Démadex

Description de Demadex

DEMADEX® (torsemide) is a diuretic of the pyridine-sulfonylurea class. Its chemical name is 1-isopropyl-3 [(4-m-toluidino-3-pyridyl) sulfonyl] urea and its structural formula is:

Sa formule empirique est C ₁₆ H ₂₀ N ₄ O ₃ S son PKA est de 7,1 et son poids moléculaire est de 348,43.

Le torsemide est une poudre cristalline blanche à blanc cassé. Les comprimés pour l'administration orale contiennent également le lactose NF crospovidone NF povidone USP Microcristallin cellulose NF et le magnésium stearate NF.

Utilisations pour Demadex

Œdème

Demadex est indiqué pour le traitement de l'œdème associé à une insuffisance cardiaque, une maladie rénale ou une maladie hépatique.

Hypertension

DEMADEX is indicated for the treatment of hypertension to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with DEMADEX.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des directives publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale du National Hypertence Education du programme de prévention et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Les effets antihypertenseurs de Demadex sont sur la moyenne plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs [voir Pharmacologie clinique ]. Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Demadex peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents antihypertenseurs.

Dosage pour Demadex

Traitement de l'œdème

Œdème Associated With Heart Failure

La dose initiale recommandée est de 10 mg ou 20 mg de démadex orale une fois par jour. Si la réponse diurétique est inadéquate titrer vers le haut en doublant approximativement jusqu'à ce que la réponse diurétique souhaitée soit obtenue. Des doses supérieures à 200 mg n'ont pas été suffisamment étudiées.

Œdème Associated With Chronic Renal Failure

La dose initiale recommandée est de 20 mg de démadex orale une fois par jour. Si la réponse diurétique est inadéquate titrer vers le haut en doublant approximativement jusqu'à ce que la réponse diurétique souhaitée soit obtenue. Des doses supérieures à 200 mg n'ont pas été suffisamment étudiées.

Œdème Associated With Hepatic Cirrhosis

La dose initiale recommandée est de 5 mg ou 10 mg de démadex orale une fois administrée par jour avec un antagoniste de l'aldostérone ou un diurétique épargnant le potassium. Si la réponse diurétique est inadéquate titrer vers le haut en doublant approximativement jusqu'à ce que la réponse diurétique souhaitée soit obtenue. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été suffisamment étudiées dans cette population.

Traitement de l'hypertension

La dose initiale recommandée est de 5 mg une fois par jour. Si la dose de 5 mg ne fournit pas une réduction adéquate de la pression artérielle dans les 4 à 6 semaines augmente à 10 mg une fois par jour. Si la réponse à 10 mg est insuffisante, ajoutez un autre agent antihypertenseur au schéma de traitement.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Demadex est disponible sous forme de comprimés de scores blancs dans des forces de 5 à 10 et 100 mg.

Stockage et manipulation

Demadex pour l'administration orale est disponible sous forme de comprimés de score blanc comme suit:

Stocker à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

Fabriqué par: Meda Manufacturing GmbH Cologne Allemagne pour: Meda Pharmaceuticals Meda Pharmaceuticals Inc. Somerset NJ 08873-4120. Révisé: février 2017

Effets secondaires for Demadex

Les risques suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections:

• Hypotension et aggravation de la fonction rénale [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Anomalies électrolytes et métaboliques [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Ototoxicité [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans les études avant l'approbation, Demadex a été évalué pour la sécurité chez environ 4000 sujets; Plus de 800 de ces sujets ont reçu Demadex pendant au moins 6 mois et plus de 380 ont été traités pendant plus d'un an. Parmi ces sujets figuraient 564 qui ont reçu Demadex lors d'essais basés aux États-Unis dans lesquels 274 autres sujets ont reçu un placebo.

L'arrêt de la thérapie due aux effets indésirables s'est produit chez 3,5% des patients américains traités par Demadex et 4,4% des patients traités par placebo.

Aux États-Unis, des essais contrôlés par placebo se sont produits excessives chez 6,7% des patients, contre 2,2% des patients recevant un placebo. Les doses quotidiennes de Demadex utilisées dans ces essais variaient de 1,25 mg à 20 mg avec la plupart des patients recevant 5 mg à 10 mg; La durée du traitement variait de 1 à 52 jours avec une médiane de 41 jours.

Dans les études d'hypertension contrôlées par placebo, une miction excessive a été liée à la dose; 1% des patients recevant un placebo 4% des personnes traitées avec 5 mg de Demadex quotidien et 15% des personnes traitées avec 10 mg. Une miction excessive n'a généralement pas été signalée comme un événement indésirable chez les patients qui ont reçu Demadex pour une insuffisance rénale ou hépatique cardiaque.

Il n'y avait aucun effet de l'âge ou du sexe sur l'incidence des effets indésirables.

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Paramètres de laboratoire

Potassium

Dans des études contrôlées aux États-Unis, Demadex a été administré à des patients hypertendus à des doses de 5 mg ou 10 mg par jour. Après 6 semaines à ces doses, la diminution moyenne du potassium sérique était d'environ 0,1 mEq / L. Le pourcentage de patients qui avaient un taux de potassium sérique inférieur à 3,5 mEq / L à tout moment pendant les études était de 1,5% sur Demadex et 3% sur le placebo. Chez les patients suivis pendant 1 an, il n'y a pas eu de changement progressif des taux moyens de potassium sérique. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, une cirrhose hépatique ou une maladie rénale traitée avec Demadex à des doses plus élevées que celles étudiées aux États-Unis, des essais antihypertenseurs hypokaliémie ont été observés avec une fréquence plus grande de manière liée à la dose.

Azote d'urée sanguine (pun) créatinine et acide urique

Demadex produit de petites augmentations liées à la dose dans chacune de ces valeurs de laboratoire. Chez les patients hypertendus qui ont reçu 10 mg de Demadex par jour pendant 6 semaines, l'augmentation moyenne de l'azote de l'urée sanguine était de 1,8 mg / dL (NULL,6 mmol / L), l'augmentation moyenne de la créatinine sérique était de 0,05 mg / dL (4 mmol / L) et l'augmentation moyenne de l'acide urique sérique était de 1,2 mg / dL (70 mmol / L). Peu d'autres changements se sont produits avec un traitement à long terme et tous les changements se sont inversés lorsque le traitement a été interrompu.

Glucose

Les patients hypertendus qui ont reçu 10 mg de Demadex quotidien ont connu une augmentation moyenne de la concentration sérique de glucose de 5,5 mg / dL (NULL,3 mmol / L) après 6 semaines de traitement avec une augmentation supplémentaire de 1,8 mg / dL (NULL,1 mmol / L) au cours de l'année suivante. Dans les études à long terme dans les diabétiques, les valeurs de glucose à jeun moyen n'ont pas été significativement modifiées par rapport à la ligne de base.

Lipides sériques

Demadex 20 mg a provoqué de petites augmentations du cholestérol total et des triglycérides dans des études d'hypertension à court terme. Les changements se sont calmés avec une thérapie chronique.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Demadex. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Système gastro-intestinal: Pancréatite Douleurs abdominales

Système nerveux: Paresthésie Confusion Visual Ashentiment Perte de l'appétit

Hématologique: Anémie thrombocytopénie de la leucopénie

Hépatobiliaire: Augmentation des transaminases hépatiques gamma-glutamyltransférase

Métabolisme: Carence en thiamine (vitamine B1)

Peau / hypersensibilité: Syndrome de Stevens-Johnson

Urogénital: Rétention urinaire aiguë

Interactions médicamenteuses for Demadex

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Étant donné que Demadex et les salicylates rivalisent pour la sécrétion par les patients atteints de tubules rénaux recevant des doses élevées de salicylates peuvent subir une toxicité de salicylate lorsque Demadex est administré de manière concomitante.

L'utilisation concomitante de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de torsémide a été associée au développement d'une insuffisance rénale aiguë. Les effets antihypertenseurs et diurétiques de Demadex peuvent être réduits par les AINS.

L'inhibition partielle de l'effet natriurétique de Demadex par l'administration concomitante de l'indométhacine a été démontrée pour Demadex dans des conditions de restriction alimentaire de sodium (50 meq / jour) mais pas en présence d'une apport normal en sodium (150 mEq / jour).

Cytochrome P450 2C9 Inhibiteurs et inducteurs

Le torsemide est un substrat de CYP2C9. L'utilisation concomitante des inhibiteurs du CYP2C9 (par exemple l'oxandrolone de l'amiodarone fluconazole miconazole) peut diminuer la clairance du torsémide et augmenter les concentrations plasmatiques de torsémide. L'utilisation concomitante des inducteurs CYP2C9 (par exemple la rifampine) augmente la clairance du torsémide et diminuait les concentrations plasmatiques de torsémide. Surveillez l'effet diurétique et la pression artérielle lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec l'inhibiteur ou l'inducteur du CYP2C9. Ajustez la dose de torsemide si nécessaire.

En raison de son inhibition du métabolisme du CYP2C9, le torsémide peut affecter l'efficacité et l'innocuité des substrats sensibles CYP2C9 tels que le célécoxib ou des substrats avec une gamme thérapeutique étroite telle que la warfarine ou la phénytoïne. Surveillez les patients et ajustez les doses si nécessaire.

Cholestyramine

L'utilisation concomitante du torsémide et de la cholestyramine n'a pas été étudiée chez l'homme mais dans une étude chez les animaux, la co-administration de cholestyramine a diminué l'absorption du torsémide administré par voie orale. Si Demadex et la cholestyramine doivent être co-administrés, administrez Demadex au moins une heure avant ou 4 à 6 h après l'administration de la cholestyramine.

Drogues anions biologiques

La co-administration des médicaments anions organiques (par exemple le probénécide) qui subissent une sécrétion tubulaire rénale importante ont le potentiel de réduire la sécrétion de DeMadex dans le tubule proximal et diminue ainsi l'activité diurétique de Demadex. Surveillez l'effet diurétique et la pression artérielle pendant la co-administration.

Lithium

Comme d'autres diurétiques, le torsémide réduit la clairance rénale du lithium induisant un risque élevé de toxicité de lithium. Surveillez périodiquement les niveaux de lithium lorsque le torsémide est co-administré.

Médicaments ototoxiques

Les diurétiques en boucle augmentent le potentiel ototoxique d'autres médicaments ototoxiques, y compris les antibiotiques aminoglycosides et l'acide éthacrynique. Cet effet a été signalé avec une utilisation concomitante du torsémide et de la gentamycine. Évitez l'utilisation concomitante d'antibiotiques Demadex et aminoglycoside si possible.

Inhibiteurs de la rénine-angiotensine

La co-administration de Demadex avec des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine peut augmenter le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale.

Agents radiocontracés

Demex peut augmenter le risque de toxicité rénale liée à l'administration d'agents radiocontrans.

Corticostéroïdes et ACTH

L'utilisation concomitante avec Demex peut augmenter le risque d'hypokaliémie

Avertissements pour Demadex

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Demadex

Hypotension et aggravation de la fonction rénale

Une diurèse excessive peut provoquer une réduction du volume sanguin et une hypotension potentiellement symptomatiques et une aggravation de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients appauvris en sel ou ceux qui prennent des inhibiteurs de rénine-angiotensine aldostérone. L'aggravation de la fonction rénale peut également se produire avec une utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple les aminoglycosides cisplatine et AINS). Surveillez l'état du volume et la fonction rénale périodiquement.

Anomalies électrolytiques et métaboliques

Demadex peut provoquer une hypokaliémie potentiellement symptomatique hypo-hypocnémique hypocalcémie et alcalose hypochlorémique. Le traitement avec Demadex peut provoquer une augmentation de la glycémie et une hyperglycémie asymptomatique hyperuricémie peut se produire et la goutte peut rarement être précipitée. Surveillez périodiquement les électrolytes sériques et la glyte dans le sang.

Élitude

Des acouphènes et une perte auditive (généralement réversibles) ont été observés avec des diurétiques de boucle, y compris Demadex. Des doses plus élevées que les doses recommandées et une hypoprotéinémie rénale sévère semblent augmenter le risque d'ototoxicité.

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Aucune augmentation globale de l'incidence tumorale n'a été trouvée lorsque du torsemide a été donné aux rats et aux souris tout au long de leur vie à des doses allant jusqu'à 9 mg / kg / jour (rats) et 32 ​​mg / kg / jour (souris). Sur une base de poids corporel, ces doses sont de 27 à 96 fois une dose humaine de 20 mg; Sur la base de la surface du corps, ils sont de 5 à 8 fois cette dose. Dans l'étude du rat, le groupe féminin à forte dose a démontré une inflammation interstitielle tubulaire rénale et une augmentation statistiquement significative des adénomes et des carcinomes rénaux. L'incidence tumorale dans ce groupe n'était cependant pas beaucoup plus élevée que l'incidence parfois observée dans les témoins historiques. Des signes similaires de lésions rénales chroniques non néoplasiques ont été signalées dans des études animales à haute dose d'autres diurétiques tels que le furosémide et l'hydrochlorothiazide.

Aucune activité mutagène n'a été détectée dans une variété en vain et in vitro Tests de torsemide et de son principal métabolite humain. Les tests comprenaient le test d'Ames dans les tests de bactéries (avec et sans activation métabolique) pour les aberrations chromosomiques et les échanges de chromatides soeurs dans les tests de lymphocytes humains pour diverses anomalies nucléaires dans les cellules trouvées chez le hamster et les tests de moelle osseuse murine pour la synthèse d'ADN non modifiée chez les souris et les rats et autres.

En doses allant jusqu'à 25 mg / kg / jour (75 fois une dose humaine de 20 mg sur une base de poids corporel; 13 fois cette dose sur une base de surface corporelle) le torsémide n'a eu aucun effet négatif sur la performance reproductive des rats mâles ou femelles.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Demadex chez les femmes enceintes et le risque de malformations congénitales ou de fausses couches. Chez les rats enceintes et les lapins dosés sur une base de mg / m² avec 10 et 1,7 fois une dose humaine de 20 mg / jour respectivement, il n'y avait pas de fétotoxicité ni de tératogénicité. Cependant, chez les rats et les lapins enceintes administrés 50 et 6,8 fois, la dose humaine diminution respectivement du poids corporel a diminué la résorption fœtale et l'ossification fœtale retardée a été observée.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15-20%.

Données

Il n'y avait pas de fétotoxicité ni de tératogénicité chez les rats traités avec jusqu'à 5 mg / kg / jour de torsemide (sur une base de mg / kg, c'est 15 fois une dose humaine de 20 mg / jour; mg / kg / jour; sur une base mg / m² 1,7 fois cette dose). La toxicité fœtale et maternelle (diminution de l'augmentation moyenne du poids corporel de la résorption fœtale et de l'ossification fœtale retardée) s'est produite chez le lapin et les rats étant donné les doses 4 (lapins) et 5 (rats) plus grands.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données concernant la présence de Demadex dans le lait maternel ou les effets de Demadex sur l'enfant allaité. Les diurétiques peuvent supprimer la lactation.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

L'administration d'une autre boucle diurétique aux nourrissons prématurées a été associée à la précipitation de la néphrocalcinose / néphrolithiase. La néphrocalcinose / néphrolithiase a également été observée chez les enfants de moins de 4 ans sans antécédents de prématurité qui ont été traités de façon chronique avec l'autre boucle diurétique. L'autre boucle diurétique lorsqu'elle est administrée au cours des premières semaines de la vie a également été signalée pour augmenter le risque de canal artériel persistant. L'utilisation de Demadex chez ces patients n'a pas été étudiée.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients qui ont reçu Demadex dans les études cliniques américaines, 24% étaient de 65 ans ou plus tandis qu'environ 4% étaient de 75 ans ou plus. Aucune différence spécifique liée à l'âge dans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre les patients plus jeunes et les patients âgés.

Utilisation dans la déficience rénale

Dans les études à dose unique chez les patients atteints d'insuffisance rénale non anurique, les doses élevées de démadex (20 mg à 200 mg) ont provoqué une augmentation marquée de l'excrétion d'eau et de sodium. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale non anurique, suffisamment sévère pour nécessiter un traitement chronique d'hémodialyse avec jusqu'à 200 mg de Demadex quotidien, il n'a pas été démontré qu'il change la rétention des liquides en régime permanent. Lorsque les patients dans une étude de insuffisance rénale aiguë Reçu des doses quotidiennes totales de 520 mg à 1200 mg de crises de Demadex 19%. Quatre-vingt-six patients ont été traités dans cette étude; 6/32 traité avec du torsémide a connu des convulsions 6/32 traitées avec des doses comparables de furosémide a connu des crises et 1/32 traités avec un placebo ont connu une crise.

Utilisation dans une déficience hépatique

Demadex peut provoquer des altérations soudaines de l'équilibre fluide et électrolytique qui peut précipiter le coma hépatique chez les patients atteints d'une maladie hépatique atteinte de cirrhose et d'ascite. Chez ces patients, la diurèse avec Demadex est mieux initiée à l'hôpital.

Le traitement diurétique peut provoquer ou contribuer au développement de l'hypovolémie hypokaliémie à l'alcalose métabolique Hyponatrémie ou azotémie qui peut conduire à une encéphalopathie hépatique nouvelle ou aggravée. Envisagez de suspendre ou d'arrêter Demadex [voir Contre-indications ].

Pour prévenir l'hypokaliémie et l'alcalose métabolique, utilisez un antagoniste de l'aldostérone ou un médicament de séparation de potassium avec Demadex chez les patients atteints de maladie hépatique.

Lorsqu'il est donné avec des antagonistes de l'aldostérone, Demadex a également provoqué une augmentation de l'excrétion de sodium et de liquide chez les patients atteints d'œdème ou d'ascite en raison de la cirrhose hépatique. Le taux d'excrétion de sodium urinaire par rapport au taux d'excrétion urinaire de Demadex est moins chez les patients cirrhotiques que chez les sujets sains (peut-être en raison de l'hyperaldostéronisme et de la rétention de sodium qui en résulte qui sont caractéristiques de l'hypertension portale et de l'ascite). Cependant, en raison de l'augmentation de la clairance rénale de Demadex chez les patients atteints de cirrhose hépatique, ces facteurs ont tendance à s'équilibrer les uns les autres et le résultat est une réponse natriurétique globale qui est similaire à celle observée chez les sujets sains. L'utilisation chronique de tout diurétique dans la maladie hépatique n'a pas été étudiée dans des essais adéquats et bien contrôlés.

Informations sur la surdose pour Demadex

Les signes et symptômes de la surdosage peuvent être prévus pour inclure ceux de l'effet pharmacologique excessif: déshydratation hypovolémie hypotension hypokaliémie hypocochlorémique alcalose et hémoconcentration. Le traitement du surdosage doit être constitué d'un remplacement de liquide et d'électrolyte. Les déterminations de laboratoire des taux sériques de torsémide et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles. Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par exemple, des manœuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination du torsémide et de ses métabolites. Le torsémide n'est pas dialysable, donc l'hémodialyse n'accélérera pas l'élimination.

Contre-indications pour Demadex

Demadex est contre-indiqué chez les patients atteints d'hypersensibilité connue à Demadex ou à la povidone.

Demadex est contre-indiqué chez les patients anuriques.

Demadex est contre-indiqué chez les patients atteints de coma hépatique.

Pharmacologie clinique for Demadex

Mécanisme d'action

Des études de micropuncture chez les animaux ont montré que le torsemide agit de l'intérieur de la lumière de la partie ascendante épaisse de la boucle de Henle où elle inhibe le système Na / K / 2Cl - Carrier. Des études de pharmacologie clinique ont confirmé que ce site d'action chez l'homme et les effets dans d'autres segments du néphron n'a pas été démontré. L'activité diurétique est donc mieux corrélée avec le taux d'excrétion de médicament dans l'urine qu'avec la concentration dans le sang.

Le torsémide augmente l'excrétion urinaire du chlorure de sodium et de l'eau, mais il ne modifie pas significativement le taux de filtration glomérulaire à débit plasmatique rénal ou à l'équilibre acide-base.

Pharmacodynamique

Avec le dosage oral, le début de la diurèse se produit en moins d'une heure et l'effet de pointe se produit pendant la première ou la deuxième heure et la diurèse dure environ 6 à 8 heures. Chez des sujets sains, les doses uniques, la relation dose-réponse pour l'excrétion de sodium est linéaire sur la plage de dose de 2,5 mg à 20 mg. L'augmentation de l'excrétion de potassium est négligeable après une seule dose allant jusqu'à 10 mg et seulement légère (5 mEq à 15 mEq) après une seule dose de 20 mg.

Œdème

Demadex a été étudié dans des essais contrôlés chez des patients atteints de Classe II de la New York Heart Association à une insuffisance cardiaque de classe IV. Les patients qui ont reçu 10 mg à 20 mg de Demadex quotidien dans ces études ont réalisé des réductions significativement plus importantes du poids et de l'œdème que les patients qui ont reçu un placebo.

Hypertension

Chez les patients souffrant d'hypertension essentielle, Demadex a été démontré dans des études contrôlées pour abaisser la pression artérielle lorsqu'ils sont administrés une fois par jour à des doses de 5 mg à 10 mg. L'effet antihypertenseur est presque maximal après 4 à 6 semaines de traitement, mais il peut continuer d'augmenter jusqu'à 12 semaines. Les pressions sanguines systolique et diastolique en décubitus dorsal et debout sont toutes réduites. Il n'y a pas d'effet orthostatique significatif et il n'y a qu'une différence minimale de pic de pointe dans la réduction de la pression artérielle.

Les effets antihypertenseurs de Demadex sont comme ceux des autres diurétiques sur la moyenne plus élevée chez les patients noirs (une population à faible rénine) que chez les patients non noirs.

Lorsque Demadex est administré pour la première fois, l'excrétion de sodium urinaire augmente pendant au moins une semaine. Avec l'administration chronique, mais la perte quotidienne de sodium est en équilibre avec l'apport alimentaire de sodium. Si l'administration de DeMadex est soudainement arrêtée la pression artérielle, le retour à des niveaux de prétraitement sur plusieurs jours sans dépassement.

Demadex a été administré avec les agents de blocage β-adrénergiques inhibiteurs de l'ECA et les bloqueurs de canaux calciques. Les interactions indésirables des médicaments n'ont pas été observées et un ajustement de dosage spécial n'a pas été nécessaire.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité des comprimés Demadex est d'environ 80% avec une petite variation inter-sujet; L'intervalle de confiance à 90% est de 75% à 89%. Le médicament est absorbé avec peu de métabolisme de premier passage et la concentration sérique atteint son pic (C max) dans l'heure suivant l'administration orale. CMAX et la zone sous la courbe de concentration sérique (ASC) après administration orale sont proportionnelles à la dose sur la plage de 2,5 mg à 200 mg. La consommation alimentaire simultanée retarde le temps de CMAX d'environ 30 minutes, mais la biodisponibilité globale (ASC) et l'activité diurétique sont inchangées.

Distribution

Le volume de distribution du torsémide est de 12 à 15 litres chez les adultes normaux ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée ou insuffisance cardiaque congestive . Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, le volume de distribution est approximativement doublé. Le torsémide est largement lié aux protéines plasmatiques (> 99%).

Métabolisme

Le torsémide est métabolisé par le cytochrome hépatique CYP2C9 et dans une mineure CYP2C8 et CYP2C18. Trois métabolites principaux ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite M1 est formé par la méthyl-hydroxylation du métabolite du torsémide que le M3 est formé par hydroxylation du cycle du torsémide et le métabolite M5 est formé par oxydation de M1. Le métabolite majeur chez l'homme est le dérivé de l'acide carboxylique M5 qui est biologiquement inactif. Les métabolites M1 et M3 possèdent une certaine activité pharmacologique; Cependant, leurs expositions systémiques sont beaucoup plus faibles par rapport au torsemide.

Élimination

Chez les sujets normaux, la demi-vie d'élimination du torsémide est d'environ 3,5 heures. Le torsémide est éliminé de la circulation par le métabolisme hépatique (environ 80% de la clairance totale) et l'excrétion dans l'urine (environ 20% de la clairance totale chez les patients ayant une fonction rénale normale).

Parce que le torsémide est largement lié aux protéines plasmatiques (> 99%), très peu entre l'urine tubulaire par filtration glomérulaire. La majeure partie de la clairance rénale du torsémide se produit via la sécrétion active du médicament par les tubules proximaux en urine tubulaire.

Après une seule dose orale, les quantités récupérées dans l'urine étaient: Torsemide 21% métabolite M1 Métabolite M3 2% 2% et métabolite M5 34%.

L'insuffisance rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale La clairance rénale du torsémide est nettement diminuée, mais la clairance du plasma total n'est pas significativement modifiée. Une fraction plus petite de la dose administrée est délivrée au site d'action intraluminal et l'action natriurétique d'une dose donnée de diurétique est réduite.

Trouble hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, le volume de distribution plasma la demi-vie et la clairance rénale sont tous augmentés, mais la clairance totale est inchangée. Patients gériatriques La clairance rénale du torsémide est plus faible chez les sujets âgés par rapport aux jeunes adultes qui est lié à la baisse de la fonction rénale qui se produit couramment avec le vieillissement. Cependant, la dégagement total du plasma et l'élimination la demi-vie restent inchangés.

Insuffisance cardiaque

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive décompensée, la clairance hépatique et rénale est toutes deux réduites probablement en raison de la congestion hépatique et d'une diminution respectivement du flux plasmatique rénal. La clairance totale du torsémide est d'environ 50% de celle observée chez les volontaires sains et la demi-vie du plasma et l'ASC augmentent en conséquence. En raison de la réduction de la clairance rénale, une fraction plus petite de toute dose donnée est délivrée au site d'action intraluminal, donc à une dose donnée, il y a moins de natriuresse chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque que chez les sujets normaux.

Interactions médicamenteuses

Digoxine

La co-administration de la digoxine augmenterait l'ASC pour le torsémide de 50%, mais l'ajustement de la dose de Demadex n'est pas nécessaire. Le torsemide n'affecte pas la pharmacocinétique de la digoxine.

Spironolactone

Chez des sujets sains, la co-administration du torsémide a été associée à une réduction significative de la clairance rénale de la spironolactone avec des augmentations correspondantes de l'ASC. Cependant, le profil pharmacocinétique et l'activité diurétique du torsémide ne sont pas modifiés par la spironolactone.

Le torsémide n'affecte pas la liaison des protéines de glyburide ou de warfarine.

Cimétidine

Le profil pharmacocinétique et l'activité diurétique du torsémide ne sont pas modifiés par la cimétidine.

Informations sur les patients pour Demadex

Hypotension symptomatique

Conseiller les patients recevant Demadex que les étourdissements peuvent survenir, en particulier pendant les premiers jours de thérapie et qu'il doit être signalé au médecin prescripteur. Les patients doivent être informés que si la syncope se produit, Demadex doit être interrompu jusqu'à ce que le médecin soit consulté.

Tous les patients doivent être avertis que la diarrhée ou les vomissements de transpiration excessive de transpiration excessive peuvent entraîner une baisse excessive de la pression artérielle avec les mêmes conséquences des étourdissements et une éventuelle syncope [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ].

objectifs primaires et secondaires du calcium atorvastatine

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Conseiller aux patients de discuter avec leur médecin avant de prendre des médicaments contre les AINS concomitamment [voir Interactions médicamenteuses ].