Vivette

Description de la kepivance

Kepivance (palifermine) est un KGF humain tronqué produit par la technologie d'ADN recombinant en Et coli . La kepivance est une protéine d'acide aminé soluble à l'eau avec un poids moléculaire de 16,3 kilodalts. Il diffère du KGF humain endogène en ce que les 23 premiers acides aminés terminaux n ont été supprimés pour améliorer la stabilité des protéines.

La kepivance est fournie comme une poudre lyophilisée sans conservateur stérile pour injection intraveineuse après reconstitution avec 1,2 ml d'eau stérile pour l'injection USP. La reconstitution donne une solution claire incolore de kepivance (5 mg / ml) avec un pH de 6,5. Chaque flacon à dose unique de kepivance contient de la palifermine (NULL,25 mg) avec de l'histidine L (NULL,94 mg) de mannitol (50 mg) en polysorbate 20 (NULL,13 mg ou 0,01% p / v) et du saccharose (25 mg).

Utilisations pour la kepivance

Indications

La képivance est indiquée pour diminuer l'incidence et la durée de la mucite buccale sévère chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques recevant une thérapie myélotoxique dans le cadre du soutien autologue des cellules souches hématopoïétiques. La kepivance est indiquée comme des soins de soutien pour les schémas préparatifs prévus comme entraînant une mucite ≥ WHO de grade 3 chez la majorité des patients. La kepivance est un facteur de croissance humain épithélial mucocutanée indiqué pour diminuer l'incidence et la durée de la mucite buccale sévère chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques recevant une thérapie myélotoxique dans le cadre du soutien autologue des cellules souches hématopoïétiques. La kepivance est indiquée comme des soins de soutien pour les schémas préparatifs prévus comme entraînant une mucite ≥ WHO de grade 3 chez la majorité des patients.

Limitations d'utilisation

L'innocuité et l'efficacité de la kepivance n'ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques)]. L'innocuité et l'efficacité de la kepivance n'ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques [voir Avertissements et précautions ].

La képivance n'a pas été efficace pour diminuer l'incidence de la mucite sévère chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques recevant une thérapie myélotoxique dans le cadre du soutien allogénique des cellules souches hématopoïétiques. La képivance n'a pas été efficace pour diminuer l'incidence de la mucite sévère chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques recevant une thérapie myélotoxique dans le cadre du soutien allogénique des cellules souches hématopoïétiques [voir [voir Études cliniques ].

La kepivance n'est pas recommandée pour une utilisation avec Melphalan 200 mg / m comme régime de conditionnement. La kepivance n'est pas recommandée pour une utilisation avec Melphalan 200 mg / m ² comme régime de conditionnement [voir Études cliniques ].

Dosage pour la kepivance

Régime posologique recommandé

La dose de kepivance recommandée est de 60 mcg / kg / jour administrée sous forme d'injection de bolus intraveineuse pendant 3 jours consécutifs avant et 3 jours consécutifs après le traitement myélotoxique pour un total de 6 doses. La dose de kepivance recommandée est de 60 mcg / kg / jour administrée sous forme d'injection de bolus intraveineuse pendant 3 jours consécutifs avant et 3 jours consécutifs après le traitement myélotoxique pour un total de 6 doses.

Administrer les 3 premières doses avant le traitement myélotoxique. Administrer la troisième dose 24 à 48 heures avant le début du traitement myélotoxique administrer les 3 premières doses avant le traitement myélotoxique. Administrer la troisième dose 24 à 48 heures avant de commencer la thérapie myélotoxique [voir Interactions médicamenteuses ].

Administrer les 3 dernières doses une fois la thérapie myélotoxique terminée; Administrer la première de ces doses le jour de la perfusion de cellules souches hématopoïétiques une fois la perfusion terminée et au moins 7 jours après la dernière administration de kepivance [voir Interactions médicamenteuses ].

Préparation et administration

Préparation

Préparez la solution à la perfusion en utilisant la technique aseptique comme suit:

• Reconstituer la poudre lyophilisée de kepiance avec de l'eau stérile pour l'injection USP (non fournie) en injectant lentement 1,2 ml d'eau stérile pour l'injection USP pour donner une concentration finale de 5 mg / ml.
• Tourbillonnant doucement le contenu pendant la dissolution. Ne pas secouer ou ne pas agiter vigoureusement le flacon. La dissolution de la kepivance peut prendre jusqu'à 3 minutes.
• Inspectez visuellement la solution de décoloration et de particules avant l'administration. La solution reconstituée doit être claire et incolore. N'administrez pas la kepivance si la décoloration ou les particules sont observées. Ne filtrez pas la solution reconstituée pendant la préparation ou l'administration. Ne congelez pas la solution reconstituée. Protéger de la lumière.

Administration

• Administrer la képivance par injection intraveineuse du bolus. Si l'héparine est utilisée pour maintenir une ligne intraveineuse, rincez la ligne avec une solution saline avant et après l'administration de Kepivance [voir Interactions médicamenteuses ].
• La solution reconstituée ne contient aucun conservateur et est destinée à une utilisation unique. Jeter toute partie inutilisée.
• Après la reconstitution, il est recommandé d'utiliser immédiatement le produit. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la solution de kepivance reconstituée peut être stockée réfrigérée dans son carton à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'à 24 heures.
• Avant l'injection, permettez à Kepivance d'atteindre la température ambiante pendant un maximum de 1 heure protégée contre la lumière. Jeter la kepivance laissée à température ambiante pendant plus d'une heure.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengèmes

Pour injection : 6,25 mg de poudre lyophilisée dans des flacons à dose unique.

Stockage et manipulation

Vivette est fourni sous forme de poudre lyophilisée dans des flacons à dose unique contenant 6,25 mg de palifermine.

Vivette Les flacons sont fournis dans:

• un pack de distribution contenant 3 flacons ( NDC 66658-112-03)
• un pack de distribution contenant 6 flacons ( NDC 66658-112-06)

Conservez les flacons de kepivance dans le pack de distribution dans son carton réfrigéré à 2 ° à 8 ° C (36 ° à 46 ° F) jusqu'au temps d'utilisation. Protéger de la lumière.

Fabriqué par: Orphelins suédois Biovitrum AB (Publ) SE-112 76 Stockholm Suède. Révisé: avril 2020

Effets secondaires pour la kepivance

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données décrites dans le tableau 1 et la discussion ci-dessous reflètent l'exposition à la kepivance chez 409 patients atteints de tumeurs malignes hématologiques qui ont été inscrites à 3 essais cliniques contrôlés par placebo randomisés et à une étude pharmacocinétique. Les patients ont reçu une kepivance avant ou avant et après des régimes de myéotoxique chimiothérapie avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI) suivie d'un support de cellules souches hématopoïétiques. Kepivance a été administrée à des doses quotidiennes allant de 5 à 80 mcg / kg / jour. La dose totale de kepivance variait de 15 à 480 mcg / kg avec une médiane de 360 ​​mcg / kg. La population avait un âge médian de 48 ans (extrêmes: 41 à 60 ans) 62% étaient des hommes et 83% étaient blancs avec 7,4% de noir et 6,2% hispaniques. Le lymphome non hodgkinien (LNH) était la tumeur maligne la plus courante suivie du myélome multiple de la maladie de Hodgkin et de la leucémie.

Les réactions indésirables les plus courantes attribuées à la kepivance étaient les toxicités cutanées (érythème érythème prurit) toxicités orales (dysesthésie décoloration altération épaissante de la langue du goût) arthralgie de la douleur et dysesthésie. Le délai médian de l'apparition de la toxicité cutanée était de 6 jours après la première des 3 doses quotidiennes consécutives de kepivance avec une durée médiane de 5 jours. Chez les patients recevant une dysesthésie de kepivance (y compris l'hypoesthésie et la paresthésie de l'hyperesthésie) était généralement localisée dans la région périorale tandis que chez les patients recevant des dysesthésies placebo étaient plus susceptibles de se produire à des extrémités.

La réaction indésirable grave la plus courante attribuée à la kepivance était une éruption cutanée rapportée dans moins de 1% (3/409) des patients traités. Des éruptions cutanées de grade 3 se sont produites chez 3% des patients (9/409) recevant une kepivance et 2% (5/241) recevant un placebo.

Tableau 1. Incidence des effets indésirables se produisant avec une différence entre les groupes ≥ 5%

Cataracte

Dans une étude de sécurité post-commercialisation, l'incidence des cataractes était numériquement plus élevée chez les patients recevant une kepivance que dans la population témoin. (voir Études cliniques ).

Infection

Dans une étude post-approbation contrôlée par placebo randomisée, contrôlée par placebo, conçue pour déterminer l'efficacité de la kepivance avec un régime préparatif de melphalan à forte dose, l'incidence des infections à traitement des traitements était significativement plus élevée chez les patients traités par kepivance par rapport au placebo. Un total de 281 patients ont été randomisés sur 3 bras: kepivance avant le melphalan les jours -6 -5 -5 et après le melphalan les jours 0 1 et 2 (pré-post) (n = 115); Kepivance avant Melphalan les jours -6 -5 -4 (pré) (n = 109); ou placebo (n = 57). L'incidence des infections signalées était pré-post - 50%; pré - 47%; et placebo - 25% [voir Études cliniques ].

Résultats des tests en laboratoire: Des élévations réversibles de la lipase sérique et de l'amylase qui n'ont pas nécessité de traitement ont été signalées chez 28% et 62% des patients recevant une kepivance et 23% et 54% des patients recevant un placebo. En général, des augmentations de pic ont été observées au cours de la période de traitement cytotoxique et retournées à la base de référence au jour de la perfusion de cellules souches hématopoïétiques. L'amylase était principalement d'origine salivaire.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La signification clinique des anticorps à la kepivance est inconnue mais peut inclure une diminution de l'activité et / ou une réactivité croisée avec d'autres membres de la famille FGF de facteurs de croissance.

Dans les essais cliniques, les échantillons sériques de patients traités par kepivance ont été testés pour les anticorps à la kepivance en utilisant un test de liaison basé sur l'électrochimiluminescence. Douze des 645 patients (2%) ont été testés positifs; Aucun n'avait de preuves d'une activité neutralisante dans un test basé sur les cellules.

L'incidence de la positivité des anticorps dépend fortement du test spécifique et de sa sensibilité.

De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment le moment de la gestion des échantillons des médicaments concomitants de collecte d'échantillons et des maladies sous-jacentes.

Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps à la kepivance avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeuse.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la kepivance dans le cadre de la transplantation de cellules souches. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Œdème vaginal et érythème;
• Syndrome de l'érythrodysesthésie palmaire-plantaire (également connu sous le nom de syndrome des pieds manuels)

Interactions médicamenteuses pour la kepivance

In vitro et en vain Les données ont montré que la palifermine interagit avec des héparines non fractionnées et à faible poids moléculaire sans effet notable sur la pharmacodynamique de l'un ou l'autre médicament. Si l'héparine est utilisée pour maintenir une ligne intraveineuse, rincez la ligne avec une solution saline avant et après l'administration de Kepivance [voir Pharmacologie clinique ].

N'administrez pas la kepivance dans les 24 heures précédant lors de la perfusion ou dans les 24 heures suivant l'administration de la chimiothérapie myélotoxique [voir Posologie et administration et Études cliniques ]. In a clinical trial administration of Vivette wièmein 24 hours of chimiothérapie resulted in increased severity et duration of oral mucositis.

Avertissements pour la kepivance

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour la kepivance

Potentiel de stimulation de la croissance tumorale

L'innocuité et l'efficacité de la kepivance n'ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques. Les effets de la kepivance sur la stimulation des tumeurs non hématopoïétiques exprimant les récepteurs KGF ne sont pas connus. Il a été démontré que la kepivance améliore la croissance des lignées cellulaires tumorales épithéliales humaines in vitro et to increase èmee rate of tumor cell line growème in a human carcinoma xenograft model [see Pharmacologie clinique ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

La palifermine n'était pas cancérigène dans une étude de 26 semaines chez les souris transgéniques Ras H2 à des doses intraveineuses de 0,1 1 ou 10 mg / kg / dose.

La palifermine n'était pas génotoxique dans le test cytogène du test bactérien (AMES) ou le test de micronucleus de rat.

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce, la palifermine a été administrée par voie intraveineuse à des rats mâles et femelles à des doses de 100 300 ou 1000 μg / kg / jour. Les mâles ont été dosés 28 jours avant l'accouplement par cohabitation et les femmes ont été dosées 14 jours avant l'accouplement par le jour 7 de la gestation. Une diminution du nombre de spermatozoïdes épididymaires et une augmentation des pertes post-implantation ont été observées à des doses ≥ 300 μg / kg / jour (5 fois la dose humaine recommandée sur une base corporelle). Une perte accrue de pré-implantation et une diminution de l'indice de fertilité ont été observés à une dose de palifermine de 1000 μg / kg / jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études animales, la kepivance peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés aux femmes enceintes. Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de la kepivance chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé aux médicaments de malformations congénitales et une fausse couche ou des résultats défavorables maternels ou fœtaux. Dans les études de reproduction animale Données ].

Le risque de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de développement embryon-foetal, la palifermine a été administrée par voie intraveineuse à des lapins et des rats enceintes pendant le périd d'organogenèse. Les doses étaient de 5 60 et 150 μg / kg / jour chez les lapins (jours de gestation 6 à 18) et 100 300 et 1000 μg / kg / jour chez le rat (Gestation Days 6 à 17). Une augmentation de la perte post-implantation et une diminution des poids corporels fœtaux se sont produites avec la toxicité maternelle (signes cliniques et réductions du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) à des doses de 150 μg / kg / jour chez le lapin et 1000 μg / kg / jour chez le rat. Une augmentation des variations squelettiques a été notée chez le rat à 1000 μg / kg / jour. Les doses de 150 μg / kg / jour chez les lapins et 1000 μg / kg / jour chez le rat sont d'environ 5 fois (lapins) et 35 fois (rats) l'exposition (AUC) chez les patients recevant la dose recommandée de 60 μg / kg / jour.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de kepivance dans le lait maternel l'effet sur l'enfant allaité ou l'effet sur la production de lait. Étant donné que de nombreux médicaments sont sécrétés dans le lait maternel et, en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez un enfant allaité, l'allaitement maternel devrait être interrompu pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Sur la base des résultats des études animales, la palifermine peut nuire à la fertilité chez les femmes et les hommes de potentiel reproducteur [voir Toxicologie non clinique ]. The reversibility of èmee effects on fertility is unknown.

Usage pédiatrique

Les informations sur le dosage et la sécurité de la kepivance dans la population pédiatrique sont limitées. Cependant, l'utilisation de la kepivance chez les patients pédiatriques âgées de 1 à 16 ans est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées sur la kepivance chez l'adulte et une étude de phase 1 qui comprenait 27 patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Trois groupes d'âge ont été étudiés: 1 à 2 ans (n ​​= 9) âgés de 3 à 11 (n = 9) et de 12 à 16 ans (n ​​= 9); 56% étaient des hommes de 26% étaient du Caucase 63% hispaniques; 81% tous les 19% AML. Les patients ont reçu un traitement cytotoxique à haute dose composé d'une irradiation corporelle totale fractionnée (TBI) (dose totale de 12 Gy) étoposide à forte dose (1500 mg / m ² ) et un cyclophosphamide à forte dose (120 mg / kg) suivi d'un support allogénique des cellules souches hématopoïétiques. L'intensité de dose de ce régime préparatoire est comparable à l'intensité de dose du régime préparatoire de l'étude 1. voir Études cliniques . La kepivance a été administrée comme une injection intraveineuse quotidienne pendant 3 jours consécutifs avant le début de la thérapie cytotoxique et pendant 3 jours consécutifs après la perfusion de cellules souches hématopoïétiques. Trois niveaux de dose 40 60 et 80 mcg / kg / dose ont été évalués. Il n'y avait aucune dose limitant la toxicité identifiée à n'importe quel niveau de dose. Les événements indésirables étaient similaires à ceux rapportés dans les études pour adultes. L'incidence des événements indésirables liés à la palifermine était la plus élevée dans la cohorte de 80 μg / kg. L'incidence globale de la mucite buccale de l'OMS 3 et 4 était de 10/27 (37%).

La pharmacocinétique de la kepivance a été évaluée dans l'étude de phase 1. L'âge (1 à 16 ans) n'a pas affecté la pharmacocinétique de la palifermine sur la plage de dose (40 à 80 mcg / kg). Les concentrations de palifermine ont diminué dans les 30 premières minutes après le dosage. Une augmentation des concentrations de palifermine s'est produite à environ 2 à 4 heures après la dose pour certains sujets qui ont été suivis d'une deuxième phase de déclin lente. Une tendance similaire a été observée chez les patients adultes. La plage de demi-vie moyenne était de 2,6 à 5,6 heures chez les patients pédiatriques après la première dose de kepivance de 60 mcg / kg. Aucune accumulation n'a été observée après 3 doses consécutives de kepivance. L'exposition à la palifermine n'a pas augmenté linéairement avec des doses croissantes. La première dose AUC 0-inf (moyenne) de kepivance 60 mcg / kg / jour chez les patients adultes (18 à 63 ans) était de 38,2 ng * hr / ml par rapport à 46,1 ng * hr / ml (gamme de moyennes: 22,8 à 81,6) pour les patients pédiatriques (1 à 16 ans). La clairance moyenne était de 1730 ml / h / kg pour les adultes et 2481 ml / h / kg (plage de moyennes: 1700 à 3460) chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur la kepivance ne comprenaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils ont répondu différemment des sujets plus jeunes [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Kepivance

Aucune information fournie

Contre-indications pour la kepivance

Aucun

Pharmacologie clinique for Vivette

Mécanisme d'action

Le KGF est une protéine endogène de la famille du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) qui se lie au récepteur KGF. Il a été rapporté que la liaison de KGF à son récepteur entraîne une différenciation de prolifération et une migration des cellules épithéliales. Il a été rapporté que le récepteur du KGF l'un des quatre récepteurs de la famille FGF était présent sur les cellules épithéliales dans de nombreux tissus examinés, y compris la langue buccale muqueuse œsophage, l'estomac intestin gland salivaire glande pancréas rein de la vessie mammaire de la peau mammaire. Il a été rapporté que le récepteur KGF ne soit pas présent sur les cellules de la lignée hématopoïétique. Le KGF endogène est produit par les cellules mésenchymateux et est régulé à la hausse en réponse à une lésion des tissus épithéliaux.

Chez les souris et les rats, la kepivance a renforcé la prolifération des cellules épithéliales (telle que mesurée par la coloration immunohistochimique KI67 et l'absorption de BrdU) et a démontré une augmentation de l'épaisseur de tissu de la muqueuse buccale de la langue et des voies gastro-intestinales. La kepivance a été étudiée dans des modèles murins de chimiothérapie et de lésions gastro-intestinales induites par les radiations. Dans ces modèles, l'administration de kepivance avant et / ou après l'insulte cytotoxique a amélioré la survie et une perte de poids réduite par rapport aux animaux témoins.

Vivette has been shown to enhance èmee growème of human epièmeelial tumor cell lines in vitro Aux concentrations ≥ 10 mcg / ml (> 15 fois plus élevés que les concentrations thérapeutiques moyennes chez l'homme). Dans les modèles de xénogreffe de souris nude, trois traitements quotidiens consécutifs de kepivance à des doses de 1500 et 4000 mcg / kg (25 et 67 fois plus élevés que la dose humaine recommandée respectivement) répétées chaque semaine pendant 4 à 6 semaines ont été associées à une augmentation de la dose-dépendante du taux de croissance de 1 des 7 kgf réceptréxiste des lignées cellulaires humaines.

Pharmacodynamique

La prolifération des cellules épithéliales a été évaluée par coloration immunohistochimique KI67 chez des sujets sains. Une augmentation de 3 fois ou plus de la coloration Ki67 a été observée dans des biopsies buccales de 3 des 6 sujets sains, étant donné une kepivance à 40 mcg / kg / jour par voie intraveineuse pendant 3 jours lorsqu'ils sont mesurés 24 heures après la troisième dose. Une prolifération des cellules épithéliales à dossier a été observée chez des sujets sains compte tenu des doses intraveineuses uniques de 120 à 250 mcg / kg 48 heures après l'occasion.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la kepivance a été étudiée chez des sujets sains et des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques. Après des doses intraveineuses uniques de 20 à 250 mcg / kg chez des sujets sains et 60 mcg / kg chez les concentrations de kepivance des patients cancéreux ont diminué de 95% au cours des 30 premières minutes après la dose. Une légère augmentation ou un plateau de concentration s'est produit à environ 1 à 4 heures suivie d'une phase de déclin terminal. La kepivance a présenté une pharmacocinétique linéaire avec distribution extravasculaire. Chez les patients cancéreux par rapport aux sujets sains après une dose unique de 60 mcg / kg de kepivance, la clairance totale du corps moyenne (CL) était 2 à 4 fois plus élevée et le volume de distribution à l'état d'équilibre (VSS) était 2 fois plus élevé.

La demi-vie d'élimination était similaire entre les sujets sains et les patients atteints de cancer (moyenne de 4,5 heures avec une fourchette de 3,3 à 5,7 heures). Aucune accumulation de kepivance ne s'est produite après 3 doses quotidiennes consécutives de 20 et 40 mcg / kg chez des sujets sains ou 60 mcg / kg chez les patients cancéreux. L'âge (1 à 16 ans) n'a pas affecté la pharmacocinétique de la palifermine sur la plage de dose de 40 à 80 mcg / kg [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Co-administration avec l'héparine

L'interaction pharmacocinétique potentielle entre la palifermine et l'héparine a été évaluée dans une étude à dose unique chez 27 sujets sains recevant de la palifermine (60 mcg / kg) co-administrés avec et sans niveaux thérapeutiques d'héparine non fractionnée. Cette co-administration a entraîné une augmentation de 5 fois de l'ASC de palifermine et une diminution de 80% du CL moyen. Il n'y a eu aucun effet significatif de la palifermine sur l'activité de l'héparine en ce qui concerne le temps de thromboplastine partielle activé (APTT). Une deuxième étude a été menée dans 31 sujets sains évaluables recevant de la palifermine (40 mcg / kg / jour pendant 3 jours) co-administré avec et sans niveaux thérapeutiques d'héparine non fractionnée. Dans cette étude, la co-administration de l'héparine et de la palifermine a entraîné une augmentation de 425% de l'ASC de palifermine et une diminution de 76,5 73,1 et 38,8% du volume de distribution de palifermine et de demi-vie respectivement. Ces changements dans la pkifermine PK n'ont pas eu d'effet notable sur l'expression de Ki67 dans les biopsies buccales utilisées comme marqueur de la prolifération des cellules épithéliales.

Pharmacocinétique In Specific Populations

Trouble rénal

Les résultats d'une étude de pharmacocinétique chez 24 sujets ayant divers degrés de déficience rénale ont démontré que la déficience rénale a peu ou pas d'influence sur la pharmacocinétique de kepivance.

Trouble hépatique

Le profil pharmacocinétique des patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été évalué.

Âgé

Dans une étude à dose unique, les sujets ont reçu une dose de 180 mcg / kg ou 90 mcg / kg de palifermine administrée par injection de bolus intraveineuse. Les sujets de plus de 65 ans (n ​​= 8) avaient un taux de CL environ 30% inférieur à ceux de 65 ans et moins (n ​​= 19). Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour la population gériatrique [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études cliniques

Schémas de préplantation autologues de transplantation qui incluent une irradiation corporelle totale

La sécurité et l'efficacité de la kepivance dans la diminution de l'incidence et de la durée de la mucite buccale sévère chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques (la maladie hodgkinaise de la LNH AUCIPE MYELOID ont été établis dans un essai clinique contrôlé par placebo randomisé de 212 patients (étude 1) et un essai clinique aléatoire aléatoire randomisé de 169 patients (étude 2).

Dans l'étude 1, les patients ont reçu une thérapie cytotoxique à haute dose constituée d'une irradiation du corps totale fractionnée (TBI) (dose totale de 12 Gy) d'étoposide à haute dose (60 mg / kg) et de cyclophosphamide à haute dose (100 mg / kg) suivi d'un support hématopoïétique des cellules souche hématopoïétique. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la kepivance (n = 106) ou le placebo (n = 106). Kepivance 60 mcg / kg a été administré comme une injection intraveineuse quotidienne pendant 3 jours consécutifs avant le début de la thérapie cytotoxique et pendant 3 jours consécutifs après la perfusion de cellules souches hématopoïétiques. Le principal résultat de l'efficacité était le nombre de jours pendant lesquels les patients ont subi une mucite buccale sévère (grade 3/4 à l'échelle de l'OMS [Organisation mondiale de la santé]) 1. D'autres analyses comprenaient la durée de l'incidence et la gravité de la mucite buccale et l'utilisation de l'analgésie opioïde. Il n'y avait aucune preuve d'un retard dans le temps de récupération hématopoïétique chez les patients qui ont reçu une kepivance par rapport aux patients qui ont reçu un placebo. Les résultats de l'étude 1 sont présentés dans le tableau 2 et la figure 1.

Tableau 2: Étude 1 Résultats de l'efficacité

Figure 1: Étude 1 Incidence de la mucite buccale par échelle de mucite orale de qualité maximale

L'étude 2 était un placebo multicentrique randomisé Essai comparant à différents horaires de kepivance. Tous les patients ont reçu un traitement cytotoxique à haute dose composé d'un étoposide à haute dose à haute dose (60 mg / kg) et de cyclophosphamide à haute dose (75-100 mg / kg) suivis par un soutien aux cellules souches hématopoïétiques. Les résultats de l'étude 1 ont été soutenus par les résultats observés dans le sous-ensemble de patients dans l'étude 2 qui ont reçu la même dose et le même calendrier de kepivance administrés dans l'étude 1.

Un bras d'étude 2 qui comprenait des patients qui ont reçu une kepivance pendant 3 jours consécutifs avant le début de la thérapie cytotoxique, une dose donnée le dernier jour de TBI avant l'étoposide et pendant 3 jours consécutifs suivant la perfusion de l'hématopoïétique, a été prématurément fermé par le comité de sécurité pour le manque d'efficacité et une tendance à la sévérité accrue et à la durée des mucositistes oraux, comparés. Le comité de sécurité a attribué la conclusion de sécurité à la kepivance ayant été administrée dans les 24 heures suivant la chimiothérapie, ce qui a entraîné une sensibilité accrue des cellules épithéliales divisées rapidement pendant la période post-chimothérapie immédiate [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Échelle de mucite orale de l'OMS: grade 1 = douleur / érythème; Grade 2 = Les ulcères d'érythème peuvent manger des solides; Grade 3 = Ulcères nécessite uniquement un régime liquide; Grade 4 = alimentation non possible.

Manque d'efficacité

Régime de préplantation autologue à transplantation utilisant du melphalan à forte dose

Dans une étude post-approbation, 3 conçue pour déterminer l'efficacité de la kepivance avec un régime préparatif de melphalan à forte dose avec un myélome multiple a été évalué dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle multicentrique. Le régime de conditionnement était Melphalan (200 mg / m ² ) le jour -2 suivi d'un support de cellules souches hématopoïétiques autologues. Un total de 281 patients ont été randomisés pour 3 bras: kepivance avant le melphalan les jours -6 -5 -5 et après le melphalan les jours 0 1 et 2 (prestost) (n = 115); Kepivance avant Melphalan les jours -6 -5 -4 (pré) (n = 109); ou placebo (n = 57).

Le principal résultat de l'étude a été la gravité maximale de la mucite orale de l'OMS. L'âge médian des patients inscrits était de 57 ans (extrêmes 32-69) et 55% étaient des hommes. Les résultats sont présentés dans la figure 2. L'analyse primaire préspécifiée était une comparaison entre le pré-post et les armes de KePivance au placebo.

L'incidence de l'OMS 3 et 4 dans le bras avant le poste de kepivance était de 38% contre 37% dans le bras du placebo. Il n'y avait aucune différence significative entre l'un ou l'autre des schémas de kepivance et le bras de placebo à l'incidence de la mucite orale sévère.

Figure 2: Incidence de la mucite buccale par un niveau de mucite oral de qualité maximale à haute dose

Hydroxyzine HCl 25 mg pour l'anxiété

Un sous-ensemble de sujets inscrits à l'étude du myélome multiple a été inclus dans une évaluation du risque de développement de la cataracte chez les patients recevant un traitement de kepivance. Des examens ophtalmologiques ont été effectués sur 101 patients inscrits à une étude randomisée randomisée en double aveugle de deux programmes différents de kepivance (pré et post-chimiothérapie et pré-chimiothérapie uniquement) pour une réduction de la gravité de la mucite buccale chez les sujets avec un myélome multiples à dose multiples. Pour le critère d'évaluation de la cataracte primaire de l'incidence du développement de la cataracte ou de la progression de la cataracte au mois 12, il y avait une plus grande proportion de sujets qui ont connu le développement de la cataracte dans le groupe de kepivance: 48% (25/52) par rapport au groupe placebo: 29% (4/14) (différence de 17 [IC à 95%: -11 46]) [voir Réaction indésirableS ].

Manque d'efficacité

Transplantation allogénique

Dans une étude post-approbation, conçue pour déterminer l'efficacité de la kepivance dans la diminution de l'incidence de la greffe aiguë sévère par rapport à la maladie hôte (AGVHD) chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques subissant une transplantation allogénique, la durée de l'incidence et la gravité de la mucite orale a également été mesurée. Des régimes de conditionnement multiples ont été utilisés. Les patients ont été randomisés dans un placebo (n = 78) ou pour la kepivance (n = 77) 60 microgrammes / kg pour 3 doses avant le régime de conditionnement et 180 microgrammes / kg au moins 24 heures à partir de la dernière dose de chimiothérapie et au moins 24 heures avant la première dose de méthotrexate de méthotrexate post-transplant. Il n'y avait pas de différence dans l'incidence de la képivance AGVHD sévère (16%) par rapport au placebo (17%). En plus du manque d'efficacité dans la prévention de l'AGVHD sévère, l'incidence de la mucite de l'OMS 3 et 4 était nominalement plus élevée chez les patients traités par kepivance (81%) par rapport au placebo (73%).

Informations sur les patients pour la kepivance

Conseiller aux patients de signaler les éléments suivants aux prestataires de soins de santé:

• Éruptions cutanées et rougeur de la peau [voir Réaction indésirableS ]
• Démangeaisons [voir Réaction indésirableS ]
• Gonflement de la langue [voir Réaction indésirableS ]
• Changements dans la sensation de la bouche et de la langue [voir Réaction indésirableS ]
• Altération du goût [voir Réaction indésirableS ]

Informer les patients:

• Que l'innocuité et l'efficacité de la kepivance n'ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs malignes non hématologiques [voir Indications et Avertissements et précautions ]
• De la preuve de la croissance et de la stimulation tumorales dans la culture cellulaire et dans les modèles animaux de tumeurs humaines non hématopoïétiques [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ]