Entrée

AVERTISSEMENT

Toxicité fœtale

• Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez l'entresto dès que possible
• Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent causer des blessures et la mort au fœtus en développement

Description de l'entresto

Entresto (Sacubitril et Valsartan) est une combinaison d'un inhibiteur de la néprilysine et d'un bloqueur de récepteurs de l'angiotensine II.

ENTRESTO contains a complex comprised of anionic forms of sacubitril and valsartan sodium cations and water molecules in the molar ratio of 1:1:3:2.5 respectively. Following oral administration the complex dissociates into sacubitril (which is further metabolized to LBQ657) and valsartan. The complex is chemically described as Octadecasodiumhexakis(4-{[(1S3R)-1-([11´-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)hexakis(N-pentanoyl-N-{[2´-(1H-tetrazol-1-id-5-yl)[11´-biphenyl]-4-yl]methyl}-L-valinate)—water (1/15).

Sa formule empirique (hémipentahydrate) est c ₄₈ H ₅₅ N ₆ O ₈ NA3 2,5 h ₂ O. Sa masse moléculaire est de 957,99 et sa formule structurelle schématique est:

Entresto est disponible en comprimés enrobés de film pour l'administration orale contenant 24 mg de sacubitril et 26 mg de valsartan; 49 mg de sacubitril et 51 mg de valsartan; et 97 mg de sacubitril et 103 mg de valsartan. Les ingrédients inactifs des comprimés sont la cellulose microcristalline à faibles basse hydroxypropylcellulose crospovidone du magnésium stéarate (origine végétale) et le dioxyde de silicium colloïdal. Les ingrédients inactifs du film du film sont le dioxyde de titane hypromellose (E 171) Macrogol 4000 TALC et le rouge d'oxyde de fer (E 172). Le film de film pour les 24 mg de sacubitril et 26 mg de comprimé valsartan et le 97 mg de sacubitril et 103 mg de comprimé valsartan contient également du noir d'oxyde de fer (E 172). Le film de film pour les 49 mg de sacubitril et 51 mg de comprimé valsartan contient du jaune d'oxyde de fer (E 172).

Utilisations pour entresto

Insuffisance cardiaque adulte

Entresto est indiqué pour réduire le risque de mort cardiovasculaire et d'hospitalisation pour l'insuffisance cardiaque chez les patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique. Les avantages sont plus clairement évidents chez les patients atteints de fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) en dessous de la normale.

LEVE est une mesure variable, utilisez donc le jugement clinique pour décider qui traiter [voir Études cliniques ].

Insuffisance cardiaque pédiatrique

L'entresto est indiqué pour le traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique avec une dysfonction systolique ventriculaire gauche systémique chez les patients pédiatriques âgés d'un an et plus. Entresto réduit le NT-ProBNP et devrait améliorer les résultats cardiovasculaires.

Quel type d'antibiotique est la doxycycline

Dosage pour entresto

Considérations générales

Entresto est contre-indiqué à l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'enzyme de l'enzyme de convertissement à l'angiotensine (ACE). Si le passage d'un inhibiteur de l'ECA à Entresto permet une période de lavage de 36 heures entre l'administration des deux médicaments [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Insuffisance cardiaque adulte

La dose de départ recommandée d'Entresto est de 49/51 mg par voie orale deux fois par jour.

Double la dose d'Entresto après 2 à 4 semaines jusqu'à la dose d'entretien cible de 97/103 mg deux fois par jour comme toléré par le patient.

Insuffisance cardiaque pédiatrique

Pour la dose recommandée pour les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus, référez-vous au tableau 1 si vous utilisez les comprimés ou le tableau 2 si vous utilisez les pastilles orales.

Prenez la dose recommandée par voie orale deux fois par jour. Ajustez les doses pédiatriques des patients toutes les 2 semaines telles que tolérées par le patient.

Tableau 1: Dose et titrage recommandés pour les patients pédiatriques à l'aide de comprimés

Tableau 2: Dose et titrage recommandés pour les patients pédiatriques utilisant Entresto Sprinkle †

Préparation de la suspension orale à l'aide de comprimés

La suspension orale de l'entresto peut être substituée à la posologie du comprimé recommandé chez les patients incapables d'avaler des comprimés.

Entresto 800 mg / 200 ml de suspension orale peut être préparé à une concentration de 4 mg / ml (sacubitril / valsartan 1,96 / 2,04 mg / ml). Utilisez Entresto 49/51 mg comprimés dans la préparation de la suspension.

Pour faire un transfert de suspension oral de 800 mg / 200 ml (4 mg / ml), huit comprimés d'Entresto 49/51 mg de comprimés de film dans un mortier. Écrasez les comprimés en une fine poudre à l'aide d'un pilon. Ajouter 60 ml d'Ora-PLUS® dans le mortier et Triturate doucement avec un pilon pendant 10 minutes pour former une suspension uniforme. Ajouter 140 ml d'Ora-Sweet® SF dans le mortier et le trituration avec un pilon pendant 10 minutes supplémentaires pour former une suspension uniforme. Transférer l'intégralité du contenu du mortier dans un animal de compagnie ou une bouteille en verre de couleur ambre propre de 200 ml. Placez un adaptateur de bouteille de presse et fermez la bouteille avec un capuchon résistant aux enfants.

La suspension orale peut être stockée jusqu'à 15 jours. Ne stockez pas au-dessus de 25 ° C (77 ° F) et ne vous réfrigérez pas. Secouez avant chaque utilisation.

* Ora-Sweet SF® et Ora-PLUS® sont des marques déposées de Paddock Laboratories Inc.

Préparation et administration des pastilles orales

Les saupoudrer de l'entresto sont des granulés oraux contenus dans les capsules. N'avalez pas les capsules. Ne mâchez pas ou n'écrasez pas les pastilles orales.

La pincée de l'entresto peut également être substituée chez les patients incapables d'avaler des comprimés.

Utilisez l'intégralité du contenu des capsules pour obtenir la dose.

Pour administrer Entresto buccal les pastilles orales, ouvrez la capsule et saupoudrez la teneur complète sur 1 à 2 cuillères à café d'aliments mous. Consommez la nourriture contenant les pastilles orales immédiatement après les ajouter. Les coquilles de capsule vides doivent être jetées après utilisation et non avalées. N'administrez pas les granulés oraux entresto via une gastrostomie nasogastrique ou d'autres tubes entéraux car il peut provoquer une obstruction des tubes entéraux.

Ajustement de la dose pour les patients qui ne prennent pas un inhibiteur de l'ECA ou l'ARB ou ne prenant auparavant de faibles doses de ces agents

Chez les patients, ne prenant pas actuellement un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur de récepteurs de l'angiotensine II (ARB) et pour les patients, prenant auparavant de faibles doses de ces agents, commencez l'entresto à la moitié de la dose de départ généralement recommandée. Après l'initiation, augmentez la dose toutes les 2 à 4 semaines chez les adultes et toutes les 2 semaines chez les patients pédiatriques pour suivre l'escalade de dose recommandée par la suite [voir Posologie et administration ].

Remarque: Initier les patients pédiatriques pesant 40 à 50 kg qui répondent à ce critère à 0,8 mg / kg deux fois par jour en utilisant la suspension orale ou les pastilles orales [voir Posologie et administration ].

Ajustement de la dose pour une insuffisance rénale grave

Chez les adultes et les patients pédiatriques atteints de taux de filtration glomérulaire estimé à une insuffisance rénale sévère (EGFR moins de 30 ml / min / 1,73 m²) commencent l'entresto à la moitié de la dose de départ généralement recommandée. Après l'initiation, augmentez la dose pour suivre l'escalade de dose recommandée par la suite [voir Posologie et administration ].

Remarque: Initier les patients pédiatriques pesant 40 à 50 kg qui répondent à ce critère à 0,8 mg / kg deux fois par jour en utilisant la suspension orale ou les pastilles orales [voir Posologie et administration ].

Aucun ajustement de dose de démarrage n'est nécessaire pour une insuffisance rénale légère ou modérée.

Ajustement de la dose pour la déficience hépatique

Chez les adultes et les patients pédiatriques présentant une déficience hépatique modérée (classification de l'enfant-PUGH B) commencent l'entresto à la moitié de la dose de départ généralement recommandée. Après l'initiation, augmentez la dose pour suivre l'escalade de dose recommandée par la suite [voir Posologie et administration ].

Remarque: Initier les patients pédiatriques pesant 40 à 50 kg qui répondent à ce critère à 0,8 mg / kg deux fois par jour en utilisant la suspension orale ou les pastilles orales [voir Posologie et administration ].

Aucun ajustement de dose de départ n'est nécessaire pour une légère déficience hépatique.

L'utilisation chez les patients présentant une déficience hépatique sévère n'est pas recommandée.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Entrée Les comprimés enduits de film sont fournis comme comprimés ovaloïdes non scorés dans les forces suivantes:

• Entrée 24/26 mg (sacubitril 24 mg et valsartan 26 mg) are violet white et debossed with NVR on one side et LZ on the other side.
• Entrée 49/51 mg (sacubitril 49 mg et valsartan 51 mg) are pale yellow et debossed with NVR on one side et L1 on the other side.
• Entrée 97/103 mg (sacubitril 97 mg et valsartan 103 mg) are light pink et debossed with NVR on one side et L11 on the other side.

Entrée SPRINKLE Les pastilles orales enduites de film sont contenues dans une capsule dure dans les forces suivantes:

• Entrée SPRINKLE 6/6 mg (sacubitril 6 mg et valsartan 6 mg) consists of a white colored cap with 04 et a transparent body with NVR et both parts with arrows.
• Entrée SPRINKLE 15/16 mg (sacubitril 15 mg et valsartan 16 mg) consists of a yellow colored cap with 10 et a transparent body with NVR et both parts with arrows.

Stockage et manipulation

Entrée (Sacubitril / Valsartan) Les comprimés sont du biconvexe ovaloïde non scoré et enduits de film.

Entrée Les pastilles orales enduites de film sont de forme biconvexe rondes et fournies dans une capsule dure.

Toutes les forces sont emballées dans des bouteilles comme décrit ci-dessous.

Conserver à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Protect from moisture.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: avril 2024

Effets secondaires for Entresto

Les effets indésirables cliniquement significatifs qui apparaissent dans d'autres sections du marquage comprennent:

• Œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypotension [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Fonction rénale altérée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hyperkaliémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Au total, 6622 patients atteints d'insuffisance cardiaque ont été traités avec Entresto dans les essais cliniques paradigm-HF (vs éalapril) et paragon-HF (vs Valsartan). Sur ces 5085 ont été exposés pendant au moins 1 an.

Insuffisance cardiaque adulte

Chez le paradigm-HF, les patients devaient compléter respectivement l'énalapril séquentiel et l'entresto de (médiane) 15 et 29 jours avant d'entrer dans la période en double aveugle randomisée comparant l'entresto et l'énalapril. Au cours de la période de rodage de l'énalapril, 1102 patients (NULL,5%) ont été interrompus de façon permanente à partir de l'étude 5,6% en raison d'un événement indésirable la plus souvent de la dysfonction rénale (NULL,7%) d'hyperkaliémie (NULL,7%) et d'hypotension (NULL,4%). Au cours de la période de rodage de l'Entresto, 10,4% des patients supplémentaires ont interrompu le traitement de 5,9% en raison d'un événement indésirable la plus souvent de l'hypotension de dysfonctionnement rénal (NULL,8%) (NULL,7%) et d'hyperkaliémie (NULL,3%). En raison de cette conception de run-in, les taux de réaction indésirable décrits ci-dessous sont plus faibles que prévu dans la pratique.

Dans la période en double aveugle, la sécurité a été évaluée chez 4203 patients traités par entresto et 4229 traités par de l'énalapril. Chez le paradigm-HF, les patients randomisés à Entresto ont reçu un traitement pendant 4,3 ans avec une durée médiane d'exposition de 24 mois; 3271 patients ont été traités pendant plus d'un an. L'arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable pendant la période en double aveugle s'est produit dans 450 (NULL,7%) des patients traités par entresto et 516 (NULL,2%) des patients recevant de l'énalapril.

Les effets indésirables se produisant à une incidence supérieure ou égale à 5% chez les patients traités avec Entresto dans la période en double aveugle de paradigme-HF sont présentés dans le tableau 3.

Dans le paradigm-HF, l'incidence de l'œdème angio-œdème était de 0,1% dans les périodes de run-in de l'énalapril et de l'entresto. Au cours de la période en double aveugle, l'incidence de l'œdème de l'angio était plus élevée chez les patients traités par entresto que l'énalapril (NULL,5% et 0,2% respectivement). L'incidence de l'œdème de l'angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'orthostasie a été signalée chez 2,1% des patients traités par entresto, contre 1,1% des patients traités par de l'énalapril pendant la période en double aveugle de paradigme-HF. Des chutes ont été signalées chez 1,9% des patients traités par entresto, contre 1,3% des patients traités par de l'énalapril.

Tableau 3: Réactions indésirables rapportées dans une plus grande ou égale à 5% des patients traités par entresto dans la période en double aveugle de paradigme-HF

Dans le paragon-HF, aucune réaction indésirable n'a été identifiée.

Insuffisance cardiaque pédiatrique

Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques 1 an à moins de 18 ans qui ont reçu un traitement avec

Entrée were consistent with those observed in adult patients.

À quoi sert Z pak pour

Anomalies de laboratoire

Hémoglobine et hématocrite

Des diminutions de l'hémoglobine / hématocrite supérieure à 20% ont été observées chez environ 5% des patients traités par l'entraine et de l'énalapril dans la période en double aveugle dans le paradigme-HF. Des diminutions de l'hémoglobine / hématocrite supérieure à 20% ont été observées chez environ 7% des patients traités par l'entresto et 9% des patients traités par valsartan en double aveugle dans le paragon-HF.

Créatinine sérique

Au cours de la période en double aveugle du paradigme-HF, environ 16% des patients traités par l'entraine et de l'énalapril avaient une augmentation de la créatinine sérique de plus de 50%. Au cours de la période en double aveugle dans le paragon-HF, environ 17% des patients traités par entresto et 21% des patients traités par valsartan ont eu une augmentation de la créatinine sérique de plus de 50%.

Potassium sérique

Au cours de la période en double aveugle du paradigme-HF, environ 16% des patients traités par l'enttesto et de l'énalapril avaient des concentrations de potassium supérieures à 5,5 mEq / L. Au cours de la période en double aveugle de Paragon-HF, environ 18% des patients traités par entresto et 20% des patients traités au valsartan avaient des concentrations de potassium supérieures à 5,5 mEq / L.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés dans l'expérience de la post-commercialisation. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Hypersensibilité comprenant un prurit éruption et une réaction anaphylactique

Interactions médicamenteuses for Entresto

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

L'utilisation concomitante d'Entresto avec un inhibiteur de l'ECA est contre-indiquée en raison du risque accru de œdème de l'angio Contre-indications ].

Évitez l'utilisation d'Entresto avec un ARB car Entresto contient le bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II Valsartan.

L'utilisation concomitante d'Entresto avec Alikiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète [voir Contre-indications ]. Avoid use with aliskiren in patients with renal impairment (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m²).

Diurétiques épargnants en potassium

Comme pour les autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets l'utilisation concomitante de diurétiques d'épargne en potassium (par exemple, les suppléments de potassium de spironolactone triamterène) ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner une augmentation du potassium sérique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de COX-2)

Chez les patients qui sont appauvris en volume âgés (y compris ceux en thérapie diurétique) ou avec une fonction rénale compromise l'utilisation concomitante des AINS, y compris les inhibiteurs de COX-2 avec l'entresto, peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë possible. Ces effets sont généralement réversibles. Surveillez périodiquement la fonction rénale.

Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et de la toxicité au lithium ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Surveillez les taux sériques de lithium lors d'une utilisation concomitante avec Entresto.

Avertissements pour Entresto

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour entresto

Toxicité fœtale

Entrée can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second et third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function et increases fetal et neonatal morbidity et death. When pregnancy is detected consider alternative drug treatment et discontinue Entrée.

Cependant, s'il n'y a pas d'alternative appropriée à la thérapie avec des médicaments affectant le système rénine-angiotensine et si le médicament est considéré comme la sauvetage pour la mère, conseille à une femme enceinte du risque potentiel pour le fœtus [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Œdème de l'angio

Entrée may cause angioedema [see Effets indésirables ]. If angioedema occurs discontinue Entrée immediately provide appropriate therapy et monitor for airway compromise. Entrée must not be re-administered. In cases of confirmed angioedema where swelling has been confined to the face et lips the condition has generally resolved without treatment although antihistamines have been useful in relieving symptoms.

Œdème de l'angio associated with laryngeal edema may be fatal. Where there is involvement of the tongue glottis or larynx likely to cause airway obstruction administer appropriate therapy e.g. subcutaneous epinephrine/adrenaline solution 1:1000 (0.3 mL to 0.5 mL) et take measures necessary to ensure maintenance of a patent airway.

Entrée has been associated with a higher rate of angioedema in Black than in non-Black patients.

Les patients présentant des antécédents d'œdème angio Effets indésirables ]. Entrée must not be used in patients with a known history of angioedema related to previous ACE inhibitor or ARB therapy [see Contre-indications ]. Entrée should not be used in patients with hereditary angioedema.

Hypotension

Entrée lowers blood pressure et may cause symptomatic hypotension [see Effets indésirables ]. Patients with an activated renin-angiotensin system such as volume-et/or salt-depleted patients (e.g. those being treated with high doses of diuretics) are at greater risk. Correct volume or salt depletion prior to administration of Entrée or start at a lower dose. If hypotension occurs consider dose adjustment of diuretics concomitant antihypertensive drugs et treatment of other causes of hypotension (e.g. hypovolemia). If hypotension persists despite such measures reduce the dosage or temporarily discontinue Entrée. Permanent discontinuation of therapy is usually not required.

Fonction rénale altérée

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), des diminutions de la fonction rénale peuvent être prévues chez les personnes sensibles traitées avec entresto [voir Effets indésirables ]. In patients whose renal function depends upon the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system (e.g. patients with severe congestive insuffisance cardiaque) treatment with ACE inhibitors et angiotensin receptor antagonists has been associated with oliguria progressive azotemia et rarely acute renal failure et death. Closely monitor serum creatinine et down-titrate or interrupt Entrée in patients who develop a clinically significant decrease in renal function [see Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Comme pour tous les médicaments qui affectent le Raas Entresto peuvent augmenter les taux d'urée sanguine et de créatinine sérique chez les patients atteints de sténose bilatérale ou unilatérale de l'artère rénale. Chez les patients atteints de sténose de l'artère rénale, surveillent la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Grâce à ses actions sur l'hyperkaliémie RAAS peut se produire avec Entresto [voir Effets indésirables ]. Monitor serum potassium periodically et treat appropriately especially in patients with risk factors for hyperkaliémie such as severe renal impairment diabetes hypoaldosteronism or a high potassium diet. Dosage reduction or interruption of Entrée may be required [see Posologie et administration ].

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations et instructions pour les patients pour une utilisation ).

Grossesse: conseiller les patients atteints de l'âge de la procréation sur les conséquences de l'exposition à l'entresto pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Demandez aux patients de signaler des grossesses à leurs médecins dès que possible [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation: conseille aux patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec entresto [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Œdème de l'angio: Advise patients to discontinue use of their previous ACE inhibitor or ARB. Advise patients to allow a 36­hour wash-out period if switching from or to an ACE inhibitor [see Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'administration de l'entresto saupoudrer des pastilles orales: conseiller aux patients de lire et de suivre les instructions pour une utilisation pour la saupoudrer d'Entresto.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Carcinogenèse et mutagenèse

Des études de cancérogénicité menées chez des souris et des rats atteints de sacubitril et de valsartan n'ont identifié aucun potentiel cancérigène pour l'entresto. Le LBQ657 Cmax à la dose élevée (HD) de 1200 mg / kg / jour chez des souris mâles et femelles était respectivement 14 et 16 fois chez l'homme au MRHD. Le LBQ657 CMAX chez les rats mâles et femelles au HD de 400 mg / kg / jour était respectivement de 1,7 et 3,5 fois au MRHD. Les doses de valsartan ont étudié (dose élevée de 160 et 200 mg / kg / jour chez les souris et les rats respectivement) étaient respectivement environ 4 et 10 fois le MRHD sur une base de mg / m².

Les études de mutagénicité et de clastogénicité menées avec Entresto sacubitril et Valsartan n'ont révélé aucun effet au niveau du gène ou du chromosome.

Altération de la fertilité

Entrée did not show any effects on fertility in rats up to a dose of 73 mg sacubitril/77 mg valsartan/kg/day (≤ 1.0­fold et ≤ 0.18-fold the MRHD on the basis of the AUCs of valsartan et LBQ657 respectively).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Entrée can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second et third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function et increases fetal et neonatal morbidity et death (see Considérations cliniques ). Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. In animal reproduction studies Entrée treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats et rabbits et teratogenicity in rabbits (see Données ). When pregnancy is detected consider alternative drug treatment et discontinue Entrée. However if there is no appropriate alternative to therapy with drugs affecting the renin-angiotensin system et if the drug is considered lifesaving for the mother advise a pregnant woman of the potential risk to the fetus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Les oligohydramnios chez les femmes enceintes qui consomment des médicaments affectant le système rénine-angiotensine dans les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peuvent entraîner la suivante: réduction de la fonction rénale fœtale conduisant à l'anurie et à l'insuffisance rénale de l'hypotension du poumon fœtal, des déformations squelettes de l'hypoplasie du crâne.

Effectuer des examens d'échographie en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de gestation. Les patients et les médecins doivent être conscients que les oligohydramnios peuvent n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Si des oligohydramnios sont observés, envisagez un traitement médicamenteux alternatif. Observez de près les nouveau-nés avec des histoires d'exposition in utero à l'entresto pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie. Chez les nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition in utero à l'entresto si l'oligurie ou l'hypotension se produit soutient la pression artérielle et la perfusion rénale. Des transfusions d'échange ou une dialyse peuvent être nécessaires comme moyen de renverser l'hypotension et de remplacer la fonction rénale.

Données

Données sur les animaux

Entrée treatment during organogenesis resulted in increased embryo-fetal lethality in rats at doses greater than or equal to 49 mg sacubitril/51 mg valsartan/kg/day (less than or equal to 0.06 [LBQ657 the active metabolite] et 0.72 [valsartan]-fold the maximum recommended human dose [MRHD] of 97/103 mg twice-daily on the basis of the area under the plasma drug concentration-time curve [AUC]) et rabbits at doses greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day (2-fold et 0.03-fold the MRHD on the basis of valsartan et LBQ657 AUC respectively). Entrée is teratogenic based on a low incidence of fetal hydrocephaly associated with maternally toxic doses which was observed in rabbits at an Entrée dose of greater than or equal to 5 mg sacubitril/5 mg valsartan/kg/day. The adverse embryo-fetal effects of Entrée are attributed to the angiotensin receptor antagonist activity.

Des études de développement pré-et postnatal chez des rats à des doses de sacubitril allant jusqu'à 750 mg / kg / jour (NULL,2 fois le MRHD sur la base de LBQ657 AUC) et de Valsartan à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour (NULL,86 fois le MRHD sur la base de l'AUC) indique que le traitement et la survie pendant l'organisation de l'organogenèse et le lac peuvent-ils affecter la survie et le traitement de l'organogenèse.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de sacubitril / valsartan dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Sacubitril / Valsartan est présent dans le lait de rat (voir Données ). Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from exposure to sacubitril/valsartan advise a nursing woman that breastfeeding is not recommended during treatment with Entrée.

Données

Après une dose orale (15 mg de sacubitril / 15 mg valsartan / kg) de [ ¹⁴ C] Entresto au transfert de rats en lactation de LBQ657 dans du lait a été observé. Après une seule administration orale de 3 mg / kg [ ¹⁴ C] Valsartan aux rats allaitants Le transfert de valsartan dans le lait a été observé.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'Entresto ont été établies pour le traitement de l'insuffisance cardiaque chez les patients pédiatriques d'un an à moins de 18 ans. L'utilisation d'Entresto a été évaluée dans un essai multinational en double aveugle randomisé comparant l'entresto et l'énalapril chez 375 patients âgés de 1 mois à moins de 18 ans (entresto n = 187; éalapril n = 188) (panorama-hf) [voir Études cliniques ]. The safety profile in pediatric patients (1 year to less than 18 years) receiving Entrée was similar to that seen in adult patients.

Les données limitées de sécurité et d'efficacité chez les patients âgés de 1 mois à moins d'un an ont été inadéquates pour soutenir les conclusions sur la sécurité et l'efficacité dans ce groupe d'âge.

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Sacubitril donné par voie orale aux rats juvéniles de la journée postnatale (PND) 7 à PND 35 ou PND 70 (un âge approximativement équivalent à plus néonatal par le développement pré-puberté ou l'adulte chez l'homme) à des doses ou égales à 400 mg / kg / jour (à peu près 2 fois au UC La dose clinique pédiatrique de l'entresto de 3,1 mg / kg deux fois par jour) a entraîné une diminution de la longueur osseuse du poids corporel et de la masse osseuse. La diminution du poids corporel était transitoire de PND 10 à PND 20 et les effets de la plupart des paramètres osseux ont été réversibles après l'arrêt du traitement. L'exposition au niveau des effets non visibles (NOAEL) de 100 mg / jour / jour était d'environ 0,5 fois, l'exposition de l'ASC à LBQ657 à la dose de 3,1 mg / kg deux fois par jour d'Entresto. Le mécanisme sous-jacent aux effets osseux chez le rat et la translaabilité aux patients pédiatriques sont inconnus.

Valsartan donné par voie orale aux rats juvéniles de PND 7 à PND 70 (un âge approximativement équivalent à néonatal à l'âge adulte chez l'homme) a produit des lésions rénales irréversibles persistantes à tous les niveaux de dose. L'exposition à la dose testée la plus faible de 1 mg / kg / jour était d'environ 0,2 fois l'exposition à 3,1 mg / kg deux fois par jour d'Entresto sur la base de l'ASC. Ces effets rénaux chez les rats néonatals représentent des effets pharmacologiques exagérés attendus qui sont observés si les rats sont traités au cours des 13 premiers jours de la vie. Cette période coïncide avec 36 semaines de gestation chez l'homme qui pourrait parfois s'étendre jusqu'à 44 semaines après la conception chez l'homme. Chez l'homme, la néphrogenèse est considérée comme complète autour de la naissance; Cependant, la maturation d'autres aspects de la fonction rénale (comme la filtration glomérulaire et la fonction tubulaire) peut se poursuivre jusqu'à environ 2 ans. On ne sait pas si l'utilisation postnatale de Valsartan avant la maturation de la fonction rénale est terminée a des effets délétères à long terme sur le rein.

Utilisation gériatrique

Il y avait 4143 et 3971 patients atteints d'insuffisance cardiaque 65 ans et plus dans le paradigm-HF et le paragon-HF respectivement [voir Études cliniques ]. Of the total number of Entrée-treated patients 2087 (49.6%) et 1995 (82.9%) were 65 years of age et older while 786 (18.7%) et 1100 (45.7%) were 75 years of age et older in Paradigm-hf et Paragon-hf respectively. No overall differences in safety or effectiveness of Entrée have been observed between patients 65 years of age et older et younger adult patients in either study.

Aucune différence pharmacocinétique pertinente n'a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) ou très âgés (≥ 75 ans) par rapport à la population globale [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est requis lors de l'administration de l'entraide aux patients souffrant de troubles hépatiques légers (Child-Pugh une classification). La moitié de la dose de départ est recommandée chez les patients adultes et pédiatriques souffrant d'insuffisance cardiaque et avec une déficience hépatique modérée (classification Child-Pugh B). L'utilisation de l'entresto chez les patients souffrant d'une déficience hépatique sévère (classification Child-Pugh C) n'est pas recommandée car aucune étude n'a été menée chez ces patients [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients atteints de troubles rénaux (EGFR EGFR 60 à 90 ml / min / 1,73 m²) à modéré (EGFR 30 à 60 ml / min / 1,73 m²). La moitié de la dose de départ est recommandée chez les patients adultes et pédiatriques souffrant d'insuffisance cardiaque et avec une insuffisance rénale grave (EGFR moins de 30 ml / min / 1,73 m²). [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour entresto

Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne le surdosage chez les sujets humains avec Entresto. Chez des volontaires sains, une seule dose d'Entresto 583 mg de sacubitril / 617 mg valsartan et plusieurs doses de 437 mg de sacubitril / 463 mg valsartan (14 jours) ont été étudiées et ont été bien tolérées.

Hypotension is the most likely result of overdosage due to the blood pressure lowering effects of Entrée. Symptomatic treatment should be provided.

Entrée is unlikely to be removed by hemodialysis because of high protein binding.

Contre-indications pour entresto

Entrée is contraindicated:

• chez les patients atteints d'hypersensibilité à n'importe quel composant
• chez les patients ayant des antécédents d'œdème angio AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• avec l'utilisation concomitante des inhibiteurs de l'ECA. N'administrez pas dans les 36 heures suivant le passage de ou vers un inhibiteur de l'ECA [voir Interactions médicamenteuses ]
• avec une utilisation concomitante d'Alikiren chez les patients atteints de diabète [voir Interactions médicamenteuses ]

Pharmacologie clinique for Entresto

Mécanisme d'action

Entrée contains a neprilysin inhibitor sacubitril et an angiotensin receptor blocker valsartan. Entrée inhibits neprilysin (neutral endopeptidase; NEP) via LBQ657 the active metabolite of the prodrug sacubitril et blocks the angiotensin II type-1 (AT1) receptor via valsartan. The cardiovasculaire et renal effects of Entrée in insuffisance cardiaque patients are attributed to the increased levels of peptides that are degraded by neprilysin such as natriuretic peptides by LBQ657 et the simultaneous inhibition of the effects of angiotensin II by valsartan. Valsartan inhibits the effects of angiotensin II by selectively blocking the AT1 receptor et also inhibits angiotensin II-dependent aldosterone release.

Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques de l'entresto ont été évalués après des administrations de dose unique et multiples chez des sujets sains et chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et sont cohérents avec l'inhibition simultanée de la néprilysine et le blocage du système rénine-angiotensine.

Dans une étude contrôlée par Valsartan de 7 jours chez les patients présentant une administration de fraction d'éjection réduite (HFREF) d'Entresto a entraîné une augmentation significative de la natriurèse du CGMP d'urine et une diminution du plasma MR-proanp et du NT-ProBNP par rapport à Valsartan.

Dans une étude de 21 jours chez les patients atteints de HFREF, Entresto a augmenté de manière significative l'ANP d'urine et le CGMP et le CGMP plasmatique et une diminution de l'aldostérone NT-ProBNP et de l'endothéline-1. Entresto a également bloqué le récepteur AT1 comme en témoigne une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et des concentrations plasmatiques de rénine. Dans le paradigm-HF, l'entrée a diminué le plasma NTâprobnp (pas un substrat néprilysin) et l'augmentation du BNP plasmatique (un substrat de néprilysine) et le CGMP d'urine par rapport à l'énalapril.

Dans une étude randomisée en double aveugle de 36 semaines chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une FVEF supérieure ou égale à 45% en comparant 97/103 mg d'Entresto (n = 149) à 160 mg de Valsartan (n = 152) à deux fois par jour Entresto a diminué NT-PROBNP par 17% tandis que Valsartan a augmenté NT-PROBNP par 8% à la semaine 12 (P = 0,005).

Dans le paragon-HF, l'entresto a diminué le NT-PROBNP de 24% (semaine 16) et 19% (semaine 48) par rapport aux réductions de 6% et 3% sur Valsartan respectivement.

Dans le panorama-HF, une réduction du NT-PROBNP a été observée aux semaines 4 et 12 pour Entresto (40% et 50%) par rapport à la ligne de base. Les niveaux de NT-ProBNP ont continué de diminuer au cours de la durée de l'étude avec une réduction de 65% pour Entresto à la semaine 52 par rapport à la ligne de base.

PROFICATION QT: Dans une étude clinique QTC complète chez des sujets masculins sains, des doses uniques d'Entresto 194 mg de sacubitril / 206 mg valsartan et 583 mg de sacubitril / 617 mg valsartan n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.

L'amyloïde-β: la néprilysine est l'une des multiples enzymes impliquées dans la clairance de l'amyloïde-β (Aβ) du cerveau et du liquide céphalorachidien (CSF). L'administration d'Entresto 194 mg de sacoubitril / 206 mg valsartan une fois par jour pendant 2 semaines à des sujets sains a été associée à une augmentation du LCR Aβ1-38 par rapport au placebo; Il n'y a eu aucun changement dans les concentrations de CSF Aβ1-40 ou du LCR Aβ1-42. La pertinence clinique de cette constatation est inconnue [voir Toxicologie non clinique ].

Pression artérielle: addition d'une dose unique de 50 mg de sildénafil à l'entresto à l'état d'équilibre (194 mg de sacubitril / 206 mg valsartan une fois par jour pendant 5 jours) chez les patients souffrant d'hypertension a été associé à une réduction de la pression artérielle (BP) supplémentaire (environ 5/4 mmHg systolique / BP diastolique) par rapport à l'administration de l'entresto seul.

La co-administration d'Entresto n'a pas modifié de manière significative l'effet BP de la nitroglycérine intraveineuse.

Avantages à l'huile de lin et effets secondaires

Pharmacocinétique

Absorption

Suivant l'administration orale, Entresto se dissocie dans Sacubitril et Valsartan. Sacubitril est en outre métabolisé en LBQ657. Les concentrations plasmatiques maximales de Sacubitril LBQ657 et Valsartan sont atteintes en 0,5 heures 2 heures et 1,5 heures respectivement. La biodisponibilité absolue orale du Sacubitril est estimée comme étant supérieure ou égale à 60%. Le Valsartan à Entresto est plus biodisponible que le Valsartan dans d'autres formulations de tablettes commercialisées; 26 mg 51 mg et 103 mg de valsartan à l'entresto équivaut à 40 mg 80 mg et 160 mg de valsartan dans d'autres formulations de tablettes commercialisées respectivement.

Après le dosage deux fois par jour, les niveaux d'État en régime permanent de Sacubitril LBQ657 et Valsartan sont atteints en 3 jours. À l'état d'équilibre, le sacubitril et le valsartan ne s'accumulent pas de manière significative tandis que le LBQ657 s'accumule de 1,6 fois. L'administration d'Entresto avec de la nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur les expositions systémiques de Sacubitril LBQ657 ou Valsartan. Bien qu'il y ait une diminution de l'exposition au valsartan lorsque l'entresto est administré avec des aliments, cette diminution n'est pas accompagnée d'une réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique. Entresto peut donc être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Sacubitril LBQ657 et Valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques (94% à 97%). Sur la base de la comparaison des expositions au plasma et au CSF, LBQ657 traverse la barrière du cerveau sanguin dans une mesure limitée (NULL,28%). Les volumes apparents moyens de distribution de Valsartan et de Sacubitril sont respectivement de 75 et 103 L.

Métabolisme

Sacubitril est facilement converti en LBQ657 par des estérases; LBQ657 n'est pas métabolisé davantage dans une large mesure. Valsartan est au moins métabolisé; Environ 20% seulement de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxyle a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10%).

Élimination

Après l'administration orale, 52% à 68% du sacubitril (principalement sous le nom de LBQ657) et environ 13% du valsartan et ses métabolites sont excrétés dans l'urine; 37% à 48% du sacubitril (principalement sous le nom de LBQ657) et 86% de Valsartan et ses métabolites sont excrétés dans les excréments. Sacubitril LBQ657 et Valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'élimination moyenne (T½) d'environ 1,4 heures 11,5 heures et 9,9 heures respectivement.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique de Sacubitril LBQ657 et de Valsartan était linéaire sur une plage de dose d'Entresto de 24 mg de sacubitril / 26 mg valsartan à 194 mg de sacubitril / 206 mg valsartan.

Interactions médicamenteuses

Effet des médicaments co-administrés sur Entresto

Étant donné que le métabolisme médié par les enzymes CYP450 du Sacubitril et du Valsartan est un co-administration minimal avec des médicaments qui ont un impact sur les enzymes CYP450 ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de l'Entresto. Des études dédiées à l'interaction médicamenteuse ont démontré que la co-administration de furosémide warfarine digoxine carvédilol une combinaison de levonorgestrel / éthinyle estradiol amlodipine oméprazole hydrochlorothiazide (HCTZ) metformine atorvastatine et sildénafil n'a pas modifié l'exposition systémique à la sacubitrille lbq657 ou valsaran.

Effet de l'entresto sur les médicaments co-administrés

Les données in vitro indiquent que Sacubitril inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Les effets de l'entresto sur la pharmacocinétique des médicaments coadishiés sont résumés dans la figure 1.

Figure 1: Effet de l'entresto sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Les populations spécifiques effet de populations spécifiques sur la pharmacocinétique de LBQ657 et Valsartan sont illustrées à la figure 2.

Figure 2: Pharmacocinétique d'Entresto dans des populations spécifiques

Remarque: La classification de l'enfant-Pugh a été utilisée pour les troubles hépatiques.

Patients pédiatriques: la pharmacocinétique d'Entresto a été évaluée en pédiatrie insuffisance cardiaque Les patients de 1 à moins de 18 ans ont administré des doses orales de 0,8 mg / kg et 3,1 mg / kg d'Entresto. Les données pharmacocinétiques ont indiqué que l'exposition à l'entresto chez les patients pédiatriques et adultes est similaire.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Les effets de l'entresto sur les concentrations amyloïdes-β dans le LCR et les tissus cérébraux ont été évalués chez de jeunes singes Cynomolgus âgés de jeunes (2 à 4 ans) traités avec Entresto (24 mg de sacubitril / 26 mg valsartan / kg / jour) pendant 2 semaines. Dans cette étude, Entresto a affecté la clairance du CSF Aβ augmentant les niveaux de CSF Aβ 1-40 1-42 et 1-38 dans le LCR; Il n'y a pas eu d'augmentation correspondante des niveaux d'Aβ dans le cerveau. De plus, dans une étude de toxicologie chez les singes de Cynomolgus traités avec Entresto à 146 mg de sacubitril / 154 mg valsartan / kg / jour pendant 39 semaines, il n'y avait pas d'accumulation amyloïde-β dans le cerveau.

Études cliniques

Le dosage dans les essais cliniques était basé sur la quantité totale des deux composants de l'entresto, c'est-à-dire 24/26 mg 49/51 mg et 97/103 mg était appelé 50 mg 100 mg et 200 mg respectivement.

Insuffisance cardiaque adulte

Paradigm-hf

Paradigm-hf was a multinational retomized double-blind trial comparing Entrée et enalapril in 8442 adult patients with symptomatic chronic insuffisance cardiaque (NYHA class IIâ€IV) et systolic dysfunction (left ventricular fraction d'éjection ≤ 40%). Patients had to have been on an ACE inhibitor or ARB for at least four weeks et on maximally tolerated doses of beta-blockers. Patients with a systolic blood pressure of less than 100 mmHg at screening were excluded.

Effets secondaires à long terme de Flomax

L'objectif principal du paradigm-HF était de déterminer si l'entrée d'une combinaison de sacubitril et d'un inhibiteur de RAS (Valsartan) était supérieure à un inhibiteur du RAS (énalapril) seul pour réduire le risque de la mort cardiovasculaire (CV) ou une hospitalisation pour une insuffisance cardiaque (HF).

Après avoir interrompu leurs patients inhibiteurs de l'ECA existants ou à la thérapie ARB sont entrés dans des périodes de randonnée en un seul aveugle séquentielles au cours desquelles ils ont reçu de l'énalapril 10 mg deux fois par jour suivi de l'entresto 100 mg deux fois par jour, augmentant à 200 mg deux fois par jour. Les patients qui ont réussi les périodes de relante séquentiels ont été randomisés pour recevoir soit l'entresto 200 mg (n = 4209) deux fois par jour, soit 10 mg (n = 4233) deux fois par jour. Le critère d'évaluation principal a été le premier événement dans le composite de mort CV ou d'hospitalisation pour HF. La durée médiane de suivi était de 27 mois et les patients ont été traités jusqu'à 4,3 ans.

La population était de 66% de 18% de 18% en Asie et 5% de noir; L'âge moyen était de 64 ans et 78% étaient des hommes. À la randomisation, 70% des patients étaient NYHA classe II 24% étaient NYHA classe III et 0,7% étaient NYHA classe IV. La fraction d'éjection ventriculaire gauche moyenne était de 29%. La cause sous-jacente de l'insuffisance cardiaque était la maladie coronarienne chez 60% des patients; 71% avaient des antécédents d'hypertension 43% avaient des antécédents d'infarctus du myocarde 37% avaient un EGFR moins de 60 ml / min / 1,73 m² et 35% avaient diabète sucré . La plupart des patients prenaient des bêta-bloquants (94%) antagonistes minéralocorticoïdes (58%) et diurétiques (82%). Peu de patients avaient un cardioverter-défibrillateur implantable (CIM) ou une thérapie de rénovation cardiaque-défibrillateur (CRT-D) (15%).

Paradigm-hf demonstrated that Entrée a combination of sacubitril et an RAS inhibitor (valsartan) was superior to a RAS inhibitor (enalapril) in reducing the risk of the combined endpoint of cardiovasculaire death or hospitalization for insuffisance cardiaque based on a time-to-event analysis (hazard ratio [HR] 0.80; 95% confidence interval [CI] 0.73 0.87 p <0.0001). The treatment effect reflected a reduction in both cardiovasculaire death et insuffisance cardiaque hospitalization; see Table 4 et Figure 3. Sudden death accounted for 45% of cardiovasculaire deaths followed by pump failure which accounted for 26%.

Entrée also improved overall survival (HR 0.84; 95% CI [0.76 0.93] p = 0.0009) (Table 4). This finding was driven entirely by a lower incidence of cardiovasculaire mortality on Entrée.

Tableau 4: Effet de traitement pour le point final composite primaire Ses composants et la mortalité toutes causes confondues dans le paradigm-hf

Les courbes de Kaplan-Meier présentées ci-dessous (figure 3) montrent le temps pour la première occurrence du critère d'évaluation composite primaire (3A) et le temps de survenue de la mort cardiovasculaire à tout moment (3b) et la première hospitalisation d'insuffisance cardiaque (3C).

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour le point final composite primaire (a) la mort cardiovasculaire (B) et l'hospitalisation de l'insuffisance cardiaque (C)

Un large éventail de caractéristiques démographiques caractéristiques de la maladie de base et des médicaments concomitants de base ont été examinés pour leur influence sur les résultats. Les résultats du critère d'évaluation composite primaire étaient cohérents à travers les sous-groupes examinés (figure 4).

Figure 4: Principal point final composite (décès CV ou hospitalisation HF) - Analyse du groupe (paradigm-HF)

Remarque: La figure ci-dessus présente des effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base. Les limites de confiance à 95% indiquées ne prennent pas en compte le nombre de comparaisons effectuées et peuvent ne pas refléter l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L'homogénéité ou l'hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surélevée.

Paragon-hf

Paragon-hf was a multicenter retomized double-blind trial comparing Entrée et valsartan in 4796 adult patients with symptomatic insuffisance cardiaque with left ventricular fraction d'éjection greater than or equal to 45% et structural heart disease [either left atrial enlargement (LAE) or left ventricular hypertrophy (LVH)]. Patients with a systolic blood pressure of less than 110 mmHg et patients with any prior echocardiographic LVEF less than 40% at screening were excluded.

L'objectif principal du paragon-HF était de déterminer si l'entresto réduisait le taux du critère d'évaluation composite de l'hospitalisation totale (premier et récurrente) des hospitalisations (HF) et de la mort cardiovasculaire (CV).

Après avoir interrompu leurs patients inhibiteurs de l'ECA existants ou à la thérapie ARB sont entrés dans les périodes de randonnée en un seul aveugle séquentielles au cours desquelles ils ont reçu du valsartan 80 mg deux fois par jour suivi par Entresto 100 mg deux fois par jour. Les patients à faible dose de faibles doses d'un ACEI ou ARB ont commencé la période de recours recevant de valsartan 40 mg deux fois par jour pendant 1 à 2 semaines. Les patients qui ont réussi les périodes de relante séquentiels ont été randomisés pour recevoir soit l'entresto 200 mg (n = 2419) deux fois par jour ou le valsartan 160 mg (n = 2403) deux fois par jour. La durée médiane de suivi était de 35 mois et les patients ont été traités jusqu'à 4,7 ans.

La population était de 81% de Caucasien 13% asiatique et 2% noir; L'âge moyen était de 73 ans et 52% étaient des femmes. À la randomisation, 77% des patients étaient NYHA classe II, 19% étaient NYHA classe III et 0,4% étaient NYHA classe IV. La fraction d'éjection ventriculaire gauche médiane était de 57%. La cause sous-jacente d'insuffisance cardiaque était d'étiologie ischémique chez 36% des patients. De plus, 96% avaient des antécédents d'hypertension 23% avaient des antécédents d'infarctus du myocarde 46% avaient un EGFR moins de 60 ml / min / 1,73 m² et 43% avaient un diabète sucré. La plupart des patients prenaient des bêta-bloquants (80%) et des diurétiques (95%).

Paragon-hf demonstrated that Entrée had a numerical reduction in the rate of the composite endpoint of total (first et recurrent) HF hospitalizations et CV death based on an analysis using a proportional rates model (rate ratio [RR] 0.87; 95% CI [0.75 1.01] p = 0.06); see Table 5. The treatment effect was primarily driven by the reduction in total HF hospitalizations in patients retomized to Entrée (RR 0.85; 95% CI [0.72 1.00]).

Tableau 5: Effet de traitement pour le point final composite primaire et ses composants dans Paragon-HF

La figure 5 montre le nombre moyen d'événements composites de critères d'évaluation des hospitalisations totales de HF et la mort CV au fil du temps.

Figure 5: Nombre moyen d'événements au fil du temps pour le critère d'évaluation composite primaire des hospitalisations totales HF et la mort CV

Un large éventail de caractéristiques démographiques caractéristiques de la maladie de base et des médicaments concomitants de base ont été examinés pour leur influence sur les résultats (figure 6).

Figure 6: Point d'évaluation composite primaire des hospitalisations totales HF et de la mort CV - Analyse du sous-groupe (Paragon-HF)

Remarque: La figure ci-dessus présente des effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base. Les limites de confiance à 95% indiquées ne prennent pas en compte le nombre de comparaisons effectuées et peuvent ne pas refléter l'effet d'un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs.

Dans une analyse de la relation entre le LEVE et les résultats dans le paradigme-HF et les patients paragon-HF atteints de LVEF en dessous de la normale traitée avec entresto, une plus grande réduction du risque (figure 7).

Figure 7: Effet du traitement pour le point d'évaluation composite du temps à la première hospitalisation HF ou à la mort CV par LVEF dans le paradigm-HF et le paragon-HF

Insuffisance cardiaque pédiatrique

L'efficacité de l'entresto a été évaluée dans un panorama-HF en double aveugle randomisé multinational comparant l'entresto (n = 187) et l'énalapril (n = 188) chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à moins de 18 ans en raison de la dysfonction systématique ventriculaire gauche systémique (LVEF ≤ 45% ou fraction de raccourcissement gauche ≤ 22,5%). Les patients atteints de cardiomyopathie restrictive du ventricule droit systémique ou de cardiomyopathie hypertrophique ont été exclus de l'essai. L'efficacité de l'entresto chez les patients de moins d'un an n'a pas été établie. À la semaine 52, il y avait 144 entasto et 133 patients en éalapril avec une évaluation post-base de la NT-PROBNP. La réduction du pourcentage des moindres carrés estimé par rapport à la réduction de la ligne de base dans le NT-PROBNP était respectivement de 65% et 62% dans les groupes de l'entresto et de l'énalapril. Bien que la différence entre les groupes n'ait pas été nominalement statistiquement significative, les réductions pour l'entresto et l'énalapril étaient plus grandes que ce qui a été observé chez les adultes; Ces réductions ne semblent pas être attribuables aux modifications post-bascule dans la thérapie de fond.

Étant donné qu'Entresto a amélioré les résultats et a réduit le NT-ProBNP chez les adultes dans le paradigm-HF, l'effet sur NTâproBNP a été la base de l'amélioration des résultats cardiovasculaires chez les patients pédiatriques.

Informations sur les patients pour entresto

Entrée
(enterr-toh))
(Sacubitril et Valsartan) comprimés pour une utilisation orale

Entrée SPRINKLE
(encent-toh sprink-el)
(Sacubitril et Valsartan) Péllets oraux

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur l'entresto ou l'entresto Sprinkle?

Entrée or Entrée SPRINKLE can harm or cause death to your unborn baby. Talk to your doctor about other ways to treat insuffisance cardiaque if you plan to become pregnant. Tell your doctor right away if you become pregnant during treatment with Entrée or Entrée SPRINKLE.

Qu'est-ce que Entresto ou Entresto Sprinkle?

Entrée or Entrée SPRINKLE is a prescription medicine used to treat:

• Les adultes présentant une insuffisance cardiaque de longue durée (chronique) pour aider à réduire le risque de décès et d'hospitalisation. Entresto ou Entresto Sprinkle fonctionne mieux lorsque le cœur ne peut pas pomper une quantité normale de sang sur le corps.
• certains enfants d'un an et plus qui souffrent d'insuffisance cardiaque symptomatique.

On ne sait pas si l'entresto ou le pincement de l'entresto sont sûrs et efficaces chez les enfants de moins d'un an.

Ne prenez pas d'entresto ou de saupoudrer d'Entresto si vous:

• sont allergiques à l'un des ingrédients de l'entresto ou de l'entresto saupoudrer. Voir la fin de ce dépliant d'information du patient pour une liste complète des ingrédients à l'entresto ou à l'entresto Sprinkle.
• ont eu une réaction allergique incluant un gonflement de vos lèvres face à la gorge de la langue ou du mal à respirer tout en prenant un type de médicament appelé inhibiteur de l'enzyme de convertissement en angiotensine (ACE) ou un bloqueur de récepteurs de l'angiotensine II (ARB).
• Prenez un médicament inhibiteur de l'ECA. Ne prenez pas d'entresto ou d'entresto saupoudrer pendant au moins 36 heures avant ou après avoir pris un médicament inhibiteur de l'as. Parlez avec votre médecin ou pharmacien avant de prendre Entresto ou Entresto Saupoudrer si vous n'êtes pas sûr de prendre un médicament inhibiteur de l'ECA.
• Ayez le diabète et prenez un médicament qui contient Alikiren.

Avant de prendre Entresto ou Entresto, saupoudrez-le à votre médecin de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir une histoire d'œdème héréditaire
• avoir des problèmes de rein ou de foie
• avoir le diabète
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur l'entresto ou l'entresto Sprinkle?
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si l'entresto ou l'entresto Sprinkle passent dans votre lait maternel. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement avec Entresto ou Entresto Sprinkle. Vous et votre médecin devriez décider si vous prenez l'entresto ou l'entresto saupoudrer ou allaiter.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. La prise d'Entresto ou l'Entresto saupoudrer de certains autres médicaments peut s'affecter mutuellement. La prise d'Entresto ou l'entresto saupoudrer d'autres médicaments peut provoquer des effets secondaires graves. Parlez surtout de votre médecin si vous prenez:

• potassium supplements or a salt substitute
• anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
• lithium
• Autres médicaments pour l'hypertension artérielle ou les problèmes cardiaques tels qu'un inhibiteur ACE ARB ou Alikiren

Gardez une liste de vos médicaments pour montrer votre médecin et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je faire saupoudrer entresto ou entresto?

• Prenez Entresto ou Entresto saupoudrer exactement comme votre médecin vous dit de le prendre.
• Prenez Entresto ou entresto saupoudrer 2 fois par jour. Votre médecin peut modifier votre dose d'Entresto ou d'Entresto Sprinkle pendant le traitement.
• Si vous ou votre enfant ne pouvez pas avaler des comprimés ou si les comprimés ne sont pas disponibles dans la résistance prescrite, vous ou votre enfant, vous pouvez prendre des comprimés Entresto préparés en tant que suspension liquide (orale) ou peut prendre une saupoudrer.
• Si vous ou votre enfant bascule entre la prise d'Entresto et la suspension liquide préparée à partir des comprimés d'Entresto ou pour saupoudrer d'Entresto, votre médecin ajustera la dose au besoin.
• Si vous ou votre enfant êtes prescrit des comprimés d'entresto pour être préparés comme une suspension liquide:
  • UN
  • Secouez la bouteille de suspension bien avant de mesurer la dose de médecine et avant de prendre ou de donner la dose.
• Si vous ou votre enfant êtes prescrit Entresto Saupoudrer:
  • Entrée SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule that must be opened et sprinkled onto 1 to 2 teaspoonfuls of soft food et taken right away.
  • Ne pas Avalez les capsules.
  • Ne pas mâcher ou écraser les pastilles orales.
  • Voir les instructions détaillées pour utiliser des informations sur la façon de prendre ou de donner une dose de Sprinking Entresto.
• Si vous manquez une dose, prenez-le dès que vous vous en souvenez. S'il est proche de votre prochaine dose, ne prenez pas la dose manquée. Prenez la prochaine dose à votre heure régulière.
• Si vous prenez trop d'Entresto ou d'Entresto Saupoudrer, appelez votre médecin tout de suite.

Quels sont les effets secondaires possibles de l'entresto ou de l'entresto Sprinkle?

Entrée or Entrée SPRINKLE may cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur l'entresto ou l'entresto Sprinkle?
• Des réactions allergiques graves provoquant un gonflement de vos lèvres pour les lèvres la langue et la gorge (œdème angio-œdème) qui peuvent causer des difficultés à respirer et à la mort. Obtenez une aide médicale d'urgence immédiatement si vous avez des symptômes d'œdème angio-œdème ou des difficultés à respirer. Ne prenez pas à nouveau d'entresto ou d'entresto si vous avez eu un œdème de l'angio pendant le traitement avec Entresto ou Entresto Sprinkle. Les personnes noires et qui prennent l'entrée ou le saupoudrer d'Entresto peuvent avoir un risque plus élevé d'avoir un œdème angio-œntomètre que les personnes qui ne sont pas noires et prennent l'entresto ou l'entresto saupoudrer. Les personnes qui ont eu un œdème angio-œdème avant de prendre Entresto ou Entresto Sprinkle peuvent avoir un risque plus élevé d'avoir un œdème angio-œd que des personnes qui n'ont pas eu d'œdème angio-œdème avant de prendre Entresto ou Entresto Sprinkle. Voyez qui ne devrait pas prendre Entresto ou Entresto Sprinkle?
• Pression artérielle basse (hypotension). Pression artérielle basse est courant pendant le traitement avec l'entresto ou l'entresto saupoudrer. Votre risque de pression artérielle basse est plus élevé si vous prenez également des pilules d'eau (diurétiques). Appelez votre médecin si vous devenez étourdi ou étourdi ou si vous développez une fatigue extrême (fatigue).
• Problèmes rénaux. Les problèmes rénaux sont courants pendant le traitement avec l'entresto ou l'entresto saupoudrer et peuvent être graves et peuvent entraîner une insuffisance rénale. Votre médecin vérifiera votre fonction rénale pendant votre traitement avec Entresto ou Entresto Sprinkle.
• Une quantité accrue de potassium dans votre sang (hyperkaliémie). Des taux accrus de potassium sont courants pendant le traitement avec l'entresto ou la saupoudrer de l'entresto. Votre médecin vérifiera votre taux sanguin de potassium pendant votre traitement avec Entresto ou Entresto Sprinkle.

Les effets secondaires les plus courants de l'entresto ou de l'entresto saupoudrer Incluez également la toux et les étourdissements.

Votre médecin peut avoir besoin de réduire votre dose à arrêter temporairement le traitement ou d'arrêter de façon permanente si vous développez certains effets secondaires ou si vous avez des changements dans votre fonction rénale ou une augmentation des taux sanguins de potassium pendant le traitement avec l'entresto ou la saupoudrer de l'entresto.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de l'entresto ou de l'entresto. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment puis-je stocker Entresto ou Entresto Sprinkle?

• Conservez les comprimés Entresto ou l'entresto saupoudrer des pastilles orales à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Protégez des comprimés d'entresto ou de l'entresto saupoudrer des pastilles orales contre l'humidité.
• Conservez des bouteilles de comprimés Entresto préparées sous forme de suspension orale à température ambiante inférieure à 77 ° F (25 ° C) jusqu'à 15 jours. Ne réfrigérez pas les comprimés Entresto préparés sous forme de suspension orale.

Gardez Entresto Entresto Saupoudrer et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de l'entresto ou de l'entresto Sprinkle.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas d'entresto ou de saupoudrer de l'entresto pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas à l'entresto ou à l'entresto saupoudrer à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou médecin d'informations sur Entresto ou Entresto Saiprounds qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de l'entresto ou de l'entresto saupoudrer?

Ingrédients actifs: Sacubitril et Valsartan

Entrée tablets inactive ingredients: dioxyde de silicium colloïdal crospovidone à faibles-substitués hydroxypropylcellulose magnésium stéarate (origine végétale) cellulose et talc. Mateau de film: Hypromellose Iron Oxyde rouge (E172) Polyethylène glycol 4000 Talc et Titanium Dioxyde (E171). Le film de film pour les 24 mg de sacubitril et 26 mg de comprimé valsartan et le 97 mg de sacubitril et 103 mg de comprimé valsartan contient également du noir d'oxyde de fer (E172). Le film de film pour les 49 mg de sacubitril et 51 mg de comprimé valsartan contient du jaune d'oxyde de fer (E172).

Suspension orale de l'entrée préparée Contient également SF et Ora-Plus-Sf-Sf.

Entrée SPRINKLE oral pellets inactive ingredients: dioxyde de silicium colloïdal Hydroxypropylcellulose magnésium stéarate (Origine végétale) cellulose microcristalline et talc. Film-Coat: Copolymère de méthacrylate butylé de base et talc au lauryl sulfate de sodium et talc. La coquille de capsule contient l'hypromellose et le dioxyde de titane (E171). La coquille de capsule pour 15 mg de sacubitril et 16 mg de pastilles orales valsartan contient également du jaune d'oxyde de fer (E172). Encre d'impression: shellac propylène glycol de fer oxyde de fer (E172) Solution d'ammoniac (concentrée) et hydroxyde de potassium.

Instructions pour une utilisation

Entrée® SPRINKLE
[ENTRESS-TOH SPRINK-EL]
(Sacubitril et Valsartan) Péllets oraux

amoxicilline 875 clav k 125 mg

Ces instructions pour une utilisation contient des informations sur la façon de prendre ou de donner à Entresto Sprinkle.

Lisez ces instructions pour une utilisation avant que vous ou votre enfant commence à prendre une saupoudrer d'Entresto et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler à votre médecin de votre état de santé ou de votre enfant.

Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez des questions sur la façon de prendre ou de donner à Entresto Sprinkle.

Informations importantes que vous devez savoir avant de prendre ou de donner à l'entresto une saupoudrer.

• Entrée SPRINKLE contains oral pellets inside of a capsule.
  • La capsule doit être ouverte et les pastilles orales à l'intérieur doivent être saupoudrées sur des aliments mous avant de prendre ou de donner un saupoudrer de l'entresto.
  • Ne pas Avalez la capsule ou les coquilles de capsule vides.
• Ne pas mâcher ou écraser les pastilles orales.
• Utilisez tous les pastilles orales dans la capsule. N'utilisez pas une partie d'une capsule pour essayer de préparer une dose.
• Ne pas Prenez ou donnez à l'entresto saupoudrer à travers un tube de gastrostomie (tube NG) nasogastrique (tube NG) ou autre alimentation tubes car il peut obstruer le tube.
• Entrée SPRINKLE is available in 2 strengths: 6 mg/6 mg (sacubitril 6 mg et valsartan 6 mg) et 15 mg/16 mg (sacubitril 15 mg et valsartan 16 mg).
• Vous pouvez voir la différence entre les 2 forces par la couleur du capuchon de la capsule et l'empreinte dessus.
  • La capsule contenant la résistance de 6 mg / 6 mg a un capuchon blanc avec le numéro 04 imprimé dessus.
  • La capsule contenant la résistance de 15 mg / 16 mg a un capuchon jaune avec le numéro 10 imprimé dessus.
• Vérifiez que vous avez reçu la force prescrite d'Entresto Sprinkle avant de prendre ou de donner la dose.

Préparation à prendre ou à donner aux fournitures de saupoudrer de Tresto nécessaires:

Une petite tasse ou une cuillère propre pour mesurer et maintenir les aliments mous que vous ou votre enfant aimez comme le yaourt de compote de pommes ou le pudding.

Bouteille de capsules contenant un pincement d'entresto.

Étape 1.

Lavez et séchez vos mains (figure A).

Figure A

Étape 2.

• Placer les éléments suivants sur une surface plate propre:
  • Une petite tasse de bol ou une cuillère avec environ 1 à 2 cuillères à café d'aliments mous que vous ou votre enfant aimez pour chaque capsule d'Entresto saupoudrer prescrit (voir la figure B).
  • Bouteille de capsules contenant un pincement d'entresto.

Figure B

• Vérifiez que vous avez la bonne force d'Entresto Sprinkle.

Étape 3. Ouvrez la bouteille et retirez le nombre de capsules dont vous aurez besoin pour la dose prescrite de votre enfant ou de votre enfant.

Étape 4. UN

• Tenez la capsule verticale (avec le capuchon coloré sur le dessus) afin que les pastilles orales soient au bas de la capsule (figure C).
• Tenez la capsule sur les aliments mous.
• Pincez doucement le milieu de la capsule et tirez légèrement pour séparer les 2 extrémités de la capsule (figure D). Prenez soin de ne pas renverser le contenu tout en ouvrant la capsule.

Figure C et figure D

Étape 5. Videz tous les pastilles orales de la capsule sur la nourriture (figure E).

• Vérifiez la capsule pour vous assurer que vous n'avez manqué aucun granulé oral. Appuyez sur la capsule pour supprimer les pastilles orales restantes.
• Répétez les étapes 4 et 5 si vous avez besoin de plus d'une capsule pour la dose prescrite.

Figure E

Étape 6. Prendre ou donner à l'entresto saupoudrer

• Prenez ou donnez la nourriture avec les pastilles orales immédiatement après avoir ajouté les pastilles orales (figure F).
• Assurez-vous que vous ou votre enfant mangez toute la nourriture contenant les pastilles orales.
• Assurez-vous que vous ou votre enfant ne mâchez pas les pastilles orales pour éviter un changement de goût.

Figure F

Étape 7. Nettoyer et éliminer (jeter) Entresto Sprinkle

• Jetez les coquilles vides de la capsule dans la poubelle domestique (figure G).
• Lavez-vous les mains et tous les articles utilisés pour prendre ou donner à l'entresto Sprinkle.

Demandez à votre pharmacien comment jeter des médicaments ou des médicaments expirés que vous n'utilisez plus.

Figure G

Stockage de la saupoudrer

• Conservez l'entrée saupoudrer à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Protégez l'entresto saupoudrer de l'humidité.

Continuez à saupoudrer et à tous les médicaments hors de portée des enfants.

Ces instructions pour une utilisation ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.