Cimduo

AVERTISSEMENT

Post-traitement exacerbations aiguës de l'hépatite B

Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B ont été signalées chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) et ont interrompu les composants de la lamivudine ou du ténofovinir le fumarate de disoproxil de cimduo. Surveiller de près la fonction hépatique chez ces patients et, le cas échéant, déclencher un traitement anti-hépatite B [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Cimduo

Les comprimés de Cimduo contiennent la lamivudine (également connue sous le nom de 3TC) un analogue nucléosidique synthétique avec une activité contre le VIH-1 et le ténofovir disoproxil fumarate ou ténofovir df un sel d'acide fumarique du prodrug d'ester bis-isopropoxycarbonyloxyméthyle du Tenofovir. Le ténofovir DF in vivo est converti en ténofovir un analogue de phosphonate de nucléoside acyclique (nucléotide) de l'adénosine 5’onophosphate. Le ténofovir présente une activité contre la transcriptase inverse du VIH-1.

Le nom chimique de la lamivudine est (-) - 1- [2R5S) -2-hydroxyméthyl) -13-oxathiolan-5yl] cytosine. La lamivudine est l'énantiomère () d'un analogue de didésoxy de la cytidine. La lamivudine a également été appelée (-) 2'3'-dideoxy 3'-thiacytidine. Il a une formule moléculaire de c ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S et un poids moléculaire de 229,26 g par mol. Il a la formule structurelle suivante:

La lamivudine est un solide blanc à blanc cassé avec une solubilité d'environ 70 mg par ml dans l'eau à 20 ° C.

Le nom chimique du ténofovir df est 9 - [(r) -2 [[bis [[(isopropoxycarbonyl) oxy] méthoxy] phosphinyl] méthoxy] propyl] adénine fumarate (1: 1). Il a une formule moléculaire de c ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P • C. ₄ H ₄ O ₄ et un poids moléculaire de 635,51. Il a la formule structurelle suivante:

Le ténofovir DF est une poudre blanche à blanc cassé avec une solubilité de 13,4 mg / ml dans de l'eau distillée à 25 ° C. Il a un coefficient de partition octanol / phosphate (pH 6,5) (log p) de 1,25 à 25 ° C.

Les comprimés Cimduo sont destinés à l'administration orale. Chaque comprimé enduit de film contient 300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil, ce qui équivaut à 245 mg de ténofovir disoproxil et les ingrédients inactifs suivants croscarmellose sodium lactose monohydrate de magnésium stearate de magnésium et de cellulose micro-plastalline. Le revêtement de comprimé contient du dioxyde de dioxyde de titane en polyéthylène glycol et du talc.

Utilisations pour Cimduo

Cimduo ^® (Le fumarate de la lamivudine et du ténofovivo) est indiqué en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux pour le traitement du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 35 kg.

Dosage pour Cimduo

Test avant l'initiation et pendant le traitement avec Cimduo

Avant le début des patients atteints d'essai CIMDUO pour l'infection par le virus de l'hépatite B [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Il est recommandé que la créatinine sérique de phosphore soit estimé la créatinine de la créatinine glucose et la protéine urinaire avant d'être évaluée avant de lancer CiMduo et pendant la thérapie chez tous les patients comme cliniquement approprié [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage recommandé pour les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 35 kg

Cimduo is a two-drug fixed-dose combination product containing 300 mg of lamivudine (3TC) and 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate (TDF). The recommended dosage of Cimduo in VIH-1-infected adult and pediatric patients weighing at least 35 kg is one tablet taken orally once daily with or without food.

Non recommandé dans la déficience rénale

Étant donné que la CIMDUO est un comprimé de combinaison à dose fixe et ne peut pas être ajustée à la dose, elle n'est pas recommandée pour les patients présentant une fonction rénale altérée (autorisation de créatinine inférieure à 50 ml / min) ou les patients atteints d'une maladie rénale terminale (ESRD) nécessitant une hémodialyse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés

300 mg de lamivudine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil (équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil).

Les tablettes sont blanches à des tablettes ovales enrobées de film blanches débossées avec M112 d'un côté et simple de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Cimduo (comprimés de la lamivudine et du ténofoviovir M112 d'un côté et simple de l'autre côté.

Ils sont fournis comme suit:

NDC 49502-450-93

cartons contenant des bouteilles de 30 comprimés avec un sceau d'induction dessiccant et un capuchon résistant aux enfants

NDC 49502-450-77

cartons contenant des bouteilles de 90 comprimés avec un joint à induction dessiccants et un capuchon résistant aux enfants

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F). [Voir la température ambiante contrôlée par l'USP.]

Dispenser dans un conteneur d'origine.

Fabriqué pour: Mylan Specialty L.P. Morgantown WV 26505 U.S.A. Révisé: février 2021

Effets secondaires for Cimduo

Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Exacerbations de l'hépatite B [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Nouvel début ou aggravant les troubles rénaux [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Décompensation hépatique chez les patients co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite C [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Pancréatite [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Diminution de la densité minérale osseuse [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Syndrome de reconstitution immunitaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Redistribution des graisses [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux de réaction indésirable observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Lamivudine et le ténofovir Disoproxil Fumarate

Patients naïfs de traitement

Étude 903 - réactions indésirables

Les effets indésirables les plus courants observés dans une étude contrôlée comparative en double aveugle dans laquelle 600 sujets naïfs de traitement ont reçu du TDF (n = 299) ou de la stavudine (D4T) (n = 301) en combinaison avec 3TC et EFV pendant 144 semaines ont été des événements gastro-en-gastro-gastinaux légers à modérés et des étourdissements.

Des réactions indésirables légères (grade 1) étaient courantes avec une incidence similaire dans les deux bras et comprenaient des étourdissements de la diarrhée et des nausées. Les réactions indésirables modérées à modérées à sévères sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1. Réactions indésirables sélectionnées * (grades 2-4) rapportées dans ≥ 5% dans tout groupe de traitement dans l'étude 903 (0-144 semaines)

Anomalies de laboratoire

À l'exception du cholestérol à jeun et des élévations de triglycérides à jeun qui étaient plus fréquentes dans le groupe Stavudine (40% et 9%) par rapport au TDF (19% et 1%) respectivement des anomalies de laboratoire observées dans cette étude se sont produites avec une fréquence similaire dans les armoiries de ténofoviovirs disoproxil et de stavudine. Un résumé des anomalies de laboratoire de 3e et 4e année est fourni dans le tableau 2.

Tableau 2. Anomalies de laboratoire de grade 3/4 signalées chez ≥ 1% de sujets traités au ténofovir disoproxil traités dans l'étude 903 (0-144 semaines)

Pancréatite

Pancréatite which has been fatal in some cases has been observed in antiretroviral nucleoside-experienced pediatric subjects receiving 3TC alone or in combination with other antiretroviral agents [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Changements dans la densité des minéraux osseux

Chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 dans l'étude 903, la diminution du pourcentage moyen significativement plus élevée par rapport à la base de base dans la DMO à la colonne lombaire chez les sujets recevant un EFV TDF 3TC (-2,2% ± 3,9) par rapport aux sujets recevant D4T 3TC EFV (-1,0% ± 4,6) à 144 semaines. Les changements dans la DMO à la hanche étaient similaires entre les deux groupes de traitement (-2,8% ± 3,5 dans le groupe TDF contre -2,4% ± 4,5 dans le groupe D4T). Dans les deux groupes, la majorité de la réduction de la DMO s'est produite au cours des 24 à 48 premières semaines de l'essai et cette réduction a été maintenue pendant la semaine 144. Vingt-huit pour cent des sujets traités au TDF contre 21% des sujets D4-Treat ont perdu au moins 5% de la DMD à la colonne vertébrale ou 7% de la D4% à la hanche. Des fractures cliniquement pertinentes (à l'exclusion des doigts et des orteils) ont été signalées chez 4 sujets du groupe TDF et 6 sujets du groupe D4T. De plus, il y a eu des augmentations significatives dans biochimique Marqueurs du métabolisme osseux (télopeptide sérum C alcosphatase spécifique à l'os et télopeptide N urinaire) et des taux d'hormones parathyroïdiens sériques plus élevés et 125 niveaux de vitamine D dans le groupe TDF par rapport au groupe D4T; Cependant, à l'exception de la phosphatase alcaline spécifique à l'os, ces changements ont entraîné des valeurs qui sont restées dans la plage normale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation pour chacun des composants individuels de CIMDUO (3TC et TDF). Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament. Ces réactions ont été choisies pour l'inclusion en raison d'une combinaison de leur fréquence de gravité de rapport ou de connexion causale potentielle à 3TC et TDF.

Lamivudine

Le corps dans son ensemble: redistribution / accumulation de graisse corporelle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Endocrinien et métabolique: hyperglycémie.

Général: faiblesse.

Hémic et lymphatique: Anémie (y compris l'apasie des cellules rouges pures et les anémies sévères qui progressent en thérapie).

Hépatique et pancréatique: acidose lactique et stéatose hépatique après l'exacerbation de l'hépatite B [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypersensibilité: anaphylaxie urticaire.

Musculo-squelettique: Faiblesse musculaire CPK Élévation rhabdomyolyse.

Peau: Alopécie.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Troubles du système immunitaire: Réaction allergique, y compris l'œdème de l'angio.

Métabolisme et troubles nutritionnels: Hypokaliémie acidose lactique hypophosphatémie.

Respiratoire Thoracic and Mediastinal Disorders: Dyspnée

Troubles gastro-intestinaux: La pancréatite a augmenté les douleurs abdominales de l'amylase.

Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale insuffisance rénale aiguë insuffisance rénale Nécrose tubulaire aiguë syndrome de Fanconi Néphrite interstitielle rénale proximale (y compris les cas aigus) Diabète néphrogénique insipide insuffisance rénale a augmenté la protéinurie de la créatinine [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Troubles hépatobiliaires: La stéatose hépatique hépatite a augmenté les enzymes hépatiques (le plus souvent ast alt gamma gt).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption cutanée.

Musculo-squelettique and Connective Tissue Disorders: rhabdomyolyse ostéomalacie (se manifestant comme une douleur osseuse et qui peut contribuer aux fractures) la myopathie de la faiblesse musculaire.

Troubles généraux et conditions du site d'administration: Asthénie.

Les effets indésirables suivants énumérés sous les rubriques du système corporel ci-dessus peuvent survenir en conséquence de la tubulopathie rénale proximale: Rhabdomyolyse Ostéomalacie hypokaliémie faiblesse musculaire Hypophosphatémie.

Interactions médicamenteuses for Cimduo

Médicaments affectant la fonction rénale

Puisque le ténofovir est principalement éliminé par les reins [voir Pharmacologie clinique ] La co-administration de CiMduo avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou rivalisent pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et / ou augmenter les concentrations d'autres médicaments éliminés par rénalé. Certains exemples incluent, mais sans s'y limiter, le cidofovir acyclovir valacyclovir ganciclovir valganciclovir aminoglycosides (par exemple la gentamicine) et les AINS à forte dose ou multiples [voir les AINS [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

VIH-1 Protease Inhibitors

TDF diminue l'ASC et le CMIN de l'atazanavir [voir Pharmacologie clinique ]. When coadministered with Cimduo it is recommended that atazanavir 300 mg is given with ritonavir 100 mg. TDF should not be coadministered with atazanavir without ritonavir.

Lopinavir / Ritonavir Atazanavir coadistique avec du ritonavir et du darunavir coadisé Pharmacologie clinique ]. Patients receiving Cimduo concomitantly with lopinavir/ritonavir atazanavir and ritonavir or darunavir and ritonavir should be monitored for tenofovir-associated adverse reactions. Cimduo should be discontinued in patients who develop tenofovir-associated adverse reactions.

Agents antiviraux de l'hépatite C

Coadmination of TDF Un composant de Cimduo et Epclusa ^® (sofosbuvir / velpatasvir) ou Harvoni (Ledipasvir / sofosbuvir) augmente l'exposition au ténofovir [voir Pharmacologie clinique ].

Chez les patients recevant du TDF en même temps que le moniteur Sofosbuvir / Velpatasvir pour les effets indésirables associés au TDF.

Chez les patients recevant de la Cimduo, concomitamment avec Ledipasvir / Sofosbuvir sans inhibiteur de protéase du VIH-1 / ritonavir ou un moniteur de combinaison de protéase VIH-1 / cobicistat pour les réactions indésirables associées au ténofovir.

Chez les patients recevant de la Cimduo en même temps que Ledipasvir / Sofosbuvir et un inhibiteur de protéase du VIH-1 / ritonavir ou une combinaison d'inhibiteur / cobicistat de protéase du VIH-1, considérez un autre traitement antirétroviral du VHC ou min. Si la co-administration est nécessaire, moniteur pour les effets indésirables associés au ténofovir.

Médicaments inhibant les transporteurs de cations organiques

3TC Une composante de Cimduo est principalement éliminée dans l'urine par sécrétion cationique organique active. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments administrées simultanément doit être considérée en particulier lorsque leur principale voie d'élimination est la sécrétion rénale active via le système de transport cationique organique (par exemple le triméthoprime) [voir Pharmacologie clinique ]. No data are available regarding interactions with other drugs that have renal clearance mechanisms similar to that of 3TC.

Sorbitol

La co-administration de doses uniques de 3TC et de sorbitol a entraîné une réduction de la dose de sorbitol dans les expositions de 3TC. Lorsque cela est possible, évitez l'utilisation de médicaments contenant du sorbitol avec 3TC [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Cimduo

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Cimduo

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques et d'autres antirétroviraux. Le traitement doit être en suspension chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose même en l'absence d'élévation marquée de la transaminase).

Exacerbation aiguë sévère de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB

Exacerbations post-traitement de l'hépatite

Tous les patients atteints de VIH-1 doivent être testés pour la présence d'un virus chronique de l'hépatite B (HBV) avant de lancer un traitement antirétroviral. L'arrêt du traitement anti-HBV, y compris le 3TC et le TDF, peut être associé à de graves exacerbations aiguës de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB qui interrompent la CIMduo doivent être étroitement surveillés avec le suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le cas échéant, la reprise appropriée de la thérapie anti-hépatite B peut être justifiée.

Différences importantes entre les produits contenant la lamivudine

Cimduo tablets contain a higher dose of the same active ingredient 3TC than EPIVIR-HBV ^® comprimés.epivir-HBV a été développé pour les patients atteints d'hépatite chronique B. La formulation et le dosage de 3TC dans Epivir-HBV ^® ne conviennent pas aux patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB. La sécurité et l'efficacité de 3TC n'ont pas été établies pour le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB.

Si le traitement avec un produit TDF EpiVir-HBV ou un produit contenant du ténofovir alafénamide (TAF) est prescrit pour une infection chronique pour un patient atteint d'infection par le VIH-1 non traitée ou non traitée est probablement pour une résistance au VIH-1 en raison du traitement sous-thérapeutique de la monothérapie.

Nouvel début ou aggravant les troubles rénaux

TDF Une composante de Cimduo est principalement éliminée par le rein. Une insuffisance rénale comprenant des cas d'insuffisance rénale aiguë et du syndrome de Fanconi (lésions tubulaires rénales avec une hypophosphatémie sévère) a été signalée avec l'utilisation de TDF [voir Effets indésirables ].

It is recommended that estimated creatinine clearance be assessed in all patients prior to initiating therapy and as clinically appropriate during therapy with TDF. Chez les patients à risque de dysfonctionnement rénal, il est recommandé d'évaluer le glucose d'urine sérique de la créatinine de créatinine avant le début du fumarate de ténofovivo et du fumarate de ténofovir et périodiquement pendant la thérapie TDF.

Évitez la Cimduo avec une utilisation simultanée ou récente d'un agent néphrotoxique (par exemple, à haute dose ou à plusieurs médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)) [voir Interactions médicamenteuses ]. Cases of insuffisance rénale aiguë after initiation of high dose or multiple NSAIDs have been reported in VIH-infected patients with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on TDF. Some patients required hospitalization and renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

La douleur osseuse persistante ou aggravée dans les fractures des extrémités et / ou la douleur ou la faiblesse musculaire peut être des manifestations de la tubulopathie rénale proximale et devrait provoquer une évaluation de la fonction rénale chez les patients à risque.

Risque de décompensation hépatique lorsqu'il est utilisé avec des régimes à base d'interféron et de ribavirine

In vitro Des études ont montré que la ribavirine peut réduire la phosphorylation des analogues des nucléosides de pyrimidine tels que 3TC A composant de Cimduo. Bien qu'aucune preuve d'une interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique (par exemple, la perte de suppression virologique du VIH-1 / HCV) ait été observée lorsque la ribavirine a été co-administrée avec 3TC chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV [voir [voir Pharmacologie clinique ] La décompensation hépatique (certains mortelles) s'est produite chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV recevant un traitement antirétroviral combiné pour le VIH-1 et l'interféron alfa avec ou sans ribavirine. Les patients recevant de l'interféron alfa avec ou sans ribavirine et 3TC doivent être étroitement surveillés pour les toxicités associées au traitement, en particulier la décompensation hépatique. L'arrêt du 3TC doit être considéré comme médicalement approprié. La réduction de la dose ou l'arrêt de l'interféron alfa ribirine ou les deux doit également être envisagée si l'aggravation des toxicités cliniques est observée, y compris la décompensation hépatique (par exemple, l'enfant-PUGH> 6). Voir les informations de prescription complètes pour l'interféron et la ribavirine.

Pancréatite

Chez les patients pédiatriques ayant des antécédents d'exposition préalable aux nucléosides antirétroviraux, des antécédents de pancréatite ou d'autres facteurs de risque importants pour le développement de la pancréatite 3TC Un composant de Cimduo doit être utilisé avec prudence. Le traitement par Cimduo doit être arrêté immédiatement si des signes cliniques de symptômes ou d'anomalies de laboratoire suggérant une pancréatite se produisent [voir Effets indésirables ].

Effets osseux

Densité minérale osseuse (BMD)

Dans les essais cliniques chez les adultes infectés par le VIH-1, le TDF a été associé à une diminution légèrement plus élevée de la DMO et à une augmentation des marqueurs biochimiques du métabolisme osseux suggérant une augmentation du renouvellement osseux par rapport aux comparateurs. Les taux d'hormones parathyroïdiens sériques et 125 niveaux de vitamine D étaient également plus élevés chez les sujets recevant du TDF [voir Effets indésirables ].

Les effets des changements associés au TDF dans la DMO et les marqueurs biochimiques sur la santé osseuse à long terme et le risque de fracture future sont inconnus. L'évaluation de la DMO doit être prise en compte pour les adultes qui ont des antécédents de fracture osseuse pathologique ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse. Bien que l'effet de la supplémentation en calcium et en vitamine D n'ait pas été étudié, une telle supplémentation peut être bénéfique pour tous les patients. Si des anomalies osseuses sont suspectées, une consultation appropriée doit être obtenue.

Défauts de minéralisation

Des cas d'ostéomalacie associés à une tubulopathie rénale proximale se sont manifestés comme une douleur osseuse ou une douleur aux extrémités et qui peuvent contribuer à des fractures ont été signalées en association avec l'utilisation du TDF [voir Effets indésirables ]. Arthralgias and douleur musculaire or faiblesse have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia and osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving products containing TDF [voir Nouvel début ou aggravant les troubles rénaux ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Un syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients infectés par le VIH traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris le 3TC et le TDF. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont le système immunitaire répond peut développer une réponse inflammatoire à des infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jirovecii pneumonie [PCP] or tuberculose ) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement supplémentaires.

Troubles auto-immunes (comme la polymyosite de la maladie de Graves et Syndrome de Guillain-Barre ) auraient également été signalés dans le cadre de la reconstitution immunitaire; Cependant, le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Redistribution des graisses

Chez les patients infectés par le VIH, redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris central obésité L'élargissement des graisses dorsocervicaux (HUMP de Buffalo) gaspillage périphérique a-t-il été observé dans l'élargissement du sein et l'apparence du cushingoïde chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Une relation causale n'a pas été établie.

Échec virologique précoce

Les essais cliniques chez les sujets infectés par le VIH ont démontré que certains schémas qui ne contiennent que trois inhibiteurs de transcriptase inverse nucléoside (NRTI) sont généralement moins efficaces que les schémas thérapeutiques triples contenant deux NRTI en combinaison avec un inhibiteur de transcriptase inverse non nucléoside ou un inhibiteur de la protéase du VIH-1. En particulier tôt En vain Une défaillance logique et des taux élevés de substitutions de résistance ont été signalés. Les schémas de triple nucléosides doivent donc être utilisés avec prudence. Les patients sous traitement utilisant un schéma triple nucléoside uniquement doivent être soigneusement surveillés et pris en compte pour la modification du traitement.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Acidose lactique et hépatomégalie sévère

Informer les patients que l'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés. Le traitement par Cimduo doit être en suspension chez tout patient qui développe des symptômes cliniques suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (y compris des nausées vomissements inhabituels ou inattendus et faiblesse) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Post-traitement exacerbation aiguë de l'hépatite B chez les patients atteints de co-infection du VHB

Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite ont été signalées chez les patients infectés par le VHB ou co-infectés par le VHB et le VIH-1 et ont interrompu les composants 3TC et TDF de la CIMDUO. Tester les patients atteints du VIH-1 pour le virus de l'hépatite B (HBV) avant de lancer un traitement antirétroviral. Chez les patients atteints d'hépatite B chronique, il est important d'obtenir des tests d'anticorps VIH avant de lancer des composants 3TC et TDF de Cimduo [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Nouvel début ou aggravant les troubles rénaux

Informez les patients que les troubles rénaux, y compris les cas d'insuffisance rénale aiguë et le syndrome de Fanconi, ont été signalés. Conseiller les patients présentant une fonction rénale altérée (c'est-à-dire la clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min) ou les patients atteints d'une maladie rénale terminale (ESRD) nécessitant une hémodialyse pour éviter la CIMDUO avec une utilisation simultanée ou récente d'un agent néphrotoxique (par exemple à dose élevée ou multiple ANSI) pour les patients [voir les patients [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque de décompensation hépatique chez les patients atteints de co-infection VIH-1 / HCV

Informer les patients atteints de co-infection VIH-1 / HCV que la décompensation hépatique (certains mortelles) s'est produite chez les patients co-infectés par le VIH-1 / HCV recevant une combinaison antirétrovirale combinée pour le VIH-1 et l'interféron Alfa avec ou sans ribavirine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pancréatite

Conseiller aux patients ou aux tuteurs de surveiller les patients pédiatriques pour les signes et les symptômes de la pancréatite [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Diminution de la densité minérale osseuse

Conseiller les patients qui diminuent de la densité minérale osseuse ont été observés avec l'utilisation de composants 3TC et TDF de la CIMduo chez les patients atteints du VIH [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Conseiller aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout symptôme d'infection comme chez certains patients présentant des signes avancés d'infection par le VIH et des symptômes d'inflammation des infections précédentes peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Redistribution des graisses

Informer les patients que la redistribution ou l'accumulation de graisse corporelle peut survenir chez les patients recevant un traitement antirétroviral, y compris la CIMDUO et que la cause et les effets sur la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus pour le moment [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Instructions d'administration

Informez les patients qu'il est important de prendre Cimduo une fois par jour sur un calendrier de dosage régulier et d'éviter les doses manquantes car elle peut entraîner le développement de la résistance. Conseiller les patients si une dose est manquée, prenez-le le plus tôt possible, sauf s'il est presque temps pour la prochaine dose [voir Posologie et administration ].

Registre de grossesse

Informez les patients qu'il existe un registre de grossesse antirétroviral pour surveiller les résultats fœtaux chez les femmes exposées à Cimduo [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Instruire les femmes infectées par le VIH-1 à ne pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Lamivudine

Les études de cancérogénicité à long terme avec 3TC chez la souris et les rats n'ont montré aucune preuve de potentiel cancérogène à des expositions jusqu'à 10 fois (souris) et 58 fois (rats) les expositions humaines à la dose recommandée de 300 mg. 3TC n'était pas mutagénique dans un test de mutagénicité microbienne dans un in vitro Essai de transformation cellulaire dans un test de micronucléus de rat dans un essai cytogénétique de moelle osseuse de rat et dans un essai pour la synthèse d'ADN non réglée dans le foie de rat. 3TC n'a montré aucune preuve de en vain Activité génotoxique chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 2000 mg par kg produisant des taux plasmatiques de 35 à 45 fois ceux de l'homme à la dose recommandée pour l'infection par le VIH - 1. Dans une étude des performances de reproduction, 3TC administré à des rats à des doses allant jusqu'à 4000 mg par kg par jour produisant des taux plasmatiques de 47 à 70 fois ceux qui chez l'homme n'ont révélé aucune preuve de fertilité altérée et aucun effet sur la croissance et le développement de la survie au sevrage de la progéniture.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Des études de cancérogénicité orale à long terme du TDF chez la souris et les rats ont été réalisées à des expositions jusqu'à environ 16 fois (souris) et 5 fois (rats) celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique pour l'infection par le VIH-1. À la forte dose chez les adénomes du foie de souris femelles, a augmenté à des expositions 16 fois chez l'homme. Chez le rat, l'étude était négative pour les résultats cancérigènes à des expositions jusqu'à 5 fois celle observée chez l'homme à la dose thérapeutique.

TDF était mutagène dans le in vitro test de lymphome de souris et négatif dans un in vitro Test de mutagénicité bactérienne (test Ames). Dans un en vain Le test de micronucléus de souris TDF a été négatif lorsqu'il était administré à des souris mâles.

Il n'y a eu aucun effet sur les performances de l'accouplement de la fertilité ou le développement embryonnaire précoce lorsque le TDF a été administré à des rats mâles à une dose équivalente à 10 fois la dose humaine en fonction des comparaisons de surface corporelle pendant 28 jours avant l'accouplement et des rats femelles pendant 15 jours avant l'accouplement jusqu'à la septième jour de la gestation. Il y avait cependant une altération du cycle œstral chez les rats femelles.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées au Cimduo pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données disponibles de l'APR ne montrent aucune différence dans le risque de malformations congénitales majeures globales pour 3TC par rapport au taux de fond pour les principaux malformations congénitales de 2,7% dans la population de référence américaine du programme métropolitain des défauts congénitaux d'Atlanta (MACDP) (voir Données ).

Le 3TC a produit une toxicité embryonnaire chez le lapin à une dose qui a produit des expositions humaines similaires à la dose clinique recommandée. La pertinence des résultats des animaux pour les données du registre de la grossesse humaine n'est pas connue. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec TDF chez les femmes enceintes. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine que le TDF ne doit être utilisée pendant la grossesse que si elle est clairement nécessaire.

Données humaines

Lamivudine

Sur la base de rapports potentiels de l'APR de plus de 11 000 expositions à 3TC pendant la grossesse, ce qui a entraîné des naissances vivantes (dont plus de 4300 exposées au premier trimestre), il n'y avait aucune différence entre 3TC et les malformations congénitales globales par rapport à l'arrière-plan délai de congédiement taux de 2,7% dans la population de référence américaine du MACDP. La prévalence des défauts au cours du premier trimestre était de 3,1% (IC à 95%: 2,6% à 3,7%).

La pharmacocinétique 3TC a été étudiée chez les femmes enceintes lors de 2 essais cliniques menés en Afrique du Sud. Les essais ont évalué la pharmacocinétique chez 16 femmes à 36 semaines de gestation en utilisant 150 mg 3TC deux fois par jour avec de la zidovudine 10 femmes à 38 semaines de gestation en utilisant 150 mg 3TC deux fois par jour avec de la zidovudine et 10 femmes à 38 semaines de gestation en utilisant 3tc 300 mg deux fois par jour sans autres antirétroviraux. Ces essais n'ont pas été conçus ou alimentés pour fournir des informations d'efficacité.

La pharmacocinétique 3TC chez les femmes enceintes était similaire à celle observée chez les adultes non enceintes et chez les femmes post-partum. Les concentrations de 3TC étaient généralement similaires dans les échantillons de sérum de cordon néonatal et ombilical maternel. Dans un sous-ensemble de sujets, des échantillons de liquide amniotique ont été collectés après une rupture naturelle des membranes et confirmé que la lamivudine traverse le placenta chez l'homme. Les concentrations de liquide amniotique de la lamivudine étaient généralement 2 fois supérieures aux taux sériques maternelles et variaient de 1,2 à 2,5 mcg par ml (150 mg deux fois par jour) et de 2,1 à 5,2 mcg par ml (300 mg deux fois par jour).

Données sur les animaux

Lamivudine

Des études sur des rats enceintes ont montré que le 3TC est transféré au fœtus à travers le placenta. Des études de reproduction avec du 3TC administrées par voie orale ont été réalisées chez le rat et les lapins à des doses produisant des taux plasmatiques jusqu'à environ 35 fois pour la dose de VIH adulte recommandée. Aucune preuve de tératogénicité due au 3TC n'a été observée. Des preuves d'embryon-létalité ont été observées chez le lapin à des niveaux d'exposition similaires à ceux observés chez l'homme, mais il n'y avait aucune indication de cet effet dans le rat à des niveaux d'exposition jusqu'à 35 fois chez l'homme.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et les lapins à des doses allant jusqu'à 14 et 19 fois la dose humaine en fonction des comparaisons de surface corporelle et n'ont révélé aucune preuve de fertilité altérée ou de préjudice du fœtus due au ténofovir.

Lactation

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH-1 n'allaient pas allaiter leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale de l'infection par le VIH-1.

Lamivudine

3TC est excrété dans le lait maternel. Des échantillons de lait maternel obtenus de 20 mères recevant une monothérapie 3TC 300 mg deux fois par jour (2 fois la dose dans Cimduo) avaient des concentrations mesurables de 3TC. Il n'y a aucune information sur les effets du 3TC sur le nourrisson allaité ou les effets du 3TC sur la production de lait.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Des échantillons de lait maternel obtenus de cinq mères infectés par le VIH-1 lors de la première semaine post-partum montrent que le ténofovir est excrété dans le lait maternel à de faibles niveaux. L'impact de cette exposition chez les nourrissons allaités est inconnu et les effets du TDF sur la production de lait sont inconnus.

En raison du potentiel de 1) transmission du VIH (chez les nourrissons séropositifs); 2) développer une résistance virale (chez les nourrissons séropositifs); et 3) les effets indésirables chez un nourrisson allaité similaires à ceux observés chez les adultes demandent aux mères de ne pas allaiter si elles reçoivent du Cimduo.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du CIMDUO en tant que comprimé à dose fixe chez les patients pédiatriques infectées par le VIH-1 et pesant au moins 35 kg ont été établies sur la base d'études cliniques utilisant les composants individuels (la lamivudine et le ténofovir le fumarate de disoproxil).

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Cimduo n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence dans l'administration de CIMduo chez les patients âgés reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Trouble rénal

Cimduo is not recommended for patients with impaired renal function (i.e. creatinine clearance less than 50 mL/min) or patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis because it is a fixed-dose combination formulation that cannot be adjusted [voir Posologie et administration ].

Informations sur la surdose pour Cimduo

Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé pour des preuves de toxicité et de traitement de soutien standard appliqué si nécessaire.

Lamivudine

Il n'y a pas de traitement spécifique connu pour une surdose avec 3TC. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé et le traitement de soutien standard appliqué, car une quantité négligeable de 3TC a été supprimée via une dialyse péritonéale ambulatoire (4 heures) et une dialyse péritonéale automatisée, il n'est pas connu si l'hémodialyse continu offrirait un bénéfice clinique dans un événement de surdose 3TC.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Une expérience clinique limitée à des doses supérieures à la dose thérapeutique de TDF 300 mg est disponible.

Le ténofovir est efficacement retiré par l'hémodialyse avec un coefficient d'extraction d'environ 54%. Après une seule dose de 300 mg de ténofovir disoproxil, une séance d'hémodialyse de 4 heures a supprimé environ 10% de la dose de ténofovir administrée.

Contre-indications pour Cimduo

Cimduo is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to any of the components contained in the formulation.

Pharmacologie clinique for Cimduo

Mécanisme d'action

Cimduo is a fixed-dose combination of antiviral médicaments 3TC et TDF avec activité antivirale contre le VIH-1 [voir Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Lamivudine

Après l'administration orale de 2 mg / kg de 3TC deux fois par jour à 9 adultes atteints de VIH-1, la concentration de 3TC sérique de pointe (CMAX) était de 1,5 ± 0,5 mcg / ml (moyenne ± ET). La zone sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe temporelle (ASC) et du CMAX a augmenté proportionnellement à la dose orale sur la plage de 0,25 à 10 mg / kg et la biodisponibilité absolue chez 12 patients adultes était de 86% ± 16% (moyenne ± SD) pour le comprimé de 150 mg et 87% ± 13% pour la solution orale. La liaison de 3TC aux protéines plasmatiques humaines est faible ( <36%). Within 12 hours after a single oral dose of 3TC in 6 VIH-1-infected adults 5.2% ± 1.4% (mean ± SD) of the dose was excreted as the trans-sulfoxide metabolite in the urine. The majority of 3TC is eliminated unchanged in urine by active organic cationic secretion and the observed mean elimination half-life (t _1/2 ) variait de 5 à 7 heures dans la plupart des études à dose unique avec échantillonnage sérique pendant 24 heures après le dosage.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Après l'administration orale d'une seule dose de 300 mg de TDF à des sujets infectés par le VIH-1 dans les concentrations sériques maximales à l'état à jeun (CMAX) a été obtenue dans 1,0 ± 0,4 h (moyenne ± SD) et CMAX et AUC étaient 296 ± 90 ng / ml et 2287 ± 685 ng • HR / ml respectivement. La biodisponibilité orale du ténofovir du TDF chez les sujets à jeun est d'environ 25%. Moins de 0,7% du ténofovir se lie aux protéines plasmatiques humaines in vitro et la liaison est indépendante de la concentration sur la plage de 0,01 à 25 mcg / ml. Environ 70 à 80% de la dose intraveineuse de ténofovir est récupérée comme un médicament inchangé dans l'urine. Le ténofovir est éliminé par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active avec un dégagement rénal chez les adultes avec une fonction rénale normale de 243 ± 33 ml / min (moyenne ± ET). Après une seule dose orale, la demi-vie de l'élimination terminale du ténofovir est d'environ 17 heures.

Populations spéciales

Course

Lamivudine

Il n'y a pas de différences raciales significatives ou cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique de la lamivudine.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Les nombres insuffisants des groupes raciaux et ethniques autres que le caucasien déterminaient de manière adéquate des différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations.

Genre

Il n'y a pas de différences de genre significatives ou cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique de la lamivudine et du ténofovir.

Patients gériatriques

La pharmacocinétique de la lamivudine et du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Patients souffrant de troubles rénaux

[Voir Utiliser dans des populations spécifiques ]

Lamivudine

La pharmacocinétique de la lamivudine est modifiée chez les sujets ayant une insuffisance rénale (tableau 3).

Tableau 3. Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) après une seule dose orale de 300 mg de 3TC chez les sujets avec différents degrés de fonction rénale

Tenofovir Disoproxil Fumarate

La pharmacocinétique du ténofovir est modifiée chez les sujets souffrant de troubles rénaux [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end–stage renal disease (ESRD) requiring dialysis Cmax and AUC0-∞ of tenofovir were increased.

Tableau 4. Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir chez les sujets après une seule dose orale de 300 mg de TDF chez des sujets avec des degrés variables de fonction rénale

Patients souffrant de déficience hépatique

Lamivudine

La pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été modifiée en diminuant la fonction hépatique. L'innocuité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies en présence d'une maladie hépatique décompensée.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

La pharmacocinétique du ténofovir à la suite d'une dose unique de TDF de 300 mg a été étudiée chez des sujets non infectés avec une déficience hépatique modérée à sévère (PUGH B à C). Il n'y a eu aucune modification substantielle de la pharmacocinétique de ténofovir dans des sujets souffrant de troubles hépatiques par rapport aux sujets non altérés.

Évaluation des interactions médicamenteuses

[voir Interactions médicamenteuses ]

Lamivudine

Effet de 3TC sur la pharmacocinétique d'autres agents

Basé sur in vitro Résultats de l'étude 3TC lors des expositions thérapeutiques sur les médicaments ne devrait pas affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats des transporteurs suivants: Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) Polypeptide 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3) Protéine P-GP (P-GP) PROTÉINE PROPIRES PROPIERS PROPIERS 1 (MATEAL CATEIN CAPIRA 1 (Oct1) Oct2 ou Oct3.

Effet d'autres agents sur la pharmacocinétique de 3TC

3TC est un substrat de Mate1 Mate2-K et Oct2 in vitro . Il a été démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs de médicaments) augmente les concentrations plasmatiques de 3TC. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative car aucun ajustement de dose de 3TC n'est nécessaire.

3TC est un substrat de P-gp et BCRP; Cependant, compte tenu de sa biodisponibilité absolue (87%), il est peu probable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans l'absorption de 3TC. Par conséquent, la co-administration de médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne affectera probablement pas la disposition et l'élimination de 3TC.

Interféron alfa

Il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique significative entre le 3TC et l'interféron Alfa dans un essai de 19 sujets masculins en bonne santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Ribavirine

In vitro Les données indiquent que la ribavirine réduit la phosphorylation de la stavudine 3TC et de la zidovudine. Cependant, aucune interaction pharmacocinétique (par exemple plasmatique ou les concentrations de métabolites actifs intracellulaires) ou la suppression pharmacodynamique (par exemple de la suppression virologique du VIH-1 / HCV) n'a été observée lorsque la ribavirine et le 3TC (n = 18) Stavudine (n = 10) ou le zidovudine (n = 6) ont été le COADMINISTRALEMENT en tant que partie à la multitude (n = 6) ont été le COADMINISTRALE (n = 10) ou le zidovudine (n = 6) ont été le COADMINISTRALE comme partie de la multitude (n = 6) ont été le COADMINISTRALE (n = 10) ou du zidovudine (n = 6) ont été le COADMINISTRALE comme partie de la multitude (n = 6). Sujets co-infectés par le VIH-1 / HCV [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Sorbitol (Excipient)

nifédipine er 60 mg effets secondaires

Les solutions 3TC et Sorbitol ont été co-administrées à 16 sujets adultes en bonne santé dans un essai croisé de séquence randomisé à 4 périodes. Chaque sujet a reçu une seule dose de 300 mg de solution orale 3TC seule ou co-administrée avec une seule dose de 3,2 grammes 10,2 grammes ou 13,4 grammes de sorbitol en solution.

La co-administration de 3TC avec du sorbitol a entraîné une diminution de la dose de 20% 39% et 44% dans l'ASC (0-24) 14% 32% et 36% dans l'ASC (∞) et 28% 52% et 55% dans le CMAX de la lamivudine.

Triméthoprime / sulfaméthoxazole

3TC et TMP / SMX ont été co-administrés à 14 sujets séropositifs VIH-1 dans un essai croisé randomisé ouvert à centre unique. Chaque sujet a reçu un traitement avec une seule dose de 300 mg de 3TC et TMP 160 mg / SMX 800 mg une fois par jour pendant 5 jours avec une administration concomitante de 300 mg avec la cinquième dose dans une conception croisée. La co-administration de TMP / SMX avec 3TC a entraîné une augmentation de 43% ± 23% (moyenne ± ET) dans 3TC AUC ∞ une diminution de 29% ± 13% dans la clairance orale 3TC et une diminution de 30% ± 36% dans la clairance rénale 3TC. Les propriétés pharmacocinétiques de TMP et SMX n'ont pas été modifiées par la co-administration avec 3TC. Il n'y a aucune information concernant l'effet sur la pharmacocinétique 3TC de doses plus élevées de TMP / SMX telles que celles utilisées dans le traitement du PCP.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

À des concentrations sensiblement plus élevées (~ 300 fois) que celles observées en vain le ténofovir n'a pas inhibé in vitro CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 ou CYP2E1. Cependant, une petite réduction (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat CYP1A a été observée. En fonction des résultats de in vitro Les expériences et la voie d'élimination connue du ténofovir Le potentiel d'interactions médiées par le CYP impliquant le TDF avec d'autres médicaments est faible.

Le TDF a été évalué chez des volontaires sains en combinaison avec d'autres médicaments concomitants antirétroviraux et potentiels. Les tableaux 5 et 6 résument les effets pharmacocinétiques du médicament co-administré sur la pharmacocinétique de ténofovir et les effets du TDF sur la pharmacocinétique du médicament co-administré. La co-administration de TDF avec la didanosine entraîne des changements dans la pharmacocinétique de la didanosine qui peuvent avoir une signification clinique. Le dosage concomitant du TDF avec la didanosine augmente considérablement le CMAX et l'ASUC de la didanosine. Lorsque la didanosine 250 mg de capsules enrobés entéricales a été administrée avec des expositions systémiques TDF de didanosine était similaire à celles observées avec les capsules à revêtement entérique de 400 mg seules dans des conditions à jeun (tableau 5). Le mécanisme de cette interaction est inconnu.

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée entre le TDF et l'efavirenz méthadone nelfinavir contraceptifs ribavirine ou sofosbuvir.

Tableau 5. Interactions médicamenteuses: changements dans les paramètres pharmacocinétiques pour le ténofovir * en présence du médicament co-administré

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés suivants n'a été observé avec le TDF: Abacavir Didanosine (comprimés tamponnés) Emtricitabine entecavir et lamivudine.

Tableau 6. Interactions médicamenteuses: changements dans les paramètres pharmacocinétiques pour le médicament co-administré en présence de TDF

Microbiologie

Mécanisme d'action

Lamivudine

3TC est un analogue nucléosidique synthétique avec une activité contre le VIH-1 et le VHB. Intracellulaire 3TC est phosphorylé à son métabolite de 5’-triphosphate actif Triphosphate de la lamivudine (3TC-TP). Le principal mode d'action de 3TC - TP est l'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 (RT) via la terminaison de la chaîne d'ADN après incorporation de l'analogue nucléotidique.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Le TDF est un analogue de darester de phosphonate de nucléoside acyclique de l'adénosine monophosphate. Le TDF nécessite une hydrolyse initiale de Diester pour la conversion en ténofovir et phosphorylations ultérieures par des enzymes cellulaires pour former du ténofovir diphosphate. Le diphosphate de ténofovir inhibe l'activité de la transcriptase inverse du VIH-1 et de la transcriptase inverse du VHB en rivalisant avec la désoxyadénosine 5’-triphosphate naturelle et après l'incorporation dans l'ADN par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases mammifères α ß et de l'ADN polymérase mitochondriale γ.

Activité antivirale

Lamivudine

L'activité antivirale du 3TC contre le VIH-1 a été évaluée dans un certain nombre de lignées cellulaires (y compris les monocytes et les lymphocytes sanguins périphériques humains frais (PBMC) en utilisant des tests de sensibilité standard. ₅₀ Les valeurs étaient dans la plage de 3 à 15000 nm. (1 μm = 0,23 mcg / ml). La CE médiane ₅₀ Les valeurs de 3TC étaient de 60 nm (plage: 20 à 70 nm) 35 nm (plage: 30 à 40 nm) 30 nm (plage: 20 à 90 nm) 20 nm (plage: 20 à 40 nm) 30 nm (plage: 1 à 60 nm) 30 nm (plage: 20 à 70 nm) 30 nm (plage: 3 à 70 nm) et 30 nm (plage: 20 nm) Virus du groupe O (n = 3 sauf n = 2 pour le clade b) respectivement. La CE ₅₀ Les valeurs contre les isolats du VIH-2 (n = 4) variaient de 3 à 120 nm dans les PBMC. 3TC n'était pas antagoniste pour tous les agents anti-VIH testés. La ribavirine (50 μM) utilisée dans le traitement de l'infection chronique du VHC a diminué l'activité anti-HIV-1 de 3TC de 3,5 fois dans les cellules MT-4.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats en laboratoire et clinique du VIH-1 a été évaluée dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes des cellules monocytaires / macrophages primaires et les lymphocytes sanguins périphériques. La CE ₅₀ (50% de concentration effective) Les valeurs pour le ténofovir étaient dans la plage de 0,04 μm à 8,5 μm. Le ténofovir a affiché une activité antivirale dans la culture cellulaire contre les clades du VIH-1 a b c d e f g et o (Ec ₅₀ Les valeurs variaient de 0,5 μm à 2,2 μm) et de l'activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (EC ₅₀ Les valeurs variaient de 1,6 μm à 5,5 μm). Veuillez consulter les informations de prescription complètes pour viread pour plus d'informations concernant l'activité inhibitrice du TDF contre le VHB.

Résistance

Lamivudine

Les variantes résistantes à 3TC de VIH - 1 ont été sélectionnées dans la culture cellulaire. L'analyse génotypique a montré que la résistance était principalement due à une substitution de méthionine à la valine ou à l'isoleucine (M184V / I) dans la transcriptase inverse.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

VIH-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir have been selected in cell culture. These viruses expressed a K65R substitution in reverse transcriptase and showed a 2- to 4-fold reduction in susceptibility to tenofovir. In addition a K70E substitution in VIH-1 reverse transcriptase has been selected by tenofovir and results in low-level reduced susceptibility to tenofovir. K65R substitutions developed in some subjects failing a tenofovir disoproxil fumarate regimen.

Résistance croisée

Lamivudine

La résistance croisée entre les NRTI a été observée. Les isolats du VIH-1 résistants au 3TC étaient résistants croisés à la culture cellulaire en didanosine (DDI). La résistance croisée est également attendue avec l'abacavir et l'emtricitabine comme ces substitutions M184V.

Tenofovir Disoproxil Fumarate

La résistance croisée entre les NRTI a été observée. Les substitutions K65R et K70E sélectionnées par le ténofovir sont également sélectionnées chez certains sujets infectés par le VIH-1 traités par abacavir ou didanosine. Les isolats du VIH-1 avec la substitution K65R ont également montré une sensibilité réduite à la FTC et au 3TC. Les isolats du VIH-1 de sujets (n = 20) dont le VIH-1 exprimait une moyenne de 3 substitutions d'acides aminés RT associées à la zidovudine (M41L D67N K70R L210W T215Y / F ou K219Q / E / N) a montré une diminution de 3,1 fois dans la sensibilité à la sensibilité. Les sujets dont le virus exprimait une substitution en L74V sans substitutions associées à la résistance zidovudine (n = 8) avait réduit la réponse à Viread. Des données limitées sont disponibles pour les patients dont le virus a exprimé une substitution Y115F (n = 3) substitution Q151M (n = 2) ou insertion T69 (n = 4) qui ont tous eu une réponse réduite.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Tenofovir Disoproxil Fumarate

Le ténofovir et le TDF administrés dans des études de toxicologie aux chiens et aux singes à des expositions (sur la base des AUC) supérieures ou égales à 6 fois celles observées chez l'homme ont provoqué une toxicité osseuse. Chez les singes, la toxicité osseuse a été diagnostiquée comme l'ostéomalacie. L'ostéomalacie observée chez les singes semblait réversible lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du ténofovir. Chez le rat et les chiens, la toxicité osseuse s'est manifestée comme une densité minérale osseuse réduite. Le (s) mécanisme (s) sous-jacent à la toxicité osseuse est inconnue.

Des preuves de toxicité rénale ont été notées dans 4 espèces animales. Des augmentations de la créatinine sérique de la glycosurie de la glycosurie phosphaturie et / ou de la calciurie et des diminutions du phosphate sérique ont été observées à des degrés divers chez ces animaux. Ces toxicités ont été notées à des expositions (sur la base des AUC) 2 à 20 fois plus élevées que celles observées chez l'homme. La relation des anomalies rénales, en particulier la phosphaturie à la toxicité osseuse, n'est pas connue.

Études cliniques

Efficacité clinique chez les patients infectés par le VIH-1

Patients adultes naïfs de traitement

Essai 903

Données through 144 weeks are reported for Essai 903 a double-blind active-controlled multicenter trial comparing EFV 600 mg + 3TC 300 mg + TDF 300 mg vs. EFV 600 mg + 3TC 300 mg + stavudine (d4T) 40 mg in 600 antiretroviral-naïve subjects. Subjects had a mean age of 36 years (range 18-64); 74% were male 64% were Caucasian and 20% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 279 cells/mm ³ (plage 3 à 956) et l'ARN médian du VIH-1 plasmatique de base étaient de 77600 copies / ml (plage 417-5130000). Les sujets ont été stratifiés par l'ARN de base du VIH-1 et le nombre de cellules CD4. Quarante-trois pour cent des sujets avaient des charges virales de base> 100 000 copies / ml et 39% avaient des comptes de cellules CD4 <200 cells/mm ^{3 3} . Les résultats du traitement à 48 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7. Résultats du traitement randomisé aux semaines 48 et 144 (étude 903)

La réalisation des concentrations plasmatiques d'ARN du VIH-1 de moins de 400 copies / ml à la semaine 144 était similaire entre les deux groupes de traitement pour la population stratifiée au départ sur la base de la concentration d'ARN du VIH-1 (> ou ≤ 100 000 copies / ml) et du nombre de cellules CD4 ( 3 ). Through 144 weeks of therapy 62% and 58% of subjects in the TDF and stavudine arms respectively achieved and maintained confirmed VIH-1 RN / A <50 copies/mL. The mean increase from baseline in CD4+ cell count was 263 cells/mm ³ pour le bras TDF et 283 cellules / mm ³ Pour le bras Stavudine.

À 144 semaines 11 sujets du groupe TDF et 9 sujets du groupe Stavudine ont connu un nouvel événement CDC de classe C.

Informations sur les patients pour Cimduo

Cimduo ^®
(sim-dew-oh)
(comprimés de la lamivudine et du ténofovir disoproxil)

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Cimduo?

Cimduo can cause serious side effects including:

Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez l'un des symptômes suivants qui pourraient être des signes d'acidose lactique:

Appelez immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez l'un des signes ou symptômes suivants de problèmes de foie:

• Trop d'acide lactique dans votre sang (acidose lactique) . L'acidose lactique est une urgence médicale grave qui peut entraîner la mort.
  • se sentir très faible ou fatigué
  • Douleur musculaire inhabituelle (pas normale)
  • difficulté à respirer
  • Douleurs d'estomac avec des nausées ou des vomissements
  • se sentir froid surtout dans vos bras et
  • se sentir étourdi ou étourdi
  • avoir un rythme cardiaque rapide ou irrégulier
• Problèmes hépatiques graves. Dans certains cas, de graves problèmes hépatiques peuvent entraîner la mort. Votre foie peut devenir grand (hépatomégalie) et vous pouvez développer des graisses dans votre foie (stéatose).
  • Votre peau ou la partie blanche de vos yeux devient jaune ( jaunisse )
  • Urine foncée ou de couleur thé
  • selles de couleur claire (selles)
  • perte d'appétit pendant plusieurs jours ou plus
  • nausée and vomissement
  • douleur aching or tenderness on the right side of your stomach-area
• Aggravation de l'infection à l'hépatite B. Si vous avez le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) et l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB), votre VHB peut s'aggraver (évasion) si vous cessez de prendre du Cimduo. Aflare-up, c'est lorsque votre infection par le VHB revient soudainement de manière pire qu'auparavant. Votre fournisseur de soins de santé vous testera pour l'infection par le VHB avant de commencer le traitement par Cimduo.
  • On ne sait pas si Cimduo est sûr et efficace chez les personnes qui ont à la fois une infection du VIH-1 et du VHB.
  • Ne manquez pas de Cimduo. Remplissez votre ordonnance ou parlez à votre fournisseur de soins de santé avant que votre Cimduo ne soit parti.
  • N'arrêtez pas Cimduo sans d'abord parler à votre fournisseur de soins de santé. Si vous cessez de prendre Cimduo, votre fournisseur de soins de santé devra vérifier souvent votre santé et faire régulièrement des tests sanguins pendant plusieurs mois pour vérifier votre foie.
• Des problèmes rénaux nouveaux ou pires, y compris l'insuffisance rénale. Votre fournisseur de soins de santé peut faire des tests de sang et d'urine pour vérifier vos reins avant et pendant le traitement avec Cimduo. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez des signes et des symptômes de problèmes rénaux, y compris des douleurs osseuses qui ne disparaissent pas ou n'aggravant pas la douleur osseuse dans la douleur de vos bras les jambes ou les pieds brisés (fracturés) Pain musculaire ou faiblesse.

Pour plus d'informations sur les effets secondaires, voir quels sont les effets secondaires possibles de Cimduo?

Qu'est-ce que Cimduo?

Cimduo is a prescription medicine that is used with other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (VIH-1) in adults and children weighing at least 35 kg.
VIH-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).
Cimduo contains the prescription medicines Lamivudine et le ténofovir Disoproxil Fumarate.

Ne prenez pas Cimduo si vous:

• sont allergiques au fumarate de la lamivudine ténofovir disoproxil ou à l'un des ingrédients de Cimduo. Voir la fin de cette brochure d'information du patient pour une liste complète des ingrédients dans Cimduo.

Avant de prendre Cimduo, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes de foie, y compris l'infection à l'hépatite B ou C
• avoir des problèmes rénaux, y compris les maladies rénales terminales (ESRD) qui nécessitent une dialyse
• avoir des problèmes osseux, y compris des antécédents de fractures osseuses
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Cimduo nuira à votre bébé à naître. Il existe un registre de grossesse pour les femmes qui prennent du Cimduo pendant la grossesse. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la façon dont vous pouvez participer à ce registre.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Ne pas allaiter si vous prenez Cimduo
• Vous ne devez pas allaiter si vous avez le VIH-1 en raison du risque de passer le VIH-1 à votre bébé.
• Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les vitamines et les suppléments à base de plantes sur ordonnance et sur les comptoirs.

Certains médicaments interagissent avec Cimduo. Cimduo peut affecter la façon dont les autres médicaments fonctionnent et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement du Cimduo. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Cimduo.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Cimduo avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Cimduo?

• Prenez Cimduo exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Prenez Cimduo 1 temps chaque jour avec ou sans nourriture.
• Ne manquez pas une dose de Cimduo. Si vous manquez une dose, prenez la dose manquée dès que vous vous en souvenez. S'il est presque temps pour votre prochaine dose de Cimduo, ne prenez pas la dose manquée. Prenez la prochaine dose à votre heure régulière.
• Restez sous la garde de votre fournisseur de soins de santé pendant le traitement avec Cimduo.
• Ne manquez pas de Cimduo. Le virus de votre sang peut augmenter et le virus peut devenir plus difficile à traiter. Lorsque votre approvisionnement commence à être plus faible, obtenez-en plus de votre fournisseur de soins de santé ou de votre pharmacie.
• Si vous prenez trop de Cimduo, allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Que dois-je éviter en prenant Cimduo?

Vous devez éviter de prendre des médicaments contenant du sorbitol pendant le traitement avec Cimduo.

Quels sont les effets secondaires possibles de Cimduo?

Cimduo may cause serious side effects including:

Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si votre enfant développe des signes et des symptômes de pancréatite, y compris une douleur grave dans la région de l'estomac avec ou sans nausées et vomissements. Votre professionnel de la santé peut vous dire d'arrêter de donner de la Cimduo à votre enfant si leurs symptômes et ses résultats de test sanguin montrent que votre enfant peut avoir une pancréatite.

• Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Cimduo?
• Utilisez avec des schémas de régimes à base d'interféron et de ribavirine. L'aggravation des maladies du foie qui a causé la mort s'est produite chez des personnes infectées par le VIH-1 et le virus de l'hépatite C qui prenaient des médicaments antirétroviraux pour le VIH-1 et étaient également traités pour l'hépatite C avec l'interféron alfa avec ou sans ribavirine. Si vous prenez Cimduo et Interferon Alfa avec ou sans ribavirin, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez de nouveaux symptômes
• Risque d'inflammation du pancréas (pancréatite). Les enfants peuvent être à risque de développer une pancréatite pendant le traitement par Cimduo s'ils:
  • ont pris des médicaments analogiques nucléosidiques dans le passé
  • avoir des antécédents de pancréatite
  • ont d'autres facteurs de risque de pancréatite
• Problème d'os S peut se produire chez certaines personnes qui prennent Cimduo. Les problèmes osseux comprennent le ramollissement ou l'amincissement de la douleur osseuse (ce qui peut entraîner des fractures). Votre fournisseur de soins de santé peut faire des tests pour vérifier vos os. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des douleurs osseuses dans vos mains ou vos pieds ou une douleur musculaire ou une faiblesse pendant le traitement avec Cimduo.
• Modifications dans votre système immunitaire (syndrome de reconstitution immunitaire) Peut se produire lorsque vous commencez à prendre des médicaments contre le VIH-1. Votre système immunitaire peut devenir plus fort et commencer à lutter contre les infections qui sont cachées dans votre corps depuis longtemps. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous commencez à avoir de nouveaux symptômes après avoir commencé votre médicament contre le VIH-1.
• Changements dans la graisse corporelle peut se produire chez certaines personnes qui prennent des médicaments contre le VIH-1. Ces changements peuvent inclure une quantité accrue de graisse dans le haut du dos et le cou (bosse de buffle) et autour de la partie principale de votre corps (tronc). La perte de graisse des bras et le visage peuvent également se produire. La cause et les effets sur la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus.

Les effets secondaires les plus courants de Cimduo comprennent:

• mal de tête
• douleur
• dépression
• diarrhée
• éruption cutanée

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Cimduo. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Cimduo?

• Conservez les comprimés Cimduo à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Gardez les tablettes Cimduo dans le conteneur d'origine.

Gardez Cimduo et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Cimduo.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Cimduo pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de Cimduo à d'autres personnes même si vous présentez les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Cimduo qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Cimduo?

Ingrédient actif: Lamivudine et le ténofovir Disoproxil Fumarate

Ingrédients inactifs: croscarmellose sodium lactose monohydraté stéarate de magnésium et cellulose microcristalline. Le revêtement de comprimé contient du dioxyde de dioxyde de titane en polyéthylène glycol et du talc.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.