Dilacor xr

Description de Dilacor xr

Dilacor XR® (chlorhydrate Diltiazem) est un inhibiteur de l'afflux d'ions calcium (bloqueur de canaux lent ou antagoniste du calcium). Le chlorhydrate chimiquement diltiazem est 15-benzothiazépine-4 (5h) un 3- (acyloxy) -5- [2- (diméthylamino) éthyl] -23-dihydro-2- (4-méthoxyphényl) - monohydrochlorure () -Cis-. Sa formule moléculaire est C ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₄ S • HCl et son poids moléculaire est de 450,98. Sa formule structurelle est la suivante:

Le chlorhydrate Diltiazem est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec un goût amer. Il est soluble dans le méthanol d'eau et le chloroforme. Dilacor XR est conforme au test de libération de médicament USP

Les capsules Dilacor XR contiennent plusieurs unités de Diltiazem HCL à libération étendue 60 mg, ce qui, ce qui a entraîné 120 mg 180 mg ou 240 mg de dosage, permettant la libération contrôlée de Diltiazem HCl sur une période de 24 heures.

Ingrédients inactifs: Les capsules Dilacor XR contiennent également du mannitol éthyl-cellulose hypromellose huile hydrogénée d'huile ferrique oxydes de dioxyde de silicium stéarate de magnésium Gélatine D

Utilisations de Dilacor XR

Dilacor XR est indiqué pour le traitement de l'hypertension. Le chlorhydrate de Diltiazem peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres médicaments antihypertenseurs tels que les diurétiques.

Dilacor XR est indiqué pour la gestion de l'angine de poitrine stable chronique.

Dosage pour dilacor xr

Les patients hypertendus ou pondérés qui sont traités avec d'autres formulations de diltiazem peuvent être passés en toute sécurité aux capsules Dilacor XR à la dose quotidienne totale équivalente la plus proche. Le titrage ultérieur à des doses plus élevées ou inférieurs peut cependant être nécessaire et doit être initié comme indiqué cliniquement.

Des études ont montré une légère augmentation du taux d'absorption de Dilacor XR lorsqu'ils sont ingérés avec un petit-déjeuner à haute teneur en matières grasses; Par conséquent, l'administration le matin à jeun est vide est recommandée.

Les patients doivent être avertis que les capsules Dilacor XR ne doivent pas être ouvertes mâchées ou écrasées et doivent être avalées entières.

Dosage

Hypertension : Dosages must be adjusted to each patient's needs starting with 180 mg ou 240 mg once daily. Based on the antihypertensive effect the dose may be adjusted as needed. Individual patients particularly ≥ 60 years of age may respond to a lower dose of 120 mg. The usual dosage range studied in clinical trials was 180 mg to 480 mg once daily.

L'expérience clinique actuelle avec la dose de 540 mg est limitée; La dose peut être augmentée à 540 mg avec peu ou pas de risque accru de réactions indésirables. Les doses ne doivent pas dépasser 540 mg une fois par jour.

Alors qu'une dose de dilacor xr donnée une fois par jour peut produire un effet antihypertenseur similaire à la même dose quotidienne totale donnée à des doses divisées, un ajustement de dose individuel peut être nécessaire.

Angine : Dosages fou the treatment of angine should be adjusted to each patient's needs starting with a dose of 120 mg once daily which may be titrated to doses of up to 480 mg once daily. When necessary titration may be carried out over a 7 to 14 day period.

hydrocortisone pour les effets secondaires de l'insuffisance surrénaliques

Utilisation concomitante avec d'autres agents cardiovasculaires

Nitroglycérine sublinguale Peut être pris comme nécessaire pour interrompre les attaques anginales aiguës pendant la thérapie de chlorhydrate de Diltiazem.

Thérapie de nitrate prophylactique – Le chlorhydrate de Diltiazem peut être co-administré en toute sécurité avec des nitrates à action court et à long terme.

Bêta-bloquants . (Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS .)

Antihypertensives – Le chlorhydrate Diltiazem a un effet antihypertenseur additif lorsqu'il est utilisé avec d'autres agents antihypertenseurs.

Par conséquent, la dose de chlorhydrate de diltiazem ou les antihypertensives concomitantes peut avoir besoin d'être ajustée lors de l'ajout de l'autre.

Comment fourni

Numéro de stock national

Conserver à température ambiante contrôlée: 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) [voir USP ].

Rester hors de portée des enfants

Fabriqué pour: Watson Pharma Inc. Une filiale de Watson Pharmaceuticals Inc. Corona CA 92880. Fabriqué par: Skyepharma Production SAS St-Quentin-Fallavier Cedex France. Révisé: mars 2011

Effets secondaires fou Dilacou XR

Des effets indésirables graves à la chlorhydrate de Diltiazem ont été rares dans des études avec d'autres formulations ainsi qu'avec Dilacor XR®. Il convient cependant de reconnaître que les patients atteints de la fonction ventriculaire altérée et les anomalies de la conduction cardiaque ont généralement été exclues de ces études.

Hypertension

Les événements indésirables les plus courants (fréquence ≥ 1%) dans les études d'hypertension cliniques contrôlées par placebo avec Dilacor XR en utilisant des doses quotidiennes allant jusqu'à 540 mg sont répertoriées dans le tableau ci-dessous avec des patients traités par placebo inclus pour comparaison.

Les événements indésirables les plus courants dans les essais d'hypertension contrôlés par placebo en double aveugle

Angine

Les événements indésirables les plus courants (fréquence ≥ 1%) dans une étude clinique à court terme contrôlée par placebo (2 semaines) avec Dilacor XR sont répertoriés dans le tableau ci-dessous avec des patients traités par placebo inclus pour comparaison. Dans cet essai après une phase placebo, les patients ont été assignés au hasard à des doses une fois quotidiennes de 120 240 ou 480 mg de Dilacor XR.

Les événements indésirables les plus courants dans un essai d'angine à court terme contrôlé par placebo en double aveugle

Événements indésirables peu fréquents

Les événements supplémentaires suivants (termes Costart) répertoriés par le système corporel ont été signalés rarement (moins de 1%) chez tous les sujets hypertendus (n = 425) ou d'angine (n = 318) qui ont reçu du dilacor XR ou avec d'autres formulations de diltiazem.

Hypertension

Cardiovasculaire: Arythmie AV au premier degré Arythmie Hypotension postural tachycardie Pallor Palpitations Phlebititis ECG Anomality St Elevation.

Système nerveux: Vertigo Hypertonia Paresthésie Dizziness Somnolence.

Système digestif: Bouche sèche Anorexie Trouble des dents éructation.

Peau et appendices: Hypertrophie cutanée de l'urticaire en transpiration (Nevus).

Qu'est-ce que le tartrate Zolpidem 10 mg

Système respiratoire: Trouble respiratoire de la bronchite épistaxis.

Système urogénital: Calcul de la cystite impuissance Dysménorrhée Vaginite Prostate Maladie.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Goutte œdème.

Système musculo-squelettique: Arthralgia Bursite Douleur osseuse.

Système hémic et lymphatique: Lymphadénopathie.

Corps dans son ensemble: Douleur Réaction sans évaluation Col Douleur de cou Rimidité Fiève

Sens spéciaux: Amblyopie (Vision floue) Pain d'oreille.

Angine

Cardiovasculaire: Palpitations AV Block Sinus Bradycardia Biginal Extrasystole Angine Pertectis Hypotension Hypotension Infarte myocardique Ischémie Myocarde Syncope Vasodilatation Extrasystole ventriculaire.

Système nerveux: Paresthésie de neuropathie anormale.

Système digestif: Diarrhée dyspepsie vomissements de la colite flatulence gi hémorragie ulcères d'estomac.

Peau et appendices: Contactez la transpiration de la dermatite prurit.

Système respiratoire: Détresse respiratoire.

Système urogénital: Insuffisance rénale Pyélonéphrite Infection des voies urinaires.

Troubles métaboliques et nutritionnels: Augmentation du poids.

Système musculo-squelettique: Myalgie.

Corps dans son ensemble: Infection accidentelle de la douleur à la poitrine.

H Pylori Triple Thérapie Effets secondaires

Sens spéciaux: Hémorragie oculaire ophtalmiste à l'otite moyenne du goût des acouphènes de perversion.

Il y a eu des rapports post-commercialisation du syndrome de Stevens-Johnson et de la nécrolyse épidermique toxique associée à l'utilisation de la chlorhydrate de diltiazem.

Interactions médicamenteuses fou Dilacou XR

En raison du potentiel d'effets additifs, la prudence et le titrage soigneux sont justifiés chez les patients recevant du chlorhydrate de diltiazem en concomitance avec tous les agents connus pour affecter la contractilité cardiaque et / ou la conduction. (Voir Avertissements .) Pharmacologic studies indicate that there may be additive effects in prolonging AV conduction when using beta-blockers ou digitalis concomitantly with diltiazem hydrochlouide. (Voir Avertissements .) As with all drugs care should be exercised when treating patients with multiple medications. Diltiazem hydrochlouide undergoes biotransfoumation by cytochrome P-450 mixed function oxidase. Co-administration of diltiazem hydrochlouide with other agents which follow the same route of biotransfoumation may result in the competitive inhibition of metabolism. Especially in patients with renal et/ou hepatic impairment dosages of similarly metabolized drugs particularly those of low therapeutic ratio such as cyclospouine may require adjustment when starting ou stopping concomitantly administered diltiazem hydrochlouide to maintain optimum therapeutic blood levels. Concomitant administration of diltiazem with carbamazepine has been repouted to result in elevated plasma levels of carbamazepine resulting in toxicity in some cases.

Bêta-bloquants : Des études domestiques contrôlées et incontrôlées suggèrent que l'utilisation concomitante de chlorhydrate de diltiazem et de bêta-bloquants est généralement bien tolérée, mais les données disponibles ne sont pas suffisantes pour prédire les effets du traitement concomitant chez les patients atteints de dysfonctionnement ventriculaire gauche ou de conduction cardiaque. L'administration de chlorhydrate de diltiazem concomitante avec le propranolol chez cinq volontaires normaux a entraîné une augmentation des niveaux de propranolol chez tous les sujets et la biodisponibilité du propranolol a augmenté d'environ 50%. Si une thérapie combinée est initiée ou retirée en conjonction avec le propranolol, un ajustement à la dose de propranolol peut être justifié. (Voir Avertissements .)

Cimétidine : Une étude dans six volontaires sains a montré une augmentation significative des taux plasmatiques de diltiazem maximaux (58%) et de la zone sous la courbe (53%) après une semaine de cimétidine à 1200 mg par jour et de 60 mg de diltiazem par jour. La ranitidine a produit des augmentations non significatives plus petites. L'effet peut être médié par l'inhibition connue par la cimétidine du cytochrome hépatique P-450 Le système enzymatique responsable du métabolisme des premiers passes du diltiazem. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement au Diltiazem doivent être soigneusement surveillés pour un changement d'effet pharmacologique lors de l'initiation et de l'arrêt du traitement avec de la cimétidine. Un ajustement de la dose de diltiazem peut être justifié.

Clonidine : Sinus bradycardie résultant en hospitalisation et stimulateur cardiaque L'insertion a été signalée en association avec l'utilisation de la clonidine simultanément avec Diltiazem. Surveillez la fréquence cardiaque chez les patients recevant du diltiazem et de la clonidine concomitants.

Digitale : L'administration de chlorhydrate de diltiazem avec la digoxine chez 24 sujets mâles en bonne santé a augmenté les concentrations plasmatiques de digoxine environ 20%. Un autre chercheur n'a trouvé aucune augmentation des niveaux de digoxine chez 12 patients atteints d'une maladie coronarienne. Depuis qu'il y a eu des résultats contradictoires concernant les effets des niveaux de digoxine, il est recommandé de surveiller les niveaux de digoxine lors de l'initiation de l'ajustement et de l'arrêt de la thérapie de chlorhydrate de diltiazem pour éviter une éventuelle sur ou sous-numérisation. (Voir Avertissements .)

Anesthésique : La dépression de la conductivité et de l'automaticité de la contractilité cardiaque ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les bloqueurs de canaux calciques. Lorsqu'il est utilisé concomitante, des anesthésiques et des bloqueurs de canaux calciques doivent être titrés soigneusement.

Statines : Diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 et il a été démontré qu'il augmente significativement l'ASUC de certains statines . Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse avec des statines métabolisés par le CYP3A4 peut être augmenté avec l'utilisation concomitante de diltiazem. Lorsque cela est possible, utilisez une statine métabolisée non-CYP3A4 avec Diltiazem; Sinon, les ajustements de dose pour Diltiazem et la statine doivent être pris en compte ainsi qu'une surveillance étroite des signes et symptômes de tout événement indésirable lié aux statines.

Dans une étude de croisement volontaire saine (n = 10), la co-administration d'une seule dose de 20 mg de simvastatine à la fin d'un régime de 14 jours avec 120 mg deux fois par jour Diltiazem SR a entraîné une simvastatine AUC de 5 fois plus élevée par rapport à la simvastatine seule. Des expositions moyennes à l'état d'équilibre élevé de Diltiazem entraîneraient une augmentation plus élevée de l'exposition à la simvastatine. Une dose quotidienne de 480 mg de diltiazem devrait entraîner une simvastatine moyenne de 8 fois plus élevée par rapport à la simvastatine seule. Si la co-administration de simvastatine avec du diltiazem est requise limiter les doses quotidiennes de simvastatine à 10 mg et le diltiazem à 240 mg.

Dans une étude à étiquette ouverte randomisée à dix sujets, la co-administration de l'étude croisée de Diltiazem (120 mg de Diltiazem SR deux fois par jour pendant 2 semaines) avec une seule dose de 20 mg de lovastatine a entraîné des valeurs moyennes de lovastatine et de CMAX moyennes plus élevées par rapport à la lovastatine seule. Dans la même étude, il n'y a pas eu de changement significatif dans 20 mg de dose unique pravastatine AUC et CMAX pendant la coadmination Diltiazem.

Avertissements fou Dilacou XR

Conduction cardiaque

Le chlorhydrate de Diltiazem prolonge les périodes réfractaires du nœud AV sans prolonger significativement le temps de récupération des ganglions des sinus, sauf chez les patients atteints du syndrome des sinus malades. Cet effet peut rarement entraîner une fréquence cardiaque anormalement lente (en particulier chez les patients atteints du syndrome du sinus malade) ou un bloc AV au deuxième ou au troisième degré (22 des 10119 patients ou 0,2%); 41% de ces 22 patients recevaient des antagonistes concomitants β-adrénergateurs contre 17% du groupe total. L'utilisation concomitante de diltiazem avec des bêta-bloquants ou des digitalis peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque. Un patient atteint d'angine d'angine de Prinzmetal a développé des périodes d'asystole (2 à 5 secondes) après une seule dose de 60 mg de diltiazem.

Insuffisance cardiaque congestive

Bien que le diltiazem ait un effet inotrope négatif dans les préparations isolées des tissus animaux animaux, les études hémodynamiques chez l'homme ayant une fonction ventriculaire normale n'ont pas montré de réduction de l'indice cardiaque ni d'effets négatifs cohérents sur la contractilité (dp / dt). Une étude aiguë de Diltiazem oral chez les patients présentant une fonction ventriculaire altérée (fraction d'éjection de 24% ± 6%) a montré une amélioration des indices de la fonction ventriculaire sans diminution significative de la fonction contractile (dp / dt). Aggraver insuffisance cardiaque congestive a été signalé chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction ventriculaire. L'expérience de l'utilisation de la chlorhydrate de Diltiazem en combinaison avec des bêta-bloquants chez les patients présentant une fonction ventriculaire altérée est limitée. La prudence doit être exercée lors de l'utilisation de cette combinaison.

Hypotension

Une diminution de la pression artérielle associée à la thérapie de chlorhydrate de Diltiazem peut parfois entraîner une hypotension symptomatique.

Blessure hépatique aiguë

Des élévations légères de transaminases sériques avec et sans élévation concomitante dans la phosphatase alcaline et la bilirubine ont été observées dans des études cliniques. De telles élévations étaient généralement transitoires et fréquemment résolues même avec un traitement continu du diltiazem. Dans de rares cas, des élévations significatives de la phoshatase alcaline LDH SGPT et d'autres phénomènes compatibles avec des lésions hépatiques aiguës ont été notées. Ces réactions ont eu tendance à se produire tôt après l'initiation du thérapie (1 à 6 semaines) et ont été réversibles lors de l'arrêt du médicament. La relation avec Diltiazem est incertaine dans certains cas mais probable dans certains autres. (Voir PRÉCAUTIONS .)

Précautions fou Dilacou XR

Général

Le chlorhydrate de diltiazem est largement métabolisé par le foie et est excrété par les reins et dans même . Comme pour tout médicament donné sur des périodes prolongées, les paramètres de laboratoire doivent être surveillés à intervalles réguliers. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de fonction rénale ou hépatique altérée. Dans les études subaiguës et chroniques de chiens et de rats conçues pour produire une toxicité, des doses élevées de diltiazem ont été associées à des dommages hépatiques. Dans des études hépatiques subaiguës spéciales, des doses orales de 125 mg / kg et plus chez le rat ont été associées à des changements histologiques dans le foie qui étaient réversibles lorsque le médicament a été interrompu. Chez des chiens, des doses de 20 mg / kg étaient également associées à des changements hépatiques; Cependant, ces changements ont été réversibles avec un dosage continu.

Événements dermatologiques (voir Effets indésirables ) peut être transitoire et peut disparaître malgré l'utilisation continue de la chlorhydrate de diltiazem. Cependant, les éruptions cutanées qui progressent vers l'érythème multiforme et / ou la dermatite exfoliative ont également été rarement signalées. Si une réaction dermatologique persiste, le médicament doit être interrompu.

Bien que Dilacor XR utilise une mise en garde de la matrice de désintégration lentement devrait encore être utilisée chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère préexistant (pathologique ou iatrogène). Il n'y a eu aucun rapport de symptômes obstructifs chez les patients atteints de restrictions connues en association avec l'ingestion de Dilacor XR.

Les injections B12 peuvent-elles provoquer des douleurs articulaires

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité:

Une étude de 24 mois chez le rat et une étude de 18 mois chez la souris n'ont montré aucune preuve de cancérogénicité. Il n'y avait pas non plus de réponse mutagène in vitro ou in vivo in mammalian cell assays ou in vitro dans les bactéries. Aucune preuve de fertilité altérée n'a été observée chez des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour.

Grossesse

Catégorie C : Des études de reproduction ont été menées chez des rats de souris et des lapins. L'administration de doses allant de 4 à 6 fois (selon les espèces), la limite supérieure de la plage de posologie optimale dans les essais cliniques (480 mg une fois par jour ou 8 mg / kg une fois par jour pour un patient de 60 kg) a entraîné une létalité embryonnaire et fœtale. Ces études ont révélé dans une espèce ou une autre une propension à provoquer des anomalies de la rétine et de la langue du cœur du squelette. Des réductions des poids individuels des chiots ont également été observées et la survie prolongée de la survie des chiots et une incidence accrue des mortinaissances. Il n'y a pas d'études bien contrôlées chez les femmes enceintes; Par conséquent, utilisez du chlorhydrate de diltiazem chez les femmes enceintes que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Diltiazem est excrété dans le lait maternel. Un rapport suggère que les concentrations dans le lait maternel peuvent se rapprocher des taux sériques. Si l'utilisation de chlorhydrate de diltiazem est jugée essentielle, une méthode alternative d'alimentation du nourrisson doit être instituée.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour Dilacor XR

Surdosage ou réponse exagérée

Plusieurs rapports de littérature ont identifié des cas de surdose de chlorhydrate de diltiazem certains avec une ingestion de médicament multiple avec des résultats mortels et non mortels. Les événements signalés ont affecté plusieurs systèmes corporels, y compris le système cardiovasculaire (Bradycardia Bloc cardiaque complet Asystole Insuffisage arythmique Fibrillation auriculaire Palpitations Hypotension Ischémie ECG Changements) Système respiratoire (Prêt de l'insuffisance respiratoire Hypoxia Dyspnée Pulmonary Etema) Système gastrain Les appendices (transpiration accrue) et d'autres systèmes (l'hypotonie de la thrombose de l'artère iliaque, l'acidose métabolique a augmenté la glycémie). L'administration de l'ipéac pour induire des vomissements et du charbon activé pour réduire l'absorption des médicaments a été préconisé comme moyen d'intervention initial. En plus du lavage gastrique, les mesures suivantes doivent également être prises en compte:

Bradycardie : administrer l'atropine (NULL,6 mg à 1 mg). S'il n'y a pas de réponse au blocage vagal, administrez avec prudence l'isoprotérénol.

De degré à haut degré : Traiter comme pour la bradycardie ci-dessus. Le bloc AV à haut degré fixe doit être traité avec une stimulation cardiaque.

Insuffisance cardiaque : Administrer des agents inotropes ( dopamine ou dobutamine) et diuretics.

Hypotension : Vasopresseurs (par exemple la dopamine ou le levartérénol bitartrate).

Le traitement et le dosage réels devraient dépendre de la gravité de la situation clinique ainsi que du jugement et de l'expérience du médecin traitant.

En raison des concentrations plasmatiques étendues en métabolisme après une dose standard de diltiazem peut varier plus de dix fois, ce qui limite considérablement leur valeur dans l'évaluation des cas de surdosage.

L'héperfusion du charbon de bois a été utilisée avec succès comme thérapie complémentaire pour accélérer l'élimination des médicaments. Des surdoses avec jusqu'à 10,8 grammes de diltiazem oral ont été traitées avec succès en utilisant des soins de soutien appropriés.

Contre-indications pour Dilacor xr

Le chlorhydrate de Diltiazem est contre-indiqué dans: (1) les patients atteints du syndrome du sinus malade, sauf en présence d'un stimulateur cardiaque ventriculaire fonctionnel; (2) les patients avec un bloc AV au deuxième ou au troisième degré sauf en présence d'un stimulateur cardiaque ventriculaire fonctionnel; (3) les patients atteints d'hypotension (moins de 90 mmHg systolique); (4) les patients qui ont démontré une hypersensibilité au médicament; et (5) les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde et de la congestion pulmonaire comme documenté par radiographie à l'admission.

Pharmacologie clinique fou Dilacou XR

On pense que les avantages thérapeutiques de la chlorhydrate de diltiazem sont liés à sa capacité à inhiber l'afflux d'ions calcium pendant la dépolarisation membranaire des muscles lisses cardiaques et vasculaires.

Mécanisme d'action

Hypertension: Dilacou XR produces its antihypertensive effect primarily by relaxation of vascular smooth muscle with a resultant decrease in peripheral vascular resistance. The magnitude of blood pressure reduction is related to the degree of hypertension; thus hypertensive individuals experience an antihypertensive effect whereas there is only a modest fall in blood pressure in noumotensives.

Angine : Il a été démontré que le diltiazem HCL produit une augmentation de la tolérance à l'exercice probablement en raison de sa capacité à réduire la demande d'oxygène myocardique. Ceci est accompli par des réductions de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systémique aux charges de travail sous-maximales et maximales.

Diltiazem s'est avéré être un puissant dilatateur des artères coronaires à la fois épicardiques et sous-endocardiques. Les spasmes coronariens spontanés et induits par l'ergonovine sont inhibés par Diltiazem.

Dans les modèles animaux, le diltiazem interfère avec le courant lent vers l'intérieur (dépolarisant) dans les tissus excitables. Il provoque un découplage de contraction d'excitation dans divers tissus myocardiques sans modifications de la configuration du potentiel d'action. Diltiazem produit la relaxation du muscle lisse vasculaire coronaire et la dilatation des artères coronaires grandes et petites à des niveaux de médicament qui provoquent peu ou pas d'effet inotrope négatif. Les augmentations qui en résultent du flux sanguin coronaire (épicardique et sous-endocardique) se produisent dans les modèles ischémiques et non ischémiques et s'accompagnent de diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systémique et diminuent de la résistance périphérique.

Effets hémodynamiques et électrophysiologiques

Comme les autres antagonistes du calcium, le Diltiazem diminue la conduction sinootriale et auriculo-ventriculaire dans les tissus isolés et a un effet inotrope négatif dans les préparations isolées. Dans le prolongement animal intact de l'intervalle AH, il peut être observé à des doses plus élevées.

Dans l'homme, le diltiazem empêche les spasmes coronariens spontanés et provoqués par l'ergonovine. Il provoque une diminution de la résistance vasculaire périphérique et une baisse modeste de la pression artérielle chez les individus normotendus. Dans les études de tolérance à l'exercice chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique, le diltiazem réduit le double produit (HR x SBP) pour une charge de travail donnée. À ce jour, les études à ce jour chez les patients ayant une bonne fonction ventriculaire n'ont pas révélé de preuves d'un effet inotrope négatif. La fraction d'éjection du débit cardiaque et la pression diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche n'ont pas été affectées. Ces données n'ont aucune valeur prédictive en ce qui concerne les effets chez les patients ayant une mauvaise fonction ventriculaire. Une insuffisance cardiaque accrue a cependant été rapportée chez des patients occasionnels présentant une altération préexistante de la fonction ventriculaire. Il y a encore peu de données sur l'interaction du diltiazem et des bêta-bloquants chez les patients ayant une mauvaise fonction ventriculaire. La fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite par le diltiazem.

Dilacor XR produit des effets antihypertenseurs à la fois dans les positions en décubitre et debout. Hypotension posturale est rarement noté en assumant soudainement une position verticale. Diltiazem diminue la résistance vasculaire augmente le débit cardiaque (en augmentant le volume de l'AVC) et produit une légère diminution ou pas de changement de fréquence cardiaque. Aucune tachycardie réflexe n'est associée aux effets antihypertenseurs chroniques.

Au cours de l'exercice dynamique, les augmentations de la pression diastolique sont inhibées tandis que la pression systolique maximale réalisable est généralement réduite. La fréquence cardiaque à l'exercice maximum ne change pas ou est légèrement réduite.

Pouvez-vous vous mettre en haut excedrin

Diltiazem antagonise les effets rénaux et périphériques de l'angiotensine II. Aucune activité accrue de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone n'a été observée. La thérapie chronique avec Diltiazem ne produit aucun changement ni une augmentation des catécholamines plasmatiques. Les modèles animaux hypertendus réagissent au diltiazem avec des réductions de la pression artérielle et une augmentation du débit urinaire et de la natriurèse sans changement dans le rapport urinaire de sodium / potassium. Dans l'homme, la natriurement transitoire et la kaliurèse ont été signalées, mais uniquement à des doses intraveineuses élevées de 0,5 mg / kg de poids corporel.

La prolongation associée à Diltiazem de l'intervalle AH n'est pas plus prononcée chez les patients atteints de bloc cardiaque au premier degré. Chez les patients atteints du syndrome des sinus malades, le diltiazem prolonge significativement la longueur du cycle des sinus (jusqu'à 50% dans certains cas). Le diltiazem intraveineux à des doses de 20 mg prolonge le temps de conduction AH et les périodes réfractaires fonctionnelles et efficaces de nœud AV environ 20%.

Dans deux études contrôlées par placebo en double aveugle à court terme, 303 patients hypertendus ont été traités avec un dilacor XR une fois par jour à des doses allant jusqu'à 540 mg. Il n'y a eu aucun cas de bloc auriculo-ventriculaire supérieur au premier degré et l'augmentation maximale de l'intervalle de relations publiques était de 0,08 seconde. Aucun patient n'a été interrompu prématurément du médicament en raison de symptômes liés à la prolongation de l'intervalle de relations publiques.

Pharmacodynamique

Dans une étude contrôlée par placebo à court terme à court terme Dilacor XR 120 240 360 et 480 mg / jour a démontré une réponse antihypertense liée à la dose chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée. Des diminutions statistiquement significatives de la pression artérielle diastolique entièrement entièrement entièrement enaugotante ont été observées à travers 4 semaines de traitement: 120 mg / jour (-5,1 mmHg); 240 mg / jour (-6,9 mmHg); 360 mg / jour (-6,9 mmHg); et 480 mg / jour (-10,6 mmHg). Des diminutions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique en décubitus dorsale moyenne ont également été observées à travers 4 semaines de traitement: 120 mg / jour (-2,6 mmHg); 240 mg / jour (-6,5 mmHg); 360 mg / jour (-4,8 mmHg); et 480 mg / jour (-10,6 mmHg). La proportion de patients évaluables présentant une réponse thérapeutique (tension artérielle diastolique en décubes <90 mmHg or decrease> 10 mmHg) était plus élevé à mesure que la dose augmentait: 31% 42% 48% et 69% avec les groupes Diltiazem 120 240 360 et 480 mg / jour respectivement. Des résultats similaires ont été observés pour les pressions sanguines systoliques et diastoliques debout. L'effet antihypertenseur de creux (24 heures après une dose) de Dilacor XR a conservé plus de la moitié de la réponse observée au pic (3-6 heures après l'administration).

Des réductions significatives de la pression artérielle moyenne en décunice (à auge) chez les patients atteints d'hypertension légère à modérée ont également été observées dans une étude contrôlée par un placebo à l'escalade en double aveugle à court terme après 2 semaines de dilacor xr 180 mg / jour (diastolique: -6,1 mmhg; Systolic: -4.7 mmhg) et encore 2 semaines MMHG; Systolique: -7,2 MMHg). Cependant, une augmentation supplémentaire de la dose à 540 mg / jour pendant 2 semaines n'a fourni qu'une augmentation minimale supplémentaire de l'effet antihypertenseur (diastolique: -10,2 mmHg; systolique: -6,7 mmHg).

Dilacor XR donné à 120 mg 240 mg et 480 mg / jour dans une étude de dose parallèle contrôlée par un placebo contrôlé par un placebo contrôlé chez 189 patients atteints d'angine chronique a démontré une augmentation liée à la dose du temps d'exercice par le test de tolérance à l'exercice (ETT) et une réduction des taux d'attaques angoissées (basée sur les diarres individuelles des patients). L'amélioration du temps d'exercice total (en utilisant le protocole Bruce) mesuré à des périodes d'exercice de creux pour le placebo 120 mg 240 mg et 480 mg était respectivement de 20 37 49 et 56 secondes.

Pharmacocinétique et métabolisme

Le diltiazem est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et est soumis à un effet de premier passage étendu. Lorsqu'il est donné comme une libération immédiate de la formulation orale, la biodisponibilité absolue (par rapport à l'administration intraveineuse) de Diltiazem est d'environ 40%. Diltiazem subit un métabolisme hépatique étendu dans lequel 2% à 4% du médicament inchangé apparaît dans l'urine. La mesure totale de la radioactivité après une courte administration IV chez des volontaires sains suggère la présence d'autres métabolites non identifiés qui atteignent des concentrations plus élevées que celles de Diltiazem et sont plus lentement éliminées; La demi-vie de la radioactivité totale est d'environ 20 heures contre 2 à 5 heures pour le diltiazem. Des études de liaison in vitro montrent que le Diltiazem HCL est de 70% à 80% lié aux protéines plasmatiques. Compétitif in vitro Des études de liaison au ligand ont également montré que la liaison au Diltiazem HCL n'est pas modifiée par des concentrations thérapeutiques d'acide salicylique ou de warfarine de la digoxine HCTZ phénylbutazone propranolol salicylique. La demi-vie de l'élimination du plasma de Diltiazem est d'environ 3,0 à 4,5 heures. DeSacetylililIaIazem Le métabolite majeur de Diltiazem qui est également présent dans le plasma à des concentrations de 10% à 20% du médicament parent est d'environ 25% à 50% en tant que vasodilatateur coronaire puissant que Diltiazem. Les taux sanguins thérapeutiques de la chlorhydrate de Diltiazem semblent être dans la plage de 40-200 ng / ml. Il y a un départ de la linéarité lorsque les forces de dose augmentent; La demi-vie est légèrement augmentée avec la dose.

Une étude qui a comparé les patients avec une fonction hépatique normale aux patients atteints de cirrhose a révélé une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 69% de la biodisponibilité chez les patients atteints de souffrance hépatique. Les patients présentant une fonction rénale gravement altérée n'ont montré aucune différence dans le profil pharmacocinétique du diltiazem par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

Les capsules Dilacor XR contiennent une formulation de comprimés à libération contrôlée dégradable conçue pour libérer le diltiazem sur une période de 24 heures. GEOMATRIX ™ Une marque déposée de Jago Research AG Zollikon Suisse est un système breveté à libération contrôlée incorporée dans les tablettes. L'absorption contrôlée de Diltiazem commence en moins d'une heure avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes de 4 à 6 heures après l'administration. La demi-vie en régime permanent apparente de Diltiazem après une fois quotidiennement l'administration de capsules Dilacor XR varie de 5 à 10 heures. Cette prolongation de la demi-vie est attribuée à l'absorption continue du diltiazem plutôt qu'à des altérations de son élimination.

La biodisponibilité absolue de Diltiazem à partir d'une seule dose de Dilacor XR (par rapport à l'administration intraveineuse) est de 41% (± 14). La valeur s'est avérée similaire à la disponibilité systémique à 40% rapportée après l'administration d'une formulation Diltiazem HCL à libération immédiate.

Comme la dose de capsules Dilacor XR est passée d'une dose quotidienne de 120 mg à 240 mg, il y a une augmentation de l'ASC de 2,3 fois. Lorsque la dose est augmentée de 240 mg à 360 mg, l'ASC augmente de 1,6 fois et lorsqu'elle est passée de 240 mg à 480 mg, l'ASC augmente de 2,4 fois.

Une libération in vivo de Diltiazem se produit dans tout le tractus gastro-intestinal avec une libération contrôlée se produisant jusqu'à 24 heures après l'administration, tel que déterminé par des méthodes étiquetées par radio. Comme la dose autrefois quotidienne de Dilacor XR a été augmentée par les départs de la linéarité. Il y avait des augmentations disproportionnées de la superficie sous la courbe pour les doses de 120 mg à 480 mg.

La présence de nourriture n'a pas affecté la capacité de Dilacor XR à maintenir une libération contrôlée du médicament et n'a pas eu d'impact sur ses propriétés de libération prolongée sur 24 heures après l'administration. Cependant, l'administration simultanée de Dilacor XR avec un petit-déjeuner riche en graisses a entraîné une augmentation de l'ASC de 13% et 19% et de CMAX de 37% et 51% respectivement.

Informations sur les patients pour Dilacor XR

Les capsules Dilacor XR doivent être prises à jeun. Les patients doivent être avertis que les capsules Dilacor XR ne doivent pas être ouvertes mâchées ou écrasées et doivent être avalées entières.