Doptelet

Description du doptelet

L'ingrédient actif dans le doptelet est le maléate avatrombopag un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine. Le nom chimique du maléate avatrombopag est de l'acide 4-pipéridécarboxylique 1- [3-chloro-5 - [[4- (4-chloro-2thiényl) -5- (4-cyclohexyl-1-piperazinyl) -2-thiazolyl] amino] carbonyl] -2-pyridinyl] - (2z) -2-butediaate (1: 1). Il a la formule moléculaire C ₂₉ H ₃₄ CL ₂ N ₆ O ₃ S ₂ • C ₄ H ₄ O ₄ . Le poids moléculaire est de 765,73.

La formule structurelle est:

La solubilité aqueuse du maléate avatrombopag à différents niveaux de pH indique que la substance médicamenteuse est pratiquement insoluble à pH 1 à 11.

Le doptelet est fourni sous forme de comprimé à libération immédiate. Chaque comprimé de doptelet contient 20 mg avatrombopag (équivalent à 23,6 mg de maléate avatrombopag) et les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal monohydraté lactose et cellulose microcristalline de crospovidone et cellulose microcristalline. Film de revêtement: alcool polyvinylique Talc Talc en polyéthylène glycol dioxyde de titane et jaune d'oxyde ferrique.

Utilisations pour doptelet

Traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique (CLD)

Le doptelet est indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique chronique qui devrait subir une procédure.

Traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique (ITP)

Le doptelet est indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique qui ont eu une réponse insuffisante à un traitement précédent.

Dosage pour le doptelet

Dosage recommandé pour les patients atteints d'une maladie hépatique chronique

Commencez le dosage du doptelet 10 à 13 jours avant la procédure prévue. La dose quotidienne recommandée de doptelet est basée sur le nombre de plaquettes du patient avant la procédure prévue (voir tableau 1). Les patients doivent subir leur procédure 5 à 8 jours après la dernière dose de doptelet.

Le doptelet doit être pris par voie orale une fois par jour pendant 5 jours consécutifs avec de la nourriture. Dans le cas d'une dose manquée, les patients devraient prendre la prochaine dose de doptelet dès qu'ils s'en souviennent. Les patients ne doivent pas prendre deux doses à la fois pour compenser une dose manquée et prendre la dose suivante à l'heure habituelle du lendemain; Les 5 jours de dosage doivent être achevés.

Tableau 1: Dose et durée recommandées chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique prévue pour subir une procédure.

Nombre de plaquettes (× 10 9 / L)	Une fois quotidien	Durée
Moins de 40	60 mg (3 comprimés)	5 jours
40 à moins de 50	40 mg (2 comprimés)	5 jours

Doptelet n'a été étudié que comme un seul schéma posologique de 5 jours une fois par jour dans les essais cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique [voir CLinical Studies ]. Le doptelet ne doit pas être administré aux patients atteints d'une maladie hépatique chronique pour tenter de normaliser le nombre de plaquettes.

Surveillance

Obtenez un nombre de plaquettes avant l'administration de traitement au doptelet et le jour d'une procédure pour assurer une augmentation adéquate du nombre de plaquettes.

Dosage recommandé pour les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique

Utilisez la dose la plus faible de doptelet nécessaire pour atteindre et maintenir un nombre de plaquettes supérieur ou égal à 50 × 10 ⁹ / L si nécessaire pour réduire le risque de saignement. Les ajustements de dose sont basés sur la réponse du nombre de plaquettes. N'utilisez pas de doptelet pour normaliser le nombre de plaquettes.

Régime de dose initial

Commencez le doptelet à une dose de départ de 20 mg (1 comprimé) une fois par jour avec de la nourriture.

Surveillance

Après avoir initié un traitement avec le doptelet, évaluez les comptages plaquettaires chaque semaine jusqu'à un nombre de plaquettes stable supérieur ou égal à 50 × 10 ⁹ / L a été atteint et ensuite obtenir des comptages plaquettaires mensuellement par la suite. Obtenez des comptages plaquettaires chaque semaine pendant au moins 4 semaines après l'arrêt du doptelet.

Les ajustements de dose (voir le tableau 2 et le tableau 3) sont basés sur la réponse du nombre de plaquettes. Ne dépassez pas une dose quotidienne de 40 mg (2 comprimés).

Tableau 2: ajustement de la dose de doptelet pour les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique.

Tableau 3: Niveaux de dose de doptelet pour le titrage chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique.

Dans le cas d'une dose manquée, les patients devraient prendre la dose manquée de doptelet dès qu'ils s'en souviennent. Les patients ne doivent pas prendre deux doses à la fois pour compenser une dose manquée et prendre la dose suivante selon le schéma actuel.

Arrêt

Interrompre le doptelet if the nombre de plaquettes does not increase to greater than or equal to 50×10 ⁹ / L Après 4 semaines de dosage à la dose maximale de 40 mg une fois par jour. Interrompre le doptelet si le nombre de plaquettes est supérieur à 400 × 10 ⁹ / L Après 2 semaines de dosage à 20 mg une fois par semaine.

Dosage recommandé avec des inducteurs ou inhibiteurs doubles modérés ou forts concomitants de CYP2C9 et CYP3A4 chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique

Les doses de départ recommandées de Doptelet chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique recevant des médicaments concomitants sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4: Doptelet a recommandé la dose de départ pour les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique basée sur des médicaments concomitants.

Médicaments concomitants	Dose de départ recommandée
Double inhibiteurs modérés ou forts de CYP2C9 et CYP3A4	20 mg (1 comprimé) trois fois par semaine
Inducteurs doubles modérés ou forts de CYP2C9 et CYP3A4	40 mg (2 comprimés) once daily

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés : 20 mg en tant que comprimés ronds de films de film jaune biconvex débossés avec Ava d'un côté et 20 de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Les comprimés Doptelet 20 mg sont fournis sous forme de comprimés ronds en revêtement de film jaune biconvexe et débossés avec Ava d'un côté et 20 de l'autre côté.

Comment fourni	Carton NDC	Carte blister ndc
Carton d'une carte blister avec 10 comprimés	NDC 71369-020-10	NDC 71369-020-11
Carton d'une carte blister avec 15 comprimés	NDC 71369-020-15	NDC 71369-020-16
Carton de deux cartes blister chacune avec 15 comprimés (30 comprimés au total)	NDC 71369-020-30	NDC 71369-020-16

Conserver à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F). Stockez les tablettes dans le forfait d'origine.

Fabriqué pour Akarx Inc. Morrisville Caroline du Nord 27560. Révisé: juillet 2024

Effets secondaires for Doptelet

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Complications thrombotiques / thromboemboliques [voir Avertissements et précautions ]

CLinical Trial Experience

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Patients atteints d'une maladie hépatique chronique

La sécurité du doptelet a été évaluée dans deux essais internationaux de placebo en double aveugle conçus à l'identification ADAPT-1 et ADAPT-2 conçus à l'identification à l'identification dans lesquels 430 patients atteints d'une maladie hépatique chronique et de la thrombocytopénie ont reçu quotidiennement le Doptelet (n = 274) ou le placebo (n = 156) pendant 5 jours avant une procédure planifiée et 1 après une évaluation de la sécurité. Les patients ont été divisés en deux groupes en fonction de leur nombre moyen de plaquettes au départ:

• Cohorte de comptage des plaquettes bas faible (moins de 40 × 10 ⁹ / L) who received Doptelet 60 mg once daily for 5 jours
• Cohorte de comptage des plaquettes de base élevée (40 à moins de 50 × 10 ⁹ / L) who received Doptelet 40 mg once daily for 5 jours

La majorité des patients étaient des hommes (65%) et l'âge médian du sujet était de 58 ans (allant de 19 à 86 ans). La distribution raciale et ethnique était blanche (60%) noire asiatique (33%) (3%) et autres (3%).

Les effets indésirables les plus courants (ceux qui se produisent chez ≥3% des patients) dans les groupes traités au Doptelet (60 mg ou 40 mg) à travers les données groupées des deux essais sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5: Réactions indésirables avec une fréquence ≥3% chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique traitée avec Doptelet - données groupées ADAPT-1 et ADAPT-2.

Pour la faible cohorte de comptage des plaquettes de base, l'incidence des effets indésirables graves était de 7% (11/159) dans le groupe de traitement Doptelet de 60 mg. Pour la cohorte de nombre de plaquettes de base élevé, l'incidence des effets indésirables graves était de 8% (9/115) dans le groupe de traitement de 40 mg de doptelet. La réaction indésirable grave la plus courante rapportée avec le doptelet était l'hyponatrémie. Deux patients traités au doptelet (NULL,7%) ont développé une hyponatrémie.

Les effets indésirables entraînant l'arrêt du doptelet étaient l'anémie pyrexie et la myalgie; Chacun a été signalé chez un seul patient (NULL,4%) dans le groupe de traitement Doptelet (60 mg).

Patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique

The safety of DOPTELET was evaluated in four clinical trials in patients with chronic immune thrombocytopenia: two Phase 3 trials (one randomized double-blind placebo-controlled trial and one randomized double-blind active-controlled trial) and two Phase 2 trials (one randomized double-blind placebo-controlled dose-ranging trial and one open-label extension trial) in 161 patients with chronic immune thrombocytopénie dans les phases d'extension en double aveugle et en ouverture. Les données de sécurité regroupées de ces quatre essais cliniques comprennent 128 patients qui ont reçu 2,5 à 40 mg de doptelet une fois par jour pour une durée médiane d'exposition de 29,1 semaines et avaient une évaluation de la sécurité après les doses. La majorité des patients étaient des femmes (63%) et l'âge médian du sujet était de 50,5 ans (allant de 18 à 88 ans). La distribution raciale et ethnique était blanche (84%) noire (6%) asiatique (6%) et autres (6%).

Les effets indésirables les plus courants (ceux qui se produisent chez ≥10% des patients) chez les patients traités au Doptelet à travers les données de sécurité regroupés des quatre essais sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6: Réactions indésirables avec une fréquence ≥10% chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique traitée avec des données groupées Doptelet à partir d'essais cliniques.

L'incidence des effets indésirables graves était de 9% (12/128) dans le groupe de traitement Doptelet. Des réactions indésirables graves rapportées chez plus de 1 patient individuel traité au Doptelet ont inclus des maux de tête sur 1,6% (2/128).

Les effets indésirables entraînant l'arrêt du doptelet qui ont été signalés chez plus de 1 patient comprenaient des maux de tête sur 1,6% (2/128).

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du doptelet. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité, notamment le prurit, la sensation d'étouffement érythème érythème œdème pharyngé-œdème prurite généralisé la face de gonflement maculaire généralisé et la langue gonflée.

Interactions médicamenteuses for Doptelet

Effet d'autres médicaments sur le doptelet chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique

Double inhibiteurs modérés ou forts de CYP2C9 et CYP3A4

L'utilisation concomitante avec un double inhibiteur modéré ou fort de CYP2C9 et CYP3A4 augmente Avatrombopag AUC [voir Pharmacologie clinique ] qui peut augmenter le risque de toxicités de doptelet. Réduisez le dosage de départ du doptelet lorsqu'il est utilisé concomitamment avec un double inhibiteur modéré ou fort de CYP2C9 et CYP3A4 (voir tableau 4) [voir Posologie et administration ].

Chez les patients commençant des inhibiteurs doubles modérés ou forts de CYP2C9 et CYP3A4 tout en recevant le nombre de plaquettes de moniteur de doptelet et ajuster la dose de doptelet si nécessaire (voir tableau 3) [voir Posologie et administration ].

Inducteurs doubles modérés ou forts de CYP2C9 et CYP3A4

L'utilisation concomitante avec un double inducteur modéré ou fort de CYP2C9 et CYP3A4 diminue Avatrombopag AUC [voir Pharmacologie clinique ] qui peut réduire l'efficacité du doptelet. Augmentez la posologie de démarrage recommandée du doptelet lorsqu'elle est utilisée concomitante avec un double inducteur modéré ou fort de CYP2C9 et CYP3A4 (voir tableau 4) [voir Posologie et administration ].

Chez les patients commençant des inducteurs doubles modérés ou forts de CYP2C9 et CYP3A4 tout en recevant le nombre de plaquettes de moniteur de doptelet et ajuster la dose de doptelet si nécessaire (voir tableau 3) [voir Posologie et administration ].

Patients atteints d'une maladie hépatique chronique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'une maladie hépatique chronique.

Avertissements pour doptelet

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Doptelet

Complications thrombotiques / thromboemboliques

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. In patients with chronic liver disease thromboembolic events (portal vein thrombosis) occurred in 0.4% (1/274) of patients receiving Doptelet. In patients with chronic immune thrombocytopenia thromboembolic events (arterial or venous) occurred in 7% (9/128) of patients receiving Doptelet.

Considérez l'augmentation potentielle du risque thrombotique lors de l'administration de Doptelet aux patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, y compris des conditions de prothrombotique génétique (par exemple, le facteur V Leiden Prothrombine 20210A déficience antithrombine ou la carence en protéine C ou S) et les facteurs de risque acquis (par exemple le syndrome antiphospholipide).

Doptelet should not be administered to patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia in an attempt to normalize nombre de plaquettess. Monitor nombre de plaquettess and follow the dosing guidelines to achieve target nombre de plaquettess [see Posologie et administration ]. Monitor patients receiving Doptelet for signs and symptoms of thromboembolic events and institute treatment promptly.

Effets secondaires du médicament Lipitor

Informations de conseil des patients

Conseillez au patient ou au soignant de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Avant le traitement, les patients doivent bien comprendre et être informés des risques et considérations suivants pour le doptelet:

Risques

Complications thrombotiques / thromboemboliques

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. Portal vein thrombosis has been reported in patients with chronic liver disease treated with TPO receptor agonists. Various thromboembolic complications (arterial and venous) have been reported in patients treated with Doptelet [see Avertissements et précautions ].

Interactions médicamenteuses

Doptelet may be affected by other drugs and may require a dose adjustment when co-administered with other drugs; therefore advise patients to report their use of any other prescription or nonprescription medications or dietary supplements [see Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].

Grossesse

Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour informer leur prescripteur d'une grossesse connue ou suspectée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec du doptelet et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans les études de cancérogénicité de deux ans, l'avatrombopag a été administré par voie orale à des doses de 20 60 et 160 mg / kg / jour chez des souris et des doses de 20 50 et 160 mg / kg / jour chez les rats. L'avatrombopag a induit une augmentation statistiquement significative des tumeurs gastriques gastriques (carcinoïdes de cellules de type entérochromaffine de type entérochromaffine) dans l'estomac à 160 mg / kg chez les rats femelles. La dose de 160 mg / kg / jour a entraîné une exposition 117 fois l'ASC observée chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour. Les carcinoïdes gastriques étaient considérés comme probables dus à une hypergastrinémie prolongée observée dans les études de toxicité. Les carcinoïdes gastriques liés à l'hypergastrinémie chez les rongeurs sont généralement considérés comme étant à faible risque ou pertinents pour l'homme.

L'avatrombopag n'était pas mutagène dans un in vitro test de mutation inverse bactérien (AME) ou clastogène dans un in vitro essai d'aberrations chromosomiques des lymphocytes humains ou dans un en vain test de micronucleus de moelle osseuse de rat.

L'avatrombopag n'a pas affecté la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles à des expositions 22 fois ou chez des rats femelles à des expositions 114 fois l'ASC observé chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études de reproduction animale, Doptelet peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir Données ). The available data on Doptelet in pregnant women are insufficient to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. In animal reproduction studies oral administration of avatrombopag resulted in adverse developmental outcomes when administered during organogenesis in rabbits and during organogenesis and the lactation period in rats. However these findings were observed at exposures based on an AUC substantially higher than the AUC observed in patients at the maximum recommended dose of 60 mg once daily. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de développement embryon-foetal, l'avatrombopag a été administrée pendant l'organogenèse à des doses de 100 300 et 1000 mg / kg / jour chez le rat et des doses de 100 300 et 600 mg / kg / jour chez les lapins. Des diminutions minimales du poids fœtal ont été observées chez le rat à la dose maternelle toxique de 1000 mg / kg / jour avec des expositions 190 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC. Des avortements spontanés ont été observés à toutes les doses testées chez les lapins et ont été associées à une diminution des poids corporels et à la consommation alimentaire à 300 et 600 mg / kg / jour; Les expositions à la dose la plus faible de 100 mg / kg / jour étaient 10 fois l'ASC chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour. Il n'y a pas eu d'effets embryon-foetaux chez le rat administré d'avatrombopag à des doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour (53 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC) ou des lapins administrés de l'avatrombopag à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg (35 fois l'exposition humaine sur la base de l'AUC).

Dans les études de développement pré-et postnatal chez le rat, l'avatrombopag a été administré pendant l'organogenèse et les périodes de lactation à des doses allant de 5 à 600 mg / kg / jour. Des doses de 100 300 et 600 mg / kg / jour ont provoqué une toxicité maternelle entraînant une diminution du poids corporel de la litière totale des chiots et une augmentation de la mortalité du chiot avec la majorité de la mortalité par chiot se produisant des jours postnatals 14 à 21. Jour postnatal 25. La dose de 50 mg / kg / jour a également diminué le gain de poids corporel chez les chiots entraînant un retard dans la maturation sexuelle. Il n'y a eu aucun effet sur les fonctions comportementales ou reproductives chez la progéniture. La dose de 50 mg / kg / jour a entraîné des expositions maternelles 43 fois et des expositions aux chiots environ 3 fois l'ASC observé chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence d'avatrombopag dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. L'avatrombopag était présent dans le lait de rats allaitants. Lorsqu'un médicament est présent dans le lait animal, il est probable que le médicament sera présent dans le lait maternel. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez un enfant allaité de l'allaitement maternel du doptelet n'est pas recommandé pendant le traitement avec du doptelet et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose (voir CLinical Considerations ).

CLinical Considerations

Minimiser l'exposition

Une femme allaitante recevant du doptelet pendant de brèves périodes telles qu'avant une procédure invasive devrait interrompre l'allaitement et pomper et jeter le lait maternel pendant le traitement et pendant deux semaines après la dernière dose de doptelet afin de minimiser l'exposition à un enfant allaité. Conseiller les femmes allaitantes recevant un traitement au doptelet chronique pour ne pas allaiter pendant le traitement avec du doptelet et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Dans une étude de toxicologie juvénile de 10 semaines chez le rat, l'avatrombopag a été administré à des doses allant de 20 à 300 mg / kg / jour. Il n'y avait pas de mortalité liée à l'article de test et il n'y avait aucun signe clinique à des doses allant jusqu'à 300 mg / kg / jour. Dans la dégénérescence de la dose de l'estomac, une hyperplasie régénérative et une atrophie de l'épithélium glandulaire s'est produite à 100 et 300 mg / kg / jour; Les expositions à 100 mg / kg / jour chez les rats mâles étaient 14 fois l'ASC chez les patients à la dose recommandée la plus élevée de 60 mg une fois par jour. Une incidence accrue de minéralisation focale de fond a également été observée dans les reins des femelles à 300 mg / kg / jour (l'exposition aux rats femelles était 50 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC à la dose quotidienne de 60 mg).

Utilisation gériatrique

CLinical studies of Doptelet did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

Informations sur la surdose pour Doptelet

En cas de nombre de plaquettes de surdose, peut augmenter excessivement et entraîner des complications thrombotiques ou thromboemboliques. Surveillez de près le nombre de patients et des plaquettes. Traitez les complications thrombotiques conformément à la norme de soins.

Aucun antidote pour une surdose de doptelet n'est connu.

L'hémodialyse ne devrait pas améliorer l'élimination du doptelet car le doptelet n'est qu'environ 6% excrété à renom et est fortement lié aux protéines plasmatiques.

Contre-indications pour doptelet

Aucun.

Pharmacologie clinique for Doptelet

Mécanisme d'action

L'avatrombopag est un agoniste du récepteur TPO à petite molécule oralement biodisponible qui stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes des cellules progénitrices de la moelle osseuse entraînant une production accrue de plaquettes. Avatrombopag ne rivalise pas avec le TPO pour se lier au récepteur TPO et a un effet additif avec le TPO sur la production de plaquettes.

Pharmacodynamique

Réponse plaquettaire

Doptelet administered to adult patients resulted in dose- and exposure-dependent elevations in nombre de plaquettess. The onset of the nombre de plaquettes increase was observed within 3 to 5 jours of the start of treatment with peak effect after 10 to 13 days. Post treatment nombre de plaquettess decreased gradually returning to near baseline values.

Électrophysiologie cardiaque

Aux expositions similaires à celles obtenues à la doptelet de 40 mg et 60 mg, n'a pas prolongé l'intervalle QT dans une mesure cliniquement pertinente. Les effets de prolongation QTC moyens> 20 ms ne sont pas anticipés avec le régime d'administration thérapeutique recommandé le plus élevé recommandé basé sur l'analyse des données des essais cliniques groupés chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique.

L'arginine est-elle sûre à prendre

Pharmacocinétique

Avatrombopag a démontré une pharmacocinétique dose-proportionnelle après des doses uniques de 10 mg (NULL,5 fois la dose la plus faible approuvée) à 80 mg (NULL,3 fois le dosage recommandé le plus élevé). Des sujets sains administrés 40 mg d'Avatrombopag avaient une concentration maximale en moyenne géométrique (% CV) (CMAX) de 166 (84%) NG / ml et une superficie sous la courbe de concentration temporelle extrapolée à l'infini (AUC0-Inf) de 4198 (83%) NG.HR/ML. La pharmacocinétique de l'avatrombopag était similaire chez les sujets sains et la population de maladies hépatiques chroniques.

Absorption

Le temps médian à la concentration maximale (TMAX) s'est produit à 5 à 6 heures après la dose.

Effet de la nourriture

Avatrombopag AUC0-INF et CMAX n'ont pas été affectés lorsque le Doptelet a été co-administré avec un repas faible en graisses (500 calories 3 g de protéine de 15 g et 108 g de glucides) ou un repas riche en graisses (918 calories 59 g de protéine de 39 g de graisse et 59 g de glucides). La variabilité de l'exposition à l'avatrombopag a été réduite de 40% à 60% avec la nourriture. Le Tmax de l'avatrombopag a été retardé de 0 à 2 heures lorsque le doptelet a été administré avec un repas faible en gras ou en gras (plage de Tmax médiane de 5 à 8 heures) par rapport à l'état à jeun.

Distribution

Avatrombopag a un volume moyen estimé de distribution (% CV) de 180 L (25%). L'avatrombopag est supérieur à 96% lié aux protéines plasmatiques humaines.

Élimination

La demi-vie d'élimination du plasma moyenne (% CV) de l'avatrombopag est d'environ 19 heures (19%). La moyenne (% CV) de la clairance de l'avatrombopag est estimée à 6,9 l / h (29%).

Métabolisme

L'avatrombopag est principalement métabolisé par le cytochrome P450 CYP2C9 et CYP3A4.

Excrétion

L'excrétion fécale a représenté 88% de la dose administrée avec 34% de la dose excrétée comme avatrombopag inchangée. Seulement 6% de la dose administrée a été trouvée dans l'urine.

Populations spécifiques

Âge (18-86 ans) Poids corporel (39-175 kg) Race sexuelle [Blancs afro-américains et Asiatiques de l'Est (c'est-à-dire chinois et coréennes japonais)] et toute déficience hépatique (enfant-turcotte-Pugh (CTP) grade A et C ou modèle pour la maladie du foie de stade terminal (MELD) Score 4-23) et ne faisant pas une insuffisance rénale modérée (CLD33 Effets significatifs sur la pharmacocinétique de l'avatrombopag.

L'effet de l'âge ( <18 years) and severe renal impairment (CLcr <30 mL/min Cockcroft-Gault) including patients requiring hemodialysis on avatrombopag pharmacokinetics is unknown.

Interactions médicamenteuses

CLinical Studies

Le tableau 7 résume l'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'avatrombopag.

Tableau 7: Interactions médicamenteuses: changements dans la pharmacocinétique de l'avatrombopag en présence d'un médicament co-administré.

Études in vitro où le potentiel d'interaction médicamenteuse n'a pas été évalué cliniquement

Enzymes CYP

Avatrombopag ne inhiber CYP1A CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 ou CYP3A induire CYP1A CYP2B6 CYP2C ou CYP3A et induit faiblement CYP2C8 et CYP2C9.

Systèmes de transporteur

L'avatrombopag inhibe le transporteur d'anion organique (OAT) 3 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) mais pas le polypeptide du transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1 ou 1B3 Transporteur de cation organique (OCT) 2 ou OAT1.

Avatrombopag n'est pas un substrat pour OATP1B1 OATP1B3 OCT2 OAT1 ou OAT3.

Pharmacogénomique

Les polymorphismes de perte de fonction CYP2C9 * 2 et CYP2C9 * 3 entraînent une activité enzymatique CYP2C9 réduite. Dans une analyse pharmacogénomique groupée des études d'avatrombopags sujets hétérozygotes pour les polymorphismes de perte de perte du CYP2C9 (les métaboliseurs intermédiaires [n = 24]) ont eu une exposition environ 1,4 fois plus élevée et des sujets homozygotes pour la perte de la perte de fonction du CYP2C9) Sujets de type sauvage pour CYP2C9 (métaboliseurs normaux [n = 94]).

CLinical Studies

Patients atteints d'une maladie hépatique chronique

L'efficacité du doptelet pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique qui devrait subir une procédure a été établie dans 2 essais contrôlés par le placebo en double aveugle conçu par identité (ADAPT-1 [NCT01972529] et ADAPT-2 [NCT01976104]). Dans chaque essai, les patients ont été affectés à la cohorte de comptage plaquettaire bas <40×10 ⁹ / L) or the Haute ligne de base Cohorte de comptage des plaquettes (≥40 to <50×10 ⁹ / L) based on their nombre de plaquettes at baseline. Patients were then randomized in a 2:1 ratio to either Doptelet or placebo. Patients were stratified according to hepatocellular cancer (HCC) status and risk of bleeding associated with the elective procedure (low moderate or high). Patients undergoing neurosurgical interventions thoracotomy laparotomy or organ resection were not eligible for enrollment.

Les patients de la cohorte de comptage des plaquettes bas à faible base ont reçu 60 mg de doptelet ou un placebo correspondant une fois par jour pendant 5 jours et les patients dans la cohorte de comptage plaquettaire de base élevé ont reçu 40 mg de doptelet ou un placebo correspondant une fois par jour pendant 5 jours. Les patients éligibles devaient subir leur procédure (faible risque de saignement modéré ou élevé) 5 à 8 jours après leur dernière dose de traitement. Les populations de patients étaient similaires entre les cohortes du nombre de plaquettes bas et élevées en graines et élevées et consistaient en 66% de hommes et 35% de femmes; Âge médian 58 ans et 61% blanc 34% asiatique et 3% noir.

Dans ADAPT-1, un total de 231 patients ont été randomisés, 149 patients ont été traités par Doptelet et 82 patients ont été traités avec un placebo. Dans le nombre de plaquettes de base faible, le nombre moyen de plaquettes de base pour le groupe traité au doptelet était de 31,1 × 10 ⁹ / L et pour les patients traités au placebo était de 30,7 × 10 ⁹ / L. Dans le nombre de plaquettes de base élevé, le nombre moyen de plaquettes de base pour les patients traités au doptelet était de 44,3 × 10 ⁹ / L et pour les patients traités par placebo était de 44,9 × 10 ⁹ / L.

Dans ADAPT-2, un total de 204 patients ont été randomisés, 128 patients ont été traités par Doptelet et 76 patients ont été traités avec un placebo. Dans le nombre de plaquettes de base faible, le nombre moyen de plaquettes de base pour le groupe traité au Doptelet était de 32,7 × 10 ⁹ / L et pour les patients traités au placebo était de 32,5 × 10 ⁹ / L. Dans le nombre de plaquettes de base élevé, le nombre moyen de plaquettes de base pour les patients traités au doptelet était de 44,3 × 10 ⁹ / L et pour les patients traités au placebo était de 44,5 × 10 ⁹ / L.

Dans les deux cohortes du nombre de plaquettes de base et les groupes de traitement de l'avatrombopag et du placebo ont subi un large éventail de types de procédures programmées qui allaient du risque de saignement faible à élevé. Dans l'ensemble, la majorité des patients (NULL,8% [248/430] dans tous les groupes de traitement ont subi de faibles procédures de risque de saignement de 17,2% (70/430) des patients ont subi des procédures associées à un risque de saignement modéré et 22,1% (90/430) des sujets ont subi des procédures associées à un risque de saignement élevé. Les proportions de patients subissant une faible procédure modérée et à haut risque étaient similaires entre les groupes de traitement avatrombopag et placebo. Le résultat principal de l'efficacité était la proportion de patients qui n'avaient pas besoin d'une transfusion plaquettaire ou de toute procédure de sauvetage pour les saignements après randomisation et jusqu'à 7 jours après une procédure élective. Les résultats supplémentaires d'efficacité secondaire étaient la proportion de patients qui ont atteint un nombre de plaquettes> 50 × 10 ⁹ / L le jour de la procédure et le changement du nombre de plaquettes de la ligne de base au jour de la procédure.

Les intervenants ont été définis comme des patients qui n'ont pas besoin d'une transfusion plaquettaire ou de toute procédure de sauvetage pour les saignements après randomisation et jusqu'à 7 jours suivant une procédure prévue. Les thérapies de sauvetage suivantes ont été considérées pour gérer le risque de saignement associé à une procédure: transfusion de sang de globules rouges emballée dans le sang total (FFP) ou l'administration de cryoprécissement plaquettaire de la transfusion de vitamine K desmopressin et contrôler la perte de sang. Dans les deux cohortes du nombre de plaquettes de base, les patients dans les groupes de traitement Doptelet avaient une plus grande proportion de répondeurs que les groupes de traitement placebo correspondants qui étaient à la fois cliniquement significatifs et statistiquement significatifs que détaillés dans le tableau 8.

Tableau 8: Proportion de patients ne nécessitant pas de transfusion plaquettaire ou de toute procédure de sauvetage pour les saignements par cohorte de comptage plaquettaire et groupe de traitement - ADAPT-1 et ADAPT-2.

Bas de base Cohorte de comptage des plaquettes ( <40×10 9 / L)
Catégorie	Adapter-1	Adapter-2
Doptelet 60 mg (n = 90)	Placebo (n = 48)	Doptelet 60 mg (n = 70)	Placebo (n = 43)
Intervenants	66%	23%	69%	35%
a	(56 75)	(11 35)	(58 79)	(21 49)
Différence de proportion vs placebo b	43%	34%
c	(27 58)	(16 52)
valeur p d	<0.0001	0.0006
Haute ligne de base Cohorte de comptage des plaquettes (≥40 to <50×10 9 / L)
Catégorie	Adapter-1	Adapter-2
Doptelet 40 mg (n = 59)	Placebo (n = 34)	Doptelet 40 mg (n = 58)	Placebo (n = 33)
Intervenants	88%	38%	88%	33%
a	(80 96)	(22 55)	(80 96)	(17 49)
Différence de proportion vs placebo b	50%	55%
c	(32 68)	(37 73)
valeur p d	<0.0001	<0.0001
a Intervalle de confiance à 95% du côté basé sur une approximation normale. b . Différence de la proportion par rapport au placebo = proportion de répondants pour Doptelet - proportion de répondeurs pour le placebo. c .95% Intervalle de confiance calculé sur la base d'une approximation normale. d .By Cochran-Mantel-Haenszel tests stratifiés par le risque de saignement pour la procédure.

De plus, les deux essais ont démontré une proportion plus élevée de patients qui ont atteint le nombre de plaquettes cibles ≥50 × 10 ⁹ / L Le jour de la procédure, un critère d'évaluation d'efficacité secondaire dans les deux groupes traités par Doptelet par rapport aux groupes traités au placebo pour les deux cohortes (cohorte de comptage des plaquettes bas - ADAPT-1: 69% vs 4% respectivement; P <0.0001 Adapter-2: 67% vs 7% respectively; p <0.0001; Haute ligne de base Cohorte de comptage des plaquettes – Adapter-1: 88% vs 21% respectively; p <0.0001: Adapter-2: 93% vs 39% respectively; p <0.0001). Further both trials demonstrated a greater mean change in nombre de plaquettess from baseline to the day of the procedure a secondary efficacy endpoint in both Doptelet-treated groups versus the placebo-treated groups for both cohorts (Bas de base Cohorte de comptage des plaquettes – Adapter-1: 32×10 ⁹ / L vs 0,8 × 10 ⁹ / L respectivement; p <0.0001; Adapter-2: 31.3×10 ⁹ / L vs 3,0 × 10 ⁹ / L respectivement; p <0.0001; Haute ligne de base Cohorte de comptage des plaquettes – ADAPT1:37.1×10 ⁹ / L vs 1,0 × 10 ⁹ / L respectivement; p <0.0001;

Adapter-2: 44.9×10 ⁹ / L vs 5,9 × 10 ⁹ / L respectivement; p <0.0001). A measured increase in nombre de plaquettess was observed in both Doptelet treatment groups over time beginning on Day 4 post-dose that peaked on Day 10-13 decreased 7 days post-procedure and then returned to near baseline values by Day 35.

Patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique

Essai clinique randomisé de phase 3

L'efficacité du doptelet chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique a été évaluée dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle randomisé en phase 3 (NCT01438840). Les patients avaient précédemment reçu une ou plusieurs thérapies de thrombocytopénie immunitaire chronique antérieures et avaient une moyenne de dépistage de dépistage et de plaquettes de base <30×10 ⁹ / L. Patients were centrally stratified by splenectomy status baseline nombre de plaquettes (≤15×10 ⁹ / L ou> 15 × 10 ⁹ / L à <30×10 ⁹ / L) and use of concomitant chronic immune thrombocytopenia medication and then randomized (2:1) to receive either Doptelet or placebo for 6 months. Patients received a starting dose of 20 mg once daily with doses subsequently titrated based on platelet response.

Quarante-neuf patients ont été randomisés 32 à Doptelet et 17 au placebo avec un nombre de plaquettes de base moyen [ET] similaire dans les 2 groupes de traitement (NULL,1 [8.6] × 10 ⁹ / L et 12,7 [7,8] × 10 ⁹ / L respectivement). L'âge médian était de 44 ans, 63% étaient des femmes et 94% étaient du Caucasien 4% asiatique et 2% noir. La durée médiane de l'exposition était de 26 semaines pour les patients traités au doptelet et 6 semaines pour les patients traités par placebo. Le principal résultat d'efficacité de cet essai était le nombre cumulatif de semaines au cours desquelles le nombre de plaquettes était ≥50 × 10 ⁹ / L pendant la période de traitement de 6 mois en l'absence de thérapie de sauvetage. Les patients traités au doptelet avaient une durée plus longue des comptages plaquettaires ≥50 × 10 ⁹ / L en l'absence de thérapie de sauvetage que ceux qui ont reçu un placebo (médian12.4 [0 25] vs 0 [0 2] semaines respectivement p <0.0001) (see Table 9).

Tableau 9: Nombre cumulatif de semaines de réponse plaquettaire - Essai de phase 3 chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique.

De plus, une plus grande proportion de patients du groupe de traitement du doptelet avait un nombre de plaquettes ≥50 × 10 ⁹ / L au jour 8 par rapport au placebo (21/32; 66% vs 0/17; 0,0% respectivement; P <0.0001).

Informations sur les patients pour Doptelet

Doptelet ^®
(Dop-tel-et)
(avatrombopag) comprimés

Qu'est-ce que Doptelet?

Doptelet is a prescription medicine used to treat low blood nombre de plaquettess in adults with:

• Maladie hépatique de longue durée (chronique) (CLD) qui devrait avoir une procédure médicale ou dentaire.
• thrombocytopénie immunitaire chronique (ITP) lorsque d'autres traitements n'ont pas assez bien fonctionné.

Doptelet is not used to make nombre de plaquettess normal in adults with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia.

On ne sait pas si le doptelet est sûr et efficace chez les enfants.

Avant de prendre Doptelet, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont déjà eu un caillot de sang.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Doptelet peut nuire à votre bébé à naître. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous devenez enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte pendant le traitement avec Doptelet.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si le doptelet passe dans votre lait maternel. N'allaitez pas pendant votre traitement avec du doptelet et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant cette période.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris Prescription et médicaments en vente libre vitamines et suppléments à base de plantes. Le doptelet peut affecter le fonctionnement des autres médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement du Doptelet.

Comment dois-je prendre Doptelet?

• Prenez doptelet exactement car votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien de doptelet prendra et quand commencer à le prendre.
• Votre fournisseur de soins de santé peut changer votre dose de doptelet en fonction du nombre de plaquettes sanguines.
• Prenez du doptelet avec de la nourriture.
• Si vous prenez du doptelet pour traiter votre faible nombre de plaquettes sanguines en raison d'une maladie hépatique chronique avant une procédure médicale ou dentaire, votre fournisseur de soins de santé vérifiera votre nombre de plaquettes avant le traitement et le jour de votre procédure prévue.
• Si vous prenez du doptelet pour traiter votre faible nombre de plaquettes dans le sang en raison de la thrombocytopénie immunitaire chronique, votre fournisseur de soins de santé vérifiera votre nombre de plaquettes avant pendant et pendant au moins 4 semaines après l'arrêt de votre traitement avec Doptelet.
• Si vous prenez Doptelet avant une procédure médicale prévue et que vous manquez une dose, contactez votre fournisseur de soins de santé pour d'autres instructions de dosage.
• Si vous prenez du doptelet pour la thrombocytopénie immunitaire chronique et que vous manquez une dose de doptelet, prenez-le dès que vous vous en souvenez. Ne prenez pas 2 doses à la fois pour compenser une dose manquée. Prenez votre prochaine dose à votre heure prévue habituelle.
• Si vous prenez trop de doptelet, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles du doptelet?

Doptelet may cause serious side effects including:

Caillots sanguins. Les personnes atteintes d'une maladie hépatique chronique ou d'une thrombocytopénie immunitaire chronique et des personnes atteintes de certaines maladies sanguines peuvent avoir un risque accru de développer des caillots sanguins. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez des signes et des symptômes d'un caillot de sang, notamment:

• douleur gonflante ou sensibilité dans vos jambes
• rythme cardiaque rapide
• essoufflement
• estomac (douleurs abdominales ou sensibilité
• douleur thoracique

Les effets secondaires les plus courants du doptelet lorsqu'ils sont utilisés pour traiter les faibles dénombrements de plaquettes sanguines chez les adultes atteints d'une maladie hépatique chronique (CLD) qui devraient avoir une procédure médicale ou dentaire sont:

• fièvre
• mal de tête
• Pain d'estomac (abdominal)
• fatigue
• nausée
• gonflement des mains ou des pieds

Les effets secondaires les plus courants du doptelet lorsqu'ils sont utilisés pour traiter les nombres de plaquettes sanguines bas chez les adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique (ITP) sont:

• mal de tête
• douleurs articulaires
• fatigue
• les gencives saignantes
• ecchymoses
• taches violettes ou rouges sur votre peau
• saignement de nez
• nez qui coule
• infection respiratoire supérieure

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles du doptelet.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Doptelet?

• Stockez le doptelet à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Stockez les tablettes doptelet dans le package d'origine.

Gardez le doptelet et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace du doptelet.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas de doptelet pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de doptelet à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Doptelet qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Doptelet?

Ingrédient actif: avatrombopag

Ingrédients inactifs: dioxyde de silicium colloïdal monohydraté au lactose stéarate de magnésium crospovidone et cellulose microcristalline. Film de revêtement de comprimés: alcool polyvinylique Talc Polyéthylène glycol en titane dioxyde et oxyde ferrique jaune.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.