Bafiertam

Description de Bafitam

Bafitam contient le fumarate monométhyle ingrédient actif qui est un ester monométhyle insaturé. Il est également connu par son nom chimique à l'ester monométhylique d'acide fumarique (C ₅ H ₆ O ₄ ). Il a la structure suivante:

Le monométhyle fumarate est une poudre blanche à blanc cassé qui est très soluble dans l'eau avec une masse moléculaire de 130,10.

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Bafitam est fourni sous forme de capsules à libération retardée de gélatine molle pour l'administration orale contenant 95 mg de fumarate de monométhyle composé des ingrédients inactifs suivants: caprylate de glycéryl / caprate; acide lactique; huile de ricin hydrogénée en polyoxyle 40; et Povidone K30.La coquille de capsule imprimée avec de l'encre noire contient les ingrédients inactifs suivants: gélatine; solution de sorbitans et de sorbitol; et dioxyde de titane. Le système de revêtement comprend les ingrédients inactifs suivants: colhydre colhydre coloïdal GMCC GMCC de type 1 et di-glycérides hypromellose de type 2910 acide méthacrylique et éthylacylate Copolymère polyéthylène glycol (MW = 400) Partie à alcool polyvinyle citrate.

Utilisations pour Bafitam

Bafitam est indiqué pour le traitement des formes rechutes de sclérose en plaques (SEP) pour inclure une maladie remaniée du syndrome cliniquement isolé et une maladie progressive secondaire active chez l'adulte.

Dosage pour bafiertam

Tests sanguins avant le début de Bafitam

Obtenez ce qui suit avant le traitement avec Bafitam:

• Un nombre complet de cellules sanguines (CBC), y compris le nombre de lymphocytes [voir Avertissements et précautions ].
• Sérum aminotransférase alcaline phosphatase et niveaux totaux de bilirubine [voir Avertissements et précautions ].

Dossing Information

La dose de départ pour Bafitam est de 95 mg deux fois par jour par voie orale pendant 7 jours. Après 7 jours, la dose doit être augmentée à la dose de maintenance de 190 mg (administrée par deux capsules de 95 mg) deux fois par jour par voie orale. Les réductions de posologie temporaires à 95 mg deux fois par jour peuvent être envisagées pour les personnes qui ne tolèrent pas la dose d'entretien. Dans les 4 semaines, la dose recommandée de 190 mg deux fois par jour devrait reprendre. L'arrêt de Bafiertam doit être pris en compte pour les patients incapables de tolérer le retour à la dose d'entretien. L'administration d'aspirine à revêtement non-entérique (jusqu'à une dose de 325 mg) 30 minutes avant le dosage de Bafiertam peut réduire l'incidence ou la gravité du rinçage [voir Pharmacologie clinique ].

Instructions d'administration

Avalez les capsules de bafiertam entières et intactes. N'écrasez pas à mâcher ou mélangez le contenu avec de la nourriture. Bafitam peut être pris avec ou sans nourriture.

Tests sanguins pour évaluer la sécurité après le début de Bafitam

Obtenir un nombre complet de cellules sanguines (CBC), y compris le nombre de lymphocytes 6 mois après le début de Bafiertam, puis tous les 6 à 12 mois par la suite comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions ].

Obtenir une phosphatase alcaline sérique aminotransférase et des niveaux totaux de bilirubine pendant le traitement avec du bafiertam comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Bafitam est disponible sous forme de capsules à libération retardée de gélatine douce contenant 95 mg de fumarate de monométhyle. La capsule de 95 mg est enrobée ovale opaque blanche et imprimée avec 95 à l'encre noire sur le corps.

Bafitam est disponible sous forme de capsules à libération retardée de gélatine douce contenant 95 mg de fumarate de monométhyle. Les capsules de 95 mg sont ovales opaques blanches et recouvertes de 95 imprimées à l'encre noire sur le corps.

Bafiertam est disponible comme suit:

95 mg de capsules : bouteille de 120 capsules ( NDC 69387-001-01).

Stockage et manipulation

Bouteille non ouverte

Conservez les bouteilles non ouvertes au réfrigérateur à 2 ° C à 8 ° C (35 ° F à 46 ° F). Ne congelez pas. Dans ces conditions, Bafiertam est stable jusqu'à la date d'expiration indiquée sur le package.

Bouteille ouverte

Les bouteilles ouvertes peuvent être stockées à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) autorisées [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Protect the capsules from light. Store in original container. Under these conditions Bafiertam is stable for 3 months.

Les capsules peuvent se déformer si elles sont maintenues à des températures élevées.

Fabriqué par: Banner Life Sciences LLC High Point NC 27265. Révisé: janvier 2023

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Effets secondaires pour Bafiertam

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Anaphylaxie et œdème de l'angio Avertissements et précautions ].
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive [voir Avertissements et précautions ].
• Herpès Zoster et autres infections opportunistes graves [voir Avertissements et précautions ].
• Lymphopénie [voir Avertissements et précautions ].
• Blessure au foie [voir Avertissements et précautions ].
• Flushing [voir Avertissements et précautions ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites dans les sections suivantes ont été obtenues en utilisant des capsules de délévation retardées de diméthyle (le promédicament de Bafiertam).

Réactions indésirables dans les essais contrôlés par placebo avec du fumarate de diméthyle

Dans les deux études bien contrôlées démontrant l'efficacité, 1529 patients ont reçu du fumarate de diméthyle avec une exposition globale de 2244 années-personnes [voir Études cliniques ].

Les effets indésirables présentés dans le tableau 1 ci-dessous sont basés sur les informations de sécurité de 769 patients traités par du fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour et 771 patients traités par placebo. Les réactions indésirables les plus courantes (incidence ≥10% et ≥ 2% de plus que le placebo) pour le fumarate de diméthyle étaient de rincer la diarrhée et les nausées de la douleur abdominale

Tableau 1: Réactions indésirables dans l'étude 1 et 2 rapportées pour le fumarate de diméthyle à une incidence ≥ 2% plus élevée que le placebo

Réaction indésirable	Diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour (n = 769)%	Placebo (n = 771)%
Bouffée	40	6
Douleurs abdominales	18	10
Diarrhée	14	11
Nausée	12	9
Vomissement	9	5
Prurit	8	4
Éruption cutanée	8	3
Présent à l'urine d'albumine	6	4
Érythème	5	1
Dyspepsie	5	3
L'aspartate aminotransférase a augmenté	4	2
Lymphopénie	2	<1

Gastro-intestinal

Le fumarate de diméthyle a provoqué des événements gastro-intestinaux (par exemple, les nausées vomissent la diarrhée douleurs abdominales et la dyspepsie). Dans les essais cliniques, l'incidence des événements gastro-intestinaux était plus élevée au début du traitement (principalement au cours du premier mois) et a généralement diminué au fil du temps chez les patients traités par du diméthyl-fumarate par rapport au placebo. Quatre pour cent (4%) des patients traités par du diméthyl-fumarate et moins de 1% des patients sur placebo ont interrompu les événements gastro-intestinaux. L'incidence des événements gastro-intestinaux graves était de 1% chez les patients traités par du fumarate de diméthyle.

Transaminases hépatiques

Une incidence accrue d'élévation des transaminases hépatiques chez les patients traitées par du diméthyl-fumarate dans les essais cliniques a été principalement observée au cours des six premiers mois de traitement et la plupart des patients atteints d'altitude avaient des niveaux <3 times the upper limit of normal (ULN). Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both dimethyl fumarate and in patients on placebo and were balanced between the groups. There were no elevations in transaminases ≥3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2 fois l'uln. Les interrupations dues à des transaminases hépatiques élevées étaient <1% and were similar in patients treated with dimethyl fumarate or placebo.

Éosinophilie

Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée au cours des 2 premiers mois de thérapie avec du diméthyl-fumarate.

Réaction indésirables In Studies With Bafiertam (Monomethyl Fumarate)

Dans les études cliniques, un total de 178 sujets sains ont reçu des doses uniques de bafiertam. Le profil de réaction indésirable de Bafiertam était cohérent avec l'expérience dans les essais cliniques de placebocallé avec du fumarate de diméthyle. Prendre du bafiertam sans nourriture peut réduire l'incidence des événements gastro-intestinaux.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du fumarate de diméthyle (le promédicament de Bafiertam). Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Gastro-intestinal Disorders : Pancréatite aiguë.

Troubles hépatobiliaires : Anomalies de la fonction hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois uln avec des élévations concomitantes de la bilirubine totale> 2 fois uln) [voir Avertissements et précautions ].

Infections et infestations : Infection par l'herpès zoster et autres infections opportunistes graves [voir Avertissements et précautions ].

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires : Rhinorrhée.

Peau et sous-cutané : Alopécie.

Interactions médicamenteuses pour Bafiertam

Fumarate de diméthyle concomitant ou fumarate de diroximel

Le fumarate de diméthyle et le fumarate de diroximel sont métabolisés en fumarate de monométhyle. Par conséquent, le bafiertam est contre-indiqué chez les patients qui prennent actuellement du diméthyl-fumarate ou du fumarate de diroximel. Bafitam peut être initié le lendemain de l'arrêt de l'un ou l'autre de ces médicaments.

Avertissements pour Bafiertam

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Bafiertam

Anaphylaxie et œdème de l'angio

Bafiertam can cause anaphylaxis and angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs and symptoms in patients taking dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) have included difficulté à respirer urticaria and swelling of the throat and tongue. Patients should be instructed to discontinue Bafiertam and seek immediate medical care should they experience signs and symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Leucoencéphalopathie progressive

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) s'est produite chez les patients atteints de SEP traités par du diméthyl fumarate (le promédicament de Bafiertam). Le PML est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JC (JCV) qui ne se produit généralement que chez les patients immunodéprimés et qui entraînent généralement une mort ou une invalidité sévère. Un cas mortel de PML s'est produit chez un patient qui a reçu du fumarate de diméthyle pendant 4 ans alors qu'il était inscrit à un essai clinique. Au cours de l'essai clinique, le patient a connu une lymphopénie prolongée (le nombre de lymphocytes <0.5x10 ⁹ / L pendant 3,5 ans) tout en prenant du fumarate de diméthyle [voir Avertissements et précautions ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function and had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

La PML s'est également produite chez des patients prenant du diméthyl-fumarate dans le marché post-commercial en présence de lymphopénie ( <0.9x10 ⁹ / L). Alors que le rôle de la lymphopénie dans ces cas est incertain, les cas de PML se sont produits principalement chez les patients atteints de lymphocytes <0.8x10 ⁹ / L persistant pendant plus de 6 mois.

Au premier signe ou symptôme suggérant de retenir la PML de Bafiertam et effectuer une évaluation diagnostique appropriée. Les symptômes typiques associés à la PML sont des progrès divers au cours des jours à des semaines et incluent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou de maladresse des membres de la perturbation de la vision et des changements dans la mémoire de la pensée et l'orientation conduisant à la confusion et aux changements de personnalité.

Les résultats de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent être évidents avant les signes ou symptômes cliniques. Des cas de PML diagnostiqués sur la base des résultats de l'IRM et de la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien en l'absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques au PML ont été rapportés chez les patients traités avec d'autres médicaments SEP associés à la LMP. Beaucoup de ces patients sont devenus par la suite symptomatiques avec PML. Par conséquent, la surveillance avec l'IRM pour les signes qui peuvent être cohérentes avec le PML peuvent être utiles et toute résultats suspects devrait conduire à une enquête plus approfondie pour permettre un diagnostic précoce de PML s'il est présent. Une mortalité et une morbidité liées à la PML plus faibles ont été signalées à la suite d'arrêt d'un autre médicament MS associé aux PMP chez les patients atteints de LMP qui étaient initialement asymptomatiques par rapport aux patients atteints de LMP qui avaient des signes et symptômes cliniques caractéristiques lors du diagnostic. On ne sait pas si ces différences sont dues à la détection précoce et à l'arrêt du traitement de la SEP ou à des différences de maladie chez ces patients.

Herpès Zoster et autres infections opportunistes graves

Des cas graves d'herpès zoster se sont produits avec du fumarate de diméthyle (le promédicament de Bafiertam), y compris l'herpès disséminé Herpès Zoster Ophthalmicus Herpès Zoster Meningoencéphalite et l'herpès zoster méningomyélite. Ces événements peuvent survenir à tout moment pendant le traitement. Surveillez les patients sous Bafiertam pour les signes et symptômes de l'herpès zoster. Si l'herpès zoster se produit un traitement approprié pour l'herpès zoster doit être administré.

D'autres infections opportunistes graves se sont produites avec du fumarate de diméthyle, notamment des cas de cytomégalovirus viral grave (Virus de l'herpès simplex du Nil ouest du Nil, et de la nocardia Listeria monocytogenes monocytogenes tuberculosis (Nocardia Listeria monocytogenes mycobacterium tuberculosis). Ces infections ont été rapportées chez les patients présentant une réduction du nombre de lymphocytes absolus (ALC) ainsi que chez les patients atteints d'ALC normal. Ces infections ont affecté les méninges cérébrales de la moelle épinière des poumons gastro-intestinaux pour les poumons et l'oreille. Les patients présentant des symptômes et des signes cohérents avec l'une de ces infections doivent subir une évaluation diagnostique rapide et recevoir un traitement approprié.

Envisagez de retenir le traitement à Bafiertam chez les patients atteints d'herpès zoster ou d'autres infections graves jusqu'à ce que l'infection ait résolu [voir Effets indésirables ].

Lymphopénie

Bafiertam may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials with dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with dimethyl fumarate and then remained stable. Four weeks after stopping dimethyl fumarate mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of dimethyl fumarate patients and <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5x10 ⁹ / L (limite inférieure de 0,91x10 normal ⁹ / L). L'incidence des infections (60% contre 58%) et des infections graves (2% vs 2%) était similaire chez les patients traités avec du fumarate de diméthyle ou un placebo respectivement. Il n'y a eu aucune incidence accrue des infections graves observées chez les patients atteints de dénombrements lymphocytes <0.8x10 ⁹ / L ou <0.5x10 ⁹ Cette <0.5x10 ⁹ / L pendant 3,5 ans) [voir Avertissements et précautions ].

Dans des essais cliniques contrôlés et incontrôlés avec du fumarate de diméthyle, 2% des patients ont connu des dénombrements de lymphocytes <0.5 x 10 ⁹ / L pendant au moins six mois et dans ce groupe, la majorité des dénombrements des lymphocytes sont restés <0.5x10 ⁹ / L avec une thérapie continue. Ni Bafiertam ni le fumarate de diméthyle n'ont été étudiés chez des patients avec un faible nombre de lymphocytes préexistants. Obtenez un CBC y compris le nombre de lymphocytes avant de lancer un traitement avec Bafiertam 6 mois après le début du traitement, puis tous les 6 à 12 mois par la suite et comme indiqué cliniquement. Envisagez l'interruption de Bafiertam chez les patients atteints de lymphocytes moins de 0,5 x 10 ⁹ / L persistant pendant plus de six mois. Étant donné le potentiel de récupération retardée du nombre de lymphocytes, continuez d'obtenir le nombre de lymphocytes jusqu'à leur récupération si le bafiertam est interrompu ou interrompu en raison de la lymphopénie. Pensez à retenir le traitement des patients atteints d'infections graves jusqu'à la résolution. Les décisions sur le fait de redémarrer ou non Bafitam devraient être individualisées en fonction des circonstances cliniques.

Blessure au foie

Des cas cliniquement significatifs de lésions hépatiques ont été signalés chez les patients traités par du diméthyl-fumarate (le promédicament de Bafitam) dans le marché postal. Le début a varié de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement avec du fumarate de diméthyle. Les signes et symptômes de lésions hépatiques, y compris l'élévation des aminotransférases sériques, à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale et l'élévation de la bilirubine totale à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ont été observées. Ces anomalies se sont résolues lors de l'arrêt du traitement. Certains cas ont nécessité une hospitalisation. Aucun des cas signalés n'a abouti à une transplantation hépatique d'insuffisance hépatique ou à la mort. Cependant, la combinaison de nouvelles élévations sériques de l'aminotransférase avec des niveaux accrus de bilirubine causés par des lésions hépatocellulaires induites par le médicament est un prédicteur important de lésions hépatiques graves qui peuvent entraîner une transplantation hépatique ou une mort d'insuffisance hépatique aiguë chez certains patients.

Des élévations de transaminases hépatiques (la plupart ne sont pas supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées lors d'essais contrôlés avec du fumarate de diméthyle [voir Effets indésirables ].

Obtenir la sérum aminotransférase alcaline phosphatase (ALP) et les niveaux totaux de bilirubine avant le traitement avec du bafiertam et pendant le traitement comme indiqué cliniquement. Interrompre le bafiertam si des lésions hépatiques cliniquement significatives induites par Bafitam sont suspectées.

Bouffée

Bafiertam may cause bouffée (e.g. warmth redness démangeaison and/or burning sensation). In clinical trials of dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) 40% of dimethyl fumaratetreated patients experienced bouffée. Bouffée symptoms generally began soon after initiating dimethyl fumarate and usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced bouffée it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued dimethyl fumarate for bouffée and <1% had serious bouffée symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Studies with dimethyl fumarate show that administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to dosing may reduce the incidence or severity of bouffée [see Pharmacologie clinique ]. In the Bafiertam studies the presence of food did not impact the incidence of bouffée.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Dosage

Informez les patients qu'ils recevront une résistance de Bafiertam lors du début du traitement: prenez une capsule pour la dose de démarrage de 7 jours et deux capsules pour la dose d'entretien à la fois à prendre deux fois par jour. Informer les patients pour avaler des capsules de bafiertam entières et intactes. Informer les patients pour ne pas écraser le contenu de la capsule à mâcher ou mélanger avec de la nourriture. Informer les patients que Bafiertam peut être pris avec ou sans nourriture [voir Posologie et administration ].

Anaphylaxie et œdème de l'angio

Conseiller aux patients de cesser de bafiertam et de consulter des soins médicaux s'ils développent des signes et des symptômes d'anaphylaxie ou d'œdème de l'angio Avertissements et précautions ].

Leucoencéphalopathie progressive

Informez les patients que la leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) s'est produite chez les patients qui ont reçu du diméthyl-fumarate (le promédicament du fumarate de monométhyle). Informez le patient que le PML se caractérise par une progression des déficits et entraîne généralement une mort ou une invalidité grave au cours des semaines ou des mois. Instruisez le patient de l'importance de contacter son fournisseur de soins de santé s'il développe des symptômes suggérant un PML. Informez le patient que les symptômes typiques associés à la PML sont des progrès divers au fil des jours à des semaines et incluent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou de maladresse des membres de la vision de la vision et des changements dans la mémoire et l'orientation pensant à la confusion et aux changements de personnalité [voir Avertissements et précautions ].

Herpès Zoster et autres infections opportunistes graves

Informer les patients que l'herpès zoster et d'autres infections opportunistes graves se sont produites chez les patients qui ont reçu du diméthyl-fumarate. Instruisez le patient de l'importance de contacter son fournisseur de soins de santé s'il développe des signes ou des symptômes associés à l'herpès zoster ou à d'autres infections opportunistes graves [voir Avertissements et précautions ].

Comptes de lymphocytes

Informer les patients que Bafiertam peut diminuer le nombre de lymphocytes. Un test sanguin doit être obtenu avant de commencer le traitement. Des tests sanguins sont également recommandés après 6 mois de traitement tous les 6 à 12 mois par la suite et comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions Effets indésirables ].

Blessure au foie

Informer les patients que Bafiertam peut provoquer des lésions hépatiques. Demandez aux patients traités avec Bafiertam de se présenter rapidement à leur fournisseur de soins de santé pour tous les symptômes pouvant indiquer une lésion hépatique, y compris l'anorexie de la fatigue, l'inconfort abdominal supérieur droit ou la jaunisse sombre. Un test sanguin doit être obtenu avant que les patients ne commencent le traitement et pendant le traitement comme indiqué cliniquement [voir Avertissements et précautions ].

Bouffée And Gastro-intestinal (GI) Reactions

Bouffée and GI reactions (douleurs abdominales diarrhée and nausée) are the most common reactions especially at the initiation of therapy and may decrease over time. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience persistent and/or severe bouffée or GI reactions. Advise patients experiencing bouffée that taking a non-enteric coated aspirin prior to taking Bafiertam may help [see Effets indésirables ].

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Grossesse

Instruisez les patients que s'ils sont enceintes ou prévoient de devenir encein Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité du diméthyl fumarate (DMF) ont été menées chez des souris et des rats. Chez les souris, l'administration orale de DMF (0 25 75 200 et 400 mg / kg / jour) pendant jusqu'à deux ans a entraîné une augmentation de l'estomac non terrestre (Forestomach) et des tumeurs rénales: carcinomes épidermoïdes et papillomas de la Forestomach chez les hommes et les femmes à 200 et 400 mg / kg / jour; Leiomyosarcome du Forestomach à 400 mg / kg / jour chez les hommes et les femmes; Adénomes et carcinomes tubulaires rénaux à 200 et 400 mg / kg / jour chez les hommes; et les adénomes du tubule rénal à 400 mg / kg / jour chez les femmes. L'exposition au plasma MMF (ASC) à la dose la plus élevée non associée aux tumeurs chez la souris (75 mg / kg / jour) était similaire à celle chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) de MMF (380 mg / jour).

Chez le rat, l'administration orale de DMF (0 25 50 100 et 150 mg / kg / jour) pendant jusqu'à deux ans a entraîné une augmentation des carcinomes et papillomas épidermoïdes du Forestomach à toutes les doses testées chez les hommes et les femmes et dans les adénomes interstitiels testiculaires (leydig) à 100 et 150 mg / kg / jour. L'ASC plasmatique MMF à la dose la plus faible testée était inférieure à celle chez l'homme au RHD de MMF.

Mutagenèse

Le monométhyle fumarate (MMF) n'était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne in vitro (AMES). Le MMF était classique dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les lymphocytes sanguins périphériques humains en l'absence d'activation métabolique. Le DMF n'était pas clastogène dans le test de micronucléus in vivo chez le rat.

Altération de la fertilité

Chez les rats mâles, l'administration orale de DMF (0 75 250 et 375 mg / kg / jour) avant et tout au long de la période d'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité; Cependant, une augmentation des spermatozoïdes non mobiles a été observée aux doses moyennes et élevées. La dose de non-effet pour les effets indésirables sur le sperme est similaire à la dose humaine recommandée (RHD) de DMF (480 mg / jour) sur une surface corporelle (mg / m²). Le MMF (380 mg / jour) est bioéquivalent à DMF (480 mg / jour).

Chez les rats femelles, l'administration orale de DMF (0 20 100 et 250 mg / kg / jour) avant et pendant l'accouplement et la poursuite du jour 7 de la gestation a provoqué la perturbation du cycle œstral et l'augmentation de l'embryolethalité à la dose la plus élevée testée. La dose la plus élevée non associée aux effets indésirables (100 mg / kg / jour) est le double de RHD pour le DMF sur une base de mg / m². Le MMF (380 mg / jour) est bioéquivalent à DMF (480 mg / jour).

La toxicité testiculaire (atrophie de la dégénérescence épithéliale germinale hypospermie et / ou hyperplasie) a été observée à des doses cliniquement pertinentes chez des rats de souris et des chiens dans des études de toxicité orale subchroniques et chroniques de DMF et dans une étude de toxicité orale chronique évaluant un combinaison de quatre esters d'acide fumarique (y compris DMFE) dans des rats.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation de bafiertam ou de fumarate de diméthyle (le promédicament de Bafiertam) chez les femmes enceintes. Chez les animaux, les effets néfastes sur la progéniture de la survie de la survie de la maturation sexuelle et de la fonction neuro -haviorale ont été observés lorsque le fumarate de diméthyle (DMF) a été administré pendant la grossesse et la lactation à des doses cliniquement pertinentes [voir Données ].

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

Données

Données sur les animaux

Chez le rat, le DMF administré par voie orale (0 25 100 et 250 mg / kg / jour) tout au long de la toxicité embryofétale de l'organogenèse (un poids corporel fœtal réduit et une ossification retardée) ont été observés à la dose la plus élevée testée. Cette dose a également produit des preuves de toxicité maternelle (réduction du poids corporel). Exposition au plasma (ASC) pour le fumarate de monométhyle (MMF) Le métabolite circulant majeur à la dose sans effet est environ trois fois chez l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) de MMF (380 mg / jour). Chez les lapins, administrés par le DMF par voie orale (0 25 75 et 150 mg / kg / jour) tout au long de l'embryolethalité de l'organogenèse et une diminution du poids corporel maternel ont été observées à la dose la plus élevée testée. L'AUC plasmatique pour le MMF à la dose de non-effet est environ 5 fois chez l'homme au RHD de MMF.

L'administration orale de DMF (0 25 100 et 250 mg / kg / jour) à des rats tout au long de l'organogenèse et de la lactation a entraîné une augmentation des réductions persistantes de la maturation sexuelle retardée de poids corporel (chiots mâles et femelles) et réduit le poids testiculaire à la dose la plus élevée testée. Une altération neuro-bavide a été observée à toutes les doses. Une dose sans effet pour la toxicité du développement n'a pas été identifiée. La dose la plus faible testée a été associée à l'ASC plasmatique pour le MMF inférieur à celle chez l'homme au RHD de MMF.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de DMF ou de MMF dans le lait maternel. Les effets sur le nourrisson allaité et sur la production de lait sont inconnus.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Bafiertam et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du médicament ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques du diméthyl-fumarate (le promédicament de Bafiertam) et de Bafiertam n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Bafitam

Aucune information fournie

Contre-indications pour Bafitam

Bafiertam is contraindicated in patients

• Avec une hypersensibilité connue au fumarate de diméthyle de diméthyle de monométhyle de diméthyle ou à l'un des excipients de Bafitam. Les réactions peuvent inclure l'anaphylaxie ou l'œdème de l'angio Avertissements et précautions ].
• Prendre du fumarate de diméthyle ou du fumarate de diroximel [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Bafiertam

Mécanisme d'action

Le mécanisme par lequel le fumarate monométhyle (MMF) exerce son effet thérapeutique dans la sclérose en plaques est inconnu. Il a été démontré que le MMF active la voie du facteur nucléaire (dérivé de l'érythroïde 2) - comme la voie 2 (Nrf2) in vitro et in vivo chez les animaux et les humains. La voie NRF2 est impliquée dans la réponse cellulaire au stress oxydatif. Le MMF a été identifié comme un agoniste du récepteur de l'acide nicotinique in vitro.

Pharmacodynamique

Potentiel pour prolonger l'intervalle QT

Dans une étude QT approfondie contrôlée par un placebo réalisée chez des sujets sains atteints de fumarate de diméthyle [le promédicament de Bafiertam], il n'y avait aucune preuve que le fumarate de diméthyle provoquait l'intervalle de QT de la signification clinique (c'est-à-dire la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le plus grand placebo-ajusté au niveau de base, le QTC corrigé était inférieur à 10 ms).

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique of monomethyl fumarate have previously been characterized after oral administration of its prodrug dimethyl fumarate as delayed-release capsules in healthy subjects and subjects with multiple sclerosis. After oral administration dimethyl fumarate undergoes rapid presystemic hydrolysis by esterases and is converted to its active metabolite monomethyl fumarate (MMF). Additional pharmacokinetic data of monomethyl fumarate were obtained after oral administration of Bafiertam the monomethyl fumarate delayed-release capsules in healthy subjects.

Absorption

Après l'administration orale de Bafiertam 190 mg (deux capsules de délégement de 95 mg de monométhyle) dans des conditions de jeûne, le TMAX médian du MMF est de 4,03 heures; et la concentration plasmatique maximale (CMAX) et l'exposition globale (ASC) du fumarate de monométhyle sont bioéquivalentes à celles après l'administration orale de la capsule à libération de diméthyle de diméthyle 240 mg.

Un repas riche en calories riches en graisses n'a pas affecté de manière significative l'exposition globale au plasma de fumarate de monométhyle (ASC), mais a diminué le CMAX de MMF de 20% avec une absorption prolongée. Le Tmax médian de MMF a été retardé d'environ 4,0 heures à 11 heures par un repas riche en graisses.

Distribution

D'après des études avec du fumarate de diméthyle (le promédicament de Bafiertam), il est démontré que le volume apparent de distribution de MMF varie entre 53 et 73 L chez des sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques humaines du MMF est de 27 à 45% et indépendante de la concentration.

Élimination

Métabolisme

Chez l'homme, le métabolisme du MMF se produit à travers le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) sans implication du système du cytochrome P450 (CYP450). Le MMF fumaric et l'acide citrique et le glucose sont les principaux métabolites du MMF dans le plasma.

Excrétion

D'après des études avec le fumarate de diméthyle (le promédicament de Bafiertam), l'expiration du CO2 est la principale voie d'élimination représentant environ 60% de la dose de fumarate de diméthyle. L'élimination rénale et fécale est des voies d'élimination mineures pour le MMF représentant respectivement 16% et 1% de la dose de fumarate de diméthyle. Des traces de MMF inchangées étaient présentes dans l'urine.

La demi-vie plasmatique de MMF est d'environ 0,5 heure et aucun MMF circulant n'est présent à 24 heures dans la majorité de l'individu suivant l'administration orale de Bafiertam 190 mg (deux capsules à libération de 95 mg de monométhyle de monométhyle) dans des conditions de jeûne. L'accumulation de MMF ne se produit pas avec plusieurs doses de fumarate de diméthyle.

Populations spécifiques

Le sexe du poids corporel et les différences d'âge ne nécessitent pas d'ajustement de dosage.

Aucune étude n'a été menée dans des sujets souffrant de troubles hépatiques ou rénaux. Cependant, aucune condition ne devrait affecter l'exposition au plasma au MMF et donc aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Études d'interaction médicamenteuse

Aucune interaction médicamenteuse potentielle avec le fumarate de diméthyle ou le MMF n'a été identifiée dans des études d'inhibition et d'induction du CYP in vitro ou dans des études de glycoprotéine P. Les doses uniques d'interféron bêta-1a ou d'acétate de glatiamère n'ont pas modifié la pharmacocinétique du MMF. L'aspirine, lorsqu'elle est administrée, environ 30 minutes avant le fumarate de diméthyle n'a pas modifié la pharmacocinétique du MMF.

Contraceptifs oraux

La co-administration du promédicament du fumarate de diméthyle de bafiertam avec un contraceptif oral combiné (norégestromin et éthinyle estradiol) n'a suscité aucun effet pertinent dans l'exposition aux contraceptifs oraux. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Une toxicité rénale a été observée après l'administration orale répétée de diméthyl fumarate (DMF) chez les chiens et les singes de souris. La régénération des épithéliums tubulaires rénaux évoquant des lésions épithéliales tubulaires a été observée chez toutes les espèces. Une hyperplasie tubulaire rénale a été observée chez le rat avec un dosage jusqu'à deux ans. Une atrophie corticale et une fibrose interstitielle ont été observées chez les chiens et les singes à des doses supérieures à 5 mg / kg / jour. Chez les singes, la dose la plus élevée testée (75 mg / kg / jour) a été associée à une nécrose à cellule unique et à une fibrose interstitielle multifocale et diffuse indiquant une perte irréversible de tissu et de fonction rénale. Chez les chiens et les singes, la dose de 5 mg / kg / jour était associée à des expositions à la MMF plasmatiques inférieures à celles ou similaires à celle de l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) de MMF (380 mg / jour).

Une augmentation liée à la dose de l'incidence et de la gravité de la dégénérescence rétinienne a été observée chez la souris après l'administration orale de DMF pendant jusqu'à deux ans à des doses supérieures à 75 mg / kg / jour une dose associée à l'exposition au plasma MMF (AUC) similaire à celle chez l'homme au RHD de MMF (380 mg / jour).

Études cliniques

L'efficacité de Bafiertam est basée sur des études de biodisponibilité chez des sujets sains comparant les capsules à libération de diméthyle de diméthyle oral aux capsules à libération retardée de Bafiertam [voir [voir Pharmacologie clinique ].

Les études cliniques décrites ci-dessous ont été réalisées en utilisant du fumarate de diméthyle.

L'efficacité et l'innocuité du fumarate de diméthyle ont été démontrées dans deux études (études 1 et 2) qui ont évalué le fumarate de diméthyle prise deux ou trois fois par jour chez les patients atteints de sclérose en plaques rémittentes en remise (RRM). La dose de départ pour le fumarate de diméthyle était de 120 mg deux ou trois fois par jour pendant les 7 premiers jours suivis d'une augmentation à 240 mg deux ou trois fois par jour. Les deux études ont inclus des patients qui avaient connu au moins 1 rechute au cours de l'année précédant l'essai ou avaient subi un scan d'imagerie par résonance magnétique du cerveau (IRM) démontrant au moins une lésion en améliorant le gadolinium (GD) dans les 6 semaines suivant la randomisation. L'échelle de statut d'invalidité élargie (EDSS) a également été évaluée et les patients pouvaient avoir des scores allant de 0 à 5. Des évaluations neurologiques ont été effectuées au départ tous les 3 mois et au moment de la rechute suspectée. Des évaluations d'IRM ont été effectuées au mois de référence 6 et 1 et 2 dans un sous-ensemble de patients (44% dans l'étude 1 et 48% dans l'étude 2).

Étude 1: essai contrôlé par placebo dans le RRMS

L'étude 1 était une étude contrôlée en double aveugle randomisée à 2 ans chez 1234 patients atteints de RRMS. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients rechutés à 2 ans. Les critères d'évaluation supplémentaires à 2 ans comprenaient le nombre de lésions Hyperintenses T2 nouvelles ou nouvellement agrandies du nombre de lésions Hypointense T1 Nombre de lésions GD Taux de rechute annualisée (ARR) et temps à la progression confirmée du handicap. La progression confirmée de l'invalidité a été définie comme une augmentation au moins 1 point par rapport aux EDSS de base (augmentation de 1,5 point pour les patients avec EDSS de base de 0) soutenue pendant 12 semaines.

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Les patients ont été randomisés pour recevoir du fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour (n = 410) fumarate de diméthyle 240 mg trois fois par jour (n = 416) ou un placebo (n = 408) pendant jusqu'à 2 ans. L'âge médian était de 39 ans, le temps médian depuis le diagnostic était de 4 ans et le score EDSS médian au départ était de 2. Le temps médian sur le médicament d'étude pour tous les bras de traitement était de 96 semaines. Les pourcentages de patients qui ont terminé 96 semaines sur le médicament d'étude par groupe de traitement étaient de 69% pour les patients affectés au fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour 69% pour les patients affectés au diméthyl fumarate 240 mg trois fois par jour et 65% pour les patients affectés à des groupes placebo. Le fumarate de diméthyle a eu un effet statistiquement significatif sur tous les critères d'évaluation décrits ci-dessus et la dose de 240 mg trois fois par jour n'a montré aucun avantage supplémentaire sur la dose de diméthyle de 240 mg deux fois par jour. Les résultats de cette étude (240 mg deux fois par jour par rapport au placebo) sont présentés dans les tableau 2 et la figure 1.

Tableau 2: Résultats cliniques et IRM de l'étude 1

Figure 1: Temps à 12 semaines Progression confirmée de l'invalidité (étude 1)

Étude 2: essai contrôlé par placebo dans le RRMS

L'étude 2 était une étude contrôlée par placebo en double aveugle à double aveugle à 2 ans qui comprenait également un bras de comparateur ouvert chez les patients atteints de RRMS. Le critère d'évaluation principal était le taux de rechute annualisé à 2 ans. Les critères d'évaluation supplémentaires à 2 ans comprenaient le nombre de lésions Hyperintenses T2 nouvelles ou nouvellement agrandies du nombre de lésions T1 Hypointense Nombre de lésions GD Proportion de patients ont rechuté et du temps à la progression confirmée par le handicap tel que défini dans l'étude 1.

Les patients ont été randomisés pour recevoir du fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour (n = 359) fumarate de diméthyle 240 mg trois fois par jour (n = 345) un comparateur ouvert (n = 350) ou un placebo (n = 363) jusqu'à 2 ans. L'âge médian était de 37 ans, le temps médian depuis le diagnostic était de 3 ans et le score EDSS médian au départ était de 2,5. Le temps médian sur le médicament d'étude pour tous les bras de traitement était de 96 semaines. Les pourcentages de patients qui ont terminé 96 semaines sur le médicament d'étude par groupe de traitement étaient de 70% pour les patients affectés au fumarate de diméthyle 240 mg deux fois par jour 72% pour les patients affectés au diméthyl fumarate 240 mg trois fois par jour et 64% pour les patients affectés à des groupes placebo.

Le fumarate de diméthyle a eu un effet statistiquement significatif sur la rechute et les critères d'évaluation IRM décrits ci-dessus. Il n'y avait aucun effet statistiquement significatif sur la progression des handicaps. La dose de diméthyle de diméthyle de 240 mg trois fois par jour n'a entraîné aucun avantage supplémentaire sur la dose de diméthyle du fumarate de diméthyle de 240 mg. Les résultats de cette étude (240 mg deux fois par jour par rapport au placebo) sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Résultats cliniques et IRM de l'étude 2

Informations sur les patients pour Bafiertam

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.