. Si la dissolution partielle de la pierre n'est pas observée par 12 mois de thérapie Actigall, la probabilité de succès est considérablement réduite.

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Prévention des pierres biliaires

La dose recommandée de l'actigall pour la prévention des pierres biliaires chez les patients subissant une perte de poids rapide est de 600 mg / jour (300 mg de B.I.D.).

Comment fourni

Stockage et manipulation

Capsules Actigall Les capsules blancs et roses opaques sont-ils imprimés sur une moitié et 300 mg sur l'autre moitié de la capsule en noir.

Des bouteilles de 100 sont fournies avec des fermetures résistantes aux enfants.

( NDC 0023-6145-01 )

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).

Dispenser dans un récipient serré (USP).

Restez hors de portée des enfants.

Fabriqué pour: Teva Pharmaceuticals Parsippany NJ 07054. Révisé: juil 2023.

Effets secondaires pour Actigall

La nature et la fréquence des expériences indésirables étaient similaires dans tous les groupes.

Les tableaux suivants fournissent des listes complètes des expériences défavorables signalées qui se sont produites avec un niveau d'incidence de 5%:

Expérience de commercialisation de la poste

The following adverse reactions presented by system organ class in alphabetical order have been identified during post-approval use of ursodiol. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Troubles gastro-intestinaux: Enterrolithes (personnes)

Interactions médicamenteuses pour Actigall

Les agents de séquestration d'acide biliaire tels que la cholestyramine et le corostipol peuvent interférer avec l'action de l'actigall en réduisant son absorption. Il a été démontré que les antiacides à base d'aluminium adsorbent les acides biliaires in vitro et on peut s'attendre à ce que l'actigall soit de la même manière que les agents de séquestration d'acide biliaire. Les contraceptifs oraux des œstrogènes et le clofibrate (et peut-être d'autres médicaments sur les lipides) augmentent la sécrétion de cholestérol hépatique et encouragent la formation de calculs biliaires du cholestérol et peuvent donc contrer l'efficacité de l'actigall.

Avertissements pour Actigall

Enterrolithes chez les patients à risque de sténose intestinale ou de stase

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de patients traités par Ursodiol qui ont développé des enterrolithes (bezoars) entraînant des symptômes obstructifs qui nécessitaient une intervention chirurgicale. Ces patients avaient des conditions médicales qui les prédisposaient à la sténose intestinale ou à la stase (par exemple, entéroanastomoses chirurgicales de Crohn). Si un patient présente des symptômes gastro-intestinaux obstructifs détiennent l'actigall jusqu'à ce qu'une évaluation clinique soit effectuée.

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Précautions pour Actigall

Tests hépatiques

Ursodiol therapy has not been associated with liver damage. Lithocholic acid a naturally occurring bile acid is known to be a liver-toxic metabolite. This bile acid is formed in the gut from ursodiol less efficiently et in smaller amounts than that seen from chenodiol. Lithocholic acid is detoxified in the liver by sulfation et although man appears to be an efficient sulfater it is possible that some patients may have a congenital or acquired deficiency in sulfation thereby predisposing them to lithocholate-induced liver damage.

Les anomalies des enzymes hépatiques n'ont pas été associées à un traitement par actigall et en fait, l'actigall diminuait les niveaux d'enzymes hépatiques dans les maladies du foie. Cependant, les patients ayant reçu Actigall devraient avoir SGOT (AST) et SGPT (ALT) mesurés au début du traitement et par la suite comme indiqué par les circonstances cliniques particulières.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

L'acide ursodésoxycholique a été testé dans des études de cancérogénicité orale de 2 ans chez des souris CD-1 et des rats Sprague-Dawley à des doses quotidiennes de 50 250 et 1000 mg / kg / jour. Ce n'était pas tumorigénique chez la souris. Dans l'étude du rat, il a produit des incidents accrus statistiquement significatifs liés à la dose de phéochromocytomes de médulls surrénaliens chez les mâles (p = 0,014 test de tendance PETO) et les femmes (p = 0,004 test de tendance Peto). Une étude de rat de 78 semaines utilisant l'instillation intrarrectale de l'acide lithocholique et des métabolites d'acide tauro-désoxycholique d'Ursodiol et de Chenodiol a été menée. Ces acides biliaires seuls n'ont produit aucune tumeure. Un effet favorisant la tumeur des deux métabolites a été observé lorsqu'ils ont été co-administrés avec un agent cancérigène. Les résultats des études épidémiologiques suggèrent que les acides biliaires pourraient être impliqués dans la pathogenèse du cancer du côlon humain chez les patients qui avaient subi une cholécystectomie mais des preuves directes font défaut. Ursodiol n'est pas mutagène dans le test Ames. L'administration alimentaire d'acide lithocholique aux poulets provoquerait une hyperplasie adénomateuse hépatique.

Grossesse

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et les lapins avec des doses d'Ursodiol jusqu'à 200 fois la dose thérapeutique et n'ont révélé aucune preuve de fertilité ou de préjudice altéré ou de préjudice au fœtus à des doses de 20 à 100 fois la dose humaine chez le rat et à 5 fois la dose humaine (dose la plus élevée testée) chez les lapins. Des études utilisant 100 à 200 fois la dose humaine chez le rat ont montré une certaine réduction du taux de fertilité et de la taille de la litière. Il n'y a pas eu d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation d'Ursodiol chez les femmes enceintes, mais une exposition accidentelle de 4 femmes aux doses thérapeutiques du médicament au cours du premier trimestre de la grossesse pendant les essais d'Actigall n'a conduit à aucune preuve d'effets sur le fœtus ou le nouveau-né. Bien qu'il semble peu probable que la possibilité que l'ursodiol puisse causer un préjudice fœtal ne puisse être exclue; Par conséquent, le médicament n'est pas recommandé pour une utilisation pendant la grossesse.

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Mères qui allaitent

On ne sait pas si l'ursodiol est excrété dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque l'actigall est administré à une mère infirmière.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'actigall chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques mondiales de l'actigall, environ 14% des sujets avaient plus de 65 ans (environ 3% avaient plus de 75 ans). Dans une analyse de sous-groupe des essais cliniques existants, les patients atteints de plus de 56 ans n'ont pas présenté de taux de dissolution complets statistiquement significativement différents de la population plus jeune. Aucune différence de sécurité et d'efficacité liée à l'âge n'a été trouvée. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences de réponse chez les patients âgés et plus jeunes. Cependant, de petites différences d'efficacité et une plus grande sensibilité de certains personnes âgées prenant l'actigall ne peuvent être exclues. Par conséquent, il est recommandé que le dosage procède avec prudence dans cette population.

Informations sur la surdose pour Actigall

Aucune surdose accidentelle ni intentionnelle avec Actigall n'a été signalée. Les doses d'actigall de l'ordre de 16 à 20 mg / kg / jour ont été tolérées pendant 6 à 37 mois sans symptômes par 7 patients. Le LD ₅₀ Pour l'ursodiol chez le rat, est supérieur à 5000 mg / kg, étant donné plus de 7 à 10 jours et plus de 7500 mg / kg pour les souris. La manifestation la plus probable d'une surdose grave avec l'actigall serait probablement une diarrhée qui devrait être traitée symptomatiquement.

Contre-indications pour Actigall

1. Actigall will not dissolve calcified cholesterol stones radiopaque stones or radiolucent bile pigment stones. Hence patients with such stones are not cetidates for Actigall therapy.
2. Les patients présentant des raisons convaincantes de la cholécystectomie, y compris la cholécystite aiguë et la cholécystite aiguë, l'obstruction biliaire biliaire pancréatite biliaire ou la fistule biliairegastront-intestinale ne sont pas des candidats à la thérapie par actigall.
3. Allergie aux acides biliaires.

Pharmacologie clinique for Actigall

Environ 90% d'une dose thérapeutique d'actigall est absorbée dans l'intestin grêle après l'administration orale. Après l'absorption, l'Ursodiol entre dans la veine porte et subit une extraction efficace du sang portail par le foie (c'est-à-dire qu'il y a un grand effet de premier passage) où il est conjugué à la glycine ou à la taurine et est ensuite sécrété dans les canaux biliaires hépatiques. L'Ursodiol dans la bile est concentré dans la vésicule biliaire et expulsé dans le duodénum dans la bile de la vésicule biliaire via les canaux kystiques et communs par les contractions de la vésicule biliaire provoquées par les réponses physiologiques à l'alimentation. Seules de petites quantités d'Ursodiol apparaissent dans la circulation systémique et de très petites quantités sont excrétées dans l'urine. Les sites des actions thérapeutiques du médicament se trouvent dans la bile du foie et la lumière intestinale.

Au-delà de la conjugaison, l'ursodiol n'est pas modifié ou catabolisé sensiblement par le foie ou la muqueuse intestinale. Une petite proportion de médicament administré par voie orale subit une dégradation bactérienne à chaque cycle de circulation entérohépatique. L'Ursodiol peut être à la fois oxydé et réduit au 7-carbone donnant respectivement l'acide 7-céto-lithocholique ou l'acide lithocholique. De plus, il y a une déconjugation bactérienne catalysée par bactérienne de l'acide glyco et tauro-urodéoxycholique dans l'intestin grêle. L'acide lithocholique et l'acide lithocholique et lithocholiques libres d'Ursodiol libre sont relativement insolubles dans des milieux aqueux et des proportions plus importantes de ces composés sont perdues de l'intestin distal dans les excréments. L'Ursodiol libre réabsorbé est reconjugué par le foie. Quatre-vingt pour cent de l'acide lithocholique formé dans l'intestin grêle sont excrétés dans les excréments, mais les 20% absorbés sont sulfatés au groupe 3-hydroxyle dans le foie à des conjugués lithocholyles relativement insolubles qui sont excrétés en bile et perdus dans les excréments. L'acide absorbé par le 7-céto-lithocholique est réduit stéréospécifiquement dans le foie à Chenodiol.

L'acide lithocholique provoque une lésion hépatique cholestatique et peut entraîner la mort de l'insuffisance hépatique chez certaines espèces incapables de former des conjugués sulfates. L'acide lithocholique est formé par la 7-déshydroxylation des acides biliaires dihydroxy (Ursodiol et Chenodiol) dans la lumière intestinale. La réaction de 7-déshydroxylation semble être un alpha spécifique à l'alpha, c'est-à-dire que le chenoliol est plus efficacement à 7-déshydroxylé que l'ursodiol et pour les doses équimolaires d'Ursodiol et de Chenodiol d'acide lithocholique apparaissant dans la bile sont plus faibles avec les premiers. L'homme a la capacité de sulfate de l'acide lithocholique. Bien que la lésion hépatique n'ait pas été associée à la thérapie d'Ursodiol, une capacité réduite à sulfate peut exister chez certains individus, mais une telle carence n'a pas encore été clairement démontrée.

Pharmacodynamique

Ursodiol suppresses hepatic synthesis et secretion of cholesterol et also inhibits intestinal absorption of cholesterol. It appears to have little inhibitory effect on synthesis et secretion into bile of endogenous bile acids et does not appear to affect secretion of phospholipids into bile.

Les diverses actions d'Ursodiol se combinent pour changer la bile des patients atteints de calculs biliaires de la propice du cholestérol à la solubilisation du cholestérol, ce qui entraîne une dissolution de la pierre du cholestérol.

Après l'arrêt du dosage d'Ursodiol, la concentration de l'acide biliaire dans la bile tombe de façon exponentielle à environ 5% à 10% de son niveau en régime permanent en environ 1 semaine.

Résultats cliniques

Dissolution des pierres biliaires

Sur la base de l'essai clinique, il y a un total de 868 patients atteints de calculs biliaires radiomobilisés traités dans 8 études (trois aux États-Unis impliquant 282 patients un au Royaume-Uni impliquant 130 patients et quatre en Italie impliquant 456 patients) pour des périodes allant de 6 à 78 mois avec des doses Actigall allant de 8-10 mg / kg / kg pour être actualisant dose de 8-10 meilleure dose. Avec une dose d'actigall d'environ 10 mg / kg / jour, une dissolution complète de la pierre peut être anticipée chez environ 30% des patients non sélectionnés avec des calculs biliaires non calculés <20 mm in maximal diameter treated for up to 2 years. Patients with calcified gallstones prior to treatment or patients who develop stone calcification or gallbladder nonvisualization on treatment and patients with stones> 20 mm de diamètre maximal dissolvent rarement leurs pierres. Le risque de dissolution des pierres biliaires augmente jusqu'à 50% chez les patients avec des pierres flottantes ou flottables (c'est-à-dire celles à forte teneur en cholestérol) et est inversement liée à la taille des pierres pour ceux <20 mm in maximal diameter. Complete dissolution was observed in 81% of patients with stones up to 5 mm in diameter. Age sex weight degree of obesity et serum cholesterol level are not related to the chance of stone dissolution with Actigall.

Une vésicule biliaire non visualisante par le cholécystogramme oral avant l'initiation du traitement n'est pas une contre-indication au traitement Actigall (le groupe de patients présentant des vésicules biliaires non visualisants dans les études Actigall avait des taux de dissolution de pierre complets similaires au groupe de patients atteints de visualisation de la vésicule biliaire). Cependant, la non-visualisation de la vésicule biliaire se développant pendant le traitement d'Ursodiol prédit l'échec d'une dissolution complète de la pierre et, dans de tels cas, la thérapie devrait être interrompue.

La dissolution partielle de la pierre se produisant dans les 6 mois suivant le début de la thérapie avec Actigall semble être associée à> 70% de chances de dissolution complète de la pierre complète avec un traitement supplémentaire; La dissolution partielle observée dans l'année suivant le traitement de démarrage indique une probabilité de 40% de dissolution complète.

Une récidive de pierre après dissolution avec un traitement par actigall a été observée dans les 2 ans en 8/27 (30%) des patients des études du Royaume-Uni. Sur 16 patients dans l'étude du Royaume-Uni dont les pierres s'étaient déjà dissoutes sur Chenodiol, mais ont recourbé plus tard 11 dissolution complète sur Actigall. Une récidive en pierre a été observée chez jusqu'à 50% des patients dans les 5 ans suivant la dissolution complète de la pierre sur le traitement par Ursodiol. Des examens échographiques en série doivent être obtenus pour surveiller la récidive des pierres qui gardaient à l'esprit que la radiothérence des pierres doit être établie avant l'institut d'un autre cours d'Actigall. Une dose prophylactique d'actigall n'a pas été établie.

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Prévention des pierres biliaires

Deux essais de groupe parallèle en double aveugle multicentrique contrôlés par placebo chez un total de 1316 patients obèses ont été entreprises pour évaluer l'actigall dans la prévention de la formation de pierres biliaires chez les patients obèses subissant une perte de poids rapide. Le premier essai était composé de 1004 patients obèses avec un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 38 qui ont subi une perte de poids induite au moyen d'un régime calorique très faible pendant une période de 16 semaines. Une analyse en intention de traiter cet essai a montré que la formation de pierres biliaires s'est produite dans 23% du groupe placebo tandis que les patients sur 300 600 ou 1200 mg / jour d'Actigall ont connu une incidence de 6% 3% et 2% de la formation de pierres biliaires respectivement. La perte de poids moyenne pour cet essai de 16 semaines était de 47 lb pour le groupe placebo et 47 48 et 50 lb pour les groupes Actigall 300 600 et 1200 mg / jour respectivement.

Le deuxième essai était composé de 312 patients obèses (IMC ≥ 40) qui ont subi une perte de poids rapide par chirurgie gastrique. La période de traitement médicamenteuse de l'essai a eu lieu pendant 6 mois après cette intervention chirurgicale. Les résultats de cet essai ont montré que la formation de pierres biliaires s'est produite dans 23% du groupe placebo tandis que les patients sur 300 600 ou 1200 mg / jour d'Actigall ont connu une incidence de 9% 1% et 5% de la formation de pierres biliaires respectivement. La perte de poids moyenne pour cet essai de 6 mois était de 64 lb pour le groupe placebo et 67 74 et 72 lb pour les groupes 300 600 et 1200 mg / jour Actigall respectivement.

Thérapies alternatives

Attente vigilante

L'attente vigilante a l'avantage qu'aucune thérapie ne soit jamais nécessaire. Pour les patients présentant des pierres silencieuses ou minimalement symptomatiques, le taux de développement de symptômes modérés à sévère ou de complications biliaires est estimé entre 2% et 6% par an, entraînant un taux cumulatif de 7% à 27% en 5 ans. Vraisemblablement, le taux est plus élevé pour les patients qui présentent déjà des symptômes.

Cholécystectomie

Pour les patients atteints de calculs biliaires symptomatiques, offre l'avantage de l'élimination immédiate et permanente des pierres, mais comporte un risque élevé chez certains patients. Environ 5% des patients cholécystectomisés présentent des symptômes résiduels ou retenu des pierres de conduit communes. Le spectre du risque chirurgical varie en fonction de l'âge et la présence d'une maladie autre que la cholélithiase.

Les femmes en bonne santé ou qui n'ont qu'une maladie systémique modérée et ont moins de 49 ans ont le taux de mortalité chirurgical le plus bas (NULL,054); Les hommes de toutes les catégories ont un taux de mortalité chirurgical deux fois celle des femmes. L'exploration des conduits communs quadruple les taux dans toutes les catégories. Les taux augmentent à chaque décennie de vie et augmentent dix fois ou plus dans toutes les catégories avec une maladie systémique grave ou extrême.

Informations sur les patients pour Actigall

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.