Denavir

Description de Denavir

La crème de Denavir (Pencicciclovir) 1% contient du penciclovir an antiviral Agent actif contre les virus de l'herpès. Denavir est disponible pour l'administration topique en tant que crème blanche à 1%. Chaque gramme de denavir contient 10 mg de penciclovir et les ingrédients inactifs suivants: huile minérale de l'alcool cetostoséaryle polyoxyle 20 cétoséaryl éther propylène glycol purifié l'eau et l'essence blanche. Le penciclovir chimiquement est appelé 9- [4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl) butyl] guanine. Sa formule moléculaire est C ₁₀ H ₁₅ N ₅ O ₃ ; Son poids moléculaire est de 253,26. Il s'agit d'un dérivé de guanine acyclique synthétique et a la structure suivante:

Figure 1: Formule structurelle du penciclovir

Le penciclovir est un solide blanc à jaune pâle. À 20 ° C, il a une solubilité de 0,2 mg / ml dans le méthanol 1,3 mg / ml dans le propylène glycol et 1,7 mg / ml dans l'eau. Dans un tampon aqueux (pH 2), la solubilité est de 10,0 mg / ml. Le penciclovir n'est pas hygroscopique. Son coefficient de partition en n-octanol / eau à pH 7,5 est de 0,024 (logp = -1,62).

Utilisations de Denavir

Le denavir est un inhibiteur de l'ADN polymérase HSV analogique analogique inoxynucléoside indiqué pour le traitement de l'herpès labial récurrent (boutons froids) chez les adultes et les enfants de 12 ans ou plus.

Dosage pour le denavir

Appliquez du denavir toutes les 2 heures pendant les heures de veille pendant une période de 4 jours. Commencez le traitement le plus tôt possible (c'est-à-dire pendant le prodrome ou lorsque les lésions apparaissent).

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Le denavir est fourni dans un tube de 5 grammes contenant 10 mg de penciclovir par gramme dans une base de crème qui équivaut à 1% (p / p).

Pouvez-vous vous mettre en haut de la guaifènesin

Stockage et manipulation

Denavir est fourni dans un tube de 5 grammes contenant 10 mg de penciclovir par gramme dans une base de crème qui équivaut à 1% (p / p). La crème blanche est disponible comme suit:

NDC 0378-9720-55 Carton contenant un tube de 5 grammes

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Fabriqué pour: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 U.S.A. Manufacturé par: Confab Laboratories Inc. St-Hubert Canada J3y 3x3. Révisé: novembre 2018

Effets secondaires pour Denavir

Études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans deux essais contrôlés par placebo en double aveugle, 1516 patients ont été traités avec du denavir (crème de Penciclovir) et 1541 avec un placebo. Une ou plusieurs réactions indésirables locales ont été rapportées par 3% des patients traités par du denavir et 4% des patients traités par placebo. Les taux de réactions indésirables locaux signalés sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 - réactions indésirables locales rapportées dans les essais de phase III

Deux études inscrivant 108 sujets sains ont été menés pour évaluer la tolérance cutanée de la crème de penciclovir à 5% (une concentration de 5 fois plus élevée que la formulation commerciale) par rapport au véhicule en utilisant la méthodologie répétée de tests de patchs occluse. La crème à 5% de penciclovir a induit un érythème léger dans environ la moitié des sujets exposés un profil d'irritation similaire au contrôle du véhicule en termes de gravité et de proportion de sujets avec une réponse. Aucune preuve de sensibilisation n'a été observée.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Denavir. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Les événements suivants ont été identifiés à partir de l'utilisation mondiale post-commercialisation de Denavir dans le traitement de l'herpès labial récurrent (boutons de froid) chez l'adulte. Ces événements ont été choisis pour l'inclusion en raison d'une combinaison de leur fréquence de gravité de rapport ou de connexion causale potentielle avec le Denavir.

Général: Maux de tête parosmie orale / pharyngée.

Peau: Condition aggravée a diminué la réponse thérapeutique de la douleur locale de la douleur de l'œdème de la douleur prurit et de l'urticaire.

Interactions médicamenteuses pour Denavir

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec du denavir. En raison de l'absorption systémique minimale des interactions systémiques de Denavir est peu probable.

Avertissements pour Denavir

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Denavir

Général

Denavir should only be used on herpes labialis on the lips and face. Because no data are available application to human mucous membranes is not recommended. Particular care should be taken to avoid application in or near the eyes since it may cause irritation. Lesions that do not improve or that worsen on therapy should be evaluated for secondary bacterial infection. The effect of Denavir has not been established in immunocompromised patients.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans les essais cliniques, l'exposition systémique à la suite de l'administration topique de la crème de penciclovir était négligeable car la teneur en penciclovir de tous les échantillons de plasma et d'urine était inférieure à la limite de détection des tests (NULL,1 mcg / ml et 10 mcg / ml respectivement). Cependant, à des fins de comparaisons de dose interspéciques présentées dans les sections suivantes, une hypothèse d'absorption de 100% du penciclovir à partir du produit appliqué topique a été utilisée. Sur la base de l'utilisation de la dose topique maximale recommandée de penciclovir de 0,05 mg / kg / jour et une hypothèse d'absorption à 100%, le plasma théorique maximal AUC0-24 heures pour le penciclovir est approximativement 0,129 mcg.hr/ml.

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées avec Famciclovir (le promédicament oral du penciclovir) chez le rat et les souris. Une augmentation de l'incidence de l'adénocarcinome mammaire (une tumeur commune chez les rats femelles de la souche utilisée) a été observée chez les rats femelles recevant 600 mg / kg / jour (environ 395x la maximum d'exposition théorique humaine au pecciclovir après l'application du produit topique basé sur une zone sous les comparaisons de concentration plasmatique [24 h. Aucune augmentation de l'incidence tumorale a été observée chez les rats mâles traités à des doses allant jusqu'à 240 mg / kg / jour (environ 190x l'AUC humain théorique maximal pour le penciclovir) ou chez les souris mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour (environ 100x le UCM théorique maximum pour le penciclovir).

Mutagenèse

Lorsqu'il a été testé in vitro, le penciclovir n'a pas provoqué d'augmentation de la mutation des gènes dans le test Ames en utilisant plusieurs souches de S. typhimurium ou E. coli (jusqu'à 20000 mcg / plaque) et n'a pas provoqué une augmentation de la réparation d'ADN imprégnée dans les cellules HeLa S3 mammifères (jusqu'à 5000 MCG / ML). Cependant, une augmentation des réponses clastogènes a été observée avec le penciclovir dans le dosage des cellules de lymphome de souris L5178Y (à des doses ≥1000 mcg / ml) et dans des lymphocytes humains incubés in vitro à des doses ≥250 mcg / ml. Lorsqu'il est testé in vivo, le penciclovir a provoqué une augmentation de la micronucléclei dans la moelle osseuse de la souris après l'administration intraveineuse de doses ≥ 500 mg / kg (≥810x la dose humaine maximale en fonction de la conversion de la surface corporelle).

Altération de la fertilité

Une toxicité testiculaire a été observée chez plusieurs espèces animales (rats et chiens) après l'administration intraveineuse répétée de penciclovir (160 mg / kg / jour et 100 mg / kg / jour respectivement environ 1155 et 3255x l'AUC humain théorique maximum). Les changements testiculaires observés dans les deux espèces comprenaient l'atrophie des tubules séminifères et les réductions du nombre de spermatozoïdes épididymales et / ou une incidence accrue de sperme avec une morphologie anormale ou une motilité réduite. Les effets testiculaires défavorables étaient liés à une dose ou à une durée croissante d'exposition au penciclovir. Aucun effet testiculaire ou reproducteur indésirable (fertilité et fonction reproductive) n'a été observé chez le rat après 10 à 13 semaines de dosage à 80 mg / kg / jour ou des effets testiculaires chez les chiens après 13 semaines de dosage à 30 mg / kg / jour (575 et 845x le maximum de l'AUC humain théorique respectivement). Le penciclovir administré par voie intraveineuse n'a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg / jour (260x la dose humaine maximale [BSA]).

Il n'y avait aucune preuve d'effets cliniquement significatifs sur la motilité ou la morphologie du nombre de spermatozoïdes dans 2 essais cliniques contrôlés par placebo de FAMVIR® (FAMCICLOVOR [le promédicament oral du penciclovir] 250 mg Twice par jour; N = 66) chez les hommes immunocompétents avec des herpies génitales récurrentes et un dossier et un suivi et un 1 SPERMAGEMENT cycles chez l'humain).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Denavir is not absorbed systemically following topical administration and maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Lactation

Résumé des risques

Denavir is not absorbed systemically by the mother following topical administration and breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Denavir.

Usage pédiatrique

Un essai incontrôlé ouvert avec de la crème de penciclovir 1% a été mené dans 102 sujets âgés de 12 à 17 ans avec l'herpès labial récurrent. La fréquence des événements indésirables était généralement similaire à la fréquence précédemment rapportée pour les patients adultes. Innocuité et efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans n'a pas été établi.

Utilisation gériatrique

Chez 74 sujets ≥ 65 ans, le profil des événements indésirables était comparable à celui observé chez les patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Denavir

Étant donné que le penciclovir est mal absorbé après l'administration orale Les effets indésirables liés à l'ingestion de penciclovir sont peu probables. Il n'y a aucune information sur la surdose.

Contre-indications pour Denavir

Denavir is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the product or any of its components.

Pharmacologie clinique for Denavir

Mécanisme d'action

Penciclovir is an antiviral agent active against alpha herpes viruses [see Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Les concentrations mesurables de penciclovir n'ont pas été détectées dans le plasma ou l'urine de volontaires mâles en bonne santé (n = 12) après une application unique ou répétée de la crème à 1% à une dose de 180 mg de penciclovir par jour (environ 67 fois la dose clinique habituelle estimée).

Combien de bonine dois-je prendre

Patients pédiatriques

L'absorption systémique du penciclovir après l'administration topique n'a pas été évaluée chez les patients <18 years of age.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Penciclovir has inhibitory activity against herpes simplex virus types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2). In cells infected with HSV-1 or HSV-2 the viral thymidine kinase phosphorylates penciclovir to a monophosphate form that in turn is converted by cellular kinases to the active form penciclovir triphosphate. Biochemical studies demonstrate that penciclovir triphosphate inhibits HSV DNA polymerase competitively with deoxyguanosine triphosphate. Consequently α-herpes viral DNA synthesis and therefore replication are selectively inhibited. Penciclovir triphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in HSV-1 and 20 hours in HSV-2 infected cells grown in culture. However the clinical significance of the intracellular half-life is unknown.

Activité antivirale

Dans les études de culture cellulaire, le penciclovir a une activité antivirale contre les virus de l'herpès suivants: HSV-1 et HSV-2. L'activité antivirale du penciclovir contre les souches de type sauvage cultivées sur les fibroblastes du prépuce humain a été évaluée avec un test de réduction de la plaque et une coloration avec du cristal violet 3 jours après l'infection pour le HSV. Les valeurs médianes EC50 du penciclovir contre les isolats de laboratoire et cliniques de HSV-1 et HSV-2 étaient de 2 μm (plage de 1,2 à 2,4 μm N = 7) et 2,6 μm (plage de 1,6 à 11 μm N = 6) respectivement.

Résistance

Dans la culture cellulaire

Les souches HSV-1 et HSV-2 résistantes au penciclovir ont été isolées dans la culture cellulaire. Les mutants de penciclovirésiste de HSV résultent de mutations des gènes viraux de la thymidine kinase (TK) et de l'ADN polymérase (POL). Les fractures ont été généralement isolées et entraînent une troncature prématurée du produit HSV TK avec une diminution de l'activité enzymatique et une diminution de la sensibilité à la baisse du penciclovir. Les mutations du gène viral TK peuvent entraîner une perte complète de l'activité TK (TK négative) réduite des niveaux d'activité TK (partielle TK) ou une altération de la capacité du TK viral à phosphoryler le médicament sans perte équivalente dans la capacité de phosphoryler la thymidine (TK modifié). Dans la culture cellulaire, les substitutions associées à la résistance suivantes dans TK de HSV-1 et HSV-2 ont été observées: HSV-1 TK G6C F13L H142Y G200D L205S S254STOP V267G et T287M; HSV-2 TK G39E F191L E226K et T288M. Les valeurs médianes EC50 observées dans un test de réduction de la plaque avec le HSV-1 et HSV-2 résistant au penciclovir étaient de 69 μm (plage de 14 à 115 μm N = 6) et 46 μm (plage 4 à> 395 μm N = 9) respectivement.

Résistance and Cross-resistance in Clinical Isolates from HSV-Infected Patients

Les isolats cliniques HSV-1 et HSV-2 obtenus auprès de patients qui ont échoué un traitement par acyclovir pour leurs infections α-herpesvirus ont été évalués pour les changements génotypiques dans les gènes TK et Pol. Ces isolats de HSV avaient des mutations de fracture de cadre entraînant une perte de thymidine kinase ou avaient des substitutions dans la thymidine kinase virale et l'ADN polymérase virale. L'analyse phénotypique de ces isolats cliniques a confirmé la résistance au penciclovir et à l'acyclovir. Ces substitutions associées à la résistance et d'autres personnes rapportées dans la littérature ou observées dans les essais cliniques sont répertoriées dans le tableau 2. La liste n'est pas entièrement inclusive et des changements supplémentaires seront probablement identifiés dans des variantes de HSV isolées de patients qui échouent des schémas contenant des peciclovir. La possibilité d'une résistance virale au penciclovir devrait être prise en compte chez les patients qui ne répondent pas ou ne ressentent pas une effondrement viral récurrent pendant la thérapie.

Tableau 2: Résumé des substitutions connues de HSV TK et Pol amino conférant une résistance à l'acyclovir et une résistance croisée au penciclovir

Une résistance croisée a été observée parmi les isolats de HSV portant des substitutions associées à la résistance Foscarnet (tableau 3).

Tableau 3: Résumé des substitutions connues de HSV-1 Pol amino conférant une résistance à Foscarnet et une résistance croisée au penciclovir

Études cliniques

Denavir was studied in two double-blind placebo (vehicle)-controlled trials for the treatment of recurrent herpes labialis in which otherwise healthy adults were randomized to either Denavir or placebo. Therapy was to be initiated by the subjects within 1 hour of noticing signs or symptoms and continued for 4 days with application of study medication every 2 hours while awake. In both studies the mean duration of lesions was approximately one-half-day shorter in the subjects treated with Denavir (N=1516) as compared to subjects treated with placebo (N=1541) (approximately 4.5 days versus 5 days respectively). The mean duration of lesion pain was also approximately one half-day shorter in the Denavir group compared to the placebo group.

Informations sur les patients pour Denavir

Instructions d'administration

Informez le patient que le traitement doit être démarré le plus tôt signe d'une boucle de froid (c'est-à-dire des démangeaisons de rougeur ou de bosse). Informez le patient d'appliquer la crème toutes les 2 heures pendant les heures de veille pendant 4 jours et de se laver les mains avec du savon et de l'eau après avoir utilisé du denavir.