Brilinta

AVERTISSEMENT

(A) Risque de saignement (b) Dose d'aspirine et efficacité de Brilinta

1. Risque de saignement
   • Brilinta, comme les autres agents antiplaquettaires, peut provoquer des saignements significatifs parfois mortels.
   • N'utilisez pas de Brilinta chez les patients souffrant de saignement pathologique actif ou des antécédents d'hémorragie intracrânienne.
   • Ne commencez pas Brilinta chez les patients subissant une chirurgie de greffe de pontage coronaire urgent (CABG).
   • Si possible, gérez les saignements sans arrêter Brilinta. L'arrêt de Brilinta augmente le risque d'événements cardiovasculaires ultérieurs.
2. Dose d'aspirine et efficacité de Brilinta
   • Les doses d'entretien de l'aspirine supérieures à 100 mg réduisent l'efficacité de Brinta et doivent être évitées.

Description de Brilinta

Brilinta contient du ticagrelor A cyclopentyltriazolopyrimidine inhibiteur de l'activation plaquettaire et de l'agrégation médiée par le récepteur ADP P2Y12. Chimiquement c'est (1S2S3R5S) -3- [7 - {[(1R2S) -2- (34-difluorophényl) cyclopropyl] amino} -5 (propylthio) -3H- [123] -triazolo [45-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2-hydroxyéthoxy) cyclaslo-1-2-. La formule empirique du ticagrelor est C ₂₃ H ₂₈ F ₂ N ₆ O ₄ S et son poids moléculaire est de 522,57. La structure chimique du ticagrelor est:

Le ticagrelor est une poudre cristalline avec une solubilité aqueuse d'environ 10 μg / ml à température ambiante.

Les comprimés de Brilinta 90 mg pour l'administration orale contiennent 90 mg de ticagrelor et les ingrédients suivants: Mannitol Dibasic phosphate phosphate amidon glycolate hydroxypropyl-cellulose magnésium stearate hydroxypropyl méthylcellulose dioxyde gythylelene glycol 400.

Les comprimés de Brilinta 60 mg pour l'administration orale contiennent 60 mg de ticagrelor et les ingrédients suivants: mannitol dibasique phosphate de sodium Glycolate hydroxypropyl-cellulose de magnésium stéarate de magnésium hydroxypropyl méthylcellulose

Utilisations pour Brilinta

Syndrome coronarien aigu ou une histoire d'infarctus du myocarde

Brilinta est indiqué pour réduire le risque d'infarctus du myocarde (IM) cardiovasculaire (CV) (AVC) chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu (ACS) ou des antécédents de MI. Pendant au moins les 12 premiers mois suivant ACS, il est supérieur au clopidogrel.

Brilinta réduit également le risque de thrombose de stent chez les patients qui ont été stentés pour le traitement de l'AC [voir Études cliniques ].

Maladie coronarienne mais pas d'accident vasculaire cérébral préalable ou d'infarctus du myocarde

Brilinta est indiqué pour réduire le risque d'un premier IM ou d'un AVC chez les patients atteints d'une maladie coronarienne (CAD) à haut risque pour de tels événements [voir Études cliniques ]. While use is not limited to this setting the efficacy of Brilinta was established in a population with type 2 diabète sucré (T2DM).

AVC ischémique aigu ou attaque ischémique transitoire (TIA)

Brilinta est indiqué pour réduire le risque d'AVC chez les patients atteints d'un AVC ischémique aigu (SCAE SCALE DE NIH ≤5) ou une attaque ischémique transitoire à haut risque (TIA) [voir Études cliniques ].

Dosage pour Brilinta

Instructions générales

Conseiller les patients qui manquent une dose de Brilinta pour prendre leur prochaine dose à son heure prévue.

Pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler des comprimés entiers, les comprimés de Brilinta peuvent être écrasés mélangés avec de l'eau et ivres. Le mélange peut également être administré via un tube nasogastrique (CH8 ou plus) [voir Pharmacologie clinique ]. Do not administer Brilinta with another oral P2Y ₁₂ inhibiteur plaquettaire. Évitez l'aspirine à des doses plus élevées que recommandées [voir Études cliniques ].

Syndrome coronarien aigu ou une histoire d'infarctus du myocarde

Initier le traitement avec une dose de chargement de 180 mg de Brilinta. Administrer la première dose de maintenance de 90 mg de Brilinta 6 à 12 heures après la dose de chargement. Administrer 90 mg de Brilinta deux fois par jour au cours de la première année après un événement ACS. Après un an, administrer 60 mg de Brilinta deux fois par jour.

Initier Brilinta avec une dose de maintenance quotidienne d'aspirine de 75 mg à 100 mg. Cependant, chez les patients qui ont subi une intervention coronarienne percutanée (PCI), envisagez une thérapie antiplaquettaire unique avec Brilinta en fonction du risque évolutif d'événements thrombotiques par rapport aux saignements [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS et Études cliniques ].

Maladie coronarienne mais pas d'accident vasculaire cérébral préalable ou d'infarctus du myocarde

Administrer 60 mg de Brilinta deux fois par jour.

Utilisez généralement Brilinta avec une dose de maintenance quotidienne d'aspirine de 75 mg à 100 mg [voir Études cliniques ].

AVC ischémique aigu ou attaque ischémique transitoire (TIA)

Initiez le traitement avec une dose de chargement de 180 mg de Brilinta, puis continuez avec 90 mg deux fois par jour jusqu'à 30 jours. Administrer la première dose de maintenance 6 à 12 heures après la dose de chargement.

Utilisez Brilinta avec une dose de chargement d'aspirine (300 mg à 325 mg) et une dose de maintenance quotidienne d'aspirine de 75 mg à 100 mg [voir Études cliniques ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Brilinta (Ticagrelor) 90 mg est fourni comme une tablette à revêtement de film jaune rond marquée avec un 90 au-dessus de T d'un côté.

Brilinta (Ticagrelor) 60 mg est fourni comme une tablette à revêtement biconvexe rond marqué avec 60 au-dessus de T d'un côté.

Stockage et manipulation

Brilinta (Ticagrelor) 90 mg est fourni comme une tablette à revêtement de film jaune rond avec un 90 au-dessus de T d'un côté:

Bouteilles de 60 - Nd C 0186-0777-60
100 comptes dose de l'unité hospitalière - NdC 0186-0777-39

Brilinta (Ticagrelor) 60 mg est fourni comme une tablette ronde à revêtement biconvexe rose avec un 60 au-dessus de T d'un côté:

Bouteilles de 60 - NdC 0186-0776-60

Stockage et manipulation

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 à 30 ° C (59 à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Révisé: novembre 2024

Effets secondaires for Brilinta

Les effets indésirables suivants sont également discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Saignement [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS ]
• Dyspnée [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Brilinta has been evaluated for safety in more than 58000 patients.

Saignement à Platon (réduction du risque d'événements thrombotiques dans ACS)

La figure 1 est une parcelle de temps au premier événement de saignement majeur non-CABG.

Figure 1 - Estimation de Kaplan-Meier du temps au premier événement de saignement majeur défini par Platon (Platon)

La fréquence des saignements dans Platon est résumé dans les tableaux 1 et 2. Environ la moitié des événements de saignement majeurs non CABG se trouvaient au cours des 30 premiers jours.

Tableau 1 - Saignements non liés à Cabg (Platon)

Aucun facteur démographique de base n'a modifié le risque relatif de saignement avec Brilinta par rapport au clopidogrel.

Chez Platon 1584, les patients ont subi une chirurgie du CABG. Les pourcentages des patients qui ont saigné sont illustrés à la figure 2 et au tableau 2.

Figure 2 - Saignements liés au CABG «majeurs mortels / mortels» par les jours à partir de la dernière dose de médicament à l'étude à la procédure de CABG (Plato)

L'axe X est à quelques jours de la dernière dose de médicament d'étude avant le CABG. Le protocole Platon a recommandé une procédure de retenue à la retenue du médicament d'étude avant le CABG ou une autre chirurgie majeure sans homologation. Si la chirurgie était élevée ou non d'urgence, le médicament était interrompu temporairement comme suit: Si la pratique locale devait permettre aux effets antiplaquettaires de se dissiper avant que les capsules de chirurgie (clopidogrel en aveugle) ne soient retenues 5 jours avant la chirurgie et les comprimés (ticagrelor aveugle) étaient refusés pendant un minimum de 24 heures et un maximum avant la chirurgie. Si la pratique locale devait effectuer une intervention chirurgicale sans attendre la dissipation des effets antiplaquettaires, les capsules et les comprimés ont été retenus 24 heures avant la chirurgie et l'utilisation de l'aprotinine ou d'autres agents hémostatiques était autorisé. Si la pratique locale devait utiliser la surveillance de l'IPA pour déterminer quand la chirurgie pouvait être effectuée, les capsules et les comprimés ont été retenues en même temps et que les procédures de surveillance habituelles ont suivi. T ticagrelor; C Clopidogrel.

Tableau 2 - Saignement lié au CABG (Platon)

Lorsque le traitement antiplaquettaire a été arrêté 5 jours avant que les saignements majeurs du CABG se produisent chez 75% des patients traités à Brilinta et 79% sur le clopidogrel.

Autres réactions indésirables à Platon

Les effets indésirables qui se sont produits à un taux de 4% ou plus dans Platon sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3 - Pourcentage de patients signalant des effets indésirables non hémorragiques au moins 4% ou plus dans l'un ou l'autre groupe et plus fréquemment sur Brilinta (Platon)

Saignement dans Pegasus (prévention secondaire chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde)

Les résultats globaux des événements de saignement dans l'étude de Pegasus sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 - Événements de saignement (Pegasus)

Le profil de saignement de Brilinta 60 mg par rapport à l'aspirine seul était cohérent dans plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple par le stent de thérapie et les antécédents médicaux de race de race de poids de sexe de l'âge) pour les événements de saignement TIMI Major et TIMI majeur ou mineur.

Autres réactions indésirables chez Pegasus

Les effets indésirables qui se sont produits dans le pégase à des taux de 3% ou plus sont indiqués dans le tableau 5.

Tableau 5 - Réactions indésirables non hémorragiques rapportées chez> 3,0% des patients du groupe de traitement du ticagrélor 60 mg (Pegasus)

Saignement dans le themis (prévention des principaux événements CV chez les patients atteints de CAD et de diabète sucré de type 2)

La courbe de temps de Kaplan-Meier au premier événement de saignement TIMI majeur est présentée à la figure 3.

Figure 3 -Time au premier événement de saignement TIMI Major (Themis)

T = ticagrelor; P = placebo; N = nombre de patients

Les événements de saignement dans Themis sont présentés ci-dessous dans le tableau 6.

Tableau 6 - Événements de saignement (Themis)

Saignement chez les thales (réduction du risque d'AVC chez les patients atteints d'un AVC ischémique aigu ou d'un TIA)

La courbe de Kaplan-Meier de l'évolution temporelle des événements de saignement sévères enthousiastes est présentée à la figure 4.

Figure 4 - Cours de temps de saignement sévère

KM%: pourcentage de Kaplan-Meier évalué au jour 30; T = ticagrelor; P = placebo; N = nombre de patients Veulent sévère: L'autre des éléments suivants: saignement mortel saignement intracrânien (à l'exclusion des transformations hémorragiques asymptomatiques des infarctus du cerveau ischémiques et excluant les microhémorragies <10 mm evident only on gradient-echo magnetic resonance imaging) bleeding that caused hemodynamic compromise requiring intervention (e.g. systolic blood pressure <90 mmg Hg that required blood or fluid replacement or vasopressor/inotropic support or surgical intervention).

Saignement intracrânien et saignement mortel à Thales

Au total, il y avait 21 hémorragies intracrâniennes (ICH) pour Brilinta et 6 ICHS pour le placebo. Des saignements mortels presque tout ce ICH se sont produits en 11 pour Brilinta et dans 2 pour le placebo.

Bradycardie

Dans une sous-étude de Holter d'environ 3000 patients chez Platon, plus de patients ont eu des pauses ventriculaires avec Brilinta (NULL,0%) qu'avec du clopidogrel (NULL,5%) en phase aiguë; Les taux étaient respectivement de 2,2% et 1,6% après 1 mois. Platon Pegasus Themis et Thales ont exclu les patients à risque accru d'événements bradycardiques (par exemple les patients atteints du syndrome des sinus malades 2 ^nd ou 3 ^rd Bloc de degré AV ou syncope liée au bradycardique et non protégé avec un stimulateur cardiaque).

Anomalies de laboratoire

Acide urique sérique

Dans le sérum Platon, les niveaux d'acide urique ont augmenté d'environ 0,6 mg / dL par rapport à la ligne de base sur Brilinta 90 mg et environ 0,2 mg / dL sur le clopidogrel. La différence a disparu dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement. Les rapports de goutte ne différaient pas entre les groupes de traitement de Platon (NULL,6% dans chaque groupe).

Dans le sérum de Pegasus, les niveaux d'acide urique ont augmenté d'environ 0,2 mg / dL par rapport à la ligne de base sur Brilinta 60 mg et aucune élévation n'a été observée sur l'aspirine seule. La goutte s'est produite plus souvent chez les patients sous Brilinta que chez les patients uniquement en aspirine (NULL,5% 1,1%). Les concentrations moyennes d'acide urique sérique ont diminué après l'arrêt du traitement.

Créatinine sérique

Dans Platon A> 50% d'augmentation des taux sériques de créatinine a été observé chez 7,4% des patients recevant du brilinta 90 mg, contre 5,9% des patients recevant du clopidogrel. Les augmentations ne progressaient généralement pas avec le traitement en cours et ont souvent diminué avec une thérapie continue. Des preuves de réversibilité lors de l'arrêt ont été observées même chez ceux qui ont la plus grande augmentation du traitement. Les groupes de traitement de Platon ne différaient pas pour les événements indésirables graves liés à la rénale tels que la néphropathie toxique rénale de l'insuffisance rénale aiguë ou l'oligurie.

Dans la concentration de créatinine sérique de Pegasus a augmenté de> 50% chez environ 4% des patients recevant un brilinta 60 mg similaire à l'aspirine seule. La fréquence des événements indésirables liés à la rénale était similaire pour le ticagrelor et l'aspirine seule indépendamment de l'âge et de la fonction rénale de base.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Brilinta. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population d'une taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique: Le purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) a rarement été signalé avec l'utilisation de Brilinta. TTP est une condition grave qui peut se produire après une brève exposition ( <2 weeks) et requires prompt treatment.

Troubles du système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité, y compris l'œdème de l'angio Contre-indications ].

Troubles respiratoires: Respiration de l'apnée centrale du sommeil Cheyne

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Éruption cutanée

Interactions médicamenteuses for Brilinta

Forts inhibiteurs du CYP3A

De forts inhibiteurs du CYP3A augmentent considérablement l'exposition au ticagrélor et augmentent ainsi le risque de saignement de la dyspnée et d'autres événements indésirables. Évitez l'utilisation de forts inhibiteurs du CYP3A (par exemple, kétoconazole itraconazole voriconazole clarithromycine néfazodone ritonavir saquinavir nelfinavir indinavir atazanavir et télélithromycine) [voir Pharmacologie clinique ].

Inducteurs CYP3A forts

De forts inducteurs CYP3A réduisent considérablement l'exposition au ticagrelor et diminuent ainsi l'efficacité du ticagrelor. Évitez d'utiliser avec de forts inducteurs du CYP3A (par exemple la rifampin phénytoïne carbamazépine et phénobarbital) [voir Pharmacologie clinique ].

Opioïdes

Comme pour les autres p2y oraux ₁₂ La co-administration des inhibiteurs des agonistes opioïdes retarde et réduit l'absorption du ticagrelor et de son métabolite actif vraisemblablement en raison de la vidange gastrique ralentie [voir Pharmacologie clinique ]. Consider the use of a parenteral anti-platelet agent in acute coronary syndrome patients requiring co-administration of morphine or other opioid agonists.

Simvastatin lovastatin rosuvastatin

Brilinta increases serum concentrations of simvastatin et lovastatin because these drugs are metabolized by CYP3A4. Avoid simvastatin et lovastatin doses greater than 40 mg [see Pharmacologie clinique ].

Brilinta augmente la concentration sérique de rosuvastatine car la rosuvastatine est un substrat BCRP [voir Pharmacologie clinique ].

Digoxine

Brilinta inhibits the P-glycoprotein transporter; monitor digoxin levels with initiation of or change in Brilinta therapy [see Pharmacologie clinique ].

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Avertissements pour Brilinta

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Brilinta

Risque de saignement

Les médicaments qui inhibent la fonction plaquettaire, notamment Brilinta, augmentent le risque de saignement [voir Arrêt des Brilinta chez les patients traités pour une maladie coronarienne et Effets indésirables ].

Patients traités pour un AVC ischémique aigu ou TIA

Les patients de NIHSS> 5 et les patients recevant une thrombolyse ont été exclus de Thales et l'utilisation de Brilinta chez ces patients n'est pas recommandée.

Arrêt des Brilinta chez les patients traités pour une maladie coronarienne

L'arrêt de Brilinta augmentera le risque d'AVC et de décès d'infarctus du myocarde chez les patients traités pour une maladie coronarienne. Si Brinta doit être temporairement interrompu (par exemple pour traiter les saignements ou pour une chirurgie significative), redémarrez-le dès que possible. Lorsque vous interrompez la thérapie avec Brilinta pendant cinq jours avant la chirurgie qui présente un risque majeur de saignement. Reprendre Brilinta dès que l'hémostase est atteinte.

Dyspnée

Dans les essais cliniques, environ 14% (Platon et Pegasus) à 21% (themis) des patients traités par Brilinta ont développé une dyspnée. La dyspnée était généralement légère à modérée d'intensité et souvent résolue pendant le traitement continu, mais a conduit à l'étude de l'arrêt des médicaments dans 0,9% (Platon) 1,0% (Thales) 4,3% (Pegasus) et 6,9% (Themis) des patients.

Dans une sous-étude de Platon 199, les sujets ont subi des tests de fonction pulmonaire, qu'ils aient signalé une dyspnée. Il n'y avait aucune indication d'un effet indésirable sur la fonction pulmonaire évaluée après un mois ou après au moins 6 mois de traitement chronique.

Si un patient développe une nouvelle dyspnée prolongée ou aggravée qui est déterminée comme étant liée à Brilinta, aucun traitement spécifique n'est requis; Continuez Brilinta sans interruption si possible. Dans le cas d'une dyspnée intolérable nécessitant l'arrêt de Brilinta, envisagez de prescrire un autre agent antiplaquettaire.

Bradyarhythmie

Brilinta can cause ventricular pauses [see Effets indésirables ]. Bradyarhythmie including AV block have been reported in the postmarketing setting. Patients with a history of sick sinus syndrome 2 ^nd ou 3 ^rd Le bloc AV de degré ou la syncope liée à la bradycardie non protégée par un stimulateur cardiaque ont été exclus des études cliniques et peuvent être à risque accru de développer des bradyarythmies avec le ticagrelor.

Trouble hépatique sévère

Évitez l'utilisation de Brinta chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves. Une déficience hépatique sévère est susceptible d'augmenter la concentration sérique de ticagrelor. Il n'y a pas d'études sur des patients Brilinta présentant une déficience hépatique sévère [voir Pharmacologie clinique ].

Apnée centrale du sommeil

L'apnée centrale du sommeil (CSA), y compris la respiration de Cheyne-Stokes (RSE), a été signalée dans le cadre post-commercialisation chez les patients prenant du ticagrelor, y compris la récidive ou l'aggravation du CSA / CSR après la recharge. Si l'apnée centrale du sommeil est suspectée, envisagez une évaluation clinique plus approfondie.

Interférences de test de laboratoire

Tests fonctionnels faux négatifs pour la thrombocytopénie induite par l'héparine (HIT)

Brilinta has been reported to cause false negative results in platelet functional tests (including the heparin-induced platelet aggregation (HIPA) assay) for patients with Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT). This is related to inhibition of the P2Y ₁₂ -Crepteur sur les plaquettes de donneurs saines dans le test par ticagrelor dans le sérum / plasma du patient affecté. Des informations sur le traitement concomitantes avec Brilinta sont nécessaires pour l'interprétation des tests fonctionnels du coup. Sur la base du mécanisme des interférences Brilinta, Brilinta ne devrait pas avoir un impact sur les tests d'anticorps PF4 pour HIT.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Conseiller les patients doses quotidiennes d'aspirine ne devraient pas dépasser 100 mg et éviter de prendre d'autres médicaments contenant de l'aspirine.

Conseiller les patients qu'ils:

• Saignera et meurtra plus facilement
• Prendra plus de temps que d'habitude pour arrêter les saignements
• Doit signaler tout saignement ou sang prolongé ou excessif imprécisé dans leurs selles ou leur urine.

Conseiller aux patients de contacter leur médecin s'ils éprouvent un essoufflement inattendu, surtout s'ils sont graves.

Conseiller aux patients d'informer les médecins et les dentistes qu'ils prennent Brinta avant toute intervention chirurgicale ou procédure dentaire.

Conseiller les femmes que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec Brilinta [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Le ticagrelor n'était pas cancérigène chez la souris à des doses allant jusqu'à 250 mg / kg / jour ou chez le rat mâle à des doses allant jusqu'à 120 mg / kg / jour (19 et 15 fois le MRHD de 90 mg deux fois par jour sur la base de l'AUC respectivement). Les carcinomes utérins des adénocarcinomes et des adénomes hépatocellulaires ont été observés chez des rats femelles à des doses de 180 mg / kg / jour (29 fois la dose maximale recommandée de 90 mg deux fois par jour sur la base de l'AUC) tandis que 60 mg / kg / kg / jour (8 fois le MRHD basé sur l'AUC) n'étaient pas des rats de la voiture.

Mutagenèse

Le ticagrelor n'a pas démontré de génotoxicité lorsqu'il a été testé dans le test de lymphome de souris bactérienne bactérienne et le test de micronucléus de rat. Le métabolite actif O déméthylé n'a pas démontré de génotoxicité dans le test AME et le test de lymphome de souris.

Altération de la fertilité

Le ticagrelor n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine à des doses allant jusqu'à 180 mg / kg / jour ou sur la fertilité féminine à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour (> 15 fois le MRHD sur la base de l'AUC). Les doses de ≥10 mg / kg / jour données aux rats femelles ont provoqué une incidence accrue de cycles des œstrus de la durée irrégulière (NULL,5 fois le MRHD basé sur l'AUC).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles des rapports de cas avec l'utilisation de Brilinta chez les femmes enceintes n'ont pas identifié de risque associé aux médicaments de malformations congénitales majeures ou de résultats défavorables maternels ou fœtaux. Le ticagrelor donné aux rats enceintes et aux lapins enceintes pendant l'organogenèse a provoqué des anomalies structurelles chez la progéniture à des doses maternelles d'environ 5 à 7 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) en fonction de la surface du corps. Lorsque le ticagrelor a été donné aux rats lors de la mort de gestation tardive et de lactation et des effets sur la croissance des chiots ont été observés à environ 10 fois le MRHD (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de toxicologie reproductrices, les rats enceintes ont reçu du ticagrelor pendant l'organogenèse à des doses de 20 à 300 mg / kg / jour. 20 mg / kg / jour est à peu près le même que le MRHD de 90 mg deux fois par jour pour un humain de 60 kg sur un mg / m ² base. Les résultats indésirables de la progéniture ont eu lieu à des doses de 300 mg / kg / jour (NULL,5 fois le MRHD sur un mg / m ² base) et incluait le lobe hépatique surnuméraire et les côtes ossification incomplète des sternèbres déplacées articulées du bassin et des sternèmes mal diffusés / mal alignés. À la mi-dose de 100 mg / kg / jour (NULL,5 fois le MRHD sur un mg / m ² base) le développement retardé du foie et du squelette a été observé. Lorsque les lapins enceintes ont reçu du ticagrelor pendant l'organogenèse à des doses de 21 à 63 mg / kg / jour des fœtus exposés à la dose maternelle la plus élevée de 63 mg / kg / jour (NULL,8 fois le MRHD sur un mg / m ² base) avait retardé le développement de la vésicule biliaire et l'ossification incomplète du pubis hyoïde et des sterbrae s'est produite.

Dans une étude prénatale / postnatale, les rats enceintes ont reçu du ticagrélor à des doses de 10 à 180 mg / kg / jour pendant la gestation tardive et la lactation. La mort et les effets des chiots sur la croissance des chiots ont été observés à 180 mg / kg / jour (environ 10 fois le MRHD sur un mg / m ² base). Des effets relativement mineurs tels que les retards dans le déploiement du pinna et l'ouverture des yeux se sont produits à des doses de 10 et 60 mg / kg (environ la moitié et 3,2 fois le MRHD sur un mg / m ² base).

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de ticagrelor ou de ses métabolites dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Le ticagrelor et ses métabolites étaient présents dans le lait de rat à des concentrations plus élevées que dans le plasma maternel. Lorsqu'un médicament est présent dans le lait animal, il est probable que le médicament soit présent dans le lait maternel. L'allaitement maternel n'est pas recommandé pendant le traitement avec Brilinta.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Brilinta n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques. L'efficacité n'a pas été démontrée dans une étude adéquate et bien contrôlée menée chez 101 patients pédiatriques traités à Brilinta âgés de 2 <18 for reducing the rate of vaso-occlusive crises in sickle cell disease.

Utilisation gériatrique

Environ la moitié des patients de Platon Pegasus Themis et Thales avaient ≥ 65 ans et au moins 15% avaient ≥ 75 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Trouble hépatique

Le ticagrelor est métabolisé par le foie et la fonction hépatique altérée peut augmenter les risques de saignement et d'autres événements indésirables. Évitez l'utilisation de Brinta chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves. Il existe une expérience limitée avec Brilinta chez les patients présentant une déficience hépatique modérée; Considérez les risques et les avantages du traitement notant l'augmentation probable de l'exposition au ticagrelor. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles hépatiques légers [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux [voir Pharmacologie clinique ].

Patients atteints d'une maladie rénale terminale sur dialyse

Des études d'efficacité et de sécurité cliniques avec Brilinta n'ont pas inscrit les patients atteints d'une maladie rénale terminale (ESRD) sur la dialyse. Chez les patients atteints d'ESRD maintenus sur l'hémodialyse intermittente, aucune différence cliniquement significative dans les concentrations de ticagrelor et son métabolite et inhibition plaquettaire ne sont attendues par rapport à celles observées chez les patients présentant une fonction rénale normale [voir Pharmacologie clinique ]. It is not known whether these concentrations will lead to similar efficacy et safety in patients with ESRD on dialysis as were seen in PLATON PÉGASE Themis et Thales.

Informations sur la surdose pour Brilinta

Il n'y a actuellement aucun traitement connu pour inverser les effets de Brilinta et Ticagrelor n'est pas dialysable. Le traitement de la surdose devrait suivre la pratique médicale standard locale. Le saignement est l'effet pharmacologique attendu de la surdosage. Si des saignements se produisent, des mesures de soutien appropriées doivent être prises.

La transfusion plaquettaire n'a pas inversé l'effet antiplaquettaire de Brinta chez des volontaires sains et est peu susceptible d'être bénéfique clinique chez les patients souffrant de saignement.

D'autres effets de la surdose peuvent inclure des effets gastro-intestinaux (nausées vomissements de diarrhée) ou des pauses ventriculaires. Surveiller l'ECG.

Contre-indications pour Brilinta

Histoire de l'hémorragie intracrânienne

Brilinta is contraindicated in patients with a history of intracranial hemorrhage (ICH) because of a high risk of recurrent ICH in this population [see Études cliniques ].

Saignement actif

Brilinta is contraindicated in patients with active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial hemorrhage [see AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS et Effets indésirables ].

Hypersensibilité

Brilinta is contraindicated in patients with hypersensitivity (e.g. angioedema) to ticagrelor or any component of the product.

Pharmacologie clinique for Brilinta

Mécanisme d'action

Le ticagrelor et son métabolite majeur interagissent réversiblement avec le récepteur ADP P2Y12 plaquettaire pour empêcher la transduction du signal et l'activation des plaquettes. Le ticagrelor et son métabolite actif sont approximativement équipotents.

Pharmacodynamique

L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA) par ticagrelor et clopidogrel a été comparée dans une étude de 6 semaines examinant les effets d'inhibition plaquettaire aigu et chroniques en réponse à 20 μM d'ADP comme agoniste d'agrégation plaquettaire.

Le début de l'IPA a été évalué le jour 1 de l'étude après des doses de chargement de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel. Comme le montre la figure 5, l'IPA était plus élevée dans le groupe ticagrelor à tous les points de temps. L'effet IPA maximum du ticagrelor a été atteint à environ 2 heures et a été maintenu pendant au moins 8 heures.

Le décalage de l'IPA a été examiné après 6 semaines sur le ticagrelor 90 mg deux fois par jour ou le clopidogrel 75 mg par jour en réponse à 20 μM d'ADP.

Comme le montre la figure 6, l'IPA maximale moyen après la dernière dose de ticagrelor était de 88% et 62% pour le clopidogrel. L'insert de la figure 6 montre qu'après 24 heures, l'IPA dans le groupe ticagrelor (58%) était similaire à l'IPA dans le groupe de clopidogrel (52%) indiquant que les patients qui manquent une dose de ticagrelor maintiendraient toujours l'IPA similaire à l'iPA auge des patients traités avec du clopidogrel. Après 5 jours, l'IPA dans le groupe Ticagrelor était similaire à l'IPA dans le groupe placebo. On ne sait pas comment le risque de saignement ou le risque thrombotique avec IPA pour le ticagrelor ou le clopidogrel.

Figure 5: Inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (± SE) après des doses orales uniques de placebo 180 mg ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel

Figure 6: Inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IPA) après 6 semaines sur placebo ticagrelor 90 mg deux fois par jour ou clopidogrel 75 mg par jour

est celebrex un médicament anti-inflammatoire

La transition du clopidogrel à Brilinta a entraîné une augmentation absolue de l'IPA de 26,4% et de Brilinta au clopidogrel a entraîné une diminution absolue de l'IPA de 24,5%. Les patients peuvent être passés du clopidogrel à Brilinta sans interruption de l'effet antiplaquettaire [voir Posologie et administration ].

Pharmacocinétique

Le ticagrelor démontre la pharmacocinétique proportionnelle dose qui sont similaires chez les patients et les volontaires sains.

Absorption

Brilinta can be taken with or without food. Absorption of ticagrelor occurs with a median tmax of 1.5 h (range 1.0â€4.0). The formation of the major circulating metabolite AR-C124910XX (active) from ticagrelor occurs with a median tmax of 2.5 h (range 1.5-5.0).

La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrelor est d'environ 36% (plage de 30% à 42%). L'ingestion d'un repas riche en graisses n'a eu aucun effet sur le Ticagrelor CMAX, mais a entraîné une augmentation de 21% de l'ASC. Le CMAX de son métabolite majeur a été diminué de 22% sans changement dans l'ASC.

Brilinta as crushed tablets mixed in water given orally or administered through a nasogastric tube into the stomach is bioequivalent to whole tablets (AUC et Cmax within 80-125% for ticagrelor et AR-C124910XX) with a median tmax of 1.0 hour (range 1.0 †4.0) for ticagrelor et 2.0 hours (range 1.0 â€8.0) for AR-C124910XX.

Distribution

Le volume en régime permanent de la distribution du ticagrelor est de 88 L. ticagrelor et le métabolite actif est largement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99%).

Métabolisme

Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et la formation de son métabolite actif majeur. Le ticagrelor et ses principaux métabolites actifs sont des substrats et des inhibiteurs de glycoprotéine P faibles. L'exposition systémique au métabolite actif est d'environ 30 à 40% de l'exposition du ticagrelor. Le ticagrelor est un inhibiteur du BCRP.

Excrétion

La principale voie d'élimination du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Lorsque le ticagrelor radiomarqué est administré, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84% (58% chez les excréments de 26% dans l'urine). Les recouvrements du ticagrelor et du métabolite actif dans l'urine étaient tous deux inférieurs à 1% de la dose. La principale voie d'élimination du métabolite majeure du ticagrelor est le plus susceptible d'être une sécrétion biliaire. La T½ moyenne est d'environ 7 heures pour le ticagrelor et 9 heures pour le métabolite actif.

Populations spécifiques

Les effets de l'âge d'origine ethnique rénale et des troubles hépatiques légers sur la pharmacocinétique du ticagrelor sont présentés dans la figure 7. Les effets sont modestes et ne nécessitent pas d'ajustement de la dose.

Patients atteints d'une maladie rénale terminale sur l'hémodialyse

Chez les patients atteints d'une maladie rénale de stade terminal sur l'hémodialyse, l'ASC et la CMAX de Brilinta 90 mg administrées par jour sans dialyse étaient respectivement de 38% et 51% plus élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Une augmentation similaire de l'exposition a été observée lorsque Brilinta a été administrée immédiatement avant la dialyse montrant que Brilinta n'est pas dialysable. L'exposition du métabolite actif a augmenté dans une moindre mesure. L'effet IPA de Brilinta était indépendant de la dialyse chez les patients atteints d'une maladie rénale de stade terminal et similaire aux adultes en bonne santé ayant une fonction rénale normale.

Figure 7: Impact des facteurs intrinsèques sur la pharmacocinétique du ticagrelor

Effets des autres médicaments sur Brilinta

Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du ticagrelor et la formation de son métabolite actif majeur. Les effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du ticagrelor sont présentés dans la figure 8 comme changement par rapport au ticagrelor donné seul (test / référence). De forts inhibiteurs du CYP3A (par exemple le kétoconazole iTraconazole et la clarithromycine) augmentent considérablement l'exposition au ticagrélor. Les inhibiteurs modérés du CYP3A ont des effets moindres (par exemple Diltiazem). Les inducteurs du CYP3A (par exemple la rifampine) réduisent considérablement les taux sanguins du ticagrélor. Les inhibiteurs de la P-gp (par exemple la cyclosporine) augmentent l'exposition au ticagrélor.

La co-administration de 5 mg de morphine intraveineuse avec une dose de chargement de 180 mg de ticagrelor a diminué l'exposition observée par le ticagrélor moyen jusqu'à 25% chez des adultes en bonne santé et jusqu'à 36% chez les patients atteints d'ACS subissant une ICP. Tmax a été retardé de 1 à 2 heures. L'exposition du métabolite actif a diminué dans une mesure similaire. La co-administration de la morphine n'a pas retardé ou diminué l'inhibition des plaquettes chez des adultes en bonne santé. L'agrégation plaquettaire moyenne était plus élevée jusqu'à 3 heures après la dose de chargement chez les patients ACS co-administrés avec de la morphine.

La co-administration de fentanyl intraveineuse avec une dose de charge de 180 mg de ticagrélor chez les patients atteints de SAC subissant une PCI a entraîné des effets similaires sur l'exposition au ticagrélor et l'inhibition plaquettaire.

Figure 8: Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du ticagrelor

*Voir Posologie et administration

Effets de Brilinta sur d'autres médicaments

Les études de métabolisme in vitro démontrent que le ticagrelor et son métabolite actif majeur sont des inhibiteurs faibles des activateurs potentiels du CYP3A4 du CYP3A5 et des inhibiteurs du transporteur P-gp. Des études de métabolisme in vitro le démontrent. Le ticagrelor est un inhibiteur du BCRP. Le ticagrelor et l'AR-C124910xx n'ont pas eu d'effet inhibiteur sur l'activité humaine CYP1A2 CYP2C19 et CYP2E1. Pour des effets in vivo spécifiques sur la pharmacocinétique de la simvastatine atorvastatine éthinyle estradiol lévonorsterol tolbutamide digoxine et cyclosporine, voir la figure 9.

Figure 9: Impact de Brilinta sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Pharmacogénomique

Dans une cohorte de sous-étude génétique de Platon, le taux d'événements CV thrombotiques dans le bras de Brilinta ne dépendait pas de la perte de la fonction CYP2C19.

Études cliniques

Syndromes coronaires aigus et prévention secondaire après infarctus du myocarde

PLATON

PLATON (NCT00391872) was a retomized double-blind study comparing Brilinta (N = 9333) to clopidogrel (N = 9291) both given in combination with aspirine et other stetard therapy in patients with acute coronary syndromes (ACS) who presented within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms. The study’s primary endpoint was the composite of first occurrence of cardiovasculaire la mort non-fatal MI (excluding silent MI) or non-fatal stroke.

Les patients qui avaient déjà été traités avec du clopidogrel pouvaient être inscrits et randomisés pour l'étude du traitement. Les patients présentant des saignements gastro-intestinaux d'hémorragie intracrânienne antérieurs au cours des 6 derniers mois ou avec une diathèse de saignement connue ou un trouble de coagulation ont été exclus. Les patients prenant des anticoagulants ont été exclus de la participation et les patients qui ont développé une indication d'anticoagulation pendant l'essai ont été interrompus à partir du médicament d'étude. Les patients pouvaient être inclus s'il y avait l'intention de gérer l'ACS médicalement ou invasivement, mais la randomisation des patients n'a pas été stratifiée par cette intention.

Tous les patients randomisés pour Brilinta ont reçu une dose de chargement de 180 mg, suivi d'une dose d'entretien de 90 mg deux fois par jour. Les patients du bras clopidogrel ont été traités avec une dose de charge initiale de clopidogrel 300 mg si le traitement par le clopidogrel n'avait pas déjà été donné. Les patients subissant une PCI pourraient recevoir 300 mg supplémentaires de clopidogrel à la discrétion de l'investigateur. Une dose de maintenance quotidienne d'aspirine 75 à 100 mg a été recommandée, mais des doses d'entretien plus élevées d'aspirine ont été autorisées en fonction du jugement local. Les patients ont été traités pendant au moins 6 mois et jusqu'à 12 mois.

Les patients atteints de Platon étaient principalement des hommes (72%) et du caucasien (92%). Environ 43% des patients étaient> 65 ans et 15% étaient> 75 ans. L'exposition médiane au médicament à l'étude était de 276 jours. Environ la moitié des patients ont reçu du clopidogrel pré-étude et environ 99% des patients ont reçu de l'aspirine à un certain temps pendant Platon. Environ 35% des patients recevaient une statine au départ et 93% ont reçu une statine au cours de Platon.

Le tableau 7 montre les résultats de l'étude pour le critère d'évaluation composite primaire et la contribution de chaque composant au critère d'extrémité primaire. Des analyses de critères d'évaluation secondaires distinctes sont indiquées pour la survenue globale de la mort CV MI et d'AVC et de la mortalité globale.

Tableau 7: patients avec des événements de résultats (Platon)

La courbe de Kaplan-Meier (figure 10) montre le temps pour la première occurrence du critère d'évaluation composite primaire de la mort de CV non cafatale Mi ou d'AVC non mortel dans l'étude globale.

Figure 10: Temps de première occurrence de la mort CV MI ou d'AVC (Platon)

Les courbes se séparent de 30 jours [réduction relative du risque (RRR) 12%] et continuent de diverger tout au long de la période de traitement de 12 mois (RRR 16%).

Parmi 11289 patients atteints de PCI recevant un stent pendant Platon, il y avait un risque plus faible de thrombose de stent (NULL,3% pour le défini additionné) qu'avec le clopidogrel (NULL,9%) (HR 0,67 95% IC 0,50-0,91; P = 0,009). Les résultats étaient similaires pour les stents à élution médicamenteuse et à métal nu.

Un large éventail de médicaments de base simultanés démographiques et d'autres différences de traitement ont été examinés pour leur influence sur les résultats. Certains d'entre eux sont illustrés à la figure 11. De telles analyses doivent être interprétées avec prudence car les différences peuvent refléter le jeu du hasard parmi un grand nombre d'analyses. La plupart des analyses montrent des effets conformes aux résultats globaux, mais il existe deux exceptions: une découverte d'hétérogénéité par région et une forte influence de la dose de maintenance de l'aspirine. Ceux-ci sont considérés plus ci-dessous.

La plupart des caractéristiques présentées sont des caractéristiques de référence, mais certaines reflètent les déterminations post-randomisation (par exemple, l'utilisation de la dose de maintenance de l'aspirine).

Figure 11: Analyses de sous-groupes de (Platon)

Remarque: La figure ci-dessus présente des effets dans divers sous-groupes dont la plupart sont des caractéristiques de base et la plupart ont été pré-spécifiées. Les limites de confiance à 95% qui sont montrées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons et ne reflètent pas l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L'homogénéité ou l'hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surélevée.

Différences régionales

Les résultats du reste du monde par rapport aux effets en Amérique du Nord (États-Unis et Canada) montrent un effet plus petit en Amérique du Nord numériquement inférieur au contrôle et conduit par le sous-ensemble américain. Le test statistique pour la comparaison américaine / non américaine est statistiquement significatif (p = 0,009) et la même tendance est présente à la fois pour la mort CV et l'IM non mortel. Les résultats individuels et les valeurs de p nominales comme toutes les analyses de sous-ensemble nécessitent une interprétation prudente et ils pourraient représenter les résultats fortuits. La cohérence des différences dans la mortalité CV et les composantes IM non mortelles soutient cependant la possibilité que la constatation soit fiable.

Une grande variété de différences de référence et de procédure entre les États-Unis et les non-États-Unis (y compris les inhibiteurs invasifs prévus par rapport à la gestion médicale planifiée des inhibiteurs de GPIIB / IIIA Utilisation de l'élution médicamenteuse par rapport aux stents à métal nu) ont été examinés pour voir si elles pouvaient expliquer les différences régionales, mais à une exception, la dose de maintenance de l'aspiration de l'aspiration n'a pas parlé de différences dans les résultats.

Dose d'aspirine

Le protocole Platon a laissé le choix de la dose d'entretien de l'aspirine jusqu'à l'investigateur et les modèles d'utilisation étaient différents dans les sites américains des sites à l'extérieur des États-Unis. Environ 8% des enquêteurs non américains ont administré des doses d'aspirine supérieures à 100 mg et environ 2% de doses administrées supérieures à 300 mg. Aux États-Unis, 57% des patients ont reçu des doses supérieures à 100 mg et 54% ont reçu des doses supérieures à 300 mg. Les résultats globaux ont favorisé Brinta lorsqu'ils sont utilisés avec de faibles doses de maintenance (≤ 100 mg) d'aspirine et les résultats analysés par la dose d'aspirine étaient similaires aux États-Unis et ailleurs. La figure 10 montre les résultats globaux de la dose médiane de l'aspirine. La figure 12 montre les résultats par région et dose.

Figure 12: Cv Death Mi Stroke par la dose d'aspirine d'entretien aux États-Unis et à l'extérieur des États-Unis (Platon)

Comme toute analyse de sous-ensemble non planifiée, en particulier celle où la caractéristique n'est pas une véritable caractéristique de base (mais peut être déterminée par la pratique habituelle de l'enquêteur), les analyses ci-dessus doivent être traitées avec prudence. Il est cependant notable que la dose d'aspirine prédit le résultat dans les deux régions avec un schéma similaire et que le modèle est similaire pour les deux composantes principales de la mort CV du critère d'évaluation primaire et de l'IM non mortel.

Malgré la nécessité de traiter avec prudence ces résultats, il semble y avoir de bonnes raisons de restreindre la dose de maintenance de l'aspirine accompagnant le ticagrelor à 100 mg. Des doses plus élevées n'ont pas d'avantages établis dans le cadre ACS et il existe une forte suggestion que l'utilisation de telles doses réduit l'efficacité de Brilinta.

PÉGASE

L'étude de Pegasus TIMI-54 (NCT01225562) était une étude parallèle à double blinda à double aveugle randomisée 21162-patient. Deux doses de ticagrelor soit 90 mg deux fois par jour, soit 60 mg deux fois par jour, co-administrées par 75 mg d'aspirine, ont été comparées à la thérapie d'aspirine seule chez les patients ayant des antécédents d'IM. Le critère d'évaluation principal était le composite de la première occurrence d'un IM non mortel de la mort CV et d'un AVC non mortel. La mort CV et la mortalité toutes causes ont été évaluées comme critères d'évaluation secondaires.

Les patients étaient admissibles à participer s'ils avaient ≥50 ans avec des antécédents de MI 1 à 3 ans avant la randomisation et avaient au moins l'un des facteurs de risque suivants d'événements cardiovasculaires thrombotiques: âge ≥ 65 ans diabète sucré nécessitant des médicaments au moins une autre preuve antérieure de l'IM d'une maladie coronarienne multivale <60 mL/min. Patients could be retomized regardless of their prior ADP receptor blocker therapy or a lapse in therapy. Patients requiring or who were expected to require renal dialysis during the study were excluded. Patients with any previous intracranial hemorrhage gastrointestinal bleeding within the past 6 months or with known bleeding diathesis or coagulation disorder were excluded. Patients taking anticoagulants were excluded from participating et patients who developed an indication for anticoagulation during the trial were discontinued from study drug. A small number of patients with a history of stroke were included. Based on information external to PÉGASE 102 patients with a history of stroke (90 of whom received study drug) were terminated early et no further such patients were enrolled.

Les patients ont été traités pendant au moins 12 mois et jusqu'à 48 mois avec un temps de suivi médian de 33 mois.

Les patients étaient principalement des hommes (76%) caucasiens (87%) avec un âge moyen de 65 ans et 99,8% des patients ont reçu un traitement antérieur à l'aspirine.

La courbe de Kaplan-Meier (figure 13) montre le temps pour la première occurrence du critère d'évaluation composite primaire de la mort de CV non cafatale Mi ou d'AVC non mortel.

Figure 13: Temps de première occurrence de la mort CV MI ou AVC (Pegasus)

le = ticareror bid ci = intervalle de confiance; HR = rapport de risque; km = kaplan-meier; N = nombre de patients.

Les régimes de 60 mg et 90 mg de Brilinta en combinaison avec de l'aspirine étaient supérieurs à l'aspirine seule pour réduire l'incidence de la mort de CV ou d'un AVC. Les réductions absolues des risques pour Brilinta plus l'aspirine vs l'aspirine à elles seules étaient respectivement de 1,27% et 1,19% pour les schémas de 60 et 90 mg. Bien que les profils d'efficacité des deux régimes soient similaires, la dose plus faible avait des risques plus faibles de saignement et de dyspnée.

Le tableau 8 montre les résultats du régime d'aspirine de 60 mg plus par rapport à l'aspirine seul.

Tableau 8: Incidences du point final composite primaire Composants de point de terminaison composites et points d'évaluation secondaires (Pegasus)

Chez Pegasus, la réduction du risque relatif (RRR) pour le critère composite de 1 à 360 jours (17% RRR) et à partir de 361 jours et à partir (16% RRR) étaient similaires.

L'effet de traitement de Brinta 60 mg sur l'aspirine est semblé similaire dans la plupart des sous-groupes prédéfinis, voir la figure 14.

Figure 14: Analyses de sous-groupes de Ticagrelor 60 mg (Pegasus)

Remarque: La figure ci-dessus présente des effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et la plupart ont été pré-spécifiées. Les limites de confiance à 95% qui sont montrées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons et ne reflètent pas l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L'homogénéité ou l'hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surélevée.

Maladie coronarienne mais pas d'accident vasculaire cérébral préalable ou d'infarctus du myocarde

Themis

L'étude THEMIS (NCT01991795) était une étude de groupe parallèle en double aveugle dans laquelle 19220 patients atteints de CAD et Diabète de type 2 Mellitus (T2DM) mais aucun antécédent de MI ou d'AVC n'a été randomisé pour deux fois par jour Brilinta ou placebo sur un fond de 75-150 mg d'aspirine. Le critère d'évaluation principal était le composite de la première occurrence de la mort CV MI et d'AVC. L'AVC ischémique de mort CV et la mort toutes causes confondues ont été évalués comme critères d'évaluation secondaires.

Les patients étaient éligibles pour participer s'ils avaient ≥ 50 ans avec CAD défini comme des antécédents de PCI ou de CAP ou des preuves angiographiques de sténose ≥ 50% de lumière d'au moins 1 artère coronaire et T2DM traitées pendant au moins 6 mois avec un médicament anti-glucose. Les patients présentant des saignements gastro-intestinaux d'hémorragie intracérébrale antérieurs au cours des 6 derniers mois de diathèse de saignement connu et de trouble de coagulation ont été exclus. Les patients prenant des anticoagulants ou des antagonistes des récepteurs de l'ADP ont été exclus de la participation et les patients qui ont développé une indication pour ces médicaments pendant l'essai ont été interrompus à partir du médicament à l'étude.

peut ativan provoquer une pression artérielle basse

Les patients ont été traités pour une médiane de 33 mois et jusqu'à 58 mois.

Les patients étaient principalement des hommes (69%) avec un âge moyen de 66 ans. Au départ, 80% avaient des antécédents de revascularisation de l'artère coronaire; 58% avaient subi une PCI de 29% avaient subi un CABG et 7% avaient subi les deux. La proportion de patients étudiés aux États-Unis était de 12%. Les patients de TheMis avaient établi la CAD et d'autres facteurs de risque qui les ont mis à un risque cardiovasculaire plus élevé.

Brilinta was superior to placebo in reducing the incidence of Mort CV MI ou un coup. The effect on the composite endpoint was driven by the individual components MI et stroke; see Table 9.

Tableau 9: Composants de point final primaire composite primaire et points d'évaluation secondaires (themis)

La courbe de Kaplan-Meier (figure 15) montre le temps pour la première occurrence du critère d'évaluation composite primaire de la mort CV MI ou d'AVC.

Figure 15: Temps de première occurrence de la mort CV MI ou d'AVC (Themis)

T = ticagrelor; P = placebo; N = nombre de patients.

L'effet de traitement de Brilinta est apparu similaire à travers les sous-groupes de patients Voir la figure 16.

Figure 16: Analyses des sous-groupes du ticagrelor (Themis)

Remarque: La figure ci-dessus présente des effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base. Les limites de confiance à 95% qui sont montrées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons et ne reflètent pas l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L'homogénéité ou l'hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surélevée.

AVC ischémique aigu ou attaque ischémique transitoire (TIA)

Thales

L'étude Thales (NCT03354429) était une étude randomisée en double aveugle randomisée 11016 patien de Brilinta 90 mg deux fois par jour par rapport au placebo chez les patients atteints d'un AVC ischémique aigu ou d'une attaque ischémique transitoire (TIA). Le critère d'évaluation principal a été la première occurrence du composite d'AVC et de mort jusqu'à 30 jours. L'AVC ischémique a été évalué comme l'un des critères d'évaluation secondaires.

Les patients étaient éligibles pour participer s'ils avaient ≥40 ans avec un AVC ischémique aigu non cartioembolique (score NIHSS ≤5) ou un TIA à haut risque (défini comme ABCD ² score ≥6 ou sténose athérosclérotique ipsilatérale ≥50% dans la carotide interne ou une artère intracrânienne). Les patients qui ont reçu une thrombolyse ou une thrombectomie dans les 24 heures précédant la randomisation n'étaient pas éligibles.

Les patients ont été randomisés dans les 24 heures suivant le début d'un AVC ischémique aigu ou d'un TIA pour recevoir 30 jours de Brilinta (90 mg deux fois par jour avec une dose de charge initiale de 180 mg) ou un placebo sur un fond d'aspirine initialement 300-325 mg puis 75-100 mg par jour. La durée médiane du traitement était de 31 jours.

Brilinta was superior to placebo in reducing the rate of the primary endpoint (composite of stroke et la mort) corresponding to a relative risk reduction (RRR) of 17% et an absolute risk reduction (ARR) of 1.1% (Table 10). The effect was driven primarily by a significant reduction in the stroke component of the primary endpoint (19% RRR 1.1% ARR).

Tableau 10: Incidences du point final composite primaire Composants de point final composite primaire et point final secondaire (Thales)

La courbe de Kaplan-Meier (figure 17) montre le temps de première occurrence du critère d'évaluation composite primaire de l'AVC et de la mort.

Figure 17: Temps de première occurrence d'AVC ou de mort (Thales)

Km%: Kaplan-Meier percentage evaluated at Day 30; T=Ticagrelor; P=placebo; N=Number of patients

Brilinta’s treatment effect on stroke et on la mort accrued over the first 10 days et was sustained at 30 days. Although not studied this suggests that shorter treatment could result in similar benefit et reduced bleeding risk.

L'effet de traitement de Brilinta était généralement cohérent dans les sous-groupes prédéfinis (figure 18).

Figure 18: Analyses de sous-groupe de Ticagrelor 90 mg (Thales)

Remarque: La figure ci-dessus présente les effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et ont été pré-spécifiés. Les limites de confiance à 95% qui sont montrées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons et ne reflètent pas l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L'homogénéité ou l'hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surélevée.

Au jour 30, il y a eu une réduction absolue de 1,2% (IC à 95%: -2,1% -0,3%) dans l'incidence d'un AVC non hémorragique et de la mort (excluant les saignements mortels) favorisant le ticagrelor (294 événements: 5,3%) sur le placebo (359 événements: 6,5%) dans la population intention de traiter. Dans la même population, il y a eu une augmentation absolue de 0,4% (IC à 95%: 0,2% 0,6%) dans l'incidence des saignements sévères de Gusto défavorables au bras ticagrelor (28 événements: 0,5%) par rapport au bras placebo (7 événements: 0,1%).

Informations sur les patients pour Brilinta

Brilinta ^®
(Brih-lin-tah)
(ainsi direclor) comprimés

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Brilinta?

Brilinta is used to lower your chance of having or dying from a crise cardiaque ou un coup. Brilinta (et similar drugs) can cause bleeding that can be serious et sometimes lead to la mort . En cas de saignement grave, comme les saignements internes, les saignements peuvent entraîner la nécessité de transfusions sanguines ou de chirurgie. Pendant que vous prenez Brilinta:

• Vous pouvez meurtrir et saigner plus facilement
• Vous êtes plus susceptible d'avoir des saignements de nez
• Il faudra plus de temps que d'habitude pour que tout saigne s'arrête

Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous avez l'un de ces signes ou symptômes de saignement tout en prenant Brilinta:

• saignement qui est sévère ou que vous ne pouvez pas contrôler
• Urine rouge ou brune rose
• Vomissez le sang ou votre vomi ressemble à un marc de café
• tabourets rouges ou noirs (ressemble à du goudron)
• touxing up blood or caillots de sang

N'arrêtez pas de prendre Brilinta sans parler au fournisseur de soins de santé qui vous le prescrit. Les personnes traitées avec un stent et cessent de prendre Brilinta trop tôt ont un risque plus élevé d'obtenir un caillot de sang dans le stent ayant une crise cardiaque ou une mort. Si vous arrêtez Brilinta à cause des saignements ou pour d'autres raisons, votre risque de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral peut augmenter.

Votre professionnel de la santé peut vous demander d'arrêter de prendre Brilinta 5 jours avant la chirurgie. Cela aidera à réduire votre risque de saignement avec votre chirurgie ou votre procédure. Votre professionnel de la santé devrait vous dire quand recommencer à reprendre Brilinta dès que possible après la chirurgie.

Prendre Brinta avec de l'aspirine

Brilinta is taken with aspirine unless your healthcare provider specifically tells you otherwise. Talk to your healthcare provider about the dose of aspirine that you should take with Brilinta. In most cases you should not take a dose of aspirine higher than 100 mg daily. Do not take doses of aspirine higher than what your healthcare provider tells you to take. Tell your healthcare provider if you take other medicines that contain aspirine et do not take new over-the-counter medicines with aspirine in them.

Qu'est-ce que Brilinta?

Brilinta is a prescription medicine used to:

• Réduisez votre risque de crise cardiaque de la mort et d'AVC chez les personnes avec un blocage de flux sanguin vers le cœur (syndrome coronarien aigu ou ACS) ou une histoire d'une crise cardiaque. Brilinta peut également diminuer votre risque de caillots sanguins dans votre stent chez les personnes qui ont reçu des stents pour le traitement de l'ACS.
• Réduisez votre risque de première crise cardiaque ou d'AVC chez les personnes qui ont une condition où le flux sanguin vers le cœur est diminué (maladie coronarienne ou CAD) qui sont à haut risque d'avoir une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
• Réduisez votre risque d'accident vasculaire cérébral chez les personnes qui subissent un AVC (AVC ischémique aigu) ou un mini-AVC (attaque ischémique transitoire ou TIA).

On ne sait pas si Brilinta est sûre et efficace chez les enfants.

Ne prenez pas Brilinta si vous:

• avoir des antécédents de saignement dans le cerveau
• saignent maintenant
• sont allergiques au ticagrelor ou à l'un des ingrédients de Brilinta. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients à Brilinta.

Avant de prendre Brilinta, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales si vous:

• ont eu des problèmes de saignement dans le passé
• ont subi des blessures ou une intervention chirurgicale récentes
• Prévoyez de subir une intervention chirurgicale ou une procédure dentaire. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Brilinta?
• avoir des antécédents d'ulcères d'estomac ou de polypes du côlon
• avoir des problèmes pulmonaires ou respiratoires tels que la MPOC ou l'asthme
• avoir des problèmes de foie
• avoir des antécédents
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Brilinta nuira à votre bébé à naître. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous prenez Brilinta.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Brilinta passe dans votre lait maternel. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement avec Brilinta. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant le traitement avec Brilinta.

Dites à tous vos fournisseurs de soins de santé et dentistes que vous prenez Brilinta. Ils devraient parler au fournisseur de soins de santé qui vous a prescrit Brilinta avant de subir une intervention chirurgicale ou une procédure.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Brilinta may affect the way other Le travail des médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de Brilinta. Certains médicaments peuvent augmenter votre risque de saignement.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je prendre Brilinta?

• Prenez Brilinta exactement comme prescrit par votre fournisseur de soins de santé.
• Votre professionnel de la santé vous dira combien de comprimés de Brilinta à prendre et quand les prendre.
• Prenez Brilinta avec de l'aspirine, sauf si votre fournisseur de soins de santé vous indique spécifiquement le contraire. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Brilinta?
• Vous pouvez prendre Brilinta avec ou sans nourriture.
• Prenez Brilinta deux fois par jour les mêmes fois par jour.
• Si vous manquez votre dose prévue de Brilinta, prenez votre prochaine dose à son heure prévue. Ne prenez pas 2 doses en même temps à moins que votre professionnel de la santé ne vous le dise.
• Si vous prenez trop de Brilinta, appelez votre fournisseur de soins de santé ou votre centre de contrôle du poison local ou allez immédiatement aux urgences les plus proches.

Si vous ne pouvez pas avaler la ou les tablettes entières Vous pouvez écraser le ou les comprimés de Brinta et le mélanger avec de l'eau. Buvez tout immédiatement à l'eau. Remplissez le verre avec de l'eau remuer et boire toute l'eau.

Brilinta may also be given through certain nasogastric (NG) tubes . Ask your healthcare provider for instructions on how to take Brilinta through a NG tube.

Quels sont les effets secondaires possibles de Brilinta?

Brilinta can cause serious side effects including:

• Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Brilinta?

Essoufflement. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez une nouvelle aggravation ou un essoufflement inattendu lorsque vous êtes au repos la nuit ou lorsque vous faites une activité.

Rythme cardiaque lent ou irrégulier.

Respiration irrégulière. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous développez des modèles de respiration irréguliers lorsque vous dormez ou éveillez-vous, comme accélérer le ralentissement ou les pauses courtes dans la respiration. Votre fournisseur de soins de santé décidera si vous avez besoin d'une évaluation plus approfondie.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Brilinta.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Brilinta?

• Stockez Brinta à température ambiante entre 68 ° F et 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez Brilinta et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Brilinta.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Brilinta pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de Brilinta à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Brilinta qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Brilinta?

Ingrédient actif: ticagrelor

90 mg comprimés:

Sulfaméthoxazole 800 / Trimeth 160mg Tab

Ingrédients inactifs: Mannitol Dibasique Calcium Phosphate Glycolate de sodium Hydroxypropyl-cellulose Magnésium Stéarate Hydroxypropyl méthylcellulose Titanium Dioxyde TALC Polyethylène glycol 400 et jaune d'oxyde ferrique.

60 mg comprimés:

Ingrédients inactifs: mannitol dibasique de calcium phosphate étamiaire de sodium glycolate hydroxypropyl-cellulose de magnésium stéarate hydroxypropyl méthylcellulose titanium dioxyde de polyéthylène glycol 400 oxyde ferrique noir et rouge d'oxyde ferrique.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.