Actes

AVERTISSEMENT

Insuffisance cardiaque congestive

• Les thiazolidinediones, y compris les actes, provoquent ou exacerbent la baisse du cœur congestif chez certains patients [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Après l'initiation des ACTO et, après l'augmentation de la dose, surveillez soigneusement les patients pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (par exemple, une dyspnée et / ou un œdème excessive de poids rapide et / ou un œdème). Si l'insuffisance cardiaque se développe, elle doit être gérée en fonction des normes de soins actuelles et l'arrêt ou la réduction de la dose des ACTO doit être envisagée.
• ACTOS n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique.
• L'initiation des ACTO chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque établie de la Création de la New York Heart Association (NYHA) ou IV est contre-indiqué [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description pour ACTOS

Les comprimés Actos sont un thiazolidinedione et un agoniste pour le gamma récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) qui contient un médicament antidiabétique oral: pioglitazone.

Pioglitazone [(±) -5 - [[4- [2- (5-éthyl-2-pyridinyl) éthoxy] phényl] méthyl] -24-] thiazolidinedione monohydrochloride contient un carbone asymétrique et le composé est synthétisé et utilisé comme mélange racémique. Les deux énantiomères de l'interconvert de pioglitazone en vain . Aucune différence n'a été trouvée dans l'activité pharmacologique entre les deux énantiomères. La formule structurelle est comme indiqué:

Le chlorhydrate de pioglitazone est une poudre cristalline blanche sans odor qui a une formule moléculaire de C ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₃ S • HCl et un poids moléculaire de 392,90 daltons. Il est soluble dans Nn Le diméthylformamide légèrement soluble dans l'éthanol anhydre très légèrement soluble dans l'acétone et l'acétonitrile pratiquement insolubles dans l'eau et insolubles dans l'éther.

ACTOS est disponible en comprimé pour l'administration orale contenant 15 mg 30 mg ou 45 mg de pioglitazone (comme base) formulé avec les excipients suivants: lactose monohydraté NF Hydroxypropylcellulose NF carboxyméthylcellulose calcium nf et magnésium stearate nf.

Utilisations pour ACTOS

Monothérapie et thérapie combinée

ACTOS est indiqué comme un complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 dans plusieurs milieux cliniques [voir Études cliniques ].

Limites importantes de l'utilisation

ACTOS exerce son effet antihyperglycémique uniquement en présence d'insuline endogène. Les ACTO ne doivent pas être utilisés pour traiter le diabète de type 1 ou la cétoacidose diabétique car il ne serait pas efficace dans ces contextes.

Faire preuve de prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage pour ACTOS

Recommandations pour tous les patients

ACTOS doit être pris une fois par jour et peut être pris sans égard aux repas.

La dose de départ recommandée pour les patients sans insuffisance cardiaque congestive est de 15 mg ou 30 mg une fois par jour.

La dose de départ recommandée pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe I ou II) est de 15 mg une fois par jour.

La dose peut être titrée par incréments de 15 mg jusqu'à un maximum de 45 mg une fois par jour sur la base de la réponse glycémique telle que déterminée par l'HbA1c.

Après le début des ACTO ou avec une augmentation de dose, surveillez soigneusement les patients pour les effets indésirables liés à la rétention des liquides tels que l'œdème de prise de poids et les signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Des tests hépatiques (alanine sérique et aspartate aminotransférases phosphatase alcaline et bilirubine totale) doivent être obtenus avant d'initier les ACTO. La surveillance périodique de routine des tests hépatiques pendant le traitement avec ACTOS n'est pas recommandée chez les patients sans maladie du foie. Les patients qui ont des anomalies de test du foie avant le début des ACTO ou qui se révèlent avoir des tests hépatiques anormaux lors de la prise des ACTO doivent être gérés comme décrit dans les avertissements et les précautions [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Utilisation concomitante avec un sécrétagogue d'insuline ou une insuline

Si l'hypoglycémie se produit chez un patient ACTOS co-administré et un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée), la dose du sécrétagogue d'insuline devrait être réduite.

Si l'hypoglycémie se produit chez un patient ACTOS co-administré et l'insuline, la dose d'insuline devrait être diminuée de 10% à 25%. D'autres ajustements à la dose d'insuline doivent être individualisés en fonction de la réponse glycémique.

Utilisation concomitante avec de forts inhibiteurs du CYP2C8

La co-administration d'ACTOS et de Gemfibrozil Un fort inhibiteur du CYP2C8 augmente l'exposition à la pioglitazone environ 3 fois. Par conséquent, la dose maximale recommandée d'ActO Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

La tablette ronde contient de la pioglitazone comme suit:

• 15 mg: blanc à blanc déprimé avec Actos d'un côté et 15 de l'autre
• 30 mg: blanc à blanc déprimé avec Actos d'un côté et 30 de l'autre
• 45 mg: blanc à blanc débordé avec Actos d'un côté et 45 de l'autre

Stockage et manipulation

Actes est disponible dans 15 mg 30 mg et 45 mg de comprimés comme suit:

Comprimé de 15 mg : Comprimé de convex rond blanc à blanc cassé avec ACTOS d'un côté et 15 de l'autre disponible en:

NDC 64764-151-04
NDC 64764-151-05
NDC 64764-151-06

Comprimé de 30 mg : Tablet blanc rond blanc à blanc rond avec Actos d'un côté et 30 de l'autre disponible en:

NDC 64764-301-14
NDC 64764-301-15
NDC 64764-301-16

45 mg comprimé : Comprimé blanc rond blanc à blanc rond avec Actos d'un côté et 45 de l'autre disponible en:

NDC 64764-451-24
NDC 64764-451-25
NDC 64764-451-26

Stockage

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Gardez le récipient fermement fermé et protégez de l'humidité légère et de l'humidité.

Distribué par: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Deerfield IL 60015. Révisé: déc. 2017

Effets secondaires for Actos

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées ailleurs dans l'étiquetage:

pilule avec i8 d'un côté

• Insuffisance cardiaque congestive [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Œdème [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Fractures [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Plus de 8500 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités avec ACTOS dans des essais cliniques contrôlés en double aveugle randomisés, dont 2605 patients atteints de diabète de type 2 et de maladies macrovasculaires traitées avec ACTOS dans l'essai clinique proactif. Dans ces essais, plus de 6000 patients ont été traités avec ACTOS pendant six mois ou plus, plus de 4500 patients ont été traités avec ACTOS pendant un an ou plus et plus de 3000 patients ont été traités avec ACTOS depuis au moins deux ans.

Dans six regroupements de monothérapie par placebo de 16 à 26 semaines et des essais de thérapie combinée complémentaire de 16 à 24 semaines, l'incidence des retraits due à des événements indésirables était de 4,5% pour les patients traités par ACTOS et 5,8% pour les patients traités par le comparateur. Les événements indésirables les plus courants conduisant au retrait étaient liés à un contrôle glycémique inadéquat bien que l'incidence de ces événements ait été plus faible (NULL,5%) avec ACTOS qu'avec un placebo (NULL,0%).

Dans l'essai proactif, l'incidence des retraits due aux événements indésirables était de 9,0% pour les patients traités par ACTOS et de 7,7% pour les patients traités par placebo. L'insuffisance cardiaque congestive a été l'événement indésirable grave le plus courant entraînant un retrait chez 1,3% des patients traités par ACTOS et 0,6% des patients traités par placebo.

Événements indésirables communs: essais de monothérapie de 16 à 26 semaines

Un résumé de l'incidence et du type d'événements indésirables communs signalés dans trois essais de monothérapie à 36 à 26 semaines de 26 semaines sur placebo sur placebo est fourni dans le tableau 1. Les termes qui sont signalés représentent ceux qui ont eu lieu à une incidence> 5% et plus souvent chez les patients traités par ACTO que chez les patients qui ont reçu un placebo. Aucun de ces événements indésirables n'était lié à la dose d'ACTOS.

Tableau 1. Trois essais cliniques contrôlés par un placebo de 16 à 26 semaines sur le placebo de monothérapie ACTO

Événements indésirables communs: essais de thérapie combinée de 16 à 24 semaines

Un résumé de l'incidence globale et des types d'événements indésirables communs signalés dans les essais de complément ACTOS à la sulfonylurée est fourni dans le tableau 2. Les termes qui sont signalés représentent ceux qui se sont produits à une incidence> 5% et plus souvent avec la dose d'ACTOS la plus élevée.

Tableau 2. Essais cliniques de 16 à 24 semaines sur le module complémentaire ACTOS à SulfonyLurea

Un résumé de l'incidence globale et des types d'événements indésirables communs signalés dans les essais de complément ACTOS à la metformine est fourni dans le tableau 3. Les termes qui sont signalés représentent ceux qui se sont produits à une incidence> 5% et plus souvent avec la dose la plus éprouvée d'ACTOS.

Tableau 3. Essais cliniques de 16 à 24 semaines de module complémentaire ACTOS à la metformine

Le tableau 4 résume l'incidence et les types d'événements indésirables communs signalés dans les essais de module complémentaire ACTOS à l'insuline. Les termes qui sont signalés représentent ceux qui se sont produits à une incidence> 5% et plus souvent avec la dose de ACTOS la plus élevée.

Tableau 4. Essais cliniques de 16 à 24 semaines sur le module complémentaire ACTOS à l'insuline

Un résumé de l'incidence globale et des types d'événements indésirables communs signalés dans l'essai proactif est fourni dans le tableau 5. Les termes qui sont signalés représentent ceux qui se sont produits à une incidence> 5% et plus souvent chez les patients traités par ACTO que chez les patients qui ont reçu un placebo.

Tableau 5. Essai proactif: incidence et types d'événements indésirables rapportés chez> 5% des patients traités par ACTOS et plus souvent que le placebo

Insuffisance cardiaque congestive

Un résumé de l'incidence des événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive est fourni dans le tableau 6 pour le module complémentaire de 16 à 24 semaines aux essais de sulfonylurea pour le module complémentaire de 16 à 24 semaines aux essais d'insuline et pour le module complémentaire de 16 à 24 semaines aux essais de metformine. Aucun des événements n'était fatal.

Tableau 6. Événements indésirables émergents du traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF)

Patients with type 2 diabetes and NYHA class II or early class III congestive heart failure were randomized to receive 24 weeks of double-blind treatment with either ACTOS at daily doses of 30 mg to 45 mg (n=262) or glyburide at daily doses of 10 mg to 15 mg (n=256). A summary of the incidence of adverse events related to congestive heart failure reported in this study is provided in Table 7.

Tableau 7. Événements indésirables émergents du traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive NYHA classe II ou III traitée avec ACTOS ou Glyburide

Est-ce que ton guide est légitime

Des événements congestifs d'insuffisance cardiaque conduisant à l'hospitalisation survenue pendant l'essai proactif sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8. Événements indésirables émergents du traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) en essai proactif

Sécurité cardiovasculaire

Dans l'essai proactif, 5238 patients atteints de diabète de type 2 et des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en ACTOS (n = 2605) titrés par la force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (n = 2633) en plus de la norme de soins. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments cardiovasculaires (les bloqueurs bêta inhibiteurs des inhibiteurs de l'angiotensine II bloqueurs des canaux calciques nitrates diurétiques d'aspirine statines et fibrates). Au départ, les patients avaient un âge moyen de 62 ans, la durée moyenne du diabète de 9,5 ans et de l'HbA1c moyen de 8,1%. La durée moyenne du suivi était de 34,5 mois. L'objectif principal de cet essai était d'examiner l'effet des ACTO sur la mortalité et la morbidité macrovasculaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui étaient à haut risque d'événements macrovasculaires. La principale variable d'efficacité a été le temps de la première occurrence de tout événement dans un critère d'évaluation du composite cardiovasculaire qui comprenait une infarctus du myocarde non mortel de la mortalité toutes causes mortelles, y compris une intervention cardiaque coronarienne silencieuse, une intervention cardiaque coronarienne ou une intervention percutanée sur la chirurgie anklée et la chirurgie de la piste dans la légère. Un total de 514 patients (NULL,7%) traités par ACTOS et 572 (NULL,7%) patients traités par placebo ont connu au moins un événement du critère composite primaire (rapport de risque 0,90; intervalle de confiance à 95%: 0,80 1,02; P = 0,10).

Bien qu'il n'y ait pas eu de différence statistiquement significative entre ACTOS et Placebo pour l'incidence sur trois ans d'un premier événement dans ce composite, il n'y a eu aucune augmentation de la mortalité ou des événements macrovasculaires totaux avec ACTOS. Le nombre de premières occurrences et les événements individuels totaux contribuant au point d'extrémité composite principal est indiqué dans le tableau 9.

Tableau 9. Proactif: nombre d'événements premier et total pour chaque composant dans le point d'extrémité du composite cardiovasculaire

Prise de poids

Le gain de poids lié à la dose se produit lorsque les ACTO sont utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments antidiabétiques. Le mécanisme de la prise de poids n'est pas clair mais implique probablement une combinaison de rétention de liquide et d'accumulation de graisse.

Les tableaux 10 et 11 résument les changements de poids corporel avec ACTOS et Placebo dans la monothérapie en double aveugle randomisée de 16 à 26 semaines et les essais de thérapie complémentaire de 16 à 24 semaines et dans l'essai proactif.

Tableau 10. Changements de poids (kg) de la ligne de base lors des essais cliniques en double aveugle randomisés

Tableau 11. Changement médian du poids corporel chez les patients traités par ACTOS par rapport aux patients traités par placebo pendant la période de traitement en double aveugle dans l'essai proactif

Œdème

Œdème induced from taking Actes is reversible when Actes is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless èmeere is coexisting insuffisance cardiaque congestive. A summary of èmee frequency et types of edema adverse events occurring in clinical investigations of Actes is provided in Table 12.

Tableau 12. Événements indésirables de l'œdème chez les patients traités avec ACTO

Tableau 13. Événements indésirables de l'œdème chez les patients dans l'essai proactif

Effets hépatiques

Il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite avec ACTOS dans la base de données des essais cliniques contrôlées ACTOS à ce jour. Un essai randomisé en double aveugle en 3 ans comparant ACTOS au glyburide en tant que complément à la metformine et à l'insulinothérapie a été spécifiquement conçu pour évaluer l'incidence de l'élévation sérique de l'ALT à plus de trois fois la limite supérieure de la plage de référence mesurée toutes les huit semaines pendant les 48 premières semaines de l'essai, puis toutes les 12 semaines par la suite. Un total de 3/1051 (NULL,3%) patients traités par ACTOS et 9/1046 (NULL,9%) patients traités par du glyburide ont développé des valeurs d'ALT supérieures à trois fois la limite supérieure de la plage de référence. Aucun des patients traités avec ACTOS dans la base de données des essais cliniques contrôlés par ACTOS n'a eu un ALT sérique supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence et une bilirubine totale correspondante supérieure à deux fois la limite supérieure de la plage de référence une combinaison prédictive du potentiel de lésion hépatique sévère induite par le médicament.

Hypoglycémie

Dans les essais cliniques ACTOS, des événements indésirables d'hypoglycémie ont été signalés sur la base du jugement clinique des enquêteurs et n'ont pas nécessité de confirmation avec les tests de glucose du doigt.

Dans le complément de 16 semaines à l'essai sulfonylurée, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était de 3,7% avec ACTOS 30 mg et 0,5% avec un placebo. Dans le module complémentaire de 16 semaines à l'essai d'insuline, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était de 7,9% avec ACTOS 15 mg 15,4% avec ACTOS 30 mg et 4,8% avec un placebo.

L'incidence de l'hypoglycémie signalée était plus élevée avec ACTOS 45 mg par rapport à ACTOS 30 mg dans le complément de 24 semaines à l'essai de sulfonylurée (NULL,7% contre 13,4%) et dans le module complémentaire de 24 semaines à l'essai d'insuline (NULL,8% contre 43,5%).

Trois patients de ces quatre essais ont été hospitalisés en raison d'une hypoglycémie. Les trois patients recevaient des ACTOS 30 mg (NULL,9%) dans le module complémentaire de 24 semaines à l'essai d'insuline. 14 patients supplémentaires ont signalé une hypoglycémie sévère (définie comme provoquant une interférence considérable avec les activités habituelles du patient) qui ne nécessitait pas d'hospitalisation. Ces patients recevaient des ACTOS 45 mg en combinaison avec la sulfonylurée (n = 2) ou les actes de 30 mg ou 45 mg en combinaison avec l'insuline (n = 12).

Tumeurs de la vessie urinaires

Des tumeurs ont été observées dans la vessie urinaire de rats mâles dans l'étude de la cancérogénicité de deux ans [voir Toxicologie non clinique ]. During èmee èmeree year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) retomized to Actes et 5 out of 2633 (0.19%) retomized to placebo were diagnosed wième Cancer de la vessie. After excluding patients in whom exposure to study drug was less èmean one year at èmee time of diagnosis of bladder cancer èmeere were 6 (0.23%) cases on Actes et two (0.08%) cases on placebo. After completion of èmee trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years wième little additional exposure to Actes. During èmee 13 years of boème PROactive et observational follow-up èmee occurrence of bladder cancer did not differ between patients retomized to Actes or placebo (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72) [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Anomalies de laboratoire

Effets hématologiques

Actes may cause decreases in hémoglobine et hematocrit. In placebo-controlled monoèmeerapy trials mean hémoglobine values declined by 2% to 4% in patients treated wième Actes compared wième a mean change in hémoglobine of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred wièmein èmee first 4 to 12 weeks of èmeerapy et remained relatively constant èmeereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated wième Actes èmeerapy et are not likely to be associated wième any clinically significant hematologic effects.

Créatine phosphokinase

Au cours de la mesure spécifiée par le protocole de la créatine sérique phosphokinase (CPK) dans les essais cliniques ACTOS, une élévation isolée de CPK à plus de 10 fois la limite supérieure de la plage de référence a été notée chez neuf patients (NULL,2%) traités avec ACTOS (valeurs de 2150 à 11400 UI / L) et chez aucun des patients traités par le comparateur. Six de ces neuf patients ont continué à recevoir des ACTOS, deux patients ont été notés que l'élévation du CPK le dernier jour de dosage et un patient ont interrompu ACTOS en raison de l'élévation. Ces élévations se sont résolues sans aucune séquelle clinique apparente. La relation de ces événements avec la thérapie ACTOS est inconnue.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des ACTO. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Nouvel début ou aggravant un œdème maculaire diabétique avec une diminution de l'acuité visuelle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Fatal et nonfatal hepatic failure [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Des rapports post-commercialisation d'une insuffisance cardiaque congestive ont été signalés chez les patients traités avec ACTOS avec et sans maladie cardiaque auparavant connue et avec et sans administration d'insuline concomitante.

Dans l'expérience de la post-commercialisation, il y a eu des rapports d'augmentation inhabituellement rapide du poids et d'augmentation supérieure à celle généralement observée dans les essais cliniques. Les patients qui connaissent de telles augmentations doivent être évalués pour l'accumulation de liquide et les événements liés au volume tels que l'œdème excessif et l'insuffisance cardiaque congestive [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses for Actos

Forts inhibiteurs du CYP2C8

Un inhibiteur du CYP2C8 (par exemple Gemfibrozil) augmente considérablement l'exposition (superficie sous la courbe de concentration sérique ou AUC) et la demi-vie (t _½ ) de pioglitazone. Par conséquent, la dose maximale recommandée d'ActO Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Inducteurs CYP2C8

Un inducteur de CYP2C8 (par exemple la rifampine) peut diminuer considérablement l'exposition (ASC) de la pioglitazone. Par conséquent, si un inducteur du CYP2C8 est démarré ou arrêté pendant le traitement avec des changements ACTOS dans le traitement du diabète peut être nécessaire sur la base de la réponse clinique sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de 45 mg pour ACTOS [voir Pharmacologie clinique ].

Topiramate

Une diminution de l'exposition de la pioglitazone et de ses métabolites actifs a été notée avec l'administration concomitante de pioglitazone et de topiramate [voir Pharmacologie clinique ]. The clinical relevance of èmeis decrease is unknown; however when Actes et topiramate are used concomitantly monitor patients for adequate glycemic control.

Avertissements pour ACTOS

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour ACTOS

Insuffisance cardiaque congestive

Actes like oèmeer èmeiazolidinediones can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination wième oèmeer antidiabetic medications et is most common when Actes is used in combination wième insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate insuffisance cardiaque congestive. Patients should be observed for signs et symptoms of insuffisance cardiaque congestive. If insuffisance cardiaque congestive develops it should be managed according to current stetards of care et discontinuation or dose reduction of Actes must be considered [see Avertissement de boîte Contre-indications et Effets indésirables ].

Hypoglycémie

Les patients recevant des ACTO en combinaison avec l'insuline ou d'autres médicaments antidiabétiques (en particulier les sécrétagogues d'insuline tels que les sulfonylures) peuvent être à risque d'hypoglycémie. Une réduction de la dose des médicaments antidiabétiques concomitants peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie [voir Posologie et administration ].

Effets hépatiques

Il y a eu des rapports post-commercialisation d'une insuffisance hépatique mortelle et non mortelle chez les patients prenant des ACTO, bien que les rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour établir la cause probable. Il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite par les médicaments dans la base de données des essais cliniques contrôlées ACTOS à ce jour [voir Effets indésirables ].

Les patients atteints de diabète de type 2 peuvent souffrir d'une maladie hépatique ou d'une maladie cardiaque avec une insuffisance cardiaque congestive épisodique qui peut provoquer des anomalies de test hépatique et ils peuvent également avoir d'autres formes de maladie du foie dont beaucoup peuvent être traitées ou gérées. Par conséquent, l'obtention d'un panneau de test hépatique (sérum d'alanine aminotransférase [ALT] aspartate aminotransférase [AST] phosphatase alcaline et bilirubine totale) et évaluation du patient est recommandé avant de lancer une thérapie ACTOS. Chez les patients atteints de tests hépatiques anormaux, les ACTO doivent être initiés avec prudence.

Mesurez rapidement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes qui peuvent indiquer les lésions hépatiques, y compris l'anorexie droite, le haut abdominal supérieur abdominal urine ou jaunisse. Dans ce contexte clinique, si le patient a subi des tests hépatiques anormaux (ALT supérieur à 3 fois la limite supérieure de la plage de référence), le traitement ACTOS doit être interrompu et une enquête effectuée pour établir la cause probable. Les ACTO ne doivent pas être redémarrés chez ces patients sans autre explication des anomalies du test hépatique.

Les patients atteints de sérum ALT supérieur à trois fois la plage de référence avec une bilirubine totale sérique supérieure à deux fois la plage de référence sans étiologies alternatives sont à risque de lésions hépatiques sévères induites par le médicament et ne doivent pas être redémarrés sur ACTOS. Pour les patients présentant des altitudes moindres d'ALT sérique ou de bilirubine et avec un traitement de cause probable alternatif avec ACTOS peut être utilisé avec prudence.

Tumeurs de la vessie urinaires

Des tumeurs ont été observées dans la vessie urinaire de rats mâles dans l'étude de la cancérogénicité de deux ans [voir Toxicologie non clinique ]. In addition during èmee èmeree year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) retomized to Actes et 5 out of 2633 (0.19%) retomized to placebo were diagnosed wième Cancer de la vessie. After excluding patients in whom exposure to study drug was less èmean one year at èmee time of diagnosis of bladder cancer èmeere were 6 (0.23%) cases on Actes et two (0.08%) cases on placebo. After completion of èmee trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years wième little additional exposure to Actes. During èmee 13 years of boème PROactive et observational follow-up èmee occurrence of bladder cancer did not differ between patients retomized to Actes or placebo (HR =1.00; [95% CI: 0.59-1.72]).

Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés aux ACTO varient selon les études d'observation; Certains n'ont pas trouvé de risque accru de cancer de la vessie associé à ACTOS tandis que d'autres l'ont fait.

Une grande étude de cohorte d'observation prospective de 10 ans menée aux États-Unis n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques jamais exposés à ACTOS par rapport à ceux qui ne sont jamais exposés à ACTOS (HR = 1,06 [95% IC 0,89-1,26]).

Une étude de cohorte rétrospective menée avec des données du Royaume-Uni a révélé une association statistiquement significative entre une exposition toujours à ACTOS et un cancer de la vessie (HR: 1,63; [IC à 95%: 1,22-2.19]).

Les associations entre la dose cumulative ou la durée cumulative de l'exposition aux ACTO et au cancer de la vessie n'ont pas été détectées dans certaines études, y compris l'étude d'observation à 10 ans aux États-Unis, mais étaient dans d'autres. Les résultats et limitations incohérents inhérents à ces études et à d'autres empêchent les interprétations concluantes des données d'observation.

Actes may be associated wième an increase in èmee risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine wheèmeer pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.

Par conséquent, les ACTO ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif et les avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus pour la récidive du cancer avec ACTOS doivent être pris en compte chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie.

Œdème

Dans les essais cliniques contrôlés, un œdème a été signalé plus fréquemment chez les patients traités par ACTOS que chez les patients traités par placebo et est lié à la dose [voir Effets indésirables ]. In postmarketing experience reports of new onset or worsening edema have been received.

Actes should be used wième caution in patients wième edema. Because èmeiazolidinediones including Actes can cause fluid retention which can exacerbate or lead to insuffisance cardiaque congestive Actes should be used wième caution in patients at risk for insuffisance cardiaque congestive. Patients treated wième Actes should be monitored for signs et symptoms of insuffisance cardiaque congestive [see Avertissement de boîte Insuffisance cardiaque congestive et Informations sur les patients ].

Fractures

Dans proactif (l'essai clinique proactif de la pioglitazone dans les événements macrovasculaires) 5238 patients atteints de diabète de type 2 et des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en ACTOS (n = 2605) titrés par la force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (n = 2633) en plus du niveau de soins. Au cours d'un suivi moyen de 34,5 mois, l'incidence de la fracture osseuse chez les femmes était de 5,1% (44/870) pour ACTOS contre 2,5% (23/905) pour le placebo. Cette différence a été notée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes étaient des fractures non vertébrales, notamment le membre inférieur et le membre supérieur distal. Aucune augmentation de l'incidence de la fracture n'a été observée chez les hommes traités avec ACTOS (NULL,7%) par rapport au placebo (NULL,1%). Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients, en particulier les patientes traitées avec ACTOS et l'attention doit être accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse en fonction des normes de soins actuelles.

Dois-je prendre Wellbutrin avec de la nourriture

Œdème maculaire

Un œdème maculaire a été signalé dans l'expérience de la post-commercialisation chez les patients diabétiques qui prenaient des ACTO ou un autre thiazolidinedione. Certains patients ont présenté une vision floue ou une diminution de l'acuité visuelle, mais d'autres ont été diagnostiquées à un examen ophtalmologique de routine.

La plupart des patients avaient un œdème périphérique au moment où un œdème maculaire a été diagnostiqué. Certains patients ont eu une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de la thiazolidinedione.

Les patients atteints de diabète doivent avoir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste selon les normes de soins actuelles. Les patients atteints de diabète qui signalent des symptômes visuels doivent être rapidement référés à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou d'autres résultats physiques [voir Effets indésirables ].

Résultats macrovasculaires

Aucune études cliniques n'a été établie de preuves concluantes de la réduction du risque macrovasculaire avec les ACTO.

Informations de conseil des patients

Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

• Il est important de demander aux patients d'adhérer aux instructions alimentaires et de subir régulièrement de la glycémie et de l'hémoglobine glycosylée. Pendant les périodes de stress telles que la fièvre, l'infection des traumatismes ou les exigences de médicaments sur la chirurgie peut changer et les patients doivent être rappelés de demander un avis médical rapidement.
• Les patients qui éprouvent une augmentation inhabituellement rapide du poids ou de l'œdème ou qui développent un essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque pendant que sur ACTOS doivent immédiatement signaler ces symptômes à un médecin.
• Dites aux patients de cesser rapidement de prendre des ACTO et de consulter des conseils médicaux immédiats s'il y a des nausées inexpliquées vomissements de la douleur abdominale anorexie ou de l'urine foncée, car ces symptômes peuvent être dus à l'hépatotoxicité.
• Dites aux patients de signaler rapidement tout signe d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes tels que la dysurie ou l'urgence urinaire qui se développent ou augmentent pendant le traitement, car ceux-ci peuvent être dû au cancer de la vessie.
• Dites aux patients de prendre ACTOS une fois par jour. Actos peut être pris avec ou sans repas. Si une dose est manquée un jour, la dose ne doit pas être doublée le lendemain.
• Lorsque vous utilisez une thérapie combinée avec l'insuline ou d'autres médicaments antidiabétiques, les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et son traitement et ses conditions qui prédisposent à son développement devraient être expliqués aux patients et aux membres de leur famille.
• Informer les patientes que le traitement par des ACTO comme d'autres thiazolidinediones peut entraîner une grossesse non désignée chez certaines femmes anovulatoires préménopausées en raison de son effet sur l'ovulation [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez des rats mâles et femelles à des doses orales jusqu'à 63 mg / kg (environ 14 fois la dose orale humaine maximale recommandée de 45 mg basée sur Mg / m ² ). Drug-induced tumors were not observed in any organ except for èmee urinary bladder of male rats. Benign et/or malignant transitional cell neoplasms were observed in male rats at 4 mg/kg/day et above (approximately equal to èmee maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ). Urinary calculi wième subsequent irritation et hyperplasia were postulated as èmee mechanism for bladder tumors observed in male rats. A two-year mechanistic study in male rats utilizing dietary acidification to reduce calculi formation was completed in 2009. Dietary acidification decreased but did not abolish èmee hyperplastic changes in èmee bladder. The presence of calculi exacerbated èmee hyperplastic response to pioglitazone but was not considered èmee primary cause of èmee hyperplastic changes.

La pertinence pour l'homme des résultats de la vessie chez le rat mâle ne peut être exclue.

Une étude de cancérogénicité de deux ans a également été menée chez des souris mâles et femelles à des doses orales jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 11 fois la dose orale humaine maximale recommandée sur la base de mg / m ² ). No drug-induced tumors were observed in any organ.

Le chlorhydrate de pioglitazone n'était pas mutagène dans une batterie d'études de toxicologie génétique, y compris le test bactérien Ames A un test de mutation du gène avant mammifère (CHO / HPRT et AS52 / XPRT) an in vitro test de cytogénétique en utilisant des cellules CHL un test de synthèse d'ADN non planifié et un en vain test de micronucléus.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 40 mg / kg de chlorhydrate de pioglitazone quotidien ² ).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées avec les ACTO chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé aux médicaments pour les principales malformations congénitales ou une fausse couche. Il y a des risques pour la mère et le fœtus associés au diabète mal contrôlé pendant la grossesse [voir Considérations cliniques ].

Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque la pioglitazone a été administrée à des rats et lapins enceintes pendant l'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 et 35 fois la dose clinique de 45 mg respectivement en fonction de la surface corporelle [voir Données ].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-légal avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes avec un HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de diabétique cétoacidose pré-éclampsie avortements spontanés avant les complications de la naissance et de l'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, la naissance et la morbidité liée à la macrosomie.

Données

Données sur les animaux

La pioglitazone administrée à des rats enceintes pendant l'organogenèse n'a pas provoqué d'effets de développement défavorables à une dose de 20 mg / kg (~ 5 fois la dose clinique de 45 mg) mais a retardé la parturition et une viabilité embryofétale réduite à 40 et 80 mg / kg ou ≥9 fois la dose clinique de 45 mg par surface corporelle. Chez les lapins enceintes, les lapins enceintes ont administré la pioglitazone pendant l'organogenèse Aucun effet de développement défavorable n'a été observé à 80 mg / kg (~ 35 fois la dose clinique de 45 mg) mais réduit la viabilité embryofétale à 160 mg / kg ou ~ 69 fois la dose clinique de 45 mg par zone corporelle. Lorsque les rats enceintes ont reçu de la pioglitazone lors de la gestation tardive et de la lactation, retardé le développement postnatal attribué à une diminution du poids corporel s'est produit chez la progéniture à des doses maternelles de 10 mg / kg et plus ou ≥ 2 fois la dose clinique de 45 mg par surface corporelle.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de pioglitazone dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. La pioglitazone est présente dans le lait de rat; Cependant, en raison des différences spécifiques aux espèces dans la physiologie de la lactation, les données sur les animaux ne peuvent pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait maternel. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour ACTOS et tout effet négatif potentiel sur le nourrisson allaité à partir d'ACTOS ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Discutez du potentiel de grossesse non désignée avec des femmes préménopausées comme thérapie avec des ACTO comme d'autres thiazolidinediones peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des ACTO chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Actes is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults including fluid retention et insuffisance cardiaque congestive fractures et urinary bladder tumors [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Utilisation gériatrique

Un total de 92 patients (NULL,2%) traités avec ACTOS dans les trois essais en monothérapie en double aveugle en double aveugle de 16 à 26 semaines étaient âgés de ≥65 ans et deux patients (NULL,3%) avaient ≥ 75 ans. Dans les deux compléments regroupés de 16 à 24 semaines aux essais de sulfonylurea, 201 patients (NULL,7%) traités avec ACTOS avaient ≥ 65 ans et 19 (NULL,8%) avaient ≥ 75 ans. Dans les deux modules complémentaires regroupés de 16 à 24 semaines aux essais de metformine, 155 patients (NULL,5%) traités avec ACTOS avaient ≥ 65 ans et 19 (NULL,9%) avaient ≥ 75 ans. Dans les deux modules complémentaires regroupés de 16 à 24 semaines aux essais d'insuline, 272 patients (NULL,4%) traités par ACTOS avaient ≥ 65 ans et 22 (NULL,1%) avaient ≥ 75 ans.

Chez Proactive, 1068 patients (NULL,0%) traités avec ACTOS avaient ≥ 65 ans et 42 (NULL,6%) avaient ≥ 75 ans.

Dans les études pharmacocinétiques avec de la pioglitazone, aucune différence significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients âgés et les patients plus jeunes [voir Pharmacologie clinique ].

Bien que les expériences cliniques n'aient pas identifié des différences d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes, ces conclusions sont limitées par une petite taille d'échantillon pour les patients ≥ 75 ans.

Informations sur la surdose pour ACTOS

Au cours des essais cliniques contrôlés, un cas de surdose avec ACTOS a été signalé. Un patient masculin a pris 120 mg par jour pendant quatre jours puis 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tout symptôme clinique au cours de cette période.

En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être lancé en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.

Contre-indications pour ACTOS

• Initiation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque NYHA classe III ou IV [voir Avertissement de boîte ].
• Utiliser chez les patients atteints d'hypersensibilité connue à la pioglitazone ou à tout autre composant des ACTO.

Pharmacologie clinique for Actos

Mécanisme d'action

Actes is a èmeiazolidinedione èmeat depends on èmee presence of insulin for its mechanism of action. Actes decreases insulin resistance in èmee periphery et in èmee liver resulting in increased insulin-dependent glucose disposal et decreased hepatic glucose output. Pioglitazone is not an insulin secretagogue. Pioglitazone is an agonist for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR?). PPAR receptors are found in tissues important for insulin action such as adipose tissue skeletal muscle et liver. Activation of PPAR? nuclear receptors modulates èmee transcription of a number of insulin responsive genes involved in èmee control of glucose et lipid metabolism.

Dans les modèles animaux du diabète, la pioglitazone réduit l'hyperglycémie hyperinsulinémie et l'hypertriglycéridémie caractéristique des états résistants à l'insuline tels que le diabète de type 2. Les changements métaboliques produits par la pioglitazone entraînent une réactivité accrue des tissus dépendants de l'insuline et sont observés dans de nombreux modèles animaux de résistance à l'insuline.

Étant donné que la pioglitazone améliore les effets de l'insuline circulante (en diminuant la résistance à l'insuline), il n'abaisse pas la glycémie dans les modèles animaux qui manquent d'insuline endogène.

Pharmacodynamique

Les études cliniques démontrent que les ACTO améliorent la sensibilité à l'insuline chez les patients résistants à l'insuline. Actos améliore la réactivité cellulaire à l'insuline augmente l'élimination du glucose dépendante de l'insuline et améliore la sensibilité hépatique à l'insuline. Chez les patients atteints de diabète de type 2, la diminution de la résistance à l'insuline produite par les ACTOS entraîne des concentrations plasmatiques plasmatiques plus faibles plus faibles, des concentrations d'insuline plasmatiques plus faibles et des valeurs d'HbA1c plus faibles. Dans les essais cliniques contrôlés, les ACTO ont eu un effet additif sur le contrôle glycémique lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec une sulfonylurée metformine ou l'insuline [voir Études cliniques ].

Les patients présentant des anomalies lipidiques ont été inclus dans les essais cliniques avec ACTOS. Dans l'ensemble, les patients traités par ACTOS ont eu une diminution moyenne des triglycérides sériques augmentent des augmentations du cholestérol HDL et aucun changement moyen constant de la LDL et du cholestérol total. Il n'y a aucune preuve concluante de l'avantage macrovasculaire avec ACTOS [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Dans une étude de monothérapie à dose-monothérapie contrôlée par un placebo de 26 semaines, les triglycérides sériques moyens ont diminué dans les groupes de dose ACTOS de 15 mg 30 mg et 45 mg par rapport à une augmentation moyenne du groupe placebo. Le cholestérol HDL moyen a augmenté dans une plus grande mesure chez les patients traités avec ACTOS que chez les patients traités par placebo. Il n'y avait aucune différence cohérente pour les LDL et le cholestérol total chez les patients traités par ACTOS par rapport au placebo (voir tableau 14).

Tableau 14. Lipides dans une étude de dizaine de monothérapie contrôlée par placebo de 26 semaines

Dans les deux autres études de monothérapie (16 semaines et 24 semaines) et dans des études de thérapie combinée avec la sulfonylurée (16 semaines et 24 semaines) de la metformine (16 semaines et 24 semaines) ou l'insuline (16 semaines et 24 semaines), les résultats étaient généralement cohérents avec les données ci-dessus.

Pharmacocinétique

Après l'administration une fois par jour, des concentrations sériques à l'état d'équilibre ACTOS de la pioglitazone et de ses principaux métabolites actifs M-III (dérivé céto de pioglitazone) et M-IV (dérivé hydroxyle de la pioglitazone) sont obtenus en sept jours. À l'état d'équilibre, M-III et M-IV atteignent des concentrations sériques égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. À l'état d'équilibre chez les volontaires sains et les patients avec Diabète de type 2 pioglitazone comprises approximately 30% to 50% of èmee peak total pioglitazone serum concentrations (pioglitazone plus active metabolites) et 20% to 25% of èmee total AUC.

Les concentrations de sérum CMAX AUC et TROUGH (CMIN) pour la pioglitazone et M-III et M-IV ont augmenté proportionnellement aux doses administrées de 15 mg et 30 mg par jour.

Absorption

La suite de l'administration orale de pioglitazone Tmax de pioglitazone était dans les deux heures. La nourriture retarde le TMAX à trois à quatre heures mais ne modifie pas l'étendue de l'absorption (AUC).

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution (Vd / F) de pioglitazone après une administration à dose unique est de 0,63 ± 0,41 (moyenne ± SD) L / kg de poids corporel. La pioglitazone est largement liée aux protéines (> 99%) dans le sérum humain principalement à l'albumine sérique. La pioglitazone se lie également à d'autres protéines sériques mais avec une affinité plus faible. M-III et M-IV sont également largement liés (> 98%) à l'albumine sérique.

Métabolisme

La pioglitazone est largement métabolisée par hydroxylation et oxydation; Les métabolites se convertissent également en partie en conjugués de glucuronide ou de sulfate. Les métabolites M-III et M-IV sont les principaux métabolites actifs en circulation chez l'homme.

In vitro Les données démontrent que plusieurs isoformes de CYP sont impliquées dans le métabolisme de la pioglitazone qui incluent le CYP2C8 et à un degré dans un CYP3A4 dans une variété d'autres isoformes, y compris le CYP1A1 principalement extrahépatique. En vain Étude de la pioglitazone en combinaison avec Gemfibrozil Un fort inhibiteur du CYP2C8 a montré que la pioglitazone est un substrat CYP2C8 [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ]. Urinary 6β-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated wième Actes showed èmeat pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Excrétion et élimination

Après l'administration orale, environ 15% à 30% de la dose de pioglitazone est récupérée dans l'urine. L'élimination rénale de la pioglitazone est négligeable et le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites et de leurs conjugués. Il est présumé que la majeure partie de la dose orale est excrétée dans le même Soit inchangé ou sous forme de métabolites et éliminé dans les excréments.

La demi-vie du sérum moyen (t _1/2 ) de pioglitazone et de ses métabolites (M-III et M-IV) varient de trois à sept heures et 16 à 24 heures respectivement. La pioglitazone a une clairance apparente CL / F calculée à cinq à sept l / h.

Trouble rénal

La demi-vie de l'élimination sérique de la pioglitazone M-III et M-IV reste inchangée chez les patients atteints de modérée (clairance de la créatinine [CLCR] 30 à 50 ml / min) et sévère (CLCR <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects wième normal renal function. Therefore no dose adjustment in patients wième renal impairment is required.

Trouble hépatique

Par rapport aux témoins sains, les sujets atteints de fonction hépatique altérée (enfant-turcotte-Pugh grade B / C) ont une réduction d'environ 45% de la pioglitazone et de la pioglitazone totale (pioglitazone M-III et M-IV) CMAX moyen mais aucun changement dans les valeurs moyennes de l'AUC. Par conséquent, aucun ajustement de dose chez les patients souffrant de troubles hépatiques n'est nécessaire.

Il existe des rapports post-commercialisation de l'insuffisance hépatique avec ACTOS et les essais cliniques ont généralement exclu les patients atteints d'ALT sérique> 2,5 fois la limite supérieure de la plage de référence. Faire preuve de prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Patients gériatriques

Chez des sujets âgés en bonne santé, le CMAX de pioglitazone n'était pas significativement différent, mais les valeurs AUC étaient environ 21% plus élevées que celles obtenues chez les sujets plus jeunes. La moyenne t _1/2 de la pioglitazone a également été prolongé chez les sujets âgés (environ dix heures) par rapport aux sujets plus jeunes (environ sept heures). Ces changements n'étaient pas d'une ampleur qui seraient considérés comme cliniquement pertinents.

Patients pédiatriques

L'innocuité et l'efficacité de la pioglitazone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. ACTOS n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients pédiatriques [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Genre

Les valeurs moyennes CMAX et AUC de pioglitazone ont augmenté de 20% à 60% chez les femmes par rapport aux hommes. Dans les essais cliniques contrôlés, les diminutions de HbA1c par rapport à la ligne de base étaient généralement plus importantes pour les femmes que pour les hommes (différence moyenne moyenne dans l'HbA1c 0,5%). Parce que la thérapie doit être individualisée pour chaque patient pour obtenir un contrôle glycémique, aucun ajustement de dose n'est recommandé en fonction du sexe seul.

Ethnique

Les données pharmacocinétiques entre divers groupes ethniques ne sont pas disponibles.

Interactions médicament-médicament

Tableau 15. Effet de la co-administration de pioglitazone sur l'exposition systémique d'autres médicaments

Tableau 16. Effet des médicaments co-administrés sur une exposition systémique à la pioglitazone

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

L'élargissement cardiaque a été observé chez des rats de souris (100 mg / kg) (4 mg / kg et plus) et des chiens (3 mg / kg) par voie orale avec du chlorhydrate de pioglitazone (environ 11 1 et 2 fois la dose humaine maximale recommandée pour les rats de souris et les chiens respectivement à base de mg / mg / m ² ). In a one-year rat study drug-related early deaème due to apparent heart dysfunction occurred at an oral dose of 160 mg/kg/day (approximately 35 times èmee maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ). Heart enlargement was seen in a 13-week study in monkeys at oral doses of 8.9 mg/kg et above (approximately four times èmee maximum recommended human oral dose based on mg/m ² ) mais pas dans une étude de 52 semaines à des doses orales jusqu'à 32 mg / kg (environ 13 fois la dose orale humaine maximale recommandée sur la base de mg / m ² ).

Études cliniques

Monothérapie

Trois essais contrôlés par placebo en double aveugle randomisés avec des durées de 16 à 26 semaines ont été menés pour évaluer l'utilisation d'ACTOS comme monothérapie chez les patients atteints de diabète de type 2. Ces essais ont examiné les ACTO à des doses allant jusqu'à 45 mg ou placebo une fois par jour chez un total de 865 patients.

Dans un essai de monothérapie à dose de 26 semaines, 408 patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir 7,5 mg 15 mg 30 mg ou 45 mg d'ACTOS ou de placebo une fois par jour. La thérapie avec tout agent antidiabétique précédent a été interrompue huit semaines avant la période en double aveugle. Le traitement avec 15 mg 30 mg et 45 mg d'ACTOS a produit des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du glucose plasmatique à jeun (FPG) au point final par rapport au placebo (voir figure 1 Tableau 17).

La figure 1 montre l'évolution temporelle des changements dans l'HbA1c dans cette étude de 26 semaines.

Figure 1. Changement moyen par rapport à la référence pour l'HbA1c dans une étude de régime à dose contrôlée par un placebo de 26 semaines (valeurs observées)

Tableau 17. Paramètres glycémiques dans un essai de monothérapie à dose contrôlé par un placebo de 26 semaines

Dans un essai de monothérapie contrôlé par un placebo de 24 semaines, 260 patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés dans l'un des deux groupes de traitement ACTOS de Titration forcée ou un groupe placebo de mack-titration. La thérapie avec tout agent antidiabétique précédent a été interrompue six semaines avant la période en double aveugle. Dans un groupe de traitement ACTOS, les patients ont reçu une dose initiale de 7,5 mg une fois par jour. Après quatre semaines, la dose a été augmentée à 15 mg une fois par jour et après quatre semaines, la dose a été augmentée à 30 mg une fois par jour pour le reste de l'essai (16 semaines). Dans le deuxième groupe de traitement ACTOS, les patients ont reçu une dose initiale de 15 mg une fois par jour et ont été titrés à 30 mg une fois par jour et 45 mg une fois par jour de manière similaire. Le traitement avec ACTOS comme décrit a produit des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du FPG au point final par rapport au placebo (voir tableau 18).

Tableau 18. Paramètres glycémiques dans un essai de monothérapie à titration forcée contrôlée par un placebo de 24 semaines

Dans un essai de monothérapie de 16 semaines, 197 patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés en traitement avec 30 mg d'ACTO ou de placebo une fois par jour. La thérapie avec tout agent antidiabétique précédent a été interrompue six semaines avant la période en double aveugle. Le traitement avec 30 mg d'ACTOS a produit des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du FPG au point final par rapport au placebo (voir tableau 19).

Tableau 19. Paramètres glycémiques dans un essai de monothérapie contrôlé par un placebo de 16 semaines

Thérapie combinée

Trois essais cliniques contrôlés par placebo en double aveugle de 16 semaines ont été menés pour évaluer les effets des ACTO (15 mg et / ou 30 mg) sur le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 qui étaient insuffisamment contrôlées (HbA1c ≥8%) malgré un traitement actuel avec une sulfonylurée ou l'insuline. En outre, trois essais cliniques en double aveugle randomisés de 24 semaines ont été menés pour évaluer les effets des ACTOS 30 mg par rapport à ACTOS 45 mg sur le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 qui ont été insuffisamment contrôlés (HbA1c ≥8%) malgré une thérapie actuelle avec une sulfonylulea metformine ou insuline. Le traitement antérieur du diabète peut avoir été une monothérapie ou une thérapie combinée.

Complément à des essais sulfonylurea

Deux essais cliniques ont été menés avec ACTOS en combinaison avec une sulfonylurée. Les deux études ont inclus des patients atteints de diabète de type 2 à toute dose d'une sulfonylurée seule ou en combinaison avec un autre agent antidiabétique. Tous les autres agents antidiabétiques ont été retirés au moins trois semaines avant de commencer le traitement de l'étude.

Dans la première étude, 560 patients ont été randomisés pour recevoir 15 mg ou 30 mg d'ACTOS ou de placebo une fois par jour pendant 16 semaines en plus de leur schéma de sulfonylurée actuelle. Le traitement avec ACTOS comme complément à la sulfonylurée a produit des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du FPG au point de terminaison par rapport au complément de placebo à la sulfonylurée (voir tableau 20).

Tableau 20. Paramètres glycémiques dans un module complémentaire contrôlé par placebo de 16 semaines à l'essai Sulfonylurea

Dans le deuxième essai, 702 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg ou 45 mg d'ACTOS une fois par jour pendant 24 semaines en plus de leur schéma de sulfonylurée actuelle. La réduction moyenne par rapport à la ligne de base à la semaine 24 en HbA1c était de 1,6% pour la dose de 30 mg et de 1,7% pour la dose de 45 mg (voir tableau 21). La réduction moyenne de la ligne de base à la semaine 24 en FPG était de 52 mg / dL pour la dose de 30 mg et de 56 mg / dl pour la dose de 45 mg.

L'effet thérapeutique des ACTOS en combinaison avec la sulfonylurée a été observé chez les patients quelle que soit la dose de sulfonylurée.

Tableau 21. Paramètres glycémiques dans un module complémentaire de 24 semaines à l'essai SulfonyLurea

Extrait de fruits de poivre noir Effets secondaires

Complément à des essais de metformine

Deux essais cliniques ont été menés avec ACTOS en combinaison avec la metformine. Les deux essais comprenaient des patients atteints de diabète de type 2 sur toute dose de metformine seul ou en combinaison avec un autre agent antidiabétique. Tous les autres agents antidiabétiques ont été retirés au moins trois semaines avant de commencer le traitement de l'étude.

Dans le premier essai, 328 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg d'ACTOS ou de placebo une fois par jour pendant 16 semaines en plus de leur schéma de metformine actuel. Le traitement avec ACTOS comme complément à la metformine a produit des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du FPG au point final par rapport au complément de placebo à la metformine (voir tableau 22).

Tableau 22. Paramètres glycémiques dans un module complémentaire contrôlé par un placebo de 16 semaines à l'essai de metformine

Dans le deuxième essai, 827 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg ou 45 mg d'ACTOS une fois par jour pendant 24 semaines en plus de leur schéma de metformine actuel. La réduction moyenne par rapport à la ligne de base à la semaine 24 de l'HbA1c était de 0,8% pour la dose de 30 mg et de 1,0% pour la dose de 45 mg (voir tableau 23). La réduction moyenne de la ligne de base à la semaine 24 en FPG était de 38 mg / dL pour la dose de 30 mg et de 51 mg / dl pour la dose de 45 mg.

Tableau 23. Paramètres glycémiques dans un module complémentaire de 24 semaines à l'étude de la metformine

L'effet thérapeutique des ACTO en combinaison avec la metformine a été observé chez les patients quelle que soit la dose de metformine.

Complément à des essais d'insuline

Deux essais cliniques ont été menés avec ACTOS en combinaison avec l'insuline. Les deux essais comprenaient des patients atteints de diabète de type 2 sur l'insuline seul ou en combinaison avec un autre agent antidiabétique. Tous les autres agents antidiabétiques ont été retirés avant de commencer le traitement de l'étude. Dans le premier essai, 566 patients ont été randomisés pour recevoir 15 mg ou 30 mg d'ACTO ou placebo une fois par jour pendant 16 semaines en plus de leur schéma d'insuline. Le traitement avec ACTOS comme complément à l'insuline a produit des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du FPG au point final par rapport au complément de placebo à l'insuline (voir tableau 24). La dose quotidienne moyenne d'insuline au départ dans chaque groupe de traitement était d'environ 70 unités. La majorité des patients (75% dans l'ensemble 86% traités avec un placebo 77% traités avec ACTOS 15 mg et 61% traités avec ACTOS 30 mg) n'a eu aucun changement dans leur dose quotidienne d'insuline de la ligne de base à la visite finale de l'étude. Le changement moyen par rapport à la base de la dose quotidienne de l'insuline (y compris les patients sans modifications de dose d'insuline) était de -3 unités chez les patients traités avec ACTOS 15 mg -8 unités chez les patients traités avec ACTOS 30 mg et -1 unité chez les patients traités par placebo.

Tableau 24. Paramètres glycémiques dans un module complémentaire contrôlé par un placebo de 16 semaines à l'essai d'insuline

Dans le deuxième essai, 690 patients recevant une médiane de 60 unités par jour d'insuline ont été randomisés pour recevoir 30 mg ou 45 mg d'ACTOS une fois par jour pendant 24 semaines en plus de leur schéma d'insuline actuel. La réduction moyenne par rapport à la ligne de base à la semaine 24 en HbA1c était de 1,2% pour la dose de 30 mg et de 1,5% pour la dose de 45 mg. La réduction moyenne de la ligne de base à la semaine 24 en FPG était de 32 mg / dL pour la dose de 30 mg et 46 mg / dl pour la dose de 45 mg (voir tableau 25). La dose quotidienne moyenne d'insuline au départ dans les deux groupes de traitement était d'environ 70 unités. La majorité des patients (55% au total 58% traités avec ACTOS 30 mg et 52% traités avec ACTOS 45 mg) n'ont eu aucun changement dans leur dose quotidienne d'insuline de la ligne de base à la visite finale de l'étude. Le changement moyen par rapport à la base de la dose quotidienne de l'insuline (y compris les patients sans modifications de dose d'insuline) était de -5 unités chez les patients traités avec ACTOS 30 mg et -8 unités chez les patients traités avec ACTOS 45 mg.

L'effet thérapeutique des ACTO en combinaison avec l'insuline a été observé chez les patients quelle que soit la dose d'insuline.

Tableau 25. Paramètres glycémiques dans un module complémentaire de 24 semaines à l'essai d'insuline

Informations sur les patients pour ACTOS

Actes
(avec-tos)
(pioglitazone) comprimés

Lisez attentivement ce guide de médicaments avant de commencer à prendre ACTOS et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre médecin de votre état médical ou de votre traitement. Si vous avez des questions sur ACTOS, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur ACTOS?

Actes can cause serious side effects including new or worse heart failure.

• Actes can cause your body to keep extra fluid (fluid retention) which leads to gonflement (edema) et weight gain. Extra body fluid can make some heart problems worse or lead to heart failure . Heart failure means your heart does not pump blood well enough
• Ne prenez pas ACTOS si vous avez une insuffisance cardiaque sévère
• Si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque avec des symptômes (comme l'essoufflement ou un gonflement) même si ces symptômes ne sont pas des ACTO graves peuvent ne pas vous convenir

Appelez votre médecin immédiatement si vous avez l'un des éléments suivants:

• gonflement or fluid retention especially in èmee ankles or legs
• Un essoufflement ou des difficultés à respirer surtout lorsque vous vous allongez
• une augmentation inhabituellement rapide du poids
• fatigue inhabituelle

Actes can have oèmeer serious side effects. See Quels sont les effets secondaires possibles des ACTO?

Qu'est-ce que Actos?

Actes is a prescription medicine used wième diet et exercise to improve blood sugar (glucose) control in adults wième Diabète de type 2. Actes is a diabetes medicine called pioglitazone èmeat may be taken alone or wième oèmeer diabetes medicines.

On ne sait pas si ACTOS est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans. ACTOS n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants.

Actes is not for people wième type 1 diabetes .

Actes is not for people wième diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Qui ne devrait pas prendre ACTOS?

Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur ACTOS?

Ne prenez pas ACTOS si vous:

• avoir une insuffisance cardiaque sévère
• sont allergiques à l'un des ingrédients d'Actos. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients dans ACTOS

Parlez à votre médecin avant de prendre ACTOS si vous avez l'une ou l'autre de ces conditions.

Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre ACTOS?

Avant de prendre Actos, dites à votre médecin si vous:

Effets secondaires du bentyl 10 mg

• avoir une insuffisance cardiaque
• ont du diabète de type 1 (juvénile) ou souffraient de crétin diabétique
• Avoir un type de maladie des yeux diabétiques qui provoque un gonflement à l'arrière de l'œil (œdème maculaire)
• avoir des problèmes de foie
• ont ou ont eu un cancer de la vessie
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Actos peut nuire à votre bébé à naître. Parlez à votre médecin si vous êtes enceinte ou prévoyez de tomber enceinte de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant la grossesse
• sont une femme préménopausique (avant le changement de vie) qui n'a pas de règles régulièrement ou du tout. Actes may increase your chance of becoming pregnant. Talk to your doctor about birème control choices while taking Actes. Tell your doctor right away if you become pregnant while taking Actes
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Actos passe dans votre lait et si cela peut nuire à votre bébé. Parlez à votre médecin de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant l'allaitement

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les vitamines et les suppléments à base de plantes sur ordonnance et en vente libre.

Actes et some of your oèmeer medicines can affect each oèmeer. You may need to have your dose of Actes or certain oèmeer medicines changed.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre médecin et pharmacien avant de commencer un nouveau médicament. Ils vous diront s'il est normal de prendre ACTOS avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre ACTOS?

• Prenez ACTOS exactement comme votre médecin vous dit de le prendre
• Votre médecin peut changer votre dose d'ACTOS. Ne changez pas votre dose ACTOS à moins que votre médecin ne vous dise de
• Actes may be prescribed alone or wième oèmeer diabetes medicines. This will depend on how well your blood sugar is controlled
• Prenez Actos une fois chaque jour avec ou sans nourriture
• Si vous manquez une dose d'Actos, prenez votre prochaine dose comme prescrite à moins que votre médecin ne vous dise différemment. Ne prenez pas deux doses à la fois le lendemain
• Si vous prenez trop ACTOS, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche
• Si votre corps est soumis à un stress, comme par accident de l'infection par la fièvre ou la chirurgie, la dose de vos médicaments contre le diabète peut devoir être modifiée. Appelez votre médecin tout de suite
• Restez sur vos programmes de régime alimentaire et d'exercice et testez régulièrement votre glycémie tout en prenant ACTOS
• Votre médecin doit faire certains tests sanguins avant de commencer et pendant que vous prenez ACTOS
• Votre médecin doit également faire hémoglobine Tests A1C pour vérifier dans quelle mesure votre glycémie est contrôlée avec ACTOS
• Votre médecin devrait vérifier vos yeux régulièrement pendant que vous prenez des actes

Quels sont les effets secondaires possibles des ACTO?

Actes may cause serious side effects including:

• Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur ACTOS?
• Basse glycémie (hypoglycémie). Cela peut se produire si vous sautez des repas si vous utilisez également un autre médicament qui abaisse la glycémie ou si vous avez certains problèmes médicaux. Des étourdissements étourdissent les étourdissements comme une forage ou une faim peut se produire si votre glycémie est trop faible. Appelez votre médecin si un faible taux de glycémie est un problème pour vous
• problèmes hépatiques. Appelez votre médecin tout de suite si vous avez:
  • nausée or vomissement
  • douleurs à l'estomac
  • fatigue inhabituelle ou inexpliquée
  • perte d'appétit
  • urine sombre
  • jaunissement de votre peau ou des blancs de vos yeux
• Cancer de la vessie. Il peut y avoir des chances accrues d'avoir un cancer de la vessie lorsque vous prenez des ACTO. Vous ne devez pas prendre ACTOS si vous recevez un traitement pour le cancer de la vessie. Dites immédiatement à votre médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants de cancer de la vessie:
  • sang ou une couleur rouge dans votre urine
  • un besoin accru d'uriner
  • douleur while you urinate
• os cassés (fractures). Généralement dans le haut du bras ou le pied chez les femmes. Parlez à votre médecin pour obtenir des conseils sur la façon de garder vos os en bonne santé.
• Maladie des yeux diabétiques avec gonflement à l'arrière de l'œil (œdème maculaire).
Dites immédiatement à votre médecin si vous avez des changements dans votre vision. Votre médecin devrait vérifier vos yeux régulièrement
• libération d'un œuf d'un ovaire dans une femme (ovulation) conduisant à une grossesse. L'ovulation peut se produire lorsque les femmes préménopausées qui n'ont pas de périodes mensuelles régulières prennent ACTOS. Cela peut augmenter vos chances de tomber enceinte

Les effets secondaires les plus courants des ACTO comprennent:

• Symptômes de type froid (infection des voies respiratoires supérieures)
• mal de tête
• infection des sinus
• douleur musculaire
• mal de gorge

Dites à votre médecin si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires des ACTO. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker ACTOS?

• Stockez les ACTO à 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C). Gardez Actos dans le conteneur d'origine et protégez de la lumière
• Gardez la bouteille ACTOS bien fermée et gardez les comprimés secs
• Gardez les actes et tous les médicaments hors de portée des enfants

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace des ACTO

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas ACTOS pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas ACTOS à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur les ACTO. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur ACTOS qui sont écrites pour les professionnels de la santé. Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.actos.com ou appelez le 1-877-825-3327.

Quels sont les ingrédients dans ACTOS?

Ingrédient actif: pioglitazone
Ingrédients inactifs: monohydrate de lactose monohydraté hydroxypropylcellulose carboxyméthylcellulose calcium et stéarate de magnésium

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.