Eplusion

AVERTISSEMENT

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure sur le virus de l'hépatite B (HBV) avant de lancer un traitement par Epclusa. La réactivation du VHB a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé le traitement avec des antiviraux à action directe du VHC et ne recevaient pas de thérapie antivirale du VHB. Suivi post-traitement. Initier la gestion appropriée des patients pour l'infection par le VHB comme indiqué cliniquement [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS ].

Description d'Epclusa

Epclusa est une tablette combinée à dose fixe contenant du sofosbuvir et du velpatasvir pour l'administration orale. Le sofosbuvir est un inhibiteur de polymérase NS5B analogique analogique nucléotidique et Velpatasvir est un inhibiteur du NS5A.

Chaque comprimé de 400 mg / 100 mg contient 400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir et chaque comprimé 200 mg / 50 mg contient 200 mg de sofosbuvir et 50 mg de velpatasvir. Les comprimés comprennent les ingrédients inactifs suivants: copovidone croscarmellose sodium magnésium stéarate et cellulose microcristalline. Les comprimés sont enduits de film avec un matériau de revêtement contenant les ingrédients inactifs suivants: Talc d'alcool polyvinyle de polyéthylène glycol à oxyde de fer et dioxyde de titane.

Sofosbuvir

Le nom IUPAC pour Sofosbuvir est ( S ) -isopropyl 2 - (( S ) - (((2 R 3 R 4 R 5 R ) -5 (24-dioxo-34-dihydropyrimidin-1 (2 H ) -yl) -4-fluoro-3-hydroxy-4-méthyltétrahydrofuran-2yl) méthoxy) - (phénoxy) phosphorylamino) propanoate. Il a une formule moléculaire de c ₂₂ H ₂₉ FN ₃ O ₉ P et un poids moléculaire de 529,45. Il a la formule structurelle suivante:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2–7.7 at 37 °C et is slightly soluble in water.

Velpatasvir

Le nom IUPAC pour Velpatasvir est méthyl {(1 R ) -2 - [(2 S 4 S ) -2- (5- {2 [(2 S 5 S ) -1 - {(2 S ) -2 - [(méthoxycarbonyl) amino] -3-méthylbutanoyl} -5-méthylpyrrolidine-2-yl] 111-dihydro [2] benzopyrano [4'3 ': 67] naphto [12- d ] imidazol-9-yl} -1 H -imidazol-2-yl) -4 (méthoxyméthyl) pyrrolidine-1-yl] -2-oxo-1-phényléthyl} carbamate. Il a une formule moléculaire de c ₄₉ H ₅₄ N ₈ O ₈ et un poids moléculaire de 883,0. Il a la formule structurelle suivante:

Velpatasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) above pH 5 slightly soluble (3.6 mg/mL) at pH 2 et soluble (greater than 36 mg/mL) at pH 1.2.

Utilisations pour Epclusa

Epclusa est indiqué pour le traitement des adultes et des patients pédiatriques de 3 ans et plus avec un génotype chronique du virus de l'hépatite C (VHC) 1 2 3 4 5 ou 6 infection [voir Posologie et administration et Études cliniques ]::

• sans cirrhose ou avec cirrhose compensée
• avec cirrhose décompensée pour une utilisation en combinaison avec la ribavirine.

Dosage pour Epclusa

Test avant le début de la thérapie

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant l'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAG) et l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBC) avant de lancer un traitement par le VHC avec Epclusa [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS ].

Schéma de traitement recommandé et durée chez les patients de 3 ans et plus

Le tableau 1 montre le schéma de traitement recommandé et la durée en fonction de la population de patients.

Pour les patients atteints de co-infection VHC / VIH-1, suivez les recommandations posologiques du tableau 1. Pour les receveurs de transplantation hépatique naïfs de traitement et expérimentés au traitement sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée (enfant-Pugh A), le schéma recommandé est Epclusa une fois par jour pendant 12 semaines [voir [voir Études cliniques ]. Refer to Interactions médicamenteuses fou dosage recommendations fou concomitant drugs.

Tableau 1 Schéma de traitement recommandé et durée chez les patients âgés de 3 ans et plus avec le génotype 1 2 3 4 5 ou 6 VHC

Dosage recommandé chez les adultes

La dose recommandée d'Epclusa chez l'adulte est un comprimé (400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir) pris par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture [voir Pharmacologie clinique ].

Lorsqu'il est administré avec Epclusa, la dose recommandée de la ribavirine est basée sur le poids (administré avec de la nourriture): 1000 mg par jour pour les patients de moins de 75 kg et 1200 mg pour ceux qui pèsent au moins 75 kg divisés et administrés deux fois par jour. La dose de départ et la dose de traitement de la ribavirine peuvent être diminuées sur la base de l'hémoglobine et de la clairance de la créatinine. Pour les modifications de dosage de la ribavirin, reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirin [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus

La dose recommandée d'Epclusa chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus est basée sur le poids et fourni dans le tableau 2. Le tableau 3 fournit la dose basée sur le poids de la ribavirine lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec Epclusa pour les patients pédiatriques. Prenez des pastilles orales d'Epclusa ou des comprimés une fois par jour avec ou sans nourriture. Chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans, administrer les pastilles orales avec de la nourriture pour augmenter la tolérabilité liée à la palatabilité [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Tableau 2 Dosing pour les patients pédiatriques 3 ans et plus avec le génotype 1 2 3 4 5 ou 6 VHC à l'aide de pastilles orales d'Epclusa ou de comprimés

Tableau 3 Dossier recommandé pour la ribavirine en thérapie combinée avec Epclusa pour les patients pédiatriques de 3 ans et plus

Préparation et administration des pastilles orales

Consultez les instructions complètes des pastilles orales d'Epclusa pour les détails sur la préparation et l'administration des granulés oraux d'Epclusa.

Ne mâchez pas les pastilles orales d'Epclusa pour éviter un arrière-goût amer. Les pastilles orales d'Epclusa peuvent être prises directement dans la bouche ou avec de la nourriture (voir Instructions pour une utilisation ). Chez les patients pédiatriques, moins de 6 ans administrent les pastilles orales avec des aliments pour augmenter la tolérabilité liée à la palatabilité. Saupoudrez les pastilles orales sur une ou plusieurs cuillerées d'aliments mous non acidiques à température ambiante ou en dessous. Les exemples d'aliments non acidiques comprennent le sirop de chocolat et la crème glacée. Prenez les granulés oraux d'Epclusa dans les 15 minutes suivant le mélange doucement avec de la nourriture et avalez tout le contenu sans mâcher.

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique d'Epclusa n'est recommandé chez les patients présentant un degré de déficience rénale, y compris les patients nécessitant une dialyse. Administrer Epclusa avec ou sans ribavirine en fonction des recommandations du tableau 1 [voir Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infoumation fou ribavirin dosage modification fou patients with CrCl less than ou equal to 50 mL per minute.

Formes et forces posologiques

Epclusa est disponible sous forme de tablettes ou de granulés pour une utilisation orale. Chaque formulaire de dosage est disponible en deux forces de dose:

• 400 mg / 100 mg de comprimés: tablette enrobée de film en forme de diamant rose débossée avec du GSI d'un côté et 7916 de l'autre côté. Chaque comprimé contient 400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir.
• 200 mg / 50 mg de comprimés: tablette enrobée de film ovale rose débossée avec du GSI d'un côté et S / V de l'autre côté. Chaque comprimé contient 200 mg de sofosbuvir et 50 mg de velpatasvir.
• 200 mg / 50 mg de pastilles orales: pastilles blanches à blanc cassé dans des paquets de dose unitaire. Chaque paquet contient 200 mg de sofosbuvir et 50 mg de velpatasvir.
• 150 mg / 37,5 mg de pastilles orales: pastilles blanches à blanc cassé dans des paquets de dose unitaire. Chaque paquet contient 150 mg de sofosbuvir et 37,5 mg de velpatasvir.

Comment fourni

Stockage et manipulation

Comprimés

Comprimés d'Epclusa 400 mg / 100 mg sont-ils enduits de film en forme de diamant rose débossés avec du GSI d'un côté et 7916 de l'autre. Chaque bouteille contient 28 comprimés ( NDC 61958-2201-1) Bobine de polyester et est fermé avec une fermeture résistante à l'enfant.

Comprimés d'Epclusa 200 mg / 50 mg sont-ils enduits de film rose en forme de film dégivré avec GSI d'un côté et S / V de l'autre. Chaque bouteille contient 28 comprimés ( NDC 61958-2203-1) Bobine de polyester et est fermé avec une fermeture résistante à l'enfant.

• Conserver en dessous de 30 ° C (86 ° F).
• Dispenser uniquement dans le conteneur d'origine.

Boulettes orales

Les pastilles orales epclusa 200 mg / 50 mg sont blanches à des pastilles enrobées de film blanches fournies comme paquets de dose unitaire dans les cartons. Chaque carton contient 28 paquets ( NDC 61958-2204-1).

Les pastilles orales Epclusa 150 mg / 37,5 mg sont blanches à des pastilles recouvertes de film blanches fournies comme paquets de dose unitaire dans les cartons. Chaque carton contient 28 paquets ( NDC 61958-2205-1).

• Conserver en dessous de 30 ° C (86 ° F).
• N'utilisez pas si le sceau ou le paquet de la stimulation du carton a été ouvert ou endommagé.

Fabriqué par: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Révisé avril 2022.

Effets secondaires fou Epclusa

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

k-dur 20 meq tablet

• Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Si Epclusa est administré avec la ribavirine, reportez-vous aux informations de prescription pour la ribavirine pour une description des réactions indésirables associées à la ribavirine.

Essais cliniques chez des sujets adultes

Réactions indésirables chez les sujets sans cirrhose ou par cirrhose compensée

Les données sur les réactions indésirables de l'EPCLUSA chez les patients sans cirrhose ou par cirrhose compensée ont été dérivées de trico-phases 3 essais cliniques (astral-1 astral-2 et astral-3) qui ont évalué un total de 1035 sujets infectés par le génotype 1 2 3 4 5 ou 6 HCV sans cirrhose ou par une cirrhose compensée qui a reçu Epclusa pendant 12 semaines. Epclusa a été étudié dans des essais à contrôlée par placebo et actif [voir Études cliniques ].

La proportion de sujets qui ont interrompu en permanence le traitement en raison d'événements indésirables étaient de 0,2% pour les sujets qui ont reçu Epclusa pendant 12 semaines.

Les effets indésirables les plus courants (événements indésirables évalués comme liés à la causalité par l'investigateur et au moins 10%) étaient des maux de tête et de la fatigue chez les sujets traités avec Epclusa pendant 12 semaines.

Réactions indésirables Tous les grades observés dans plus ou égaux à 5% des sujets recevant 12 semaines de traitement par Epclusa dans Astral-1 comprennent des maux de tête (22%) de fatigue (15%) nausées (9%) asthénie (5%) et d'insomnie (5%). Parmi les sujets recevant Epclusa qui ont connu ces effets indésirables, 79% ont eu une réaction indésirable de la gravité légère (grade 1). À l'exception de l'Asthénie, chacun de ces effets indésirables s'est produit à une fréquence similaire ou plus fréquemment chez les sujets traités avec un placebo par rapport aux sujets traités avec Epclusa (Asthénie: 3% contre 5% pour les groupes placebo et Epclusa respectivement).

Les effets indésirables observés chez les sujets traités avec Epclusa dans Astral-2 et Astral-3 étaient cohérents avec ceux observés dans Astral-1. Une irritabilité a également été observée dans une plus grande ou égale à 5% des sujets traités avec Epclusa dans Astral-3.

Réactions indésirables chez les sujets co-infectés avec le VHC et le VIH-1

L'évaluation de la sécurité de l'EPCLUSA chez les sujets atteints de co-infection HCV / VIH-1 était basée sur un essai clinique ouvert (ASTRA-5) chez 106 sujets qui étaient sous traitement antirétroviral stable [voir Études cliniques ]. The safety profile in HCV/VIH-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were fatigue (22%) et mal de tête (10%).

Réactions indésirables chez les sujets atteints de cirrhose décompensée

L'évaluation de la sécurité de l'EPCLUSA chez les sujets infectés par le génotype 1 2 3 4 ou 6 Le VHC avec cirrhose décompensée était basé sur un essai de phase 3 (astral-4) dont 87 sujets qui ont reçu Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines. Les 87 sujets avaient une cirrhose de Bin-Pugh B au dépistage. Le premier jour de traitement avec Epclusa avec la ribavirine 6, les sujets et 4 sujets ont été évalués pour avoir une cirrhose enfant A et Child-Pugh Cirrhosis [voir Études cliniques ].

Les réactions indésirables les plus courantes (événements indésirables évalués comme étant liés de manière causale par l'enquêteur, toutes les notes avec une fréquence de 10% ou plus) chez les 87 sujets qui ont reçu l'Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines étaient des maux de tête de fatigue (32%) (26%) nausées (15%) (11%) d'insomnie (11%) et de dirrhéa (10%). Parmi les sujets qui ont connu ces effets indésirables, 98% ont eu des réactions indésirables de gravité légère à modérée.

Un total de 4 sujets (5%) ont interrompu en permanence l'Epclusa avec la ribavirine en raison d'un événement indésirable; Il n'y a eu aucun événement indésirable menant à l'arrêt qui s'est produit dans plus d'un sujet.

Des diminutions de l'hémoglobine à moins de 10 g / dL et 8,5 g / dL pendant le traitement ont été observées dans 23% et 7% des sujets traités avec Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines respectivement. La ribavirine a été interrompue en permanence chez 17% des sujets traités avec de l'Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines en raison de réactions indésirables.

Réactions indésirables moins courantes rapportées dans les essais cliniques

Les effets indésirables suivants se sont produits chez moins de 5% des sujets sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée traitée avec Epclusa pendant 12 semaines et sont incluses en raison d'une relation causale potentielle.

Éruption cutanée: Dans l'étude Astral-1, une éruption cutanée s'est produite chez 2% des sujets traités par Epclusa et chez 1% des sujets traités par placebo. Aucune négociation défavorable grave de l'éruption ne s'est produite et toutes les éruptions cutanées étaient légères ou modérées de gravité.

Dépression: Dans l'étude Astral-1, une humeur déprimée s'est produite chez 1% des sujets traités avec Epclusa et n'a été signalé par aucun sujet qui se déroulait. Aucune réaction indésirable grave de l'humeur déprimée ne s'est produite et tous les événements étaient de gravité légère ou modérée.

Les effets indésirables suivants se sont produits chez moins de 10% des sujets atteints de cirrhose décompensée (astral-4) traités avec de l'Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines et sont inclus en raison d'une relation causale potentielle.

Éruption cutanée: L'éruption s'est produite chez 5% des sujets traités avec de l'Epclusa avec de la ribavirine. Aucune négociation défavorable grave de l'éruption ne s'est produite et toutes les éruptions cutanées étaient légères ou modérées de gravité.

Anomalies de laboratoire

Élévations de lipase

Dans l'astral-1, des élévations lipase asymptomatiques isolées de plus de 3xuln ont été observées dans 3% et 1% des sujets traités avec Epclusa et placebo pendant 12 semaines respectivement; et dans 6% et 3% des sujets traités avec Epclusa dans Astral-2 et Astral-3 respectivement.

Dans l'essai de phase 3 des sujets atteints de cirrhose décompensée (astral-4), la lipase a été évaluée lorsque les valeurs de l'amylase étaient supérieures ou égales à 1,5 xULN. Des élévations lipases asymptomatiques isolées de plus de 3xuln ont été observées chez 2% des sujets traités avec de l'Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines.

Créatine kinase

VIT D 50000 IF Effets secondaires

Dans Astral-1, des élévations asymptomatiques isolées isolées de la kinase supérieure ou égale à 10xuln ont été signalées dans 1% et 0% des sujets traités avec Epclusa et placebo pendant 12 semaines respectivement; et dans 2% et 1% des sujets traités avec Epclusa dans Astral-2 et Astral-3 respectivement.

Dans l'essai de phase 3 avec une cirrhose décompensée (ASTRA-4), des élévations asymptomatiques de créatine kinase supérieures ou égales à 10xuln ont été signalées chez 1% des sujets traités avec de l'Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines.

Bilirubine indirecte

Des augmentations de la bilirubine indirecte jusqu'à 3 mg / dL au-dessus de la ligne de base ont été notées parmi les sujets co-infectés du VIH-1 / HCV traités avec Epclusa et un régime antirétroviral à base d'atazanavir / ritonavir. Les valeurs élevées de bilirubine indirecte n'étaient pas associées à des événements indésirables cliniques et tous les sujets ont effectué 12 semaines d'Epclusa sans ajustement de dose ni interruption de traitement d'Epclusa ou d'agents antirétroviraux VIH.

Réactions indésirables chez les receveurs de transplantation hépatique adultes

L'évaluation de la sécurité de l'EPCLUSA chez les receveurs de transplantation hépatique était basée sur un essai clinique ouvert (essai 2104) chez 79 adultes sans cirrhose ou par cirrhose compensée qui a reçu Epclusa pendant 12 semaines [voir Études cliniques ]. One subject discontinued treatment due to an adverse event on Day 7. The adverse reactions observed were consistent with the known safety profile of Eplusion. Adverse reactions occurring in at least 5% of subjects were mal de tête (18%) fatigue (15%) nausée (8%) diarrhée (6%) et asthenia (5%).

Réactions indésirables chez les adultes présentant une insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse

Dans un essai ouvert (essai 4062) dans lequel un total de 59 adultes atteints de VHC atteints d'une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) et l'ESRD nécessitant une dialyse ont reçu Epclusa pendant 12 semaines, la réaction indésirable la plus courante était la nausée (7%) [voir Études cliniques ].

Réactions indésirables chez les sujets pédiatriques de 3 ans et plus

L'évaluation de la sécurité de l'EPCLUSA chez les sujets pédiatriques de 3 ans et plus est basé sur les données d'un essai clinique en ouvert de phase 2 (étude 1143) qui a inscrit 216 sujets traités avec Epclusa pendant 12 semaines [voir Études cliniques ]. The adverse reactions observed in pediatric subjects 6 years of age et older were consistent with those observed in clinical trials of Eplusion in adults.

Parmi les 41 sujets pédiatriques de moins de 6 ans, les effets indésirables gastro-intestinaux ont été signalés plus couramment par rapport aux sujets de 6 ans et plus. Les vomissements et l'utilisation des produits (crachant le médicament) ont été signalés dans 15% et 10% des sujets respectivement; Ces effets indésirables étaient légers (grade 1 ou 2) et ont conduit à l'arrêt du traitement chez 5 (12%) sujets [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du sofosbuvir. Étant donné que les réactions post-commercialisation sont signalées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles cardiaques

Une bradycardie symptomatique grave a été signalée chez des patients prenant l'amiodarone qui lance un traitement avec un schéma contenant du sofosbuvir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruptions cutanées parfois avec des cloques ou un gonflement en forme d'œdème angio

Œdème de l'angio

Interactions médicamenteuses fou Epclusa

Potentiel pour les autres médicaments à affecter Epclusa

Sofosbuvir et velpatasvir are substrates of drug transpouters P-gp et BCRP while GS-331007 (the predominant circulating metabolite of sofosbuvir) is not. In vitro slow metabolic turnover of velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 et CYP3A4 was observed.

Les médicaments qui sont des inducteurs de P-GP et / ou des inducteurs modérés à forts du CYP2B6 CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple la rifampin St. John's Wicrt Carbamazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques d'Epclusa et / ou de velpatasvir réductriques conduisant à l'effet thérapeutique réduit de l'Epclusa. L'utilisation de ces agents avec Epclusa n'est pas recommandée [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS et Pharmacologie clinique ]. Eplusion may be coadministered with P-gp BCRP et CYP inhibitous.

Potentiel d'Epclusa à affecter d'autres médicaments

Velpatasvir is an inhibitou of drug transpouters P-gp breast cancer resistance protein (BCRP) OATP1B1 OATP1B3 et OATP2B1. Coadministration of Eplusion with drugs that are substrates of these transpouters may increase the exposure of such drugs.

Interactions médicamenteuses établies et potentiellement significatives

La dégagement de l'infection par le VHC par des antiviraux à action directe peut entraîner des changements dans la fonction hépatique qui peuvent avoir un impact sur l'utilisation sûre et efficace des médicaments concomitants. Par exemple, un contrôle de la glycémie altérée entraînant une grave hypoglycémie symptomatique a été signalé chez les patients diabétiques dans les rapports de cas post-commercialisation et les études épidémiologiques publiées. La gestion de l'hypoglycémie dans ces cas a nécessité une interruption ou une modification de la dose des médicaments concomitants utilisés pour le traitement du diabète.

La surveillance fréquente des paramètres de laboratoire pertinents (par exemple le rapport normalisé international [INR] chez les patients prenant des taux de glycémie de warfarine chez les patients diabétiques) ou des concentrations de médicaments de médicaments concomitants tels que les substrats du cytochrome P450 avec un indice thérapeutique étroit (par exemple. Des ajustements de dose des médicaments concomitants peuvent être nécessaires.

Le tableau 4 fournit une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement cliniquement significatives. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées avec Epclusa les composants d'Epclusa (Sofosbuvir et Velpatasvir) en tant qu'agents individuels ou sont des interactions médicamenteuses prédites qui peuvent se produire avec Epclusa [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Tableau 4: Interactions médicamenteuses potentiellement significatives: l'altération de la dose ou du régime peut être recommandée sur la base d'études d'interaction médicamenteuses ou d'interaction prédite ^a

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec Epclusa

Sur la base d'études d'interaction médicamenteuses menées avec les composants d'Epclusa (Sofosbuvir ou Velpatasvir) ou d'Epclusa, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été observée avec les médicaments suivants [voir Pharmacologie clinique ]::

• Epclusa: atazanavir / ritonavir cyclosporine darunavir / ritonavir dolutegravir elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide emtricitabine raltegravir ou rilpivirine.
• Sofosbuvir: ethinyl estradiol/nougestimate methadone ou tacrolimus.
• Velpatasvir: ethinyl estradiol/nougestimate ketoconazole ou pravastatin.

Voir le tableau 4 pour l'utilisation d'Epclusa avec certains schémas antirétroviraux VIH [voir Interactions médicamenteuses ].

Avertissements pour Epclusa

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Epclusa

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

La réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez les patients co-infectés par le VHC / VHB qui subissaient ou avaient terminé un traitement avec des antiviraux d'acteur direct du VHC et qui ne recevaient pas de VHB antiviral thérapie. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique et une mort hépatite fulminante. Des cas ont été signalés chez des patients positifs HBSAG et également chez les patients présentant des preuves sérologiques d'une infection par le VHB résolue (c'est-à-dire HBSAG négative et anti-HBC positive). La réactivation du VHB a également été rapportée chez les patients recevant certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques; Le risque de réactivation du VHB associé au traitement aux antiviraux à action directe du VHC peut être augmenté chez ces patients.

La réactivation du VHB est caractérisée comme une augmentation brutale de la réplication du VHB se manifestant comme une augmentation rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients atteints d'infection par le VHB résolu, une réapparition de HBSAG peut se produire. La réactivation de la réplication du VHB peut s'accompagner d'une hépatite, c'est-à-dire des augmentations des niveaux d'aminotransférase et dans des cas graves, une augmentation des niveaux de bilirubine est une insuffisance hépatique et une mort peut survenir.

Testez tous les patients pour des preuves d'une infection actuelle ou antérieure du VHB en mesurant le HBSAG et l'anti-HBC avant de lancer un traitement par le VHC avec Epclusa. Chez les patients présentant des preuves sérologiques de moniteur d'infection par le VHB pour les signes cliniques et en laboratoire de réactivation d'hépatite ou de réactivation du VHB pendant le traitement du VHC avec Epclusa et pendant le suivi post-traitement. Lancer une gestion appropriée des patients pour l'infection par le VHB comme indiqué cliniquement.

Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone

Cas de bradycardie post-bradycardie et cas nécessitant stimulateur cardiaque Une intervention a été signalée lorsque l'amiodarone est co-administrée avec un régime sofosbuvicconconen. Un arrêt cardiaque mortel a été signalé chez un patient prenant l'amiodarone qui a été co-administré un régime contenant des sofosbuviraux (Harvoni ^® [ledipasvir / sofosbuvir]). La bradycardie s'est généralement produite dans des heures à des jours, mais des cas ont été observés jusqu'à 2 semaines après le début du traitement par le VHC. Les patients qui prennent également des bêta-bloquants ou ceux qui ont des comorbidités cardiaques sous-jacentes et / ou une maladie hépatique avancée peuvent être à risque accru de bradycardie symptomatique avec co-administration de l'amiodarone. La bradycardie a généralement résolu après l'arrêt du traitement du VHC. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

La co-administration de l'amiodarone avec Epclusa n'est pas recommandée. Pour les patients qui prennent l'amiodarone qui n'ont pas d'autres options de traitement viables alternatives et qui sera co-administré Epclusa:

• Conseiller les patients du risque de bradycardie symptomatique.
• La surveillance cardiaque dans un cadre hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration est recommandée, après quoi ambulatoire ou auto-surveillance de la fréquence cardiaque devrait se produire quotidiennement au moins les 2 premières semaines de traitement.

Les patients qui prennent l'Epclusa qui doivent commencer le traitement de l'amiodarone en raison d'autres autres options de traitement viables alternatives ne devraient subir une surveillance cardiaque similaire à celle décrite ci-dessus.

En raison des longs patients de la demi-vie de l'amiodarone qui interrompent l'amiodarone juste avant le démarrage de l'Epclusa devrait également subir une surveillance cardiaque similaire à celle indiquée ci-dessus.

Les patients qui développent des signes ou des symptômes de bradycardie doivent consulter immédiatement une évaluation médicale. Les symptômes peuvent inclure près évanouissement ou évanouir les étourdissements ou les étourdisseurs malaise faiblesse de la fatigue excessive de la fatigue de la respiration poitrine douleurs de poitrine ou problèmes de mémoire [voir Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Risque d'effet thérapeutique réduit en raison de l'utilisation concomitante d'Epclusa avec des inducteurs de P-gp et / ou des inducteurs de CYP modérés à forts

Les médicaments qui sont des inducteurs de P-GP et / ou des inducteurs modérés à forts du CYP2B6 CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, la carbamazépine de moût de rifampin St. John) peuvent diminuer considérablement les concentrations plasmatiques de sofosbuvivir et / ou de velpatasvirt conduisant à un effet thérapeutique potentiellement réduit de l'Epcllusa. L'utilisation de ces agents avec Epclusa n'est pas recommandée [voir Interactions médicamenteuses ].

Risques associés au traitement combiné de la ribavirine et de l'Epclusa

Si Epclusa est administré avec la ribavirine, les avertissements et les précautions pour la ribavirine s'appliquent à ce régime combiné. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirin pour une liste complète des avertissements et des précautions pour la ribavirin [voir Posologie et administration ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients et Instructions pour une utilisation ).

Risque de réactivation du virus de l'hépatite B chez les patients co-infectés avec le VHC et le VHB

Informer les patients que la réactivation du VHB peut se produire chez les patients co-infectés avec le VHB pendant ou après le traitement de l'infection par le VHC. Conseiller aux patients de dire à leur fournisseur de soins de santé s'ils ont des antécédents d'infection par le VHB [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS ].

Bradycardie symptomatique grave lorsqu'elle est co-administrée avec l'amiodarone

Conseiller aux patients de rechercher une évaluation médicale immédiatement pour les symptômes de la bradycardie tels que des étourdissements en quas AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS Effets indésirables et Interactions médicamenteuses ].

Interactions médicamenteuses

Informer les patients que l'Epclusa peut interagir avec d'autres médicaments. Conseiller aux patients de faire rapport à leur fournisseur de soins de santé l'utilisation de tout autre médicament sur ordonnance ou sans ordonnance ou des produits à base de plantes, y compris le moût de Saint-Jean [voir AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS et Interactions médicamenteuses ].

Administration

Conseiller aux patients de prendre Epclusa une fois par jour sur un calendrier de dosage régulier avec ou sans nourriture. Informez les patients qu'il est important de ne pas manquer ou sauter des doses et de prendre Epclusa pour la durée recommandée par le médecin.

Pour Epclusa, les granulés oraux conseillent aux patients ou aux soignants de lire et de suivre les instructions pour la préparation de la dose correcte [voir Posologie et administration ].

Grossesse

Conseillez aux patients d'éviter la grossesse pendant le traitement combiné avec Epclusa et Ribavirine et pendant 6 mois après la fin du traitement. Informer les patients pour informer leur fournisseur de soins de santé immédiatement en cas de grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Carcinogenèse et mutagenèse

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro ou en vain des tests comprenant l'aberration bactérienne du chromosome mutagénicité à l'aide de lymphocytes sanguins périphériques humains et en vain tests de micronucléus de souris.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males et 600 mg/kg/day in females) et in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 3 et 15 times (in mice) et 7 et 9 times (in rats) in males et females respectively the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Velpatasvir

Velpatasvir was not genotoxic in a battery of in vitro ou en vain des tests comprenant l'aberration bactérienne du chromosome mutagénicité à l'aide de lymphocytes sanguins périphériques humains et en vain tests de micronucléus de rat.

Velpatasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH ₂ Étude transgénique de la souris (jusqu'à 1000 mg / kg / jour) et une étude de cancérogénicité de rat à 2 ans (jusqu'à 200 mg / kg / jour). L'exposition de la VEL dans l'étude des rats à 2 ans était d'environ 6 fois l'exposition chez l'homme au RHD.

Altération de la fertilité

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability ou on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested AUC exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 4 times the exposure in humans at the RHD.

Velpatasvir

Velpatasvir had no effects on embryo-fetal viability ou on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested velpatasvir exposure was approximately 6 times the exposure in humans at the RHD.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Si Epclusa est administré avec la ribavirine, le régime combiné est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les hommes dont les partenaires féminines sont enceintes. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirine pour plus d'informations sur les risques d'utilisation associés à la ribavirine pendant la grossesse.

Aucune donnée humaine adéquate n'est disponible pour déterminer si Epclusa présente ou non un risque pour les résultats de la grossesse. Dans les études de reproduction animale, aucune preuve de résultats défavorables de développement n'a été observée avec les composantes d'Epclusa (Sofosbuvir ou Velpatasvir) à des expositions supérieures à celles de l'homme à la dose humaine recommandée (RHD) [voir Données ]. During ouganogenesis in the mouse rat et rabbit systemic exposures (AUC) to velpatasvir were approximately 31 (mice) 6 (rats) et 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) were approximately 4 (rats) et 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to velpatasvir et GS-331007 were approximately 5 times the exposures of each component in humans at the RHD.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered oually to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) et rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 et 6 to 19 respectively et also to rats (oual doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/postpartum day 20. No significant effects on embryo-fetal (rats et rabbits) ou pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of the predominant circulating metabolite of sofosbuvir (GS-331007) during gestation were approximately 4 (rats) et 10 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Quel genre de médecine est Aleve

Velpatasvir

Velpatasvir was administered oually to pregnant mice (up to 1000 mg/kg/day) rats (up to 200 mg/kg/day) et rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 15 6 to 17 et 7 to 20 respectively et also to rats (oual doses up to 200 mg/kg) on gestation day 6 to lactation/post-partum day 20. No significant effects on embryo-fetal (mice rats et rabbits) ou pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. The systemic exposures (AUC) of velpatasvir during gestation were approximately 31 (mice) 6 (rats) et 0.4 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si les composants d'Epclusa et ses métabolites sont présents dans le lait maternel humain affectent la production de lait maternel ou ont des effets sur le nourrisson allaité. Le métabolite circulant prédominant du sofosbuvir (GS-331007) était le principal composant observé dans le lait de rats en lactation administré du sofosbuvir sans effet sur les chiots infirmiers. Lorsqu'il a été administré à des rats allaitants, du velpatasvir a été détecté dans le lait de rats allaitants et dans le plasma des chiots infirmiers sans effets sur les chiots infirmiers [voir Données ].

Le développement et les avantages pour la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère d'Epclusa et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité d'Epclusa ou de l'état maternel sous-jacent.

Si Epclusa est administré avec la ribavirine, les informations de la mère infirmière pour la ribavirine s'appliquent également à ce régime combiné. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirine pour plus d'informations sur l'utilisation pendant la lactation.

Données

Sofosbuvir

Aucun effet du sofosbuvir sur la croissance et le développement postnatal n'a été observé chez les chiots en soins infirmiers à la dose la plus élevée testée chez le rat. L'exposition systémique maternelle (ASC) à la métabolite circulante prédominante du sofosbuvir (GS-331007) était environ 5 fois l'exposition chez l'homme au RHD avec une exposition d'environ 2% celle de l'exposition maternelle observée chez les chiots en soins infirmiers (privilège GS-331007) dans le lait de rats allaitants après l'administration d'une seule dose orale de sofosbuvir (20 mg / kg) au jour de lactation 2 avec des concentrations de lait d'environ 10% celles des concentrations plasmatiques maternelles observées à 1 heure après la dose.

Velpatasvir

Aucun effet du velpatasvir sur la croissance et le développement postnatal n'a été observé chez les chiots en soins infirmiers à la dose la plus élevée testée chez le rat. L'exposition systémique maternelle (AUC) au velpatasvir était environ 5 fois l'exposition chez l'homme au RHD. Le velpatasvir était présent dans le lait (environ 173% celui des concentrations plasmatiques maternelles) de rats allatateurs après une seule dose orale de velpatasvir (30 mg / kg) et une exposition systémique (AUC) dans les chiots d'environnement était d'environ 4% de celle de l'exposition maternelle au jour de la lactation.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Si Epclusa est administré avec la ribavirine, les informations de la ribavirine en ce qui concerne la contraception et l'infertilité des tests de grossesse s'appliquent également à ce schéma de combinaison. Reportez-vous aux informations de prescription de Ribavirin pour plus d'informations.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la pharmacocinétique de l'EPCLUSA pour le traitement du génotype 1 2 3 4 ou 6 du VHC chez les patients pédiatriques naïfs et expérimentés au traitement 3 ans et plus âgés sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée ont été établies dans un essai clinique multicentrique de traitement multiplié (étude. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique n'a été observée par rapport à celles observées chez les adultes.

La sécurité et l'efficacité des sujets pédiatriques étaient comparables à celles observées chez l'adulte. Cependant, parmi les 41 sujets pédiatriques de moins de 6 ans, les vomissements et l'utilisation des produits (crachant le médicament) ont été signalés plus fréquemment (15% et 10% respectivement; tous les grade 1 ou 2) par rapport aux sujets de 6 ans et plus. Cinq sujets (12%) ont interrompu un traitement après avoir vomir ou cracher le médicament [voir Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité de l'EPCLUSA pour le traitement du génotype 5 du VHC chez les patients pédiatriques de 3 ans et plus sans cirrhose ou par cirrhose compensée sont soutenues par le sofosbuvir GS-331007 et les expositions de velpatasvir chez les adultes et les patients pédiatriques [voir [voir les patients pédiatriques [ Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. Similar rationale is used to suppout dosing recommendations fou pediatric patients with HCV genotype 1 2 3 4 5 ou 6 infection who have decompensated cirrhose (Child-Pugh B ou C).

Chez les patients atteints de troubles rénaux graves, y compris ceux nécessitant des expositions de dialyse de GS-331007, le métabolite inactif du sofosbuvir est augmenté [voir Pharmacologie clinique ]. No data are available regarding the safety of Eplusion in pediatric patients with renal impairment [see Trouble rénal ].

La sécurité et l'efficacité de l'Epclusa n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 3 ans.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques d'Epclusa comprenaient 156 sujets âgés de 65 ans et plus (12% du nombre total de sujets dans les essais cliniques de phase 3). Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue. Aucun ajustement posologique d'Epclusa n'est justifié chez les patients gériatriques [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement posologique d'Epclusa n'est recommandé pour les patients présentant une déficience rénale modérée légère ou sévère, y compris l'ESRD nécessitant une dialyse [voir Posologie et administration Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. No safety data are available in subjects with both decompensated cirrhose et severe renal impairment including ESRD requiring dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Usage pédiatrique ]. Refer to ribavirin tablet prescribing infoumation regarding use of ribavirin in patients with renal impairment.

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique d'Epclusa n'est recommandé pour les patients présentant une déficience hépatique modérée légère ou grave (enfant-Pugh classe A B ou C) [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

La surveillance en laboratoire clinique et hépatique (y compris la bilirubine directe), comme indiqué cliniquement, est recommandée pour les patients atteints de cirrhose décompensée recevant un traitement avec Epclusa et Ribavirine [voir Effets indésirables ].

Les personnes qui injectent des médicaments (PWID), y compris celles sous traitement assisté par des médicaments (MAT) pour le trouble des opioïdes

Sur la base des données de l'essai de phase 2, simplifiez la sécurité et l'efficacité de l'EPCLUSA chez les sujets qui ont autodéclaré la consommation de médicaments par injection, y compris dans les personnes sur MAT concomitantes, étaient similaires au profil de sécurité et d'efficacité connu de l'Epclusa. Aucun ajustement posologique d'Epclusa n'est recommandé pour les PWID, y compris ceux sur MAT pour le trouble de l'utilisation des opioïdes [voir Effets indésirables et Études cliniques ].

Informations sur la surdose pour Epclusa

Aucun antidote spécifique n'est disponible pour une surdose avec Epclusa. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé pour des preuves de toxicité. Le traitement de la surdose avec Epclusa se compose de mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le métabolite circulant prédominant du sofosbuvir GS-331007 avec un rapport d'extraction de 53%. L'hémodialyse est peu susceptible d'entraîner une élimination significative du velpatasvir, car le velpatasvir est fortement lié à la protéine plasmatique.

Contre-indications pour Epclusa

Le régime combiné de l'Epclusa et de la ribavirine est contre-indiqué chez les patients pour lesquels la ribavirine est contre-indiquée. Reportez-vous aux informations de prescription de la ribavirin pour une liste de contre-indications pour la ribavirin [voir Posologie et administration ].

Pharmacologie clinique fou Epclusa

Mécanisme d'action

Epclusa est une combinaison à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir qui sont des agents antiviraux à action directe contre le virus de l'hépatite C [voir Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du sofosbuvir 400 mg (dosage recommandé) et de 1200 mg (3 fois la dose recommandée) sur l'intervalle QTC a été évalué dans un essai QT à contrôle actif (moxifloxacine 400 mg). À une dose 3 fois, le sofosbuvir dose recommandé ne prolonge pas la QTC dans une mesure cliniquement pertinente.

L'effet du velpatasvir 500 mg (5 fois la dose recommandée) a été évalué dans un essai QT approfondi à commande active (moxifloxacine 400 mg). À une dose 5 fois, la dose recommandée velpatasvir ne prolonge pas l'intervalle QTC dans une mesure cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques des composants d'Epclusa sont fournies dans le tableau 5. Les paramètres pharmacocinétiques à dose multiples de Sofosbuvir et de son métabolite GS-331007 et Velpatasvir sont fournis dans le tableau 6.

Tableau 5: Propriétés pharmacocinétiques des composants d'Epclusa

Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques à dose multiple de Sofosbuvir et de son métabolite GS-331007 et Velpatasvir après l'administration orale d'Epclusa chez les adultes infectés par le VHC

Sofosbuvir et GS-331007 AUC0-24 et Cmax were similar in healthy adult subjects et subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=331) velpatasvir AUC0-24 et Cmax were 37% lower et 42% lower respectively in HCV-infected subjects.

Velpatasvir AUC increases in a greater than propoutional manner from 5 to 50 mg et in a less than propoutional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However velpatasvir exhibited moue than ou near dose-propoutional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients when coadministered with sofosbuvir. Sofosbuvir et GS-331007 AUCs are near dose-propoutional over the dose range of 200 mg to 1200 mg.

Populations spécifiques

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du sofosbuvir GS-331007 et du Velpatasvir a été déterminée dans le génotype du VHC 1 2 3 4 ou 6 sujets pédiatriques infectés de 3 ans et plus âgés recevant une dose quotidienne d'Epclusa comme décrit ci-dessous dans le tableau 7. Sofosbuvirau auctaU > 30 kg 68% 70% et 96% plus élevés chez les sujets pédiatriques 17 à <30 kg et 103% 135% et 92% higher in pediatric subjects <17 kg compared to those observed in adults. These differences were not considered clinically significant. GS-331007 exposures et velpatasvir AUCtau et Ctau values in pediatric subjects were similar to those observed in adults.

Tableau 7: Expositions de Sofosbuvir GS-331007 et de Velpatasvir à l'état d'équilibre chez les sujets pédiatriques infectés par le VHC de 3 ans et plus ^a

La pharmacocinétique de Sofosbuvir GS-331007 et de Velpatasvir n'a pas été établie chez les sujets pédiatriques de moins de 3 ans [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Patients gériatriques

L'analyse pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a montré que dans la tranche d'âge (18 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition au sofosbuvir GS-331007 ou au Velpatasvir [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique du sofosbuvirour a été étudiée chez des sujets négatifs du VHC avec un léger (EGFR entre 50 et moins de 80 ml / min / 1,73 m²) une délai sévère (EGFR entre 30 à moins de 50 ml / min / 1,73 m²) de sofosbuvir. Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (EGFR supérieur à 80 ml / min / 1,73 m²), le sofosbuvir UC0-INF était 61% 107% et 171% plus élevé chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée et sévère tandis que le GS-331007 AUC0-INF était 55% 88% et 451% plus élevé respectivement.

Chez les sujets atteints d'ESRD par rapport aux sujets atteints de fonction rénale normale, Sofosbuvir et GS-331007 AUC0-INF étaient 28% et 1280% plus élevés lorsque le sofosbuvirour a été dosé 1 heure avant l'hémodialyse par rapport à 60% et 2070% plus élevé lorsque le sofosbuvin a été dosé respectivement 1 heure après l'hémodialysie. Une séance d'hémodialyse de 4 heures a supprimé environ 18% de la dose administrée [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez les sujets négatifs du VHC avec une insuffisance rénale sévère (EGFR moins de 30 ml / min par Cockcroft-Gault). Aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de Velpatasvir n'a été observée entre des sujets sains et des sujets présentant une insuffisance rénale grave [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

La pharmacocinétique de Sofosbuvir GS-331007 et de Velpatasvir a été étudiée chez des sujets infectés par le VHC avec une ESRD nécessitant une dialyse traitée avec Epclusa pendant 12 semaines. Les résultats étaient généralement cohérents avec ceux des sujets négatifs du VHC avec l'ESRD nécessitant une dialyse.

Patients souffrant de déficience hépatique

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après un dosage de 7 jours de 400 mg de sofosbuvir dans des sujets infectés par le VHC présentant une déficience hépatique modérée et sévère (Child-Pugh classe B et C respectivement). Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, le sofosbuvir UC0-24 était 126% et 143% plus élevé dans une déficience hépatique modérée et sévère tandis que le GS-331007 AUC0-24 était 18% et 9% plus élevé respectivement. L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition du sofosbuvir et du GS-331007 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez les sujets négatifs du VHC avec une déficience hépatique modérée et sévère (Child-Pugh classe B et C). L'exposition au plasma de velpatasvir (Aucinf) était similaire chez les sujets présentant une altération hépatique modérée sévère altération hépatique et les sujets témoins ayant une fonction hépatique normale. L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition du velpatasvir [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Course

L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que la race n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition du sofosbuvir GS-331007 ou du velpatasvir.

Genre

L'analyse de la pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VHC a indiqué que le sexe n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition de Sofosbuvir GS-331007 ou de Velpatasvir.

Études d'interaction médicamenteuse

Après l'administration orale d'Epclusa sofosbuvir, est rapidement absorbée et soumise à une extraction hépatique de premier passage (hydrolyse suivie d'une phosphorylation séquentielle) pour former le triphosphate pharmacologiquement actif. Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le métabolite circulant primaire GS-331007 (métabolite nucléotidique déphosphorylé) ont été surveillés à des fins d'analyses pharmacocinétiques.

Sofosbuvir et velpatasvir are substrates of drug transpouters P-gp et BCRP while GS-331007 is not. Velpatasvir is also transpouted by OATP1B1 et OATP1B3. In vitro slow metabolic turnover of velpatasvir by CYP2B6 CYP2C8 et CYP3A4 was observed. Inducers of P-gp et/ou moderate to strong inducers of CYP2B6 CYP2C8 ou CYP3A4 (e.g. rifampin St. John’s wout carbamazepine) may decrease plasma concentrations of sofosbuvir et/ou velpatasvir leading to reduced therapeutic effect of Eplusion [see AVERTISSEMENTS ANd PRECAUTIONS et Interactions médicamenteuses ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp et/ou BCRP may increase sofosbuvir et/ou velpatasvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration. Drugs that inhibit CYP2B6 CYP2C8 ou CYP3A4 may increase plasma concentration of velpatasvir.

Velpatasvir is an inhibitou of drug transpouter P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 et OATP2B1 et its involvement in drug interactions with these transpouters is primarily limited to the process of absouption. At clinically relevant concentration velpatasvir is not an inhibitou of hepatic transpouters OATP1A2 ou OCT1 renal transpouters OCT2 OAT1 OAT3 ou MATE1 ou CYP ou UGT1A1 enzymes.

Sofosbuvir et GS-331007 are not inhibitous of drug transpouters P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 et OCT1 et GS-331007 is not an inhibitou of OAT1 OAT3 OCT2 et MATE1. Sofosbuvir et GS-331007 are not inhibitous ou inducers of CYP ou UGT1A1 enzymes.

Les effets des médicaments co-administrés sur l'exposition de Sofosbuvir GS-331007 et de Velpatasvir sont présentés dans le tableau 8. Les effets de Sofosbuvir Velpatasvir ou Epclusa sur l'exposition des médicaments coadistérieurs sont présentés dans le tableau 9 [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 8: Interactions médicamenteuses: Changements dans les paramètres pharmacocinétiques pour le sofosbuvir GS-331007 et le velpatasvir ^a

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir GS-331007 ou de Velpatasvir a été observé avec du dolutegravir; la combinaison de l'emtricitabine rilpivirine et du ténofovir df; Emtricitabine; raltegravir; ou Tenofovir DF.

Tableau 9: Modifications des paramètres pharmacocinétiques pour le médicament coadistique en présence de Sofosbuvir Velpatasvir ou Epclusa ^a

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés suivants n'a été observé avec Epclusa (dolutegravir ou lopinavir / ritonavir) ou ses composants sofosbuvir (cyclosporine ou méthadone) ou velpatasvir (cyclosporine).

Microbiologie

Mécanisme d'action

Sofosbuvir is an inhibitou of the HCV NS5B RN / A-dependent RN / A polymerase which is required fou viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to foum the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incoupouated into HCV RN / A by the NS5B polymerase et acts as a chain terminatou. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotype 1b 2A 3A et 4A with an IC50 value ranging from 0.36 to 3.3 micromolar. GS-461203 is neither an inhibitou of human DN / A et RN / A polymerases nou an inhibitou of mitochondrial RN / A polymerase.

Velpatasvir is an inhibitou of the HCV NS5A protein which is required fou viral replication. Résistance selection in cell culture et cross-resistance studies indicate velpatasvir targets NS5A as its mode of action.

Activité antivirale

Les valeurs EC50 du sofosbuvir et du velpatasvir contre les répliques complètes ou chimériques codant pour les séquences NS5B et NS5A des souches de laboratoire sont présentées dans le tableau 10. Les valeurs EC50 du sofosbuvir et du velpatasvir contre les isolats cliniques sont présentées dans le tableau 11.

Tableau 10: Activité de Sofosbuvir et de Velpatasvir contre les réplicons de laboratoire complète ou chimériques

Tableau 11: Activité de Sofosbuvir et de Velpatasvir contre les réplines transitoires contenant NS5A ou NS5B à partir d'isolats cliniques <

Velpatasvir was not antagonistic in reducing HCV RN / A levels in replicon cells when combined with sofosbuvir ou interferon-α ribavirin an HCV NS3/4A protease inhibitou ou HCV NS5B non-nucleoside inhibitous.

Résistance

Dans la culture cellulaire

Les répliques de VHC avec une sensibilité réduite à Sofosbuvir ont été sélectionnées dans la culture cellulaire pour plusieurs génotypes, y compris 1B 2A 2B 3A 4A 5A et 6A. Une sensibilité réduite à Sofosbuvir a été associée à la substitution NS5B S282T dans tous les génotypes du réplicon examinés. Une substitution M289L s'est développée avec la substitution S282T dans les répliques du génotype 2a 5 et 6. La mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les répliques des génotypes 1 à 6 a conféré 2 à 18 fois une sensibilité réduite à Sofosbuvir.

Genotype du VHC 1A 1B 2A 3A 4A 5A et 6A Les variantes de réplicon avec une sensibilité réduite au velpatasvir ont été sélectionnées dans la culture cellulaire. Les variantes ont développé des substitutions d'acides aminés aux positions associées à la résistance NS5A 24 28 30 31 32 58 92 et 93. Analyse phénotypique des réplicons mutants dirigés par le site des substitutions NS5A sélectionnées a montré que les combinaisons simples et doubles de L31V et Y93H / N dans le génotype 1A de L31V Y93H dans le génotype 1B 1A de L31V Y93H dans le génotype 1B 1A de L31V Y93H dans le génotype 1b Y93h / S dans le génoty 3a et l31v et p32a / l / q / r dans le génotype 6 conféré une réduction supérieure à 100 fois de la sensibilité au velpatasvir. Dans le réplicon du génotype 2a, les mutants uniques F28 et Y93H ont montré une sensibilité réduite à 91 et 46 fois au velpatasvir respectivement. Le mutant unique Y93H a conféré 3 fois une sensibilité réduite à Velpatasvir dans les réplicons du génotype 4A. Les combinaisons de ces substitutions NS5A ont souvent montré des réductions de sensibilité à la sensibilité au velpatasvir que des substitutions uniques seules.

Dans les essais cliniques

Études sur des sujets sans cirrhose et sujets atteints de cirrhose compensée

Dans une analyse regroupée de sujets sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée qui a reçu Epclusa pendant 12 semaines dans les essais de phase 3 (astral-1 astral-2 et astral-3) 12 sujets (2 avec le génotype 1 [1A 1C / H] et 10 avec le génotype 3A) qualifié pour une analyse de résistance due à une insuffisance virologique. Aucun sujet atteint de génotype 2 4 5 ou 6, infection par le VHC n'a connu une défaillance virologique.

Des 2 sujets de rupture virologique du génotype 1 1 Le sujet avait un virus avec une substitution de résistance NS5A émergente Y93N et l'autre avait un virus avec des substitutions de résistance NS5A émergentes Y93H et K24M / T et L31I / V de bas niveau à l'insuffisance virologique. Ce dernier sujet avait le virus du génotype 1C / H au départ des polymorphismes de résistance NS5A (Q30R L31M H58P) par rapport au génotype 1A. Aucune substitution associée à la résistance analogique de la résistance analogique de Sofosbuvir NS5b n'a été observée lors de l'échec chez les 2 sujets.

Sur les 10 sujets de défaillance virologique du génotype 3A, la substitution de résistance NS5A Y93H a été observée chez les 10 sujets en défaillance (7 sujets avaient des Y93H émergées après le traitement et 3 sujets avaient Y93H au départ et post-traitement). Des substitutions Sofosbuvir NS5B émergentes au traitement L314F (n = 2) et L314i (n = 1) ont été observées à haute fréquence (supérieure à ou 15%) dans la polymérase NS5B dans 3 sujets génotype 3A qui ont rechapté: un dans le groupe Epclusa et deux dans le groupe Sofosbuvivir Plus Ribavirrin 24-Week. De plus, le L314P, une faible fréquence (moins de 4%), a été détecté chez 2 sujets du génotype 3a qui ont rechuté, y compris un sujet dans le groupe Sofosbuvir Plus Ribavirine de 24 semaines en astral-3 et un dans le groupe Epclusa en Astral-4. La signification clinique de cette substitution est inconnue.

Dans l'essai 2104 (receveurs de transplantation hépatique), il y a eu 2 échecs virologiques (1 sujet avec le génotype 1a et 1 sujet avec le génotype 3B). Le sujet de défaillance virologique du génotype 1a avait un virus avec un polymorphisme NS5A K24R au départ et la rechute et le NS5A L31V de rechute et de traitement. Le sujet de défaillance virologique du génotype 3B avait un virus au départ et rechute avec les polymorphismes NS5A A30K L31M qui sont prédominants dans ce sous-type; NS5B S282T, émergent du traitement, a été détecté lors de la rechute.

Études sur des sujets atteints de cirrhose décompensée

Dans l'essai Astral-4 chez des sujets atteints de cirrhose décompensée qui ont reçu de l'Epclusa avec de la ribavirine pour 12 semaines 3 sujets (1 avec le génotype 1a et 2 avec le génotype 3a) se sont qualifiés pour l'analyse de la résistance due à une défaillance virologique. Aucun sujet atteint d'infection par le génotype 2 ou 4 qui a reçu de l'Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines a connu une défaillance virologique.

Le sujet de défaillance virologique du génotype 1 n'avait pas de substitutions de résistance NS5A ou NS5B à l'échec.

Les 2 sujets de défaillance virologique du génotype 3A avaient les substitutions de résistance NS5A Y93H et M28V de bas niveau ou S38P émergent à l'échec. L'un de ces sujets a également développé de faibles niveaux (moins de 5%) des substitutions de résistance à l'inhibiteur analogique des nucléosides NS5B N142T et E237G à l'échec.

Dans l'essai Astral-4, 2 sujets traités avec Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine avaient des substitutions associées à la résistance du sofosbuvir NS5B émergentes S282T à de faibles niveaux (moins de 5%) avec L159F. Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine n'est pas recommandée chez les patients atteints de cirrhose décompensée.

Persistance des substitutions associées à la résistance

Aucune donnée n'est disponible sur la persistance des substitutions associées à la résistance au sofosbuvir ou au velpatasvir. Les substitutions associées à la résistance NS5A observées par l'administration d'autres inhibiteurs de NS5A se sont avérées persister pendant plus d'un an chez la plupart des patients. L'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance des substitutions associées à la résistance au virus contenant du virus ou de la résistance au velpatasvir est inconnue.

Effet des polymorphismes de base du VHC sur la réponse au traitement

Adultes

Des analyses ont été menées pour explorer l'association entre les taux de rechute et les polymorphismes associés à la résistance NS5A préexistants (RAPS) (tout changement par rapport aux positions des acides aminés NS5A 24 28 30 31 58 92 ou 93) identifiés par la population ou l'analyse de séquençage profonde à une conscience de sensibilité à 15% ou plus et astral-3 et sujets atteints de cirrhose décompensée dans l'astral-4.

Études sur des sujets sans cirrhose et sujets atteints de cirrhose compensée

Parmi les sujets qui ont reçu un traitement par Epclusa pendant 12 semaines 18% (37/209) 32% (38/117) 64% (149/232) 20% (56/274) 63% (73/115) 9% (3/34) et 83% (35/42) Raps.

Genotype 1: Parmi les 75 sujets du génotype 1 qui avaient un NS5A de base, un sujet (1%) avec des polymorphismes Q30R L31M et H58P au départ et la cirrhose compensée a rechuté.

Genotype 3: Parmi les 56 sujets du génotype 3 d'Astral-3 qui avaient des sujets de base NS5A Raps 4 (7%) ont rechuté (3 avec la ligne de base Y93H et 1 avec A30K de base). Dans l'ensemble, 20% (3/15) des sujets du génotype 3 avec le polymorphisme Y93H au départ ont rechuté.

Dans une analyse groupée des essais cliniques chez les sujets atteints d'infection par le génotype 3 du VHC, la prévalence du polymorphisme NS5A Y93H de base était de 6% (104/1842). Parmi les sujets infectés par le génotype 3 du VHC par le polymorphisme Y93H qui ont été traités avec Epclusa pendant 12 semaines 7% (2/28) de sujets sans cirrhose rechuté et 40% (6/15) de sujets atteints de cirrhose compensée ont subi une insuffisance virologique (5 rechutes 1 relances).

Les génotypes 2 4 5 et 6: La présence de RAPS NS5A de base n'a pas affecté les taux de rechute pour les sujets atteints de génotypes 2 4 5 et 6 parce que tous ont obtenu une réponse virologique soutenue (SVR) 12.

SVR12 a été obtenu chez les 77 sujets qui avaient des polymorphismes de résistance inhibiteur de l'inhibiteur analogique de base NS5B, notamment N142T L159F E / N237G C / M289L / I L320F / I / V V321A / I et S282G V321I. La substitution de résistance aux inhibiteurs analogiques du Sofosbuvir NS5B S282T n'a pas été détectée dans la séquence NS5B de base de tout sujet utilisant un coup de séquençage profond à 1% dans les essais de phase 3.

Études sur des sujets atteints de cirrhose décompensée

Dans Astral-4, la prévalence des Raps NS5A à la ligne de départ était de 24% (48/198) 60% (6/10) 11% (4/37) et 63% (5/8) dans les sujets GT1 GT2 GT3 et GT4 respectivement. Aucun sujet avec des génotypes 2 4 et 6 ne relève. Il n'y avait pas de sujets avec le génotype 5 dans cet essai.

Pour les sujets du génotype 1, les taux de rechute globaux étaient numériquement inférieurs pour l'Epclusa de 12 semaines avec un groupe de ribavirine (2%; 1/66) par rapport aux groupes de traitement Epclusa 12 semaines et 24 semaines. Pour les sujets atteints de RAPS NS5A, les taux de rechute étaient de 0% (0/17) contre 2% (1/49) pour les sujets sans Raps NS5A dans l'Epclusa de 12 semaines avec un groupe contenant de la ribavirine.

Pour les sujets du génotype 3, les taux de défaillance virologique globaux étaient numériquement inférieurs pour l'Epclusa de 12 semaines avec le groupe ribavirine (15%; 2/13) par rapport aux groupes de traitement Epclusa 12 semaines et 24 semaines. Il existe des données insuffisantes pour déterminer l'impact des RAPS NS5A HCV chez les sujets du génotype 3 atteints de cirrhose décompensée.

NOVOLOG 70/30 Dossing

Trois sujets dans l'Epclusa avec le groupe de la ribavirine de 12 semaines avaient des polymorphismes de base de l'inhibiteur analogique des nucléosides NS5B (N142T et L159F) en utilisant une coupure de séquençage profonde à 1% et les 3 sujets ont atteint SVR12.

Pédiatrie

Dans l'étude 1143, la présence de RAPS NS5A et NS5B n'a pas eu d'impact sur les résultats du traitement; Tous les sujets pédiatriques de 3 ans et plus avec des raps NS5A de base (15%; 29/199) ou des raps inhibiteurs des nucléosides NS5B (3%; 6/195) ont atteint le SVR après 12 semaines de traitement par Epclusa.

Résistance croisée

Le sofosbuvir et le velpatasvir étaient entièrement actifs contre les substitutions associées à la résistance à d'autres classes d'antiviraux à action directe avec différents mécanismes d'action tels que les inhibiteurs non nucléosidiques NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. L'efficacité de l'Epclusa n'a pas été établie chez des patients qui ont déjà échoué un traitement avec d'autres schémas qui incluent un inhibiteur du NS5A.

Études cliniques

Description des essais cliniques

Le tableau 12 présente la conception des essais cliniques, y compris différents groupes de traitement qui ont été réalisés avec Epclusa avec et sans ribavirine chez des sujets atteints du génotype chronique de l'hépatite C (HCV) 1 2 3 4 5 et 6 infection. Pour une description détaillée de la conception d'essai et du régime et de la durée recommandés [voir Posologie et administration et Études cliniques ].

Tableau 12: Essais menés avec Epclusa chez des sujets atteints de génotype 1 2 3 4 5 ou 6 infection du VHC

La posologie de la ribavirine était basée sur le poids (1000 mg par jour administrée à deux doses divisées pour les sujets inférieure à 75 kg et 1200 mg pour ceux de plus ou égaux à 75 kg) et administrés en deux doses divisées lorsqu'elles sont utilisées en combinaison avec Sofosbuvir dans les essais Astral-2 et Astral-3 ou en combinaison avec Epclusa dans l'essai Astral-4. Des ajustements de dosage de la ribavirine ont été effectués en fonction des informations de prescription de la ribavirine. Les valeurs d'ARN du VHC sérique ont été mesurées lors des essais cliniques en utilisant le test COBAS AMPLIPREP / COBAS TAQMAN HCV (version 2.0) avec une limite de quantification inférieure (LLOQ) de 15 UI / ml. SVR12 défini comme l'ARN du VHC inférieur à LLOQ à 12 semaines après l'arrêt du traitement a été le principal critère d'évaluation de tous les essais. La rechute est définie comme l'ARN du VHC supérieur ou égal à LLOQ pendant la période post-traitement après avoir atteint l'ARN du VHC inférieur à LLOQ à la fin du traitement. L'échec virologique sur le traitement est défini comme un rebond révolutionnaire ou une non-réponse.

Essais cliniques chez des sujets sans cirrhose et sujets atteints de cirrhose compensée

Génotype 1 2 4 5 et 6 adultes infectés par le VHC (astral-1)

Astral-1 was a retomized double-blind placebo-controlled trial that evaluated 12 semaines of treatment with Eplusion compared with 12 semaines of placebo in subjects with genotype 1 2 4 5 ou 6 HCV infection sans cirrhose ou avec cirrhose compensée. Subjects with genotype 1 2 4 ou 6 HCV infection were retomized in a 5:1 ratio to treatment with Eplusion ou placebo fou 12 semaines. Subjects with genotype 5 HCV infection were enrolled to the Eplusion group. Retomization was stratified by HCV genotype (1 2 4 6 et indeterminate) et the presence ou absence of compensated cirrhose.

La démographie et les caractéristiques de base étaient équilibrées entre le groupe Epclusa et placebo. Sur les 740 sujets traités, l'âge médian était de 56 ans (extrêmes: 18 à 82); 60% des sujets étaient des hommes; 79% étaient blancs 9% étaient noirs; 21% avaient un indice de masse corporelle de base d'au moins 30 kg / m²; Les proportions de sujets atteints de génotype 1 2 4 5 ou 6 infection par le VHC étaient respectivement de 53% 17% 19% 5% et 7%; 69% avaient des allèles non CC IL28B (CT ou TT); 74% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC au moins 800000 UI / ml; 19% avaient une cirrhose compensée; et 32% ont été expérimentés au traitement.

Le tableau 13 présente SVR12 et d'autres résultats virologiques chez les sujets traités par Epclusa dans l'essai Astral-1 par le génotype du VHC. Aucun sujet dans le groupe placebo n'a obtenu SVR12.

Tableau 13: Étude Astral-1: Résultats virologiques par génotype du VHC chez les sujets traités par Epclusa sans cirrhose ou par cirrhose compensée (12 semaines après le traitement)

Adultes infectés du génotype 2 (astral-2)

Astral-2 was a retomized open-label trial that evaluated 12 semaines of treatment with Eplusion compared with 12 semaines of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 2 HCV infection. Subjects were retomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. Retomization was stratified by the presence ou absence of compensated cirrhose et priou treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées dans les deux groupes de traitement. Sur les 266 sujets traités, l'âge médian était de 58 ans (extrêmes: 23 à 81); 59% des sujets étaient des hommes; 88% étaient blancs; 7% étaient noirs; 33% avaient un indice de masse corporelle de base d'au moins 30 kg / m²; 62% avaient des allèles non CC IL28B (CT ou TT); 80% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC au moins 800000 UI / ml; 14% avaient une cirrhose compensée; et 15% ont été expérimentés au traitement.

Le tableau 14 présente SVR12 et d'autres résultats virologiques de l'essai ASTRAL-2.

Tableau 14: Étude ASTRAL-2: Résultats virologiques chez les sujets atteints du Genotype 2 HCV sans cirrhose ou par cirrhose compensée (12 semaines après le traitement)

Genotype 3 Adultes infectés par le VHC (astral-3)

Astral-3 was a retomized open-label trial that evaluated 12 semaines of treatment with Eplusion compared with 24 weeks of treatment with SOF with ribavirin in subjects with genotype 3 HCV infection. Subjects were retomized in a 1:1 ratio to the treatment groups. Retomization was stratified by the presence ou absence of compensated cirrhose et priou treatment experience (treatment-naive vs treatment-experienced).

La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées dans les groupes de traitement. Sur les 552 sujets traités, l'âge médian était de 52 ans (extrêmes: 19 à 76); 62% des sujets étaient des hommes; 89% étaient blancs; 9% étaient asiatiques; 20% avaient un indice de masse corporelle de base d'au moins 30 kg / m²; 61% avaient des allèles non CC IL28B (CT ou TT); 70% had baseline HCV RNA levels at least 800000 IU/mL; 30% avaient une cirrhose compensée; et 26% ont été expérimentés au traitement.

Le tableau 15 présente le SVR12 et d'autres résultats virologiques de l'essai Astral-3.

Tableau 15: Étude Astral-3: Résultats virologiques chez les sujets atteints du génotype 3 VHC sans cirrhose ou par cirrhose compensée (12 semaines après le traitement)

SVR12 fou selected subgroups are presented in Table 16.

Tableau 16: Étude Astral-3: SVR12 par traitement préalable et présence / absence de cirrhose compensée chez les sujets atteints du génotype 3 VHC

Essai clinique chez les sujets co-infectés avec le VHC et le VIH-1

Astral-5 was an open-label trial that evaluated 12 semaines of treatment with Eplusion in subjects with genotype 1 2 3 4 5 ou 6 HCV infection who were coinfected with VIH-1. Subjects were on a stable VIH-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate ou abacavir/lamivudine administered with atazanavir/ritonavir darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir rilpivirine raltegravir ou elvitegravir/cobicistat.

Sur les 106 sujets traités, l'âge médian était de 57 ans (extrêmes: 25 à 72); 86% des sujets étaient des hommes; 51% étaient blancs; 45% étaient noirs; 22% avaient un indice de masse corporelle de base d'au moins 30 kg / m²; Les proportions de patients atteints de génotype 1 2 3 ou 4 infection par le VHC étaient respectivement de 74% 10% 11% et 5%; Aucun sujet avec le génotype 5 ou 6 HCV n'a été traité avec Epclusa; 77% avaient des allèles non CC IL28B (CT ou TT); 74% avaient des niveaux d'ARN de base de base du VHC d'au moins 800000 UI / ml; 18% avaient une cirrhose compensée; et 29% étaient des traitements expérimentés. Le nombre moyen de CD4 moyen était de 598 cellules / μl (plage: 183-1513 cellules / μl) et 57% des sujets avaient des comptes de CD4> 500 cellules / μl.

Le tableau 17 présente le SVR12 pour l'essai Astral-5 par le génotype du VHC.

Tableau 17: Étude ASTRAL-5: Résultats virologiques par génotype du VHC chez les sujets co-infectés par VIH-1 sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée (12 semaines après le traitement)

Aucun sujet n'a eu de rebond du VIH-1 pendant le traitement et le nombre de CD4 était stable pendant le traitement.

Essais cliniques chez des sujets atteints de cirrhose décompensée

Astral-4 was a retomized open-label trial in subjects with genotype 1 2 3 4 5 ou 6 HCV infection et Child-Pugh B cirrhose at screening. Subjects were retomized in a 1:1:1 ratio to treatment with Eplusion fou 12 semaines (N=90) Eplusion with ribavirin fou 12 semaines (N = 87) ou Eplusion fou 24 weeks (N=90). Retomization was stratified by HCV genotype (1 2 3 4 5 6 et indeterminate).

La démographie et les caractéristiques de base ont été équilibrées dans les groupes de traitement. Sur les 267 sujets traités, l'âge médian était de 59 ans (extrêmes: 40 à 73); 70% des sujets étaient des hommes; 90% étaient blancs; 6% étaient noirs; 42% avaient un indice de masse corporelle de base au moins 30 kg / m². Les proportions de sujets atteints de génotype 1 2 3 4 ou 6 VHC étaient respectivement de 78% 4% 15% 3% et moins de 1% (1 sujet). Aucun sujet présentant une infection du VHC du génotype 5 n'a été inscrit. 76% avaient des allèles non CC IL28B (CT ou TT); 56% avaient des niveaux de base d'ARN du VHC au moins 800000 UI / ml; 55% ont été expérimentés au traitement; et 95% des sujets avaient un modèle de score de maladie du foie (MELD) de stade terminal inférieur ou égal à 15 au départ. Bien que tous les sujets aient une cirrhose de B Child-PUGH à un dépistage de 6% et 4% des sujets ont été évalués pour avoir une cirrhose enfant Pugh A et Child-Pugh respectivement le premier jour de traitement.

Le traitement avec Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines a entraîné des taux SVR12 numériquement plus élevés que le traitement par Epclusa pendant 12 semaines ou 24 semaines. Étant donné que l'Epclusa avec la ribavirine pendant 12 semaines est le régime de dosage recommandé, les résultats des groupes de traitement d'Epclusa de 12 et 24 semaines ne sont pas présentés.

Le tableau 18 présente le SVR12 pour les sujets traités avec Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines dans l'essai Astral-4 par le génotype du VHC. Aucun sujet avec le génotype 5 ou 6 HCV n'a été traité avec Epclusa avec de la ribavirine pendant 12 semaines.

Tableau 18: Étude Astral-4: Résultats virologiques chez les sujets atteints de cirrhose décompensée après 12 semaines de traitement par le génotype du VHC

Tous les sujets atteints de génotype 2 (n = 4) et de génotype 4 (n = 2) infection du VHC traités avec Epclusa et Ribavirine ont atteint SVR12.

Qu'est-ce que Tessalon est utilisé pour traiter

Essai clinique chez les receveurs de transplantation hépatique adulte sans cirrhose et avec une cirrhose compensée

Procès 2104 was an open-label clinical trial that evaluated 12 semaines of treatment with Eplusion in 79 HCV-infected treatment-naive et previously treated adult subjects who had undergone liver transplantation. The propoutions of subjects with genotype 1 2 3 ou 4 HCV infection were 47% 4% 44% et 5% respectively. The median age was 62 years (range: 45 to 81); 81% were male; 82% were White; 3% were Black; et 15% were Asian; 28% had a baseline body mass index au moins 30 kg/m². At baseline 18% had compensated cirrhose et 60% were treatment experienced (subjects with priou exposure to any HCV NS5A inhibitou were excluded). Immunosuppressants allowed fou coadministration were tacrolimus mycophenolate mofetil cyclospouine et azathioprine. The overall SVR12 rate was 96% (76/79). Of the subjects completing 12 semaines of Eplusion 2 subjects experienced virologic relapse.

Essai clinique chez des sujets souffrant de troubles rénaux graves nécessitant une dialyse

Procès 4062 was an open-label clinical trial that evaluated 12 semaines of treatment with Eplusion in 59 HCV-infected adults with ESRD requiring dialysis. The propoutions of subjects with genotype 1 2 3 4 6 ou indeterminate HCV infection were 42%12% 27% 7% 3% et 8% respectively. At baseline 29% of subjects had cirrhose 22% were treatment-experienced (subjects with priou exposure to any HCV NS5A inhibitou were excluded) 92% were on hemodialysis et 8% were on peritoneal dialysis; mean duration on dialysis was 7 years (range: 0 to 40 years). The overall SVR rate was 95% (56/59). Of the subjects completing 12 semaines of Eplusion 1 subject experienced virologic relapse.

Essai clinique chez les sujets pédiatriques

L'efficacité de l'Epclusa une fois par jour pendant 12 semaines a été évaluée dans un essai ouvert (étude 1143) dans 214 génotype 1 2 3 4 ou 6 HCV naïf de traitement (n = 188) ou expérimenté (n = 26) sujets pédiatriques de 3 ans et plus sans cirrhose ou par cirrhose compensée.

Sujets 12 ans pour <18 Years Of Age

Epclusa a été évalué dans 102 sujets 12 ans pour <18 years of age with genotype 1 2 3 4 ou 6 HCV infection. Among these subjects 80 (78%) were treatment-naive et 22 (22%) were treatment-experienced. The median age was 15 years (range: 12 to 17); 51% of the subjects were female; 73% were White 9% were Black et 11% were Asian; 14% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13 to 49 kg/m²); mean weight was 61 kg (range: 22 to 147 kg); 58% had baseline HCV RN / A levels greater than ou equal to 800000 IU/mL; the propoutions of subjects with genotype 1 2 3 4 ou 6 HCV infection were 74% 6% 12% 2% et 6% respectively; no subjects had known cirrhose. The majouity of subjects (89%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR était de 93% (71/76) chez les sujets présentant une infection du HCV du génotype 1 et 100% chez les sujets atteints du génotype 2 (6/6) du génotype 3 (12/12) du génotype 4 (2/2) et du génotype 6 (6/6) du VHC. Un sujet a interrompu le traitement à la semaine 4 et a ensuite rechuté; Les quatre autres sujets qui n'ont pas atteint le SVR12 n'ont pas répondu aux critères d'échec virologique (perdu contre le suivi).

Sujets 6 ans pour <12 Years Of Age

Epclusa a été évalué dans 71 sujets 6 ans pour <12 years of age with genotype 1 2 3 ou 4 HCV infection. Among these subjects 67 (94%) were treatment-naive et 4 (6%) were treatment-experienced. The median age was 8 years (range: 6 to 11); 54% of the subjects were female; 90% were White 6% were Black et 1% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 31 kg/m²); mean weight was 30 kg (range: 18 to 78 kg); 48% had baseline HCV RN / A levels greater than ou equal to 800000 IU per mL; the propoutions of subjects with genotype 1 2 3 ou 4 HCV infection were 76% 3% 15% et 6% respectively; no subjects had known cirrhose. The majouity of subjects (94%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR était de 93% (50/54) chez les sujets atteints d'infection par le GENOTYPE 1 au VHC 91% (10/11) chez des sujets atteints d'infection par le génotype 3 et 100% chez les sujets atteints du génotype 2 (2/2) et du génotype 4 (4/4) infection du VHC. Un sujet a subi une défaillance virologique sur le traitement; Les quatre autres sujets qui n'ont pas atteint le SVR12 n'ont pas répondu aux critères d'échec virologique (perdu contre le suivi).

Sujets 3 ans pour <6 Years Of Age

Epclusa a été évalué dans 41 sujets naïfs de traitement 3 ans pour <6 years of age with genotype 1 2 3 ou 4 HCV infection. The median age was 4 years (range: 3 to 5); 59% of the subjects were female; 78% were White 7% were Black; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17.0 kg/m² (range: 13.9 to 22.0 kg/m²); mean weight was 19 kg (range: 13 to 35 kg); 49% had baseline HCV RN / A levels greater than ou equal to 800000 IU per mL; the propoutions of subjects with genotype 1 2 3 ou 4 HCV infection were 78% 15% 5% et 2% respectively; no subjects had known cirrhose. The majouity of subjects (98%) had been infected through vertical transmission.

Le taux SVR12 parmi tous les sujets était de 83% (34/41); avec 88% (28/32) chez les sujets atteints d'infection par le génotype 1 du VHC 50% (3/6) chez les sujets atteints d'infection par le génotype 2 et 100% chez les sujets atteints du génotype 3 (2/2) et du génotype 4 (1/1) infection du VHC. Aucun des 34 sujets qui a terminé le traitement n'a eu une défaillance virologique. Sur les sept sujets restants qui n'ont pas atteint le SVR12, cinq ont abandonné le traitement le jour 1 un le jour 7 et un le jour 20 [voir Effets indésirables ].

Informations sur les patients pour Epclusa

Eplusion ^®
(EP-Kloo-Suh)
(Sofosbuvir et Velpatasvir) comprimés

Eplusion ^®
(EP-Kloo-Suh)
(Sofosbuvir et Velpatasvir) Péllets oraux

IMPORTANT: Si vous prenez Epclusa avec Ribavirin, vous devez également lire le guide de médicaments pour Ribavirine.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Epclusa?

Eplusion can cause serious side effects including:

Réactivation du virus de l'hépatite B: Avant de commencer le traitement avec Epclusa, votre fournisseur de soins de santé fera des tests sanguins pour vérifier l'infection par le virus de l'hépatite B. Si vous avez déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite B pourrait redevenir actif pendant ou après le traitement du virus de l'hépatite C avec Epclusa. Le virus de l'hépatite B redevient actif (appelé réactivation) peut provoquer de graves problèmes hépatiques, notamment l'insuffisance hépatique et la mort. Votre fournisseur de soins de santé vous surveillera si vous êtes à risque de réactivation du virus de l'hépatite B pendant le traitement et après avoir cessé de prendre Epclusa.

Pour plus d'informations sur les effets secondaires, voir la section quels sont les effets secondaires possibles d'Epclusa?

Qu'est-ce que Epclusa?

Eplusion is a prescription medicine used to treat adults et children 3 years of age et older with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV) genotype 1 2 3 4 5 ou 6 infection:

• sans cirrhose ou avec cirrhose compensée.
• avec cirrhose avancée (décompensée) en combinaison avec la ribavirine.

Eplusion contains the two medicines: sofosbuvir et velpatasvir.

On ne sait pas si Epclusa est sûr et efficace chez les enfants de moins de 3 ans.

Avant de prendre Epclusa, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont déjà eu une infection du virus de l'hépatite B
• avoir des problèmes hépatiques autres que l'infection à l'hépatite C
• ont eu une greffe de foie
• avoir des problèmes rénaux ou vous êtes en dialyse
• avoir une infection du VIH-1
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Epclusa nuira à votre bébé à naître.
  • Les femmes qui prennent Epclusa en combinaison avec la ribavirine doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous pensez être enceinte ou devenir enceinte pendant le traitement avec Epclusa en combinaison avec la ribavirine.
  • Les mâles et les femmes qui prennent Epclusa en combinaison avec la ribavirine devraient également lire le guide des médicaments Ribavirine pour une importante contraception de grossesse et des informations d'infertilité.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Epclusa passe dans votre lait maternel.
  • Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant le traitement avec Epclusa.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Epclusa et d'autres médicaments peuvent s'affecter mutuellement. Cela peut vous faire en avoir trop ou pas assez d'Epclusa ou d'autres médicaments dans votre corps. Cela peut affecter la façon dont Epclusa ou vos autres médicaments fonctionnent ou peuvent provoquer des effets secondaires.

Gardez une liste de vos médicaments pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec Epclusa.
• Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans le dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Epclusa avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Epclusa?

• Prenez Epclusa exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre. Ne changez pas votre dose à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous le dise.
• N'arrêtez pas de prendre Epclusa sans parler d'abord avec votre fournisseur de soins de santé.
• Prenez des pastilles orales d'Epclusa ou des comprimés par la bouche avec ou sans nourriture.
• Pour les adultes, la dose habituelle d'Epclusa est un comprimé de 400/100 mg chaque jour.
• Pour les enfants de 3 ans et plus, votre fournisseur de soins de santé prescrira la bonne dose de granulés oraux d'Epclusa ou de tablettes en fonction du poids corporel de votre enfant.
  • Dites à votre fournisseur de soins de santé si votre enfant a des problèmes avec les comprimés de déglutition.
  • Si votre fournisseur de soins de santé prescrit les granulés oraux epclusa pour votre enfant, voyez-je comment donner à mon enfant epclusa?
• Ne manquez pas une dose d'Epclusa. Il manque une dose réduit la quantité de médicaments dans votre sang. Remplissez votre prescription d'Epclusa avant de manquer de médecine.
• Si vous prenez trop d'Epclusa, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Comment dois-je donner des granulés oraux d'Epclusa à mon enfant?

Voir les instructions détaillées pour une utilisation pour obtenir des informations sur la façon de donner ou de prendre une dose de granulés oraux d'Epclusa.

• Administrer les granulés oraux Epclusa exactement comme indiqué par votre fournisseur de soins de santé.
• Eplusion oual pellets can be taken with food ou directly in the mouth.
• Pour les enfants de moins de 6 ans, prenez des granulés oraux Epclusa avec de la nourriture.
• Eplusion oual pellets should be swallowed whole. Do not chew Eplusion oual pellets to avoid a bitter after taste.
• N'ouvrez pas le paquet de granulés oraux Epclusa jusqu'à ce que ce soit prêt à l'emploi.

Quels sont les effets secondaires possibles d'Epclusa?

Eplusion can cause serious side effects including:

• Réactivation du virus de l'hépatite B. Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Epclusa?
• Ralentissement cardiaque (bradycardie). Eplusion treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with amiodarone (Coudarone ^® Néxtéone ^® Palenone ^® ) Un médicament utilisé pour traiter certains problèmes cardiaques. Dans certains cas, la Bradycardie a entraîné la mort ou la nécessité d'un stimulateur cardiaque lorsque l'amiodarone est prise avec des médicaments similaires à Epclusa qui contiennent du sofosbuvir. Obtenez de l'aide médicale immédiatement si vous prenez l'amiodarone avec Epclusa et obtenez l'un des symptômes suivants:
  • évanouissement ou near-évanouissement
  • essoufflement
  • étourdissements ou étourdissements
  • douleurs à la poitrine
  • ne pas se sentir bien
  • confusion
  • faiblesse
  • problèmes de mémoire
  • fatigue extrême
• Les effets secondaires les plus courants de l'Epclusa chez les adultes et les enfants de 6 ans et plus comprennent les maux de tête et la fatigue.
• Les effets secondaires les plus courants de l'Epclusa lorsqu'ils sont utilisés avec la ribavirine chez les adultes atteints de cirrhose décompensée sont la fatigue des globules rouges faibles Nausea Maux de tête Problème de sommeil et de diarrhée.
• Les effets secondaires les plus courants de l'Epclusa chez les enfants de moins de 6 ans sont des vomissements et des problèmes de crachement des médicaments.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles d'Epclusa.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Epclusa?

• Conservez les comprimés d'Epclusa ou les pastilles orales en dessous de 86 ° F (30 ° C).
• Gardez les tablettes Epclusa dans le conteneur d'origine.
• N'utilisez pas de granulés oraux epclusa si le sceau de stimulation de la stimulation du carton ou le paquet a été ouvert ou endommagé.

Gardez Epclusa et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace d'Epclusa

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Epclusa pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas d'Epclusa à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Epclusa qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients d'Epclusa?

Ingrédients actifs: sofosbuvir et velpatasvir

Tableaux inactifs inactifs: copovidone croscarmellose sodium magnésium stéarate et cellulose microcristalline.

La comprimé de gamme de films contient: Oxyde de fer Rouge Rouge Polyéthylène glycol Talc d'alcool polyvinylique et dioxyde de titane.

Ingrédients inactifs boulettes orales: dioxyde de silicium colloïdal copovidone croscarmellose sodium lactose monohydraté stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

Le film de films oraux contient: Copolylate d'aminé Copolymère colloïdal Silicon Dioxyde Hypromellose L-tartaric Acide polyéthylène glycol Talc d'acide stéarique et dioxyde de titane.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.