Importance

Description de l'intence

L'intence (l'étravirine) est un inhibiteur de transcriptase inverse non nucléoside (NNRTI) du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1).

Le nom chimique de l'étravirine est de 4 - [[6-amino-5-bromo-2 - [(4-cyanophényl) amino] -4- pyrimidinyl] oxy] -35-diméthylbenzonitrile. Sa formule moléculaire est C ₂₀ H ₁₅ Brn ₆ O et son poids moléculaire est de 435,28. L'étravirine a la formule structurelle suivante:

L'étravirine est une poudre blanche à brun légèrement jaunâtre. L'étravirine est pratiquement insoluble dans l'eau sur une large gamme de pH. Il est très légèrement soluble dans le propylène glycol et légèrement soluble dans l'éthanol. L'étravirine est soluble dans le polyéthylène glycol (PEG) 400 et librement soluble dans certains solvants organiques (par exemple le nn-diméthylformamide et le tétrahydrofuran).

Les comprimés d'intérêt 25 mg sont disponibles sous forme de comprimés de score ovale blanc à blanc cassé pour l'administration orale. Chaque comprimé de 25 mg contient 25 mg d'étravirine et les ingrédients inactifs dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium hypromellose lactose monohydraté de magnésium stéarate et cellulose microcristalline.

Les comprimés d'intérêt de 100 mg sont disponibles sous forme de comprimés ovales blancs à blanc cassé pour l'administration orale. Chaque comprimé de 100 mg contient 100 mg d'étravirine et les ingrédients inactifs dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium hypromellose lactose monohydraté de magnésium stéarate et cellulose microcristalline.

Les comprimés d'intence 200 mg sont disponibles sous forme de comprimés oblongs biconvexes blancs à blanc cassé pour l'administration orale. Chaque comprimé de 200 mg contient 200 mg d'étravirine et les ingrédients inactifs dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium hypromellose de magnésium stéarate microcristalline de cellulose et de cellulose microcristalline silicifiée.

Utilisations pour l'intence

Importance ^® En combinaison avec d'autres agents antirétroviraux, il est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les patients adultes expérimentés antirétroviraux et les patients pédiatriques de 2 ans et plus [voir Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Dosage pour l'intence

Dosage recommandé chez les patients adultes

La dose orale recommandée d'intelligence pour les patients adultes est de 200 mg (un comprimé de 200 mg ou deux comprimés de 100 mg) pris deux fois par jour après un repas. Le type de nourriture n'affecte pas l'exposition à l'intence [voir Pharmacologie clinique ].

Dosage recommandé pendant la grossesse

La dose orale recommandée d'intelligence pour les personnes enceintes est de 200 mg (un comprimé de 200 mg ou deux comprimés de 100 mg) pris deux fois par jour après un repas [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dosage recommandé chez les patients pédiatriques (2 ans à moins de 18 ans)

La dose recommandée d'intence pour les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 10 kg est basée sur le poids corporel (voir le tableau 1) ne dépassant pas le dosage adulte recommandé. L'intence doit être prise oralement après un repas. Le type de nourriture n'affecte pas l'exposition à l'intence [voir Pharmacologie clinique ].

Tableau 1: Dosage recommandé d'intence pour les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans

Méthode d'administration

Demandez aux patients d'avaler le ou les comprimés d'intelligence entiers avec du liquide comme l'eau. Les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler le ou les comprimés d'intelligence entiers peuvent disperser le ou les comprimés dans l'eau. Demandez au patient de faire ce qui suit:

• Placer le ou les comprimés dans 5 ml (1 cuillère à café) d'eau ou au moins suffisamment de liquide pour couvrir le médicament
• bien mélanger jusqu'à ce que l'eau soit laiteuse
• Ajouter environ 15 ml (1 cuillère à soupe) de liquide. L'eau peut être utilisée, mais d'autres liquides tels que le jus d'orange ou le lait peuvent améliorer le goût. Les patients ne doivent pas placer les comprimés dans du jus d'orange ou du lait sans ajouter d'abord de l'eau. L'utilisation de boissons chaudes (température supérieure à 104 ° F [supérieure à 40 ° C]) ou des boissons gazeuses doit être évitée.
• boire le mélange immédiatement
• Rincez le verre plusieurs fois avec du lait ou de l'eau à jus d'orange et avalez complètement le rinçage à chaque fois pour s'assurer que le patient prend toute la dose.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• 25 mg de comprimés de score ovale blanc à blanc cassé débossé avec «TMC» d'un côté.
• 100 mg blancs à comprimés ovales blancs à blanc débosqués avec «TMC125» d'un côté et «100» de l'autre côté.
• 200 mg blancs à des comprimés oblongs biconvex blancs à blanc débordés avec «T200» d'un côté.

Stockage et manipulation

Importance 25 mg tablets are supplied as white to off-white oval scoued tablets containing 25 mg of Étravirine. Each tablet is debossed with 'TMC' on one side.

Importance 100 mg tablets are supplied as white to off-white oval tablets containing 100 mg of Étravirine. Each tablet is debossed with 'TMC125' on one side et '100' on the other side.

Importance 200 mg tablets are supplied as white to off-white biconvex oblong tablets containing 200 mg of Étravirine. Each tablet is debossed with 'T200' on one side.

Importance Les tablettes sont emballées dans des bouteilles dans la configuration suivante:

• 25 mg comprimés - Bottles de 120 ( NDC 59676-572-01). Chaque bouteille contient 2 sachets dessicants.
• 100 mg de comprimés - Bottles de 120 ( NDC 59676-570-01). Chaque bouteille contient 3 sachets dessicants.
• 200 mg comprimés - Bottles de 60 ( NDC 59676-571-01). Chaque bouteille contient 3 sachets dessicants.

Stockez les comprimés d'intelligence à 25 ° C (77 ° F); avec des excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par USP]. Stocker dans la bouteille d'origine. Gardez la bouteille fermement fermée afin de protéger de l'humidité. Ne retirez pas les sachets dessicants.

Fabriqué par: Janssen Cilag S.P.A. Latina It
Ou
Janssen Ortho LLC Gurabo PR 00778. Révisé: juin 2020

Effets secondaires fou Intelence

Les effets indésirables suivants sont décrits plus en détail dans d'autres sections:

• Réactions de peau et d'hypersensibilité graves [voir Avertissements et précautions ].
• Syndrome de reconstitution immunitaire [voir Avertissements et précautions ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques In Adults

L'évaluation de la sécurité est basée sur toutes les données de 1203 sujets dans les essais de phase 3 contrôlés par placebo TMC125-C206 et TMC125-C216 réalisés dans des sujets adultes infectés par le VIH-1 antirétroviraux antirétroviraux (200 mg deux fois par jour du VIH-1). Dans ces essais regroupés, l'exposition médiane pour les sujets du bras d'intelligence et du bras placebo était respectivement de 52,3 et 51,0 semaines. Les arrêts dus à des réactions indésirables sur les médicaments (ADR) étaient de 5,2% dans le bras d'intelligence et de 2,6% dans le bras du placebo.

L'ADR le plus fréquemment signalé au moins la grave de 2e année était une éruption cutanée (NULL,0%). La réaction d'hypersensibilité du syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme ont été signalées chez moins de 0,1% des sujets pendant le développement clinique avec l'intence [voir Avertissements et précautions ]. A total of 2.2% of VIH-1-infected subjects in Phase 3 trials receiving Importance discontinued due to éruption cutanée. In general in clinical trials éruption cutanée was mild to moderate occurred primarily in the second week of therapy et was infrequent after Week 4. Éruption cutanée generally resolved within 1 to 2 weeks on continued therapy. The incidence of éruption cutanée was higher in women compared to men in the Importance arm in the Phase 3 trials (éruption cutanée ≥2e année was repouted in 9/60 [15.0%] women versus 51/539 [9.5%] men; discontinuations due to éruption cutanée were repouted in 3/60 [5.0%] women versus 10/539 [1.9%] men) [see Avertissements et précautions ]. Patients with a histouy of NNRTI-related éruption cutanée did not appear to be at increased risk fou the development of Importance-related éruption cutanée compared to patients without a histouy of NNRTI-related éruption cutanée.

Réactions indésirables courantes

Les ADR cliniques d'intensité modérée ou supérieurs (supérieurs à ou égal à la grade 2) et rapportés dans au moins 2% des sujets traités avec l'intence et se produisant à un taux plus élevé par rapport au placebo (excès de 1%) sont présentés dans le tableau 2. Des anomalies de laboratoire considérées comme des ADR sont incluses dans le tableau 3.

Tableau 2: Réactions indésirables sur les médicaments (grades à 4 à 4) chez au moins 2% des sujets adultes (essais TMC125-C206 et TMC125-C216) regroupés)

Moins de réactions indésirables courantes

Les ADR émergents du traitement survenant dans moins de 2% des sujets (599 sujets) recevant de l'intence et d'une intensité au moins modérée (supérieure à ou égal à la grade 2) sont répertoriés ci-dessous par le système corporel:

Troubles cardiaques: Infarctus du myocarde Angine de poitrine

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: vertige

Troubles oculaires: vision floue

Troubles gastro-intestinaux: Réflux gastro-œsophagien Maladie de la maladie de la maladie gastrite Abdominal Distension Pancréatite Constipation Hematemèse de bouche sèche Retching Stomatite

Troubles généraux et conditions du site d'administration: lenteur

Troubles hématologiques: anémie hémolytique

Troubles hépatobiliaires: Échec hépatique Hepatomégalie Hépatite cytolytique Stéatose hépatique Hepatite

Troubles du système immunitaire: Hypersensibilité médicamenteuse Syndrome de reconstitution immunitaire

Métabolisme et troubles nutritionnels: Dyslipidémie anorexie du diabète sucré

Troubles du système nerveux: Paresthésie Somnolence Convulsion Hypoesthésie Amnésie Syncope Perturbation de l'attention Hypersomnie Tremor

Troubles psychiatriques: troubles du sommeil anxieux

Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale aiguë

Système de reproduction et troubles mammaires: gynécomastie

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Bronchospasme de dyspnée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: sueurs nocturnes lipohypertrophy prurigo hyperhidrosis dry skin swelling face

Des ADR supplémentaires d'intensité au moins modérée observés dans d'autres essais ont été acquises lipodystrophy d'œdème angioneurotique érythème multiforme et accident vasculaire cérébral hémorragique rapporté chacun chez 0,5% des sujets.

Anomalies de laboratoire chez les patients expérimentés au traitement

Des anomalies de laboratoire sélectionnées de grade 2 à 4e de grade qui représentent une aggravation de la ligne de base observée chez les sujets adultes traitées avec l'intence sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3: Anomalies de laboratoire sélectionnées de grade 2 à 4 observées chez les sujets expérimentés du traitement (essais regroupés de TMC125-C206 et TMC125-C216)

Patients co-infectés avec l'hépatite B et / ou le virus de l'hépatite C

Dans les essais de phase 3, les essais TMC125-C206 et TMC125-C216 139 sujets (NULL,3%) avec l'hépatite B chronique et / ou la co-infection du virus de l'hépatite C sur 1129 sujets ont été autorisés à s'inscrire. Les anomalies AST et ALT se sont produites plus fréquemment dans les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B et / ou de l'hépatite C pour les deux groupes de traitement. Des anomalies de laboratoire de grade 2 ou supérieures qui représentent une aggravation de la ligne de base de l'AST ALT ou de la bilirubine totale se sont produites chez 27,8% 25,0% et 7,1% respectivement de sujets co-infectés traités par l'intelérence, contre 6,7% 7,5% et 1,8% des sujets non infectés par l'intence non infectés. Dans les événements indésirables généraux rapportés par des sujets traités à l'intence atteinte de la co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou de l'hépatite C, étaient similaires aux sujets traités à l'intence sans co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou de l'hépatite C.

Expérience des essais cliniques In Pediatric Subjects (2 Years To Less Than 18 Years Of Age)

L'évaluation de la sécurité chez les sujets pédiatriques est basée sur deux essais à bras unique. Le TMC125-C213 est un essai de phase 2 dans lequel 101 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 antirétroviraux infectés par le VIH-1 de 6 ans à moins de 18 ans ont reçu l'intence en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux (analyse de la semaine 24). TMC125-C234 / IMPAACT P1090 est un essai de phase ½ dans lequel 20 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 antirétroviraux ont été expérimentés au VIH-1 de 2 ans à moins de 6 ans ont reçu l'intence en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux (analyse de la semaine 24) [Voir Études cliniques ].

Dans TMC125-C213, le type de fréquence et la gravité des effets indésirables des médicaments chez les sujets pédiatriques de 6 ans à moins de 18 ans étaient comparables à ceux observés chez les sujets adultes, à l'exception de l'embrasure qui a été observée plus fréquemment chez les sujets pédiatriques. Les effets indésirables les plus courants chez au moins 2% des sujets pédiatriques étaient l'effaille et la diarrhée. L'éruption a été signalée plus fréquemment chez les sujets féminins que chez les sujets masculins (éruption ≥ grade 2 a été signalé chez les hommes 13/64 [20,3%] contre 2/37 [5,4%]; les désincuses dues à des éruptions cutanées ont été signalées chez 4/64 [6,3%] femelles contre 0/37 [0%] mâles). L'éruption (supérieure ou égale à la grade 2) s'est produite chez 15% des sujets pédiatriques de 6 ans à moins de 18 ans. Dans la majorité des cas, les éruptions cutanées étaient légères à modérées de type maculaire / papule et se sont produites au cours de la deuxième semaine de thérapie. L'éruption cutanée était auto-limitante et généralement résolue dans une semaine en thérapie continue. Le profil de sécurité des sujets qui a terminé 48 semaines de traitement était similaire au profil de sécurité des sujets qui ont terminé 24 semaines de traitement.

Dans TMC125-C234 / IMPAACT P1090, le type de fréquence et la gravité des effets indésirables des médicaments chez les sujets pédiatriques de 2 ans à moins de 6 ans à la semaine 24 étaient comparables à ceux observés chez l'adulte. Les réactions indésirables les plus courantes (n'importe quelle qualité) de sujets pédiatriques étaient des éruptions cutanées (50% [10/20]) et de la diarrhée (25% [5/20]). Dans ce groupe d'âge, aucun sujet n'avait une éruption cutanée de grade 3 ou de 4e année et aucun sujet n'a interrompu prématurément en raison d'une éruption cutanée. Un sujet a arrêté l'étravirine due à l'élévation de la lipase asymptomatique.

Expérience de commercialisation de la poste

Les événements suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de l'intelligence postale. Parce que ces événements sont signalés volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Troubles du système immunitaire: Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris la robe et les cas d'échec hépatique, ont été signalés [voir Avertissements et précautions ].

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: rhabdomyolyse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Des cas mortels de nécrolyse épidermique toxique et du syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés [voir Avertissements et précautions ].

Interactions médicamenteuses fou Intelence

Potentiel pour les autres médicaments à affecter l'intence

L'étravirine est un substrat de CYP3A CYP2C9 et CYP2C19. Par conséquent, la co-administration de l'intence avec des médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A CYP2C9 et le CYP2C19 Pharmacologie clinique ].

Potentiel d'intelligence pour affecter d'autres médicaments

L'étravirine est un inducteur du CYP3A et de l'inhibiteur du CYP2C9 CYP2C19 et de la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, la co-administration de médicaments qui sont des substrats de CYP3A CYP2C9 et CYP2C19 ou sont transportés par P-gp avec l'intence peuvent modifier l'effet thérapeutique ou le profil de réaction indésirable du médicament co-administré (voir le tableau 4) [voir Pharmacologie clinique ].

Interactions médicamenteuses importantes

Le tableau 4 montre des interactions médicamenteuses importantes en fonction des altérations de la dose ou du régime d'intelligence et / ou de médicament co-administré peut être recommandée. Les médicaments qui ne sont pas recommandés pour la co-administration avec Intence sont également inclus dans le tableau 4 [voir Pharmacologie clinique ].

Tableau 4: Interactions médicamenteuses importantes

Médicaments sans interactions cliniquement significatives avec l'intence

En plus des médicaments inclus dans le tableau 4, l'interaction entre l'intence et les médicaments suivants a été évaluée dans des études cliniques et aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour l'un ou l'autre médicament [voir Pharmacologie clinique ]: Didanosine Enfuvirtide (ENF) Ethinylestradiol / Norethindrone Omeprazole paroxétine Raltegravir ranitidine et ténofovir disoproxil Fumarate.

Avertissements pour l'intelligence

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour l'intence

Réactions de peau et d'hypersensibilité graves

Des réactions cutanées potentiellement potentiellement mortelles et mortelles ont été rapportées. Dans les essais cliniques, il s'agit notamment des cas de syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique et d'érythème multiforme. Des réactions d'hypersensibilité, notamment une éruption cutanée de médicament avec l'éosinophilie et des symptômes systémiques (robe), ont également été signalées et ont été caractérisées par des conclusions constitutionnelles des éruptions cutanées et parfois un dysfonctionnement des organes, y compris une insuffisance hépatique. Dans la phase 3, les essais cliniques de grade 3 et 4 éruptions cutanés ont été signalés chez 1,3% des sujets recevant de l'intence contre 0,2% des sujets placebo. Un total de 2,2% des sujets infectés par le VIH-1 recevant l'intence interrompue des essais de phase 3 dus à une téméraire [voir Effets indésirables ]. Éruption cutanée occurred most commonly during the first 6 weeks of therapy. The incidence of éruption cutanée was higher in females [see Effets indésirables ]. Stevens-Johnson syndrome was repouted in 1.1% (2/177) of pediatric patients less than 18 years of age receiving Importance in combination with other VIH-1 antiretroviral agents in an observational study.

Arrêtez immédiatement l'intence si les signes ou symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d'hypersensibilité se développent (y compris, mais sans s'y limiter, une éruption cutanée ou une éruption cutanée accompagnée de fièvre de la fatigue générale des muscles ou des maux articulaires sur les lésions orales de conjonctivite conjonctivite faciale hepatite eosinophia eosinophia eosinoeatema). L'état clinique, y compris les transaminases hépatiques, doit être surveillé et un traitement approprié initié. Le retard dans l'arrêt du traitement de l'intence après l'apparition d'une éruption cutanée sévère peut entraîner une réaction potentiellement mortelle.

Risque de réactions indésirables ou de perte de réponse virologique due aux interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de l'intence et d'autres médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses potentiellement importantes dont certaines peuvent conduire à [voir Interactions médicamenteuses ]::

• Perte de l'effet thérapeutique du médicament ou de l'intence concomitante et du développement possible de la résistance.
• Possibles indésirables cliniquement significatives provenant de plus grandes expositions d'intelligence ou d'autres médicaments concomitants.

Voir le tableau 4 pour les étapes pour prévenir ou gérer ces interactions médicamenteuses importantes et connues, y compris les recommandations de dosage. Considérez le potentiel d'interactions médicamenteuses avant et pendant la thérapie par l'intence et examinez les médicaments concomitants pendant la thérapie par l'intence.

Syndrome de reconstitution immunitaire

Le syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par un traitement antirétroviral combiné, y compris l'intence. Au cours de la phase initiale de la combinaison du traitement antirétroviral, les patients dont le système immunitaire répond peut développer une réponse inflammatoire à des infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium infection cytomégalovirus Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) ou tuberculose) qui peut nécessiter une évaluation et un traitement plus approfondis.

Les troubles auto-immunes (tels que la polymyosite de la maladie de Graves, le syndrome de Guillain-Barré et l'hépatite auto-immune)) se produisaient dans le cadre de la reconstitution immunitaire; Cependant, le délai de début est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement.

Redistribution des graisses

La redistribution / accumulation de graisse corporelle, y compris l'obésité centrale, l'élargissement des graisses dorsoERvicaux (Hump Buffalo) gaspillement du gaspillage du sein du gaspillage et «l'apparence du cushingoïde» ont été observés chez les patientes recevant une thérapie antirétrovirale. Le mécanisme et les conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Une relation causale n'a pas été établie.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Administration

Conseiller aux patients de prendre l'intence après un repas deux fois par jour selon un calendrier de dosage régulier, car les doses manquées peuvent entraîner le développement d'une résistance. Le type de nourriture n'affecte pas l'exposition à l'étravirine. Informez les patients de ne pas prendre plus ou moins que la dose prescrite d'intelligence ou d'arrêter la thérapie avec l'intence sans consulter leur médecin. L'intence doit toujours être utilisée en combinaison avec d'autres médicaments antirétroviraux [voir Posologie et administration ].

Conseiller aux patients d'avaler le ou les comprimés d'intence (s) avec un liquide comme l'eau. Demandez aux patients de ne pas mâcher les comprimés. Les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler le ou les comprimés d'intelligence entiers peuvent disperser le ou les comprimés dans l'eau. Le patient doit être invité à faire ce qui suit:

• Placer le ou les comprimés dans 5 ml (1 cuillère à café) d'eau ou au moins suffisamment de liquide pour couvrir le médicament
• bien mélanger jusqu'à ce que l'eau soit laiteuse
• Ajouter environ 15 ml (1 cuillère à soupe) de liquide. L'eau peut être utilisée, mais le jus d'orange ou le lait peut améliorer le goût. Les patients ne doivent pas placer les comprimés dans du jus d'orange ou du lait sans ajouter d'abord de l'eau. L'utilisation de boissons chaudes (température supérieure à 104 ° F [supérieure à 40 ° C]) ou des boissons gazeuses doit être évitée.
• boire le mélange immédiatement
• Rincez le verre plusieurs fois avec du lait ou de l'eau à jus d'orange et avalez complètement le rinçage à chaque fois pour s'assurer que le patient prend toute la dose.

Réactions de la peau sévères

Informer les patients que des éruptions cutanées sévères et potentiellement mortelles ont été signalées avec l'intence. L'éruption a été signalée le plus souvent au cours des 6 premières semaines de thérapie. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une éruption cutanée. Demandez aux patients d'arrêter immédiatement de prendre de l'intence et de consulter des soins s'ils développent une éruption cutanée associée à l'un des symptômes suivants car cela peut être le signe d'une réaction plus grave comme le syndrome de Stevens-Johnson. Signes et symptômes de problèmes hépatiques (par exemple, jaunissement de votre peau ou blanc de vos yeux foncé ou de tabourets de couleur urinaire de couleur urine / semelles nausées nausées vomissements de l'appétit ou de douleur douloureux ou sensibilité sur votre côté droit sous vos côtes). Les patients doivent comprendre que si des éruptions cutanées sévères se produisent, ils seront des tests de laboratoire étroitement surveillés et une thérapie appropriée sera lancée [voir Avertissements et précautions ].

Interactions médicamenteuses

Importance may interact with many drugs; therefoue advise patients to repout to their healthcare provider the use of any other prescription ou nonprescription medication ou herbal products including St. John's wout [see Avertissements et précautions ].

Syndrome de reconstitution immunitaire

Conseiller aux patients d'informer immédiatement leur fournisseur de soins de santé de tout symptôme d'infection comme chez certains patients atteints de signes et de symptômes avancés d'infection par le VIH (SIDA) Avertissements et précautions ].

Redistribution des graisses

Informer les patients que la redistribution ou l'accumulation de graisses corporelles peut survenir chez les patients recevant un traitement antirétroviral, y compris l'intence et que la cause et les effets sur la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus pour le moment [voir Avertissements et précautions ].

Registre de grossesse

Informer les patients qu'il existe un registre de grossesse antirétroviral pour surveiller les résultats fœtaux des personnes enceintes exposées à l'intence [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Instruire les mères souffrant d'infection par le VIH-1 à ne pas allaiter car le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

L'étravirine a été évaluée pour le potentiel cancérigène par l'administration de gavage orale aux souris et aux rats jusqu'à environ 104 semaines. Des doses quotidiennes de 50 200 et 400 mg / kg ont été administrées à des souris et des doses de 70 200 et 600 mg / kg ont été administrées à des rats au cours de la période initiale d'environ 41 à 52 semaines. Les doses élevées et moyennes ont ensuite été ajustées en raison de la tolérabilité et réduites de 50% chez la souris et de 50 à 66% chez le rat pour permettre l'achèvement des études. Dans l'étude de la souris, des augmentations statistiquement significatives des incidents du carcinome hépatocellulaire et des incidents d'adénomes ou de carcinomes hépatocellulaires combinés ont été observés chez les femmes traitées. Dans l'étude du rat, aucune augmentation statistiquement significative des résultats tumorale n'a été observée dans les deux sexe. La pertinence de ces résultats de tumeurs hépatiques chez la souris pour l'homme n'est pas connue. En raison de la tolérabilité de la formulation dans ces études de rongeurs, des expositions maximales systémiques de médicaments obtenues aux doses testées étaient inférieures à celles de l'homme à la dose clinique (400 mg / jour) avec des rapports AUC animaux vs humains étant 0,6 fois (souris) et 0,2 à 0,7 fois (rats).

Mutagenèse

L'étravirine testée négative dans le in vitro Test de mutation inverse Ames in vitro test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et in vitro Dosage du lymphome de souris de la clastogénicité testée en l'absence et en présence d'un système d'activation métabolique. L'étravirine n'a pas induit de dommages chromosomiques dans le en vain Test de micronucléus chez la souris.

Altération de la fertilité

Aucun effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce n'a été observé lorsque l'étravirine a été testée chez le rat à des doses maternelles jusqu'à 500 mg / jour entraînant une exposition systémique jusqu'à la dose humaine recommandée (400 mg / jour).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposition Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les individus exposés à l'intence pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données prospectives de grossesse des essais cliniques et de l'APR ne sont pas suffisantes pour évaluer adéquatement le risque de malformations congénitales majeures ou de résultats défavorables maternels ou fœtaux. L'utilisation de l'étravirine pendant la grossesse a été évaluée dans un nombre limité d'individus comme indiqué par l'APR et les données disponibles montrent 1 anomalie congénitale dans 66 expositions au premier trimestre aux schémas contenant de l'étravirine (voir (voir Données ).

Le taux de fond estimé pour les principaux malformations congénitales est de 2,7% dans la population de référence américaine du programme métropolitain des défauts congénitaux d'Atlanta (MACDP). Le taux de fausse couche n'est pas signalé dans l'APR. Le taux de fond estimé de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues dans la population générale américaine est de 15 à 20%. Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue.

Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé avec de l'étravirine administrée par voie orale à des expositions équivalentes à celles à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 400 mg par jour (voir par jour (voir Données ).

Données

Données humaines

Sur la base de rapports potentiels à l'APR de 116 naissances vivantes à la suite d'une exposition aux schémas de l'étravirine pendant la grossesse (dont 66 exposés au premier trimestre et 38 exposés au deuxième / troisième trimestre), le nombre de malformations congénitales dans les naissances vivantes pour l'étravirine était de 1 sur 66 avec une exposition au premier trimestre et 0 sur 38 avec un deuxième / troisième trimestreur d'exposition. Les rapports potentiels de l'APR des principaux malformations congénitales globales dans les grossesses exposées à l'intence sont comparés à un taux de malformations congénitales majeurs des antécédents américains. Les limites méthodologiques de l'APR comprennent l'utilisation de MacDP comme groupe de comparaison externe. Les limites de l'utilisation d'un comparateur externe comprennent les différences de méthodologie et de populations ainsi que la confusion en raison de la maladie sous-jacente; these limitations preclude an accurate comparison of outcomes.

Importance (200 mg deux fois par jour) in combination with other antiretroviral agents was evaluated in a clinical trial enrolling 15 pregnant subjects during the second et third trimesters of pregnancy et postpartum. Thirteen subjects completed the trial through postpartum period (6–12 weeks after delivery). The pharmacokinetic data demonstrated that exposure to total etravirine was generally higher during pregnancy compared with postpartum [see Pharmacologie clinique ].

Parmi les sujets qui ont été virologiquement supprimés (ARN du VIH-1 à moins de 50 copies / ml) à la suppression virologique de base (9/13) ont été maintenus au troisième trimestre et à la période post-partum. Parmi les sujets atteints d'ARN du VIH-1 supérieur à 50 copies / ml et moins de 400 exemplaires / ml aux charges virales de base (3/13) sont restées inférieures à 400 copies / ml. Dans un sujet avec l'ARN du VIH-1 supérieur à 1000 exemplaires / ml à l'ARN du VIH-1 de base (1/13) est resté supérieur à 1000 exemplaires / ml pendant la période d'étude. Treize nourrissons sont nés de 13 personnes enceintes infectées par le VIH dans cette étude. Les résultats des tests du VIH-1 n'étaient pas disponibles pour 2 nourrissons. Parmi les onze nourrissons ayant des résultats de test du VIH-1 disponibles qui sont nés de 11 enceintes infectées par le VIH qui ont terminé l'étude, toutes ont eu des résultats de test qui étaient négatifs pour le VIH-1 au moment de l'accouchement. Aucun résultat de sécurité inattendu n'a été observé par rapport au profil de sécurité connu de l'intence chez les adultes non enceintes.

Données sur les animaux

Des études de toxicité reproductive et développementale ont été réalisées chez le rat (à 250 500 et 1000 mg / kg / jour) et les lapins (à 125 250 et 375 mg / kg / jour) ont administré une étravirine de gestation 6 à 16 et 6 à 19 respectivement. Dans les deux espèces, aucun effet embryon-foetal lié au traitement n'a été observé. De plus, aucun effet lié au traitement n'a été observé dans une étude de développement pré et postnatal effectuée chez des doses orales administrées jusqu'à 500 mg / kg / jour les jours 7 de la gestation au jour de lactation 7. Les expositions systémiques du médicament atteint à la forte dose dans ces études animales étaient équivalentes à celles de MRHD.

Lactation

Résumé des risques

Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH-1 n'allaient pas allaiter leurs nourrissons pour éviter de risquer la transmission postnatale du VIH.

Sur la base de données limitées, l'étravirine s'est avérée être présente dans le lait maternel humain. Il n'y a pas de données sur les effets de l'étravirine sur le nourrisson allaité ou les effets de l'étravirine sur la production de lait.

En raison du potentiel de transmission (1) du VIH-1 (chez les nourrissons séropositifs) (2) développant une résistance virale (chez les nourrissons séropositifs) et (3) les effets indésirables chez les nourrissons allaités similaires à ceux observés chez les adultes invitent les mères à ne pas allaiter si elles reçoivent de l'intence.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'intence ont été établies pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH de 2 ans à moins de 18 ans [voir Indications et Posologie et administration ]. Use of Importance in pediatric patients 2 years to less than 18 years of age is suppouted by evidence from adequate et wellcontrolled studies of Importance in adults with additional data from two Phase 2 trials in treatment-experienced pediatric subjects TMC125-C213 6 years to less than 18 years of age (N = 101) et TMC125-C234/IMPAACT P1090 2 years to less than 6 years of age (N=20). Both studies were open-label single arm trials of etravirine plus an optimized background regimen. In clinical trials the safety pharmacokinetics et efficacy were comparable to that observed in adults except fou éruption cutanée (greater than ou equal to 2e année) which was observed moue frequently in pediatric subjects [see Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ]. Postmarketing repouts of Stevens-Johnson syndrome in pediatric patients receiving Importance have been repouted [see Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Le traitement avec l'intence n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans [voir Pharmacologie clinique ]. Five VIH-infected subjects from 1 year to <2 years of age were enrolled in TMC125-C234/IMPAACT P1090. Étravirine exposure was lower than repouted in VIH-infected adults (AUC geometric mean ratio [90% CI] was 0.59 [0.34 1.01] fou pediatric subjects from 1 year to < 2 years of age compared to adults). Virologic failure at Week 24 (confirmed VIHRNA greater than ou equal to 400 Copies / ml) occurred in 3 of 4 evaluable subjects who discontinued befoue ou had reached Week 24. Genotypic et phenotypic resistance to etravirine developed in 1 of the 3 subjects who experienced virologic failure.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur l'intence ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les sujets âgés et les plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose de l'intence n'est requis chez les patients atteints de déficience hépatique légère (classe PUGH Child-Pugh) ou modérée (enfant-Pugh de Pugh). La pharmacocinétique de l'intence n'a pas été évaluée chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves (Child-Pugh classe C) [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Étant donné que la clairance rénale de l'étravirine est négligeable (moins de 1,2%), une diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients atteints de troubles rénaux. Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients souffrant de troubles rénaux. Comme l'étravirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit considérablement éliminée par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour l'intence

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour une surdose avec l'intence. L'expérience humaine de surdose avec l'intence est limitée. La dose la plus élevée étudiée chez des volontaires sains était de 400 mg une fois par jour. Le traitement de la surdosage avec l'intence consiste en des mesures générales de soutien, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Parce que l'étravirine est une dialyse fortement liée aux protéines, il est peu probable qu'elle entraîne une élimination significative de la substance active.

Contre-indications pour l'intence

Aucun.

Pharmacologie clinique fou Intelence

Mécanisme d'action

L'étravirine est un médicament antirétroviral [voir Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude QT / QTC approfondie chez 41 sujets sains à 200 mg deux fois par jour ou 400 mg une fois par jour n'a pas affecté l'intervalle QT / QTC.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'intence ont été déterminées chez des sujets adultes en bonne santé et chez des sujets adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 expérimentés. Les expositions systémiques (AUC) à l'étravirine étaient plus faibles chez les sujets infectés par le VIH-1 (tableau 5) que chez les sujets sains.

Tableau 5: Population Estimations pharmacocinétiques de l'étravirine 200 mg deux fois par jour chez les sujets adultes infectés par le VIH-1 (données intégrées des essais de phase 3 à la semaine 48) *

Remarque: La liaison médiane de la liaison aux protéines EC50 pour les cellules MT4 infectées par le VIH-1 / IIIB in vitro est égale à 4 ng / ml.

Absorption et biodisponibilité

Après l'administration orale, l'étravirine a été absorbée avec un Tmax d'environ 2,5 à 4 heures. La biodisponibilité orale absolue de l'intence est inconnue.

Chez les sujets sains, l'absorption de l'étravirine n'est pas affectée par la co-administration de ranitidine orale ou d'oméprazole qui augmentent le pH gastrique.

Effets des aliments sur l'absorption orale

L'exposition systémique (AUC) à l'étravirine a été diminuée d'environ 50% lorsque l'intence a été administrée dans des conditions de jeûne par rapport au moment où l'intence a été administrée après un repas. Dans la gamme de repas étudiés, les expositions systémiques à l'étravirine étaient similaires. La teneur en calorique totale des différents repas évalués variait de 345 kilocalories (17 grammes de graisse) à 1160 kilocalories (70 grammes de graisse).

Distribution

Étravirine is about 99.9% bound to plasma proteins primarily to albumin (99.6%) et alpha 1-acid glycoprotein (97.66% to 99.02%) in vitro. The distribution of etravirine into compartments other than plasma (e.g. cerebrospinal fluid genital tract secretions) has not been evaluated in humans.

Effets secondaires de la prise de poids de Buspar

Métabolisme

Des expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains (HLMS) indiquent que l'étravirine subit principalement le métabolisme par les enzymes CYP3A CYP2C9 et CYP2C19. Les principaux métabolites formés par l'hydroxylation de la méthyle de la fraction diméthylbenzonitrile étaient d'au moins 90% moins actifs que l'étravirine contre le VIH de type sauvage dans la culture cellulaire.

Élimination

Après une dose unique de l'administration orale de 800 mg 14C-Etravirine, 93,7% et 1,2% de la dose administrée de 14C-Etravirine a été récupérée respectivement dans les excréments et l'urine. L'étravirine inchangée représentait 81,2% à 86,4% de la dose administrée dans les excréments. L'étravirine inchangée n'a pas été détectée dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale moyenne (écart-type) de l'étravirine était d'environ 41 (± 20) heures.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

L'analyse pharmacocinétique de la population chez les sujets infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique de l'étravirine n'est pas considérablement différente dans la tranche d'âge (18 à 77 ans). Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de l'étravirine chez 115 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1-1-1 à moins de moins de 18 ans a montré que les doses administrées en fonction du poids ont entraîné une exposition à l'étravirine comparable à celle chez les adultes recevant de l'intence 200 mg deux fois par jour [voir [voir Posologie et administration ]. The pharmacokinetic parameters fou etravirine (AUC12h et C0h) are summarized in Table 6.

Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine chez les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 expérimentés de 2 ans à moins de 18 ans (TMC125-C213 [Population PK] et TMC125-C234 / P1090)

La pharmacocinétique et la dose d'étravirine chez les sujets pédiatriques de moins de 2 ans n'ont pas été établies [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients masculins et féminins

Aucune différence pharmacocinétique significative n'a été observée entre les hommes et les femmes.

Groupes raciaux ou ethniques

L'analyse pharmacocinétique de la population de l'étravirine chez les sujets infectés par le VIH n'a pas montré d'effet de la race sur l'exposition à l'étravirine.

Patients souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique de l'étravirine n'a pas été étudiée chez des patients souffrant de troubles rénaux. Les résultats d'une étude de bilan massique avec la 14C-artavirine ont montré que moins de 1,2% de la dose administrée d'étravirine est excrétée dans l'urine sous forme de métabolites. Aucun médicament inchangé n'a été détecté dans l'urine. Comme l'étravirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit considérablement éliminée par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Étravirine is primarily metabolized by the liver. The steady state pharmacokinetic parameters of etravirine were similar after multiple dose administration of Importance to subjects with noumal hepatic function (16 subjects) mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A 8 subjects) et moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B 8 subjects). The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of etravirine has not been evaluated [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse And Post-partum

Après la consommation d'intelligence 200 mg deux fois par jour en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux (13 sujets avec 2 sujets NRTI 1 avec 2 nrtis lopinavir ritonavir 1 sujet avec 2 nrtis raltegravir) basé sur une comparaison intra-indicieuse du CMAX et de l'AUC12h de l'étravirrine totale) ont été 23 à 42% pendant la prétendues comparé à l'étravir). Le CMIN de l'étravirine totale était de 78 à 125% plus élevé pendant la grossesse par rapport au post-partum (6-12 semaines) tandis que deux sujets avaient CMIN <10 ng/mL in the postpartum period (6-12 weeks) [Cmin of total etravirine was 11 to 16% higher when these 2 subjects are excluded] (see Table 7) [see Utiliser dans des populations spécifiques ]. Une augmentation des expositions à l'étravirine pendant la grossesse n'est pas considérée comme cliniquement significative. La liaison des protéines de l'étravirine était similaire (> 99%) au cours du troisième trimestre du deuxième trimestre et de la période post-partum.

Tableau 7: Résultats pharmacocinétiques de l'étravirine totale après administration d'étravirine 200 mg deux fois par jour dans le cadre d'un schéma antirétroviral au cours du 2e trimestre de la grossesse le 3ème trimestre de la grossesse et du post-partum

Patients atteints d'hépatite B et / ou de co-infection du virus de l'hépatite C

L'analyse pharmacocinétique des populations des essais TMC125-C206 et TMC125-C216 a montré une clairance réduite pour l'étravirine chez les sujets infectés par le VIH-1 atteints de co-infection par le virus de l'hépatite B et / ou C. Basé sur le profil de sécurité de l'intence [voir Effets indésirables ] Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et / ou C.

Interactions médicamenteuses

Étravirine is a substrate of CYP3A CYP2C9 et CYP2C19. Therefoue co-administration of Importance with drugs that induce ou inhibit CYP3A CYP2C9 et CYP2C19 may alter the therapeutic effect ou adverse reaction profile of Importance.

Étravirine is an inducer of CYP3A et inhibitou of CYP2C9 CYP2C19 et P-gp. Therefoue co-administration of drugs that are substrates of CYP3A CYP2C9 et CYP2C19 ou are transpouted by P-gp with Importance may alter the therapeutic effect ou adverse reaction profile of the co-administered drug(s).

Des études d'interaction médicamenteuses ont été réalisées avec l'intence et d'autres médicaments susceptibles d'être co-administrés et certains médicaments couramment utilisés comme sondes pour les interactions pharmacocinétiques. Les effets de la co-administration d'autres médicaments sur les valeurs AUC CMAX et CMIN de l'étravirine sont résumés dans le tableau 8 (effet d'autres médicaments sur l'intence). L'effet de la co-administration de l'intence sur les valeurs AUC CMAX et CMIN d'autres médicaments est résumé dans le tableau 9 (effet de l'intence sur d'autres médicaments). Pour plus d'informations sur les recommandations cliniques [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 8: Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine en présence de médicaments co-administrés

Tableau 9: Interactions médicamenteuses: paramètres pharmacocinétiques pour les médicaments co-administrés en présence d'intelligence

Microbiologie

Mécanisme d'action

Étravirine is an NNRTI of VIH-1. Étravirine binds directly to reverse transcriptase (RT) et blocks the RNA-dependent et DNA-dependent DNA polymerase activities by causing a disruption of the enzyme's catalytic site. Étravirine does not inhibit the human DNA polymerases α β et γ.

Activité antivirale dans la culture cellulaire

Étravirine exhibited activity against labouatouy strains et clinical isolates of wild-type VIH-1 in acutely infected T-cell lines human peripheral blood mononuclear cells et human monocytes/macrophages with median EC50 values ranging from 0.9 to 5.5 nM (i.e. 0.4 to 2.4 ng/mL). Étravirine demonstrated antiviral activity in cell culture against a broad panel of VIH-1 group M isolates (subtype A B C D E F G) with EC50 values ranging from 0.29 to 1.65 nM et EC50 values ranging from 11.5 to 21.7 nM against group O primary isolates. Étravirine did not show antagonism when studied in combination with the following antiretroviral drugsâ€the NNRTIs delavirdine efavirenz et nevirapine; the N(t)RTIs abacavir didanosine emtricitabine lamivudine stavudine tenofovir et zidovudine; the PIs amprenavir atazanavir darunavir indinavir lopinavir nelfinavir ritonavir saquinavir et tipranavir; the gp41 fusion inhibitou ENF; the integrase stret transfer inhibitou raltegravir et the CCR5 co-receptou antagonist maraviroc.

Résistance

Dans la culture cellulaire

Étravirine-resistant strains were selected in cell culture ouiginating from wild-type VIH-1 of different ouigins et subtypes as well as NNRTI resistant VIH-1. Development of reduced susceptibility to etravirine typically required moue than one substitution in reverse transcriptase of which the following were observed most frequently: L100I E138K E138G V179I Y181C et M230I.

Dans les sujets expérimentés au traitement

Dans les essais de phase 3, les substitutions TMC125-C206 et TMC125-C216 qui se sont développées le plus souvent chez les sujets souffrant de défaillance virologique à la semaine 48 au régime contenant de l'intence étaient V179F V179i et Y181C qui ont généralement émergé dans un arrière-plan de plusieurs substances associées à la résistance au NNRTI. Dans tous les essais menés avec l'intence chez les sujets infectés par le VIH-1, les substitutions suivantes ont émergé le plus souvent: L100I E138G V179F V179I Y181C et H221Y. D'autres substitutions associées à la NNRTI-résistance qui ont émergé sur le traitement de l'étravirine dans moins de 10% des isolats de défaillance virologique comprenaient K101E / H / P K103N / R V106I / M V108I Y181I Y188L V189I G190S / C N348I et R356K. L'émergence des substitutions NNRTI sur le traitement à l'étravirine a contribué à une diminution de la sensibilité à l'étravirine avec un changement de pli médian dans la sensibilité à l'étravirine de 40 fois à partir de référence et un changement de pli médian de 6 fois par rapport à la ligne de base.

Résistance croisée

La résistance croisée entre les NNRTI a été observée. La résistance croisée à la delavirdine efavirenz et / ou à la névirapine est attendue après une défaillance virologique avec un schéma contenant de l'étravirine. Une insuffisance virologique sur un schéma contenant du rilpivirine avec le développement d'une résistance à la rilpivirine est susceptible de se traduire par des sujets infectés par le VIH-1 transversal (voir le traitement-Naã¯ve du VIH-1 dans les essais de phase 3 pour édurant (rilpivirine) ci-dessous). Une résistance croisée à l'étravirine a été observée après une insuffisance virologique sur un régime contenant de la doravirine avec le développement de la résistance à la doravirine. Certains virus résistants au NNRTI sont sensibles à l'étravirine mais les tests génotypiques et phénotypiques devraient guider l'utilisation de l'étravirine (voir Genotype de base / phénotype et analyse des résultats virologiques ci-dessous ).

Virus mutant NNRTI dirigée

Étravirine showed antiviral activity against 55 of 65 VIH-1 strains (85%) with single amino acid substitutions at RT positions associated with NNRTI resistance including the most commonly found K103N. The single amino acid substitutions associated with an etravirine reduction in susceptibility greater than 3-fold were K101A K101P K101Q E138G E138Q Y181C Y181I Y181T Y181V et M230L et of these the greatest reductions were Y181I (13-fold change in EC50 value) et Y181V (17-fold change in EC50 value). Mutant strains containing a single NNRTI resistance-associated substitution (K101P K101Q E138Q ou M230L) had cross-resistance between etravirine et efavirenz. The majouity (39 of 61; 64%) of the NNRTI mutant viruses with 2 ou 3 amino acid substitutions associated with NNRTI resistance had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3). The highest levels of resistance to etravirine were observed fou VIH-1 harbouing a combination of substitutions V179F + Y181C (187 fold-change) V179F + Y181I (123 fold-change) ou V179F + Y181C + F227C (888 fold-change).

Isolats cliniques

Étravirine retained a fold-change less than ou equal to 3 against 60% of 6171 NNRTI-resistant clinical isolates. In the same panel the propoution of clinical isolates resistant to delavirdine efavirenz et/ou nevirapine (defined as a fold-change above their respective biological cutoff values in the assay) was 79% 87% et 95% respectively. In TMC125-C206 et TMC125-C216 34% of the baseline isolates had decreased susceptibility to etravirine (fold-change greater than 3) et 60% 69% et 78% of all baseline isolates were resistant to delavirdine efavirenz et nevirapine respectively. Of subjects who received etravirine et were virologic failures in TMC125-C206 et TMC125-C216 90% 84% et 96% of viral isolates obtained at the time of treatment failure were resistant to delavirdine efavirenz et nevirapine respectively.

Traitement-Naã¯ve Sujets infectés par le VIH-1 dans les essais de phase 3 pour Edurant (Rilpivirine)

Il n'y a actuellement aucune donnée clinique disponible sur l'utilisation de l'étravirine chez les sujets qui ont subi une défaillance virologique sur un régime contenant du rilpivirine. Cependant, dans le programme de développement clinique pour adultes du Rilpivirine, il y avait des preuves de résistance croisée phénotypique entre la rilpivirine et l'étravirine. Dans les analyses regroupées des essais cliniques de phase 3 pour les sujets de défaillance virologique rilpivirine 38 rilpivirine avaient des signes de souches VIH-1 avec une résistance génotypique et phénotypique à la rilpivirine. Parmi ces sujets, 89% (34 sujets) des isolats de défaillance virologique ont été résistants croisés à l'étravirine basées sur des données de phénotype. Par conséquent, on peut en déduire que la résistance croisée à l'étravirine est probable après une défaillance virologique et le développement de la résistance à la rilpivirine. Reportez-vous aux informations de prescription pour Edurant (Rilpivirine) pour plus d'informations.

Genotype de base / phénotype et analyses des résultats virologiques

Dans TMC125-C206 et TMC125-C216, la présence au départ des substitutions L100I E138A I167V V179D V179F Y181I Y181V ou G190S a été associée à une réponse virologique diminuée à l'étraravirine. Des substitutions supplémentaires associées à une diminution de la réponse virologique à l'étravirine lorsque en présence de 3 ou plus de substitutions NNRTI définies par IAS-UAS-USA ou plus comprennent A98G K101H K103R V106I V179T et Y181C. La présence de K103N qui était la substitution NNRTI la plus répandue dans TMC125-C206 et TMC125-C216 au départ n'a pas affecté la réponse dans le bras d'intelligence. Les taux de réponse globaux à l'étravirine ont diminué à mesure que le nombre de substitutions de base NNRTI a augmenté (représenté comme la proportion de sujets atteignant une charge virale inférieure à 50 copies plasmatiques d'ARN VIH / ml à la semaine 48) (tableau 10).

Tableau 10: Proportion de sujets avec moins de 50 copies d'ARN du VIH-1 / ML à la semaine 48 par le nombre de référence de substitutions NNRTI définies par l'IAS-USA * dans la population exclue non VF de la TMC125-C206 et TMC125-C216 groupées et TMC125-C216

Les taux de réponse évalués par le phénotype d'étravirine de base sont présentés dans le tableau 11. Ces groupes de phénotypes de base sont basés sur les populations de sujets sélectionnées dans TMC125-C206 et TMC125-C216 et ne sont pas censés représenter des points de rupture de sensibilité clinique définitifs pour l'intelligence. Les données sont fournies pour donner aux cliniciens des informations sur la probabilité de succès virologique basé sur la sensibilité au prétraitement à l'étravirine chez les patients expérimentés par le traitement.

Tableau 11: Proportion de sujets avec moins de 50 copies d'ARN du VIH-1 / ml à la semaine 48 par phénotype de base et utilisation ENF dans le TMC125-C206 et TMC125-C216 groupés * *

La proportion de répondeurs virologiques (charge virale inférieure à 50 copies d'ARN du VIH-1 / ml) par le score de sensibilité phénotypique (PSS) de la thérapie de fond, y compris l'ENF, est présenté dans le tableau 12.

Tableau 12: Réponse virologique (charge virale inférieure à 50 copies d'ARN du VIH-1 / ml) à la semaine 48 par score de sensibilité phénotypique (PSS) dans la population exclue non VF de TMC125-C206 et TMC125-C216

Études cliniques

Sujets adultes expérimentés au traitement

L'efficacité clinique de l'intence est dérivée des analyses de données de 48 semaines à partir de 2 essais randomisés en double aveugle randomisés en cours TMC125-C206 et TMC125-C216 (DUET-1 et DUET-2) chez des sujets avec 1 ou plusieurs substitutions d'assistance à la résistance NNRTI ou plus. Ces essais sont identiques dans la conception et les résultats ci-dessous sont des données regroupées des deux essais.

Le TMC125-C206 et le TMC125-C216 sont des études de phase 3 conçues pour évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale de l'intence en combinaison avec un régime de fond (BR) par rapport au placebo en combinaison avec un BR. Les sujets éligibles étaient des sujets infectés par le VIH-1 expérimentés par le traitement avec un ARN du VIH-1 plasmatique supérieur à 5000 exemplaires / ml dans un régime antirétroviral pendant au moins 8 semaines. En outre, les sujets avaient 1 ou plus de substitutions associées à la résistance NNRTI au dépistage ou à partir d'analyse génotypique antérieure et 3 ou plus des substitutions PI primaires suivantes au dépistage: D30N V32I L33F M46I / L I47A / V G48V I50L / V V82A / F / L / S / T I84V N88S ou L90M. La randomisation a été stratifiée par l'utilisation prévue de l'ENF dans l'utilisation précédente BR de darunavir / ritonavir et de dépistage la charge virale. La réponse virologique a été définie comme l'ARN du VIH-1 à moins de 50 copies / ml à la semaine 48.

Tous les sujets de l'étude ont reçu le darunavir / ritonavir dans le cadre de leur BR et au moins 2 autres médicaments antirétroviraux sélectionnés par des chercheurs (n [t] RTI avec ou sans ENF). Des sujets traités à l'intence 25,5% ont utilisé ENF pour la première fois (de novo) et 20,0% de l'ENF. Des sujets traités au placebo 26,5% utilisés de novo ENF et 20,4% réutilisés ENF.

Dans l'analyse regroupée pour les données démographiques TMC125-C206 et TMC125-C216 et les caractéristiques de base ont été équilibrées entre le bras d'intelligence et le bras placebo (tableau 13). Le tableau 13 présente des caractéristiques de maladie démographique et de base sélectionnées des sujets dans l'intence et les bras placebo.

Tableau 13: Caractéristiques de la maladie démographique et de base des sujets (analyse regroupée TMC125-C206 et TMC125-C216) -

Efficacité à la semaine 48 pour les sujets dans les bras d'intelligence et placebo pour les populations d'étude TMC125-C206 et TMC125-C216 regroupées sont présentées dans le tableau 14.

Tableau 14: Résultats du traitement à la semaine 48 (analyse regroupée TMC125-C206 et TMC125-C216)

À la semaine 48, 70,8% des sujets traités à l'intence ont atteint l'ARN du VIH-1 à moins de 400 exemplaires / ml par rapport à 46,4% des sujets traités au placebo. La diminution moyenne de l'ARN plasmatique du VIH-1 de la ligne de base à la semaine 48 était de -2,23 journal ₁₀ Copies / ml fou Importance-treated subjects et -1.46 log ₁₀ Copies / ml fou placebo-treated subjects. The mean CD4+ cell count increase from baseline fou Importance-treated subjects was 96 cells/mm³ et 68 cells/mm³ fou placebo-treated subjects.

Parmi la population étudiée qui a réutilisé ou n'utilisait pas d'ENF 57,4% des sujets traités à l'intence et 31,7% des sujets traités au placebo ont atteint l'ARN du VIH-1 à moins de 50 copies / ml. De la population d'étude utilisant ENF de novo 67,3% des sujets traités à l'intence et 57,2% des sujets traités par placebo ont atteint l'ARN du VIH-1 à moins de 50 copies / ml.

Les événements de catégorie C du CDC émergents du traitement se sont produits chez 4% des sujets traités à l'intence et 8,4% des sujets traités par placebo.

Étude TMC125-C227 was a retomized explouatouy active-controlled open-label Phase 2b trial. Eligible subjects were treatment-experienced PI-naïve VIH-1-infected subjects with genotypic evidence of NNRTI resistance at screening ou from priou genotypic analysis. The virologic response was evaluated in 116 subjects who were retomized to Importance (59 subjects) ou an investigatou-selected PI (57 subjects) each given with 2 investigatou-selected N(t)RTIs. Importance-treated subjects had lower antiviral responses associated with reduced susceptibility to the N(t)RTIs et to Importance as compared to the control PI-treated subjects.

Sujets pédiatriques expérimentés du traitement (2 ans à moins de 18 ans)

L'efficacité de l'intence pour les sujets pédiatriques expérimentés par le traitement est basée sur deux essais de phase 2 TMC125-C213 et TMC125-C234 / IMPAACT P1090.

Sujets pédiatriques (6 ans à moins de 18 ans [TMC125-C213])

TMC125-C213 a single-arm Phase 2 trial evaluating the pharmacokinetics safety tolerability et efficacy of Importance enrolled 101 antiretroviral treatment-experienced VIH-1 infected pediatric subjects 6 years to less than 18 years of age et weighing at least 16 kg. Subjects eligible fou this trial were on an antiretroviral regimen with confirmed plasma VIH-1 RNA of at least 500 Copies / ml et viral susceptibility to Importance at screening.

L'ARN médian du VIH-1 plasmatique de base était de 3,9 logarithmes ₁₀ Copies / ml et the median baseline CD4+ cell count was 385 x 10 ⁶ cellules / mm³.

À la semaine 24, 52% des sujets avaient un ARN du VIH-1 à moins de 50 exemplaires par ml. La proportion de sujets atteints d'ARN du VIH-1 à moins de 400 exemplaires / ml était de 67%. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 par rapport à la ligne de base était de 112 x 10 ⁶ cellules / mm³.

Sujets pédiatriques (2 ans à moins de 6 ans [TMC125-C234 / IMPAACT P1090])

TMC125-C234 / IMPAACT P1090 est un essai de phase ½ évaluation de la tolérabilité de l'innocuité de la pharmacocinétique et de l'efficacité de l'intelligence chez 20 sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 antirétroviraux à moins de 6 ans. L'étude a inscrit des sujets qui ont subi une insuffisance virologique sur un schéma de traitement antirétroviral après au moins 8 semaines de traitement ou qui ont interrompu un traitement pendant au moins 4 semaines. Les sujets inscrits avaient des antécédents d'insuffisance virologique dans un régime antirétroviral avec une charge virale plasmatique d'ARN au VIH-1 confirmée supérieure à 1000 copies / ml et sans signe de résistance phénotypique à l'étravirine au dépistage.

L'ARN médian du VIH-1 plasma de base était de 4,4 logarithmique ₁₀ Copies / ml the median baseline CD4+ cell count was 817.5 x 10 ⁶ Les cellules / mm³ et le pourcentage de CD4 de base médian étaient de 28%.

La réponse virologique définie comme une charge virale plasmatique inférieure à 400 copies d'ARN du VIH-1 / ml a été évaluée.

Étude treatment included etravirine plus an optimized background regimen of antiretroviral drugs. In addition to etravirine all 20 subjects received a ritonavir-boosted protease inhibitou in combination with 1 ou 2 NRTIs (n=14) et/ou in combination with an integrase inhibitou (n=7).

Au moment de la semaine 24, analyse, dix-sept sujets avaient terminé au moins 24 semaines de traitement ou interrompu plus tôt. À la semaine 24, la proportion de sujets avec moins de 400 copies d'ARN du VIH-1 / ml était de 88% (15/17) et la proportion de sujets avec moins de 50 copies d'ARN / ml du VIH-1 était de 50% (7/14) pour ceux avec des données disponibles. Le changement médian de l'ARN du VIH-1 plasmatique de la ligne de base à la semaine 24 était de -2,14 journal ₁₀ Copies / ml. The median CD4+ cell count increase et the median CD4+ percentage increase from baseline was 298 x 10 ⁶ cellules / mm³ et 5% respectivement.

Informations sur les patients pour l'intence

Importance ^®
(en termes)
(Étravirine) comprimés

IMPORTANT: Demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien sur les médicaments qui ne doivent pas être pris avec l'intence. Pour plus d'informations, consultez la section «Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre l'intence?

Qu'est-ce que l'intence?

Importance is a prescription medicine that is used to treat human immunodeficiency virus-1 (VIH-1) infection in combination with other VIH-1 medicines in adults et children 2 years of age et older who have taken VIH-1 medicines in the past.

VIH-1 is the virus that causes sida (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Importance is not recommended fou use in children less than 2 years of age.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre l'intence?

Avant de prendre Intence, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes hépatiques, notamment l'hépatite B ou C.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous tombez enceinte pendant le traitement avec Intelence.
  Registre de grossesse: Il existe un registre de grossesse pour les personnes qui prennent l'intence pendant la grossesse. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la façon dont vous pouvez participer à ce registre.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. N'allaitez pas si vous prenez l'intence.
  • Vous ne devez pas allaiter si vous avez le VIH-1 en raison du risque de passer le VIH-1 à votre bébé.
  • Importance can pass to your baby in your breast milk.
  • Parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Certains médicaments peuvent interagir avec l'intence. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

• Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien une liste de médicaments qui interagissent avec l'intence.
• Ne démarrez pas un nouveau médicament sans dire à votre fournisseur de soins de santé. Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre l'intence avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre l'intence?

• Restez sous la garde de votre fournisseur de soins de santé pendant le traitement avec Intence.
• Prenez des comprimés d'intence chaque jour exactement comme prescrits par votre fournisseur de soins de santé.
• Votre professionnel de la santé vous dira combien de comprimés d'intelligence à prendre et quand les prendre. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des questions sur le moment de prendre l'intence.
• Prenez l'intence 2 fois par jour.
• Si votre enfant prend l'intence, votre fournisseur de soins de santé prescrira la bonne dose en fonction du poids de votre enfant.
• Prenez toujours l'intence après un repas. Ne prenez pas l'intence à l'estomac vide. L'intence peut ne pas fonctionner aussi bien si vous la prenez à jeun.
• Ne changez pas votre dose ou n'arrêtez pas de prendre Intelence sans d'abord parler avec votre fournisseur de soins de santé.
• Avalez des comprimés d'intelligence entiers avec du liquide comme l'eau. Ne mâchez pas la ou les tablettes.
• Si vous n'êtes pas en mesure d'avaler des comprimés d'intelligence entiers, vous pouvez prendre votre dose d'intence comme suit:
  Étape 1: Mesurez environ 5 ml (1 cuillère à café) d'eau et versez dans une tasse.
  Étape 2: Placez les comprimés dans la tasse contenant 5 ml d'eau. Si nécessaire, ajoutez plus d'eau pour couvrir les comprimés. Ne mettez pas les comprimés dans d'autres liquides.
  Étape 3: bien mélanger jusqu'à ce que l'eau soit laiteuse.
  Étape 4: Ajoutez une petite quantité (environ 15 ml ou 1 cuillère à soupe) de liquide. L'eau peut être utilisée, mais l'ajout de jus d'orange ou de lait plutôt que de l'eau peut le rendre plus facile à prendre. N'utilisez pas de boissons chaudes (température de plus de 104 ° F ou 40 ° C) ou gazouillis.
  Étape 5: Buvez tout de suite le mélange.
  Étape 6: Ajoutez plus de lait ou d'eau de jus d'orange à la tasse pour rincer la tasse à plusieurs reprises et avaler complètement à chaque fois pour vous assurer de prendre toute votre dose d'intelligence.
• Il est important que vous ne manquiez pas ou ne parvenez pas à des doses d'intelligence pendant le traitement.
• Lorsque votre approvisionnement en intence commence à être plus faible, obtenez-en plus de votre fournisseur de soins de santé ou de votre pharmacie. Il est important de ne pas manquer d'intence. La quantité de VIH dans votre sang peut augmenter si le médicament est arrêté même pendant une courte période.
• Si vous prenez trop d'intelligence, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences les plus proches.

Quels sont les effets secondaires possibles de l'intence?

Importance can cause serious side effects including:

• Éruptions cutanées sévères et réactions allergiques. L'éruption cutanée est un effet secondaire commun de l'intence. Le risque de se faire éruption cutanée est plus élevé chez les femmes. Rarement éruption cutanée peut être sévère et peut entraîner la mort. Une éruption cutanée sévère avec des cloques ou une peau épluchante, y compris la zone autour de la bouche ou des yeux, peut se produire plus fréquemment chez les enfants de moins de 18 ans qui prennent de l'intence en combinaison avec d'autres médicaments contre le VIH-1 que chez les adultes. Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si une éruption cutanée se développe; Des cas graves peuvent devoir être traités dans un hôpital.

Si vous obtenez une éruption cutanée avec l'un des symptômes suivants, arrêtez de prendre l'intence et appelez votre fournisseur de soins de santé ou obtenez une aide médicale immédiatement:

• • fièvre
  • sentiment généralement malade
  • fatigue extrême
  • maux musculaires ou articulaires
  • Des cloques ou des plaies dans la bouche
  • cloques ou épluche de la peau
  • rougeur ou gonflement des yeux
  • gonflement de la bouche lèvres ou visage
  • Problèmes de respiration

Parfois, les réactions allergiques peuvent affecter les organes du corps tels que votre foie. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous avez l'un des signes ou symptômes suivants de problèmes hépatiques:

• • jaunissement de votre peau ou des blancs de vos yeux
  • Urine foncée ou au thé
  • selles de couleur pâle (selles)
  • nausée ou vomiting
  • perte d'appétit
  • douleur douloureuse ou sensibilité sur le côté droit de votre estomac
• Modifications dans votre système immunitaire (syndrome de reconstitution immunitaire) Peut se produire lorsque vous commencez à prendre des médicaments contre le VIH-1. Votre système immunitaire peut devenir plus fort et commencer à lutter contre les infections qui sont cachées dans votre corps depuis longtemps. Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous commencez à avoir de nouveaux symptômes après avoir commencé vos médicaments contre le VIH-1.
• Changements dans la graisse corporelle peut se produire chez les personnes qui prennent des médicaments contre le VIH-1. Ces changements peuvent inclure une quantité accrue de graisse dans le haut du dos et le cou («Buffalo Hump») et autour du milieu de votre corps (tronc). La perte de graisse des bras et le visage peuvent également se produire. La cause exacte et les effets sur la santé à long terme de ces problèmes ne sont pas connus.

Les effets secondaires les plus courants de l'intence chez les adultes comprennent une éruption cutanée ainsi que des picotements ou une douleur dans les mains ou les pieds.

Les effets secondaires les plus courants de l'intence chez les enfants comprennent les éruptions cutanées et la diarrhée.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de l'intence.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker l'intence?

• Stockez les comprimés d'intelligence à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Gardez l'intence dans la bouteille d'origine.
• Gardez la bouteille bien fermée pour protéger l'intence contre l'humidité.
• La bouteille d'intence contient un paquet de dessicant pour aider à garder votre médicament au sec (protéger de l'humidité). La bouteille de 25 mg de comprimés contient 2 paquets de dessicants. Les bouteilles de 100 mg et 200 mg de comprimés contiennent 3 paquets de dessiccants. Gardez les paquets dessicants dans la bouteille. Ne mangez pas les paquets dessicants.

Gardez l'intence et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de l'intence

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas d'intence pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas d'intelligence à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'information sur l'intence qui est rédigé pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de l'intence?

Ingrédient actif: Étravirine.

25 mg et 100 mg Les comprimés d'intelligence contiennent les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium hypromellose lactose monohydraté stéarate de magnésium et cellulose microcristalline.

200 mg Les comprimés d'intelligence contiennent les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal croscarmellose sodium hypromellose magnésium stéarate microcristalline cellulose et cellulose microcristalline silicifiée.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.