Eulexin

Avertissements

Blessure hépatique

Il y a eu des rapports post-commercialisation d'hospitalisation et rarement des décès dus à l'insuffisance hépatique chez les patients prenant du flutamide. Les preuves de blessures hépatiques comprenaient des taux de transaminase sériques élevés en orbalopathie hépatique et la mort liées à une insuffisance hépatique aiguë. La lésion hépatique a été réversible après l'arrêt du traitement chez certains patients. Environ la moitié des cas signalés se sont produits au cours des 3 premiers mois de traitement par du flutamide.

Les taux sériques de transaminase doivent être mesurés avant de commencer le traitement avec du flutamide. Le flutamide n'est pas recommandé chez les patients dont les valeurs ALT dépassent le double de la limite supérieure de la normale. Les taux sériques de transaminase doivent ensuite être mesurés mensuellement pendant les 4 premiers mois de traitement et périodiquement par la suite. Les tests de la fonction hépatique doivent également être obtenus aux premiers signes et symptômes évolutifs d'un dysfonctionnement hépatique, par exemple, nausées vomissements abdominaux de la douleur abdominale, anorexie des symptômes de la grippe 'hyperbilirubinurie ou de tendresse quadrante supérieure droite. Si à tout moment, un patient a une ictère ou si son Alt dépasse 2 fois, la limite supérieure du flutamide normal doit être immédiatement interrompue avec un suivi étroit des tests de fonction hépatique jusqu'à la résolution.

Description d'Eulexin

Les capsules d'eulexine contiennent du flutamide un anti-androgène acétal acétanilide non actif ayant le nom chimique 2-méthyl-n- [4-nitro-3 (trifluorométhyl) phényl] propanamide.

Chaque capsule contient 125 mg de flutamide. Le composé est un buff à poudre jaune avec un poids moléculaire de 276,2 et la formule structurelle suivante:

Les ingrédients inactifs pour les capsules d'eulexin (flutamide) comprennent: le maïs Starch Lactose Magnésium stéarate povidone et le lauryl sulfate de sodium. Les coquilles de capsule de gélatine peuvent contenir du méthylparaben propylparaben butylparaben et les systèmes de colorant suivants: FD

Utilisations pour eulexin

Les capsules Eulexin (Flutamide) sont indiquées pour une utilisation en combinaison avec des agonistes LHRH pour la gestion du stade B localement ₂ -C et étape D ₂ Carcinome métastatique de la prostate.

Stade B ₂ -C Carcinome prostatique

Le traitement avec les capsules d'eulexine (flutamide) et l'agoniste LHRH doivent commencer 8 semaines avant de déclencher une radiothérapie et de se poursuivre pendant la radiothérapie.

Étage D ₂ Carcinome métastatique

Pour bénéficier du traitement, les capsules de l'uulexine (flutamide) doivent être initiées avec l'agoniste du LHRH et poursuivies jusqu'à la progression.

Dosage pour eulexin

La posologie recommandée est de 2 capsules 3 fois par jour à des intervalles de 8 heures pour une dose quotidienne totale de 750 mg.

Comment fourni

Des capsules Eulexin (flutamide) 125 mg sont disponibles sous forme de capsules brunes à deux tons opaques imprimées avec `` Schering 525 †. Ils sont fournis comme suit:

NDC 0085-0525-05 - bouteilles de 500

NDC 0085-0525-03 - Packages de doses unitaires de 100 (10 x 10 † s)

NDC 0085-0525-06 - bouteilles de 180

Stocker entre 2 ^o et 30 ^o C (36 ^o et 86 ^o F). Protégez les forfaits de dose unitaire de l'humidité excessive.

Effets secondaires pour eulexin

Stade B ₂ -C Carcinome prostatique

Le traitement avec les capsules d'eulexine (flutamide) et l'agoniste LHRH n'a pas ajouté de manière substantielle à la toxicité de la radiothérapie seule. Les expériences indésirables suivantes ont été rapportées lors d'un essai clinique multicentrique comparant les capsules de l'uulexine (flutamide) LHRH-A Radiation par rapport au rayonnement seul. Les expériences indésirables les plus fréquemment rapportées (supérieures à 5%) sont répertoriées ci-dessous.

Des données supplémentaires sur les événements indésirables ont été collectées pour la thérapie combinée avec le groupe de radiation sur le traitement hormonal et le traitement hormonal plus les phases de radiothérapie de l'étude. Les expériences indésirables se produisant chez plus de 5% des patients de ce groupe dans les deux parties de l'étude étaient des bouffées de chaussettes (46%) de la diarrhée (40%) nausées (9%) et une éruption cutanée (8%).

Étage D ₂ Carcinome métastatique

Les expériences indésirables suivantes ont été signalées lors d'un essai clinique multicentrique comparant les capsules d'euulexine (flutamide) Agoniste LHRH contre l'agoniste LHRH placebo.

Les expériences indésirables les plus fréquemment rapportées (supérieures à 5%) pendant le traitement avec des capsules d'eulexin (flutamide) en combinaison avec un agoniste LHRH sont répertoriées dans le tableau ci-dessous. À titre de comparaison, les expériences défavorables observées avec un agoniste LHRH et un placebo sont également répertoriées dans le tableau suivant.

Comme le montre le tableau pour les deux groupes de traitement, les expériences indésirables les plus fréquentes (les bouffées de chaleur de la perte d'impuissance de libido) étaient celles connues pour être associées à de faibles taux sériques d'androgènes et connues pour se produire avec les agonistes du LHRH seuls.

La seule différence notable était l'incidence plus élevée de diarrhée dans le groupe agoniste du flutamide LHRH (12%) qui était sévère dans 5% par opposition à l'agoniste placebo LHRH (4%) qui était sévère en moins de 1%.

De plus, les effets indésirables suivants ont été signalés pendant le traitement avec un agoniste du flutamide LHRH. Aucune relation causale de ces réactions au traitement médicamenteuse n'a été réalisée et certaines des expériences indésirables rapportées sont celles qui se produisent couramment chez les patients âgés.

Système cardiovasculaire: Hypertension chez 1% des patients.

Système nerveux central: Des réactions du SNC (somnolence / confusion / dépression / anxiété / nervosité) se sont produites chez 1% des patients.

Système gastro-intestinal: L'anorexie 4% et d'autres troubles gastro-intestinaux se sont produits chez 6% des patients.

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Système hématopoïétique: L'anémie s'est produite dans 6% de leukopénie chez 3% et la thrombocytopénie chez 1% des patients.

Système hépatique et biliaire: Hépatite et jaunisse chez moins de 1% des patients.

Peau: L'irritation au site d'injection et une éruption cutanée se sont produites chez 3% des patients.

Autre: L'œdème s'est produit dans 4% de symptômes génito-urinaires et neuromusculaires dans 2% et des symptômes pulmonaires chez moins de 1% des patients.

De plus, les expériences indésirables spontanées suivantes ont été signalées lors de la commercialisation du flutamide: anémie hémolytique anémie macrocytaire réactions de photosensibilité de méthémoglobinémie (y compris les éruptions bulles de l'érythème et la nécrolyse épidermique) et la décoloration de l'urine. L'urine a été notée pour passer à une apparence ambre ou jaune-vert qui peut être attribuée au flutamide et / ou à ses métabolites. Une ictère cholestatique était également signalée encephalopathie hépatique et nécrose hépatique. Les conditions hépatiques étaient généralement réversibles après l'arrêt de la thérapie; Cependant, il y a eu des rapports de décès à la suite d'une grave blessure hépatique associée à l'utilisation du flutamide.

Des néoplasmes mammaires malins se sont produits chez des patientes masculines traitées avec des capsules d'eulexine (flutamide).

Valeurs de test de laboratoire anormales: Des anomalies de laboratoire, notamment des valeurs de bilirubine SGPT SGPT élevées, les valeurs SGGT BUN et la créatinine sérique ont été rapportées.

Interactions médicamenteuses pour l'uulexin

Des augmentations du temps de prothrombine ont été notées chez les patients recevant un traitement à long terme de la warfarine après le lancement du flutamide. Par conséquent, une surveillance étroite du temps de prothrombine est recommandée et un ajustement de la dose anticoagulante peut être nécessaire lorsque les capsules d'eulexin (flutamide) sont administrées en concomitance avec la warfarine.

Avertissements for Eulexin

Gynécomastie occurred in 9% of patients receiving flutamide together with medical castration.

Le flutamide peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il y a eu une diminution de la survie 24 heures sur la progéniture des rats traités avec du flutamide à des doses de 30 100 ou 200 mg / kg / jour (environ 3 9 et 19 fois la dose humaine) pendant la grossesse. Une légère augmentation des variations mineures du développement des tiges et des vertèbres a été observée chez les fœtus de rats aux deux doses plus élevées. La féminisation des mâles s'est également produite aux deux niveaux de dose plus élevés. Il y avait un taux de survie diminué dans la progéniture des lapins recevant la dose la plus élevée (15 mg / kg / jour; égal à 1,4 fois la dose humaine).

Les données précliniques des chats de rats chiens et singes ainsi que les données cliniques chez les hommes démontrent qu'un métabolite du flutamide est le 4-nitro-3-fluorométhylaniline. Plusieurs toxicités compatibles avec l'exposition à l'aniline, notamment une anémie hémolytique de méthémoglobinémie et une ictère cholestatique, ont été observées chez les animaux et les humains après l'administration du flutamide. Les niveaux de méthémoglobine doivent être surveillés chez les patients sensibles à la toxicité de l'aniline (par exemple, les personnes atteintes de carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase ou d'une maladie d'hémoglobine M ainsi que des patients qui fument).

Des lésions cardiaques graves ont été observées chez 2/10 chiens Beagle recevant 25 mg / kg / jour pendant 78 semaines et 3/16 recevant 40 mg / kg / jour pendant 2-4 ans. Les lésions indiquant des processus chroniques de blessures et de réparation comprenaient la dégénérescence myxomateuse chronique de la fibrose intra-torineuse de la vascularite et de la périvasculite de dégénérescence acidophile myocardique. Les doses auxquelles ces lésions se sont produites étaient associées à des niveaux de 2-hydroxyflutamide qui étaient de 1 à 12 fois supérieurs à ceux observés chez l'homme aux niveaux thérapeutiques.

Blessure hépatique

Étant donné que les anomalies de la transaminase ictère cholestatique de la nécrose hépatique et de l'encéphalopathie hépatique ont été signalées avec l'utilisation de tests de fonction hépatique périodique du flutamide doivent être pris en compte. (Voir Effets indésirables Section.) Les tests de laboratoire appropriés doivent être effectués au premier symptôme / signe de dysfonctionnement hépatique (par exemple, le prurit d'urine foncée de l'urine foncée anorexie jumette du quadrant supérieur droit ou des symptômes de la grippe † inexpliqués). Si le patient a une ictère cliniquement évidente en l'absence de thérapie par les métastases hépatiques confirmées par la biopsie. Chez les patients cliniquement asymptomatiques, si les transaminases augmentent plus de 2 à 3 fois, la limite supérieure du traitement normal doit être interrompue. La lésion hépatique est généralement réversible après l'arrêt du traitement et chez certains patients après une réduction de dosage. Cependant, il y a eu des rapports de décès à la suite d'une grave blessure hépatique associée à l'utilisation du flutamide.

Précautions for Eulexin

Général:

Dans les essais cliniques, la gynécomastie s'est produite chez 9% des patients recevant du flutamide avec une castration médicale.

Informations pour les patients

Voir Informations sur les patients section.

Tests de laboratoire

L'évaluation régulière de l'antigène spécifique de la prostate sérique (PSA) peut être utile pour surveiller la réponse du patient. Si les niveaux de PSA augmentent de manière significative et cohérente pendant la thérapie par l'uulexine (flutamide), le patient doit être évalué pour la progression clinique. Pour les patients qui ont une progression objective de la maladie avec un P.A. Une période sans traitement d'antiandrogène tout en poursuivant l'analogue du LHRH peut être envisagée.

Interactions médicamenteuses

Voir Interactions médicamenteuses section.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans une étude alimentaire à 1 an chez les rats mâles, des adénomes de cellules interstitiels des testicules étaient présents chez 49% à 75% de tous les rats traités (des doses orales quotidiennes de 10 30 et 50 mg / kg / jour ont été administrées). Ceux-ci produisent des valeurs plasmatiques de CMAX qui sont respectivement de 1 2-3 et 4, celles associées à des doses thérapeutiques chez l'homme. Chez les rats mâles, les rats dosés de manière similaire pendant 1 an étaient toujours présents après 1 an d'une période sans médicament, mais les incidences étaient de 43% à 47%. Dans une étude de cancérogénicité à 2 ans chez les rats mâles, l'administration quotidienne de flutamide à ces mêmes doses a produit des adénomes de cellules interstitiels testiculaires chez 91% à 95% de tous les rats traités, contre 11% des rats témoins non traités. Les adénomes mammaires adénocarcinomes et fibroadénomes ont augmenté chez des rats mâles traités à des niveaux d'exposition qui étaient de 1 à 4 fois ceux observés pendant le dosage thérapeutique chez l'homme. Il y a également des rapports de néoplasmes mammaires malins chez les hommes traités avec des capsules d'uléxin (voir Effets indésirables section).

Le flutamide n'a pas démontré d'activité de modification de l'ADN dans le test de mutagenèse Ames Salmonella / Microsome. Dominant Les tests mortels chez le rat étaient négatifs.

Une réduction du nombre de spermatozoïdes a été observée au cours d'une étude de 6 semaines sur la monothérapie du flutamide chez les volontaires humains normaux.

Le flutamide n'a pas affecté les cycles œstriens ni interféré avec le comportement d'accouplement des rats mâles et femelles lorsque le médicament a été administré à 25 et 75 mg / kg / jour avant l'accouplement. Les hommes traités avec 150 mg / kg / jour (30 fois la dose antiandrogène efficace minimale) n'ont pas réussi à s'accoupler; Le comportement d'accouplement est revenu à la normale après l'arrêt du dosage. Les taux de conception ont été diminués dans tous les groupes de dosage. La suppression de la spermatogenèse a été observée chez le rat dosé pendant 52 semaines à environ 3 8 ou 17 fois la dose humaine et chez les chiens dosés pendant 78 semaines à 1,4 2,3 et 3,7 fois la dose humaine.

Toxicologie animale:

Des lésions cardiaques graves ont été observées chez 2/10 chiens Beagle recevant 25 mg / kg / jour pendant 78 semaines et 3/16 recevant 40 mg / kg / jour pendant 2-4 ans. Ces lésions indiquant des processus de blessures et de réparation chroniques comprenaient la dégénérescence myxomateuse chronique de la fibrose intra-catal. Les doses auxquelles ces lésions se sont produites étaient associées à des niveaux de 2-hydroxyflutamide qui étaient de 1 à 12 fois supérieurs à ceux observés chez l'homme aux niveaux thérapeutiques.

Grossesse: Catégorie de grossesse D . Il y a eu une diminution de la survie de 24 heures dans la progéniture de rats enceintes traités avec du flutamide à des doses de 30 100 ou 200 mg / kg / jour (environ 3 9 et 19 fois la dose humaine). Une légère augmentation des variations mineures dans le développement des sternesbrae et des vertèbres a été observée chez les fœtus de rats traités avec deux doses plus élevées. La féminisation des rats mâles s'est également produite aux deux niveaux de dose plus élevés. Il y avait un taux de survie diminué dans la progéniture des lapins recevant la dose la plus élevée (15 mg / kg / jour égal à 1,4 fois la dose humaine).

Informations sur la surdose pour eulexin

Dans les études animales avec du flutamide seules, les signes de surdose comprenaient une hypoactivité Piloerection de la respiration lente ataxie et / ou des vomissements de tranquillisation anorexie et de méthémoglobinémie.

Des essais cliniques ont été menés avec du flutamide à des doses jusqu'à 1500 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 36 semaines, sans effets indésirables graves signalés. Les effets indésirables rapportés comprenaient la sensibilité au sein de la gynécomastie et certaines augmentations de SGOT. La dose unique de flutamide normalement associée à des symptômes de surdose ou considérée comme potentiellement mortelle n'a pas été établie.

Le flutamide est très lié aux protéines et n'est pas éliminé par l'hémodialyse. Comme dans la gestion de la surdosage avec tout médicament, il convient de garder à l'esprit que plusieurs agents peuvent avoir été pris. Si les vomissements ne se produisent pas spontanément, il doit être induit si le patient est alerte. Des soins généraux de soutien, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation étroite du patient, est indiqué.

Contre-indications pour eulexin

Les capsules de l'uulexine (flutamide) sont contre-indiquées chez les patients hypersensibles au flutamide ou à tout composant de cette préparation.

Les capsules de l'uulexine (flutamide) sont contre-indiquées chez les patients présentant une déficience hépatique sévère (les enzymes hépatiques de base doivent être évaluées avant le traitement.

Pharmacologie clinique for Eulexin

Général

Dans les études animales, le flutamide montre de puissants effets antiandrogènes. Il exerce son action antiandrogène en inhibant l'absorption des androgènes et / ou en inhibant la liaison nucléaire des androgènes dans les tissus cibles ou les deux. Le carcinome prostatique est connu pour être sensible aux androgènes et réagit au traitement qui contrecarre l'effet de l'androgène et / ou élimine la source des androgènes, par ex. castration. Des élévations des taux plasmatiques de testostérone et d'estradiol ont été notés après l'administration du flutamide.

Pharmacokinetlcs

Absorption: L'analyse de l'urine et des excréments plasmatiques après une seule dose orale de 200 mg de flutamide élaboré au tritium en volontaires humains a montré que le médicament est rapidement et complètement absorbé. Après une seule dose orale de 250 mg à des volontaires adultes normaux, le métabolite alphahydroxylé biologiquement actif atteint des concentrations plasmatiques maximales en environ 2 heures indiquant qu'elle est rapidement formée à partir du flutamide. La nourriture n'a aucun effet sur la biodisponibilité du flutamide.

Qu'est-ce que l'injection de toradol est utilisée pour

Distribution: Chez les rats mâles a administré une dose orale de 5 mg / kg de ₁₄ C-flutamide ni flutamide ni aucun de ses métabolites ne sont préférentiellement accumulés dans aucun tissu à l'exception de la prostate. Les niveaux totaux de médicament étaient les plus élevés 6 heures après l'administration du médicament dans tous les tissus. Les niveaux ont diminué à des taux à peu près similaires à de faibles niveaux à 18 heures. Le métabolite majeur était présent à des concentrations plus élevées que le flutamide dans tous les tissus étudiés. Après une seule dose orale de 250 mg à des volontaires adultes normaux, de faibles concentrations plasmatiques de flutamide ont été détectées. La demi-vie du plasma pour le métabolite alpha-hydroxylé du flutamide est d'environ 6 heures. Le flutamide in vivo à des concentrations plasmatiques en régime permanent de 24 à 78 ng / ml est de 94% à 96% liée aux protéines plasmatiques. Le métabolite actif du flutamide in vivo à des concentrations plasmatiques en régime permanent de 1556 à 2284 ng / ml est de 92% à 94% liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme: La composition de la radioactivité plasmatique après une seule dose orale de 200 mg de flutamide marqué au tritium vers des volontaires adultes normaux a montré que le flutamide est rapidement et largement métabolisé avec du flutamide comprenant seulement 2,5% de la radioactivité plasmatique 1 heure après l'administration. Au moins 6 métabolites ont été identifiés dans le plasma. Le métabolite du plasma majeur est un dérivé alpha-hydroxylé biologiquement actif qui représente 23% du tritium plasma 1 heure après l'administration du médicament. Le métabolite urinaire majeur est le phénol de 2-amino-5-nitro-4- (trifluorométhyl).

Excrétion: Le flutamide et ses métabolites sont excrétés principalement dans l'urine avec seulement 4,2% de la dose excrétée dans les excréments en 72 heures.

Populations spéciales

Gériatrique: Après un dosage oral multiple de 250 mg T.I.D. Chez les volontaires gériatriques normaux, le flutamide et son métabolite actif ont abordé des taux plasmatiques à l'état d'équilibre (basé sur des simulations pharmacocinétiques) après la quatrième dose de flutamide. La demi-vie du métabolite actif chez les volontaires gériatriques après une seule dose de flutamide est d'environ 8,1 heures et à l'état stable en 9,6 heures.

Course: Il n'y a aucune modification connue du métabolisme ou de l'excrétion de la distribution d'absorption du flutamide ou de l'excrétion due à la race.

Trouble rénal

Après une seule dose de flutamide de 250 mg administrée à des sujets présentant une insuffisance rénale chronique, il ne semblait pas y avoir de corrélation entre la clairance de la créatinine et C _max ou AUC de flutamide. La déficience rénale n'a pas eu d'effet sur le C _max ou AUC du métabolite alpha-hydroxylé biologiquement actif du flutamide. Dans les sujets ayant une autorisation de créatinine de <29 mL/min the half-life of the active metabolite was slightly prolonged. Flutamide and its active metabolite were not well dialyzed. Dose adjustment in patients with chronic renal insufficiency is not warranted.

Trouble hépatique

Aucune information sur la pharmacocinétique du flutamide dans une déficience hépatique n'est disponible (voir En boîte Avertissements Blessure hépatique ).

Femmes pédiatriques

Flutamide has not been studied in women or pediatric patients.

Interactions médicamenteuses

Les interactions entre les capsules Eulexin (Flutamide) et les agonistes du LHRH ne se sont pas produites. Des augmentations de la prothrombine ont été notées chez les patients recevant un traitement par warfarine (voir PRÉCAUTIONS ).

Études cliniques

Flutamide has been demonstrated to interfere with testosterone at the cellular level. This can complement medical castration achieved with LHRH agonistes which suppresses testicular androgen production by inhibiting luteinizing hormone secretion.

Les effets de la thérapie combinée ont été évalués dans deux études. Une étude a évalué les effets du flutamide et d'un agoniste LHRH comme thérapie néoadjuvante à la radiothérapie au stade B ₂ -C Le carcinome prostatique et l'autre étude ont évalué le flutamide et un agoniste LHRH comme seule thérapie au stade D ₂ Carcinome métastatique.

Stade B ₂ -C Carcinome prostatique: Les effets du traitement hormonal combinés à des rayonnements ont été étudiés chez 466 patients (231 capsules d'eulexine (flutamide) LHRH- Radiation 235 Radiation seule) avec des tumeurs primaires volumineuses confinées à la prostate (stade B ₂ ) ou s'étendre au-delà de la capsule (stade C) avec ou sans implication du nœud pelvien.

Dans cette administration d'essai contrôlée multicentrique, des capsules d'eulexine (flutamide) (250 mg T.I.D.) et de l'acétate de goseréline (NULL,6 mg de dépôt) avant et pendant le rayonnement ont été associés à un taux de défaillance local significativement plus faible par rapport au rayonnement seul (16% vs 33% à 4 ans p <0. 001). The combination therapy also resulted in a trend toward reduction in the incidence of distant metastases (27% vs 36% at 4 years P = 0.058). Median disease-free survival was significantly increased in patients who received complete hormonal therapy combined with radiation as compared to those patients who received radiation alone (4.4 vs 2. 6 years P < 0.001). Inclusion of normal PSA level as a criterion for disease-free survival also resulted in significantly increased median disease-free survival in patients receiving the combination therapy (2.7 vs 1.5 years P < 0.001).

parc national de Cahuita

Étage D ₂ Carcinome métastatique: Pour étudier les effets de la thérapie combinée chez les maladies métastatiques, 617 patients (311 Leuprolide flutamide 306 liprolide placebo) avec un carcinome de prostate avancé préalable non traité ont été inscrits à un grand essai clinique contrôlé multicentrique.

Trois ans et demi après l'étude qui a été initiée à la survie médiane a été atteinte. Le délai de survie actuariel médian était de 34,9 mois pour les patients traités par du leuprolide et du flutamide contre 27,9 mois pour les patients traités par le leuprolide seul. Cet incrément de 7 mois représente une amélioration de 25% du temps de survie global avec la thérapie du flutamide. L'analyse de la survie sans progression a montré une amélioration de 2,6 mois chez les patients qui ont reçu du leuprolide plus du flutamide, une augmentation de 19% par rapport au leuprolide et au placebo.

Informations sur les patients pour eulexin

Les patients doivent être informés que les capsules de l'uulexine (flutamide) et le médicament utilisé pour la castration médicale doivent être administrés concomitamment et qu'ils ne devraient pas interrompre leur dosage ou cesser de prendre ces médicaments sans consulter leur médecin.